@phdthesis{Zeeb2022,
  author    = {Zeeb, Luisa},
  title     = {Bedeutung der Expression von MMP-1 und MMP-13 beim Barrett assoziierten Adenokarzinom},
  doi       = {10.25972/OPUS-27872},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-278723},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Es wird vermutet, dass das {\"o}sophageale Adenokarzinom (EAC) durch gastroosophagealen Reflux auf dem Boden des Barrett-{\"O}sophagus (BE) entsteht. Bei der Tumorprogression k{\"o}nnten Matrix-Metalloproteasen eine wichtige Rolle spielen. Die Expression von MMP-1 und MMP-13 wurde im {\"O}sophaguskarziom (n=41 EAC mit BE, n=19 EAC ohne BE, n=10 Plattenepithelkarzinom, ESCC) sowie im nicht-dysplastischen BE (n=18) untersucht. Die Koexpression von MMP-1 und Cdx-2 (intestinale Metaplasie) und die Koexpression von MMP-1 und Ki-67 (Proliferation) wurde mittels Immunhistochemie und auf mRNA-Ebene untersucht. Die Ergebnisse wurde mit klinisch-pathologischen Eigenschaften korreliert. Im gesunden Plattenepithel wurde weder MMP-1 noch MMP-13 exprimiert. In allen EAC ohne BE wurde MMP-1 exprimiert (100\%). Im EAC mit BE, war in 95\% MMP-1 im EAC nachweisbar. Die Expression von MMP-1 im BE ohne IN lag bei 56\%. Das ESCC exprimierte in 60\% MMP-1. Bei der quantitativen Analyse zeigten sich 48\% MMP-1 positive Zellen im EAC mit BE und 35\% im angrenzendem BE (p<0,05). Mit 44\% MMP-1 positiver Zellen im EAC ohne BE, lag die Expression signifikant {\"u}ber der im BE mit EAC (p<0,05). Im ESCC (32\% MMP-1 positiv) lag eine im Vergleich zu allen EACs signifikant geringere Expression vor. Im BE ohne IN waren 4\% der Zellen MMP-1 positiv. Die RT-PCR best{\"a}tigte die Ergebnisse der IHC auf mRNA-Ebene. Eine Pr{\"a}parate waren negativ f{\"u}r MMP-13. Die Untersuchung der Koexpression von MMP-1 in Ki-67 positiven Zellen zeigte eine starke direkte Korrelation (r=0,943 f{\"u}r BE und r= 0,811 f{\"u}r EAC). Eine hohe MMP-1 Expression war mit einem positiven Lymphknotenstatus assoziiert aber nicht mit einem schlechterem {\"U}berleben (p=0,307). Die Ergebnisse zeigen, dass MMP-1 eine wichtige Rolle bei der Invasion und Metastasierung des Barrett assoziierten EAC spielen k{\"o}nnte. Die Assoziation eines positiven Lymphknotenstatus mit hoher MMP-1-Expression spricht daf{\"u}r, dass MMP-1 ein wichtiger Faktor bei der malignen Progression sein k{\"o}nnte.},
  subject      = {Adenocarcinom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Grimm2005,
  author    = {Grimm, Tanja},
  title     = {Antiinflammatorische Wirkungen und Pharmakokinetik eines standardisierten Kiefernrindenextraktes},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-14879},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde erstmalig die Hemmung des induzierten Abbaus von Matrixproteinen sowie von Gelatine durch Matrixmetalloproteinasen mithilfe des Kiefernrindenextraktes Pycnogenol, einer Auswahl seiner Inhaltsstoffe und seiner Metabolite d-(3,4-Dihydroxyphenyl)-g-valerolacton (M1) und d-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-g-valerolacton (M2) untersucht. Beide Metabolite zeigten eine signifikante Hemmwirkung und lagen in der Effektivit{\"a}t ihrer Hemmung auf einer µg/ml-Basis immer leicht {\"u}ber der des Gesamtextraktes. Um die in Frage kommenden Mechanismen der Hemmwirkung gegen{\"u}ber Matrixmetalloproteinasen aufzukl{\"a}ren, wurde die Bindung des Gesamtextraktes an Hautpulver, sowie an die Matrixproteine Collagen und Elastin untersucht. Es wurde ein Schutz der Substrate vor enzymatischer Degradierung durch MMPs infolge einer Adsorption der Procyanidine abgeleitet. Die Metabolite M1 und M2 schienen auf Grund eines anderen Mechanismus die Aktivit{\"a}t der MMPs zu hemmen. Es konnte gezeigt werden, dass die Hemmwirkung der untersuchten Inhibitoren auf MMP-9 nach Zinkzusatz vollst{\"a}ndig aufgehoben wurde. Daher konnte eine direkte Interaktion von beiden Metaboliten auf das Zinkatom des aktiven Zentrums angenommen werden. Die Wirkungen der Metabolite M1 und M2 wurden anschließend auf zellul{\"a}rer Ebene untersucht. Es wurde getestet, ob sie einen Einfluss auf die Sekretion von MMP-9 aus bakteriellen Lipopolysaccharid (LPS)-stimulierten Monocyten hatten. Als Positivkontrolle wurden antiinflammatorisch wirkenden PPAR-Agonisten, sowie das endogene Glucocorticoid Hydrocortison eingesetzt, deren Hemmwirkung auf die MMP-9-Freisetzung gut belegt war. Die PPAR-Agonisten waren in Bezug auf die MMP-9-Sekretion die wirksamsten Inhibitoren. Mit einer bemerkenswert niedrigen IC50 waren die beiden Metabolite M1 und M2 in ihrer Wirkung equipotent. Im Vergleich zu Hydrocortison konnte sogar gezeigt werden, dass beide Metabolite potentere Inhibitoren darstellten als das k{\"o}rpereigene antiinflammatorisch wirksame Glucocorticoid. In pharmakokinetischen Untersuchungen wurden Plasmaproben von Probanden nach Einmal- (n = 11) und Mehrfach- (n = 5) Einnahme von 300 bzw. 200 mg Pycnogenol mithilfe der HPLC vermessen. Durch diese Untersuchungen sollte festgestellt werden, ob eine Absorption von Extraktbestandteilen, sowie Metabolisierungsreaktionen im K{\"o}rper stattfinden. Es konnten in den Proben der meisten Probanden erstmalig im Plasma sowohl Extraktbestandteile als auch der Metabolit M1 nachgewiesen werden. Daneben konnten zehn bislang unbekannte Substanzen detektiert werden, die in weiterf{\"u}hrenden Arbeiten noch identifiziert werden m{\"u}ssen. Es wurde eine große interindividuelle Variabilit{\"a}t sowohl im Grad der Konjugation als auch bei den im Plasma vorliegenden Konzentrationen der einzelnen Substanzen festgestellt. Nach Einmalgabe des Extraktes wurden verschiedene Gruppen von Substanzen mit fr{\"u}hen, mittleren, sp{\"a}ten und interindividuell sehr variablen Plasmaspiegelmaxima nachgewiesen. Es konnten erstmalig nach Pycnogenol-Einnahme pharmakokinetische Parameter der bekannten und im Gesamtextrakt quantifizierbaren Verbindungen errechnet werden. Nachfolgend wurde in den Plasmaproben der Probanden nach Pycnogenol-Einnahme nachgewiesen, dass Wirksubstanzen in Konzentrationen vorhanden waren, die tats{\"a}chlich pharmakodynamische Effekte erzielen konnten. Dazu wurde ein neues Versuchskonzept erstellt, bei dem die Hemmung der MMP-9-Sekretion auf zellul{\"a}rer Ebene mit den Plasmaproben der Studienteilnehmer vor und nach Pycnogenol-Einnahme ex vivo untersucht wurde. Nach Mehrfachgabe bewirkten die verd{\"u}nnten Plasmaproben der Probanden eine signifikant verminderte MMP-9-Sekretion um im Mittel 25 \%. Plasmaproben nach einmaliger Einnahme von 300 mg Pycnogenol riefen schon 30 Minuten nach Extrakt-Einnahme eine Hemmung der MMP-9-Sekretion hervor. Diese Hemmung war bis 14 Stunden nach der Einnahme nachzuweisen. Einen wichtigen Transkriptionsfaktor im Entz{\"u}ndungsgeschehen stellt NF-kB dar. Stimuliert durch verschiedene Agenzien f{\"u}hrt NF-kB u.a. zur Induktion von MMP-9. Nach Mehrfachgabe konnte in ex vivo Versuchen mit den Plasmaproben der Studienteilnehmer nach Inkubation mit stimulierten Monocyten eine etwa 15 \%ige Hemmung der NF-kB-Aktivierung gezeigt werden. Es konnte am Beispiel von MMP-9 und NF-kB erstmalig gezeigt werden, dass nach Einnahme von Pycnogenol auch in vivo Konzentrationen an Metaboliten bzw. Bestandteilen erreicht werden, die ex vivo in der Lage waren, pharmakodynamische Effekte zu erzielen. Bislang konnte jedoch keine Zuordnung der pharmakokinetisch identifizierten Verbindungen zu den pharmakodynamischen Effekten erfolgen. Die umfassenden in vitro, ex vivo und in vivo Untersuchungen von Bestandteilen und/oder Metaboliten des Pycnogenol-Extraktes in der vorliegenden Arbeit leisten auf molekularer und auf zellul{\"a}rer Ebene einen grundlegenden Beitrag zum Verst{\"a}ndnis der klinischen antiinflammatorischen Effekte des Kiefernrindenextraktes.},
  subject      = {Strandkiefer},
  language  = {de}
}