@phdthesis{Platte2012, author = {Platte, Daniela}, title = {Grenzfl{\"a}chenselektive Verkapselung von anorganischen Latentw{\"a}rmespeichermaterialien mit Hybridpolymeren}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74960}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein prinzipieller Zugang zur Mikroverkapselung anorganischer Latentw{\"a}rmespeichermaterialien (LWS) erarbeitet. Dazu wurden zwei basische, kristallwasserreiche Salzhydrate mit Schmelztemperaturen im Umgebungstemperaturbereich als Kernmaterialien und anorganisch-organische Hybridpolymere mit kovalent verbundenen anorganischen und organischen Struktureinheiten (ORMOCER®e) als Verkapselungsmaterial verwendet. Der Prozess verl{\"a}uft grenzfl{\"a}chenselektiv in der fl{\"u}ssigen Phase, initiiert durch die basischen LWS, in Form einer auch bei milden Temperaturen ablaufenden Michael-Typ-Addition zwischen Acrylat- (Acr) und Thiolmonomeren (SH). Optimierte Verkapselungsergebnisse wurden mit Hybridmonomeren erreicht, deren funktionelle Gruppen in einem unst{\"o}chiometrischen Verh{\"a}ltnis von Acr:SH ≈ 5:1 vorlagen und {\"u}ber das anorganische R{\"u}ckgrat vorverkn{\"u}pft waren. Bei Verwendung eines Mikrodosiersystems wurden gleichm{\"a}ßige, geschlossene Mikrokapseln mit Durchmessern von etwa 40-50 µm bei Schichtdicken von < 5 µm erhalten. Aufgrund einer zu geringen inh{\"a}renten Barrierewirkung der verwendeten Hybridpolymere gegen{\"u}ber Wasserdampf konnten jedoch erhebliche Kristallwasserverluste nicht verhindert werden, sodass die erhaltenen Mikrokapseln noch nicht zur Anwendung als LWS geeignet sind. Da die beobachtete Tolerierung und sogar Bevorzugung f{\"u}r das deutliche Missverh{\"a}ltnis zwischen den polymerisierenden Gruppen f{\"u}r eine Stufenpolymerisation sehr ungew{\"o}hnlich ist, wurden an Modellsystemen Untersuchungen zur Aufkl{\"a}rung des Reaktionsmechanismus vorgenommen. Dazu wurde zun{\"a}chst ein Mercaptosiloxan (MS) hergestellt, dessen Ringgr{\"o}ßen- bzw. Funktionalit{\"a}tsverteilung mittels 29Si-NMR- und GPC-Messungen sehr gut aufgekl{\"a}rt werden konnte. Dieses wurde f{\"u}r Verkapselungsversuche mit Trimethylolpropantriacrylat (TMPTA) kombiniert und das Verh{\"a}ltnis funktioneller Gruppen Acr:SH systematisch variiert. An den erhaltenen Proben konnte via µ-Raman-Tiefenscan-Untersuchungen der Einfluss der Harzzusammensetzung auf die Kapselschichten aufgekl{\"a}rt werden. W{\"a}hrend bei Acr:SH = 1:1 maximale Schichtdicken erhalten wurden, ergaben sich bei Acrylat{\"u}berschuss von 4:1 bis 6:1 optimierte Schichten im Sinne der Vorgaben, die gleichm{\"a}ßig d{\"u}nn und vollst{\"a}ndig waren. Bei Thiol{\"u}berschuss wurden dagegen keine vollst{\"a}ndig ausgebildeten Schichten erhalten. Das f{\"u}r die LWS-Verkapselungen verwendete Modellsystem TMPTA/MS wurde zus{\"a}tzlich in Volumenpolymerisationen in homogener organischer Phase untersucht, die mit der Base Triethylamin initiiert wurden. Dabei wurden die st{\"o}chiometriebezogenen Vergelungsgrenzen bestimmt. Die detektierte Grenze bei Acr:SH < 5:1 f{\"u}r Acrylat{\"u}berschuss lag signifikant unterhalb von Verh{\"a}ltnissen funktioneller Gruppen, f{\"u}r die in Verkapselungsversuchen noch geschlossene Schichten erhalten wurden. Entlang der fl{\"u}ssig-fl{\"u}ssig-Grenzfl{\"a}che wird somit der Gelpunkt lokal innerhalb eines breiteren Bereichs des Verh{\"a}ltnisses funktioneller Gruppen in der Harzmischung erreicht, als bei einer Polymerisation im gesamten Volumen. Durch weitergehende Untersuchungen zum Vernetzungsverhalten in Abh{\"a}ngigkeit vom Verh{\"a}ltnis funktioneller Gruppen weiterer Acrylat- und Thiolmonomere mit anderen (durchschnittlichen) Funktionalit{\"a}ten konnte das grunds{\"a}tzliche Vorliegen eines Stufenmechanismus untermauert werden. Aus einer Kombination der Flory-Stockmayer-Theorie mit der Carothers'schen Gleichung konnten theoretische Vergelungsgrenzintervalle hergeleitet werden. Die experimentell bestimmten Vergelungsgrenzen standen in vollst{\"a}ndiger {\"U}bereinstimmung mit den theoretisch errechneten Intervallen. Innerhalb des Modellsystems TMPTA/MS konnten zudem weitere Materialeigenschaften bestimmt und zus{\"a}tzliche Erkenntnisse zum Vernetzungsverhalten gewonnen werden. Durch In-situ-Messungen mittels µ-Raman-Spektroskopie wurde die Entwicklung der Umsetzungsgrade N(C=C) und N(S-H) von Acrylat und Thiol im Verlauf der Reaktionszeit untersucht. Dabei wurden einige Einschr{\"a}nkungen der verwendeten Messmethode identifiziert und beschrieben. Mittels in-situ-mechanischer Spektroskopie nach Chambon und Winter konnte weiterhin das Vergelungsverhalten des Systems in Abh{\"a}ngigkeit von Monomerzusammensetzung, Initiatorkonzentration und Temperatur und Unterschiede innerhalb der kritischen Gele systematisch charakterisiert werden. Die stabilsten kritischen Gele und k{\"u}rzesten Gelzeiten wurden f{\"u}r hohe Basenkonzentrationen und bei st{\"o}chiometrischem Monomerverh{\"a}ltnis, aber auch f{\"u}r Acrylat{\"u}berschuss bis Acr:SH = 3:1, erhalten. Damit konnte auch innerhalb der Volumenpolymerisationen eine Bevorzugung des untersuchten Monomersystems f{\"u}r Acrylat{\"u}berschuss nachgewiesen werden. Weiterhin wurde das Geschwindigkeitsgesetz der Reaktion aufgekl{\"a}rt. Es ergab sich bis zum Gelpunkt, zu je erster Ordnung in den beiden Monomeren und der Initiatorbase. Außerdem wurde die Aktivierungsenthalpie der Polymerisation in homogener Phase mittels einer Arrhenius-Auftragung bestimmt.}, subject = {Stufenwachstums-Polymerisation}, language = {de} } @phdthesis{Halmen2021, author = {Halmen, Norbert}, title = {Vernetzungsgrad unter der Lupe : Zerst{\"o}rungsfreie Pr{\"u}fung mit unilateraler NMR}, publisher = {W{\"u}rzburg University Press}, address = {W{\"u}rzburg}, isbn = {978-3-95826-160-0}, doi = {10.25972/WUP-978-3-95826-161-7}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-233506}, school = {W{\"u}rzburg University Press}, pages = {xv, 182}, year = {2021}, abstract = {Der Vernetzungsgrad von Klebstoffen und strahlenvernetzter Kunststoffformteile beeinflusst zahlreiche Materialeigenschaften und ist von essenzieller Bedeutung f{\"u}r die Funktionalit{\"a}t von Klebeverbindungen und die Best{\"a}ndigkeit medizinischer Implantate. Die zerst{\"o}rungsfreie Pr{\"u}fung dieser Qualit{\"a}tsgr{\"o}ße ist von großem industriellem Interesse, aber noch nicht Stand der Technik. Die unilaterale Kernspinresonanz (uNMR) ist ein vielversprechendes Verfahren zur L{\"o}sung dieser Problematik. In diesem Buch wird die nicht-invasive Vernetzungsgradpr{\"u}fung von strahlenvernetztem UHMWPE und verschiedenen Klebstoffen mittels uNMR demonstriert. Auf Basis der guten Korrelation mit praxisrelevanten Referenzmethoden (thermisch, rheologisch, dielektrisch) wurden Vergleichsmodelle entwickelt, welche Anwendern von Klebstoffen und vernetzten Kunststoffformteilen den Einsatz der uNMR zur zerst{\"o}rungsfreien Qualit{\"a}tssicherung erm{\"o}glichen.}, subject = {Magnetische Kernresonanz}, language = {de} } @phdthesis{Diebold2023, author = {Diebold, Mathias}, title = {Virtuelles Screening und Entwicklung selektiver Liganden des Aurora-A - MYCN Komplexes und computergest{\"u}tzte Methoden zur Analyse und Design von PROTACs}, doi = {10.25972/OPUS-31759}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-317594}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die Interaktion des onkogenen Transkriptionsfaktors MYCN mit der Ser/Thr Kinase Aurora-A verhindert dessen Abbau {\"u}ber das Ubiquitin Proteasomsystem indem die Rekrutierung des SCF FbxW7 Komplexes verhindert wird. Die Kinase nimmt mit der Bindung an MYCN eine aktive Konformation ein und erh{\"a}lt somit die F{\"a}higkeit zur Kinaseaktivit{\"a}t ohne die sonst notwendige Phosphorylierung von Thr288 oder die Anwesenheit eines Aktivators wie TPX2. Da hohe MYCN Konzentrationen Tumore wie Neuroblastome antreiben, ist die St{\"o}rung der Komplexbildung mit Aurora-A eine valide Strategie zur Entwicklung von Chemotherapeutika. Einige Inhibitoren von Aurora-A wie Alisertib (MLN8237) sind in der Lage, eine Konformations{\"a}nderung in der Kinase zu verursachen, die mit der Bindung von MYCN inkompatibel ist und auf diese Weise den Abbau des Transkriptionsfaktors induziert. Da Aurora-A wichtige Funktionen in der Mitose {\"u}bernimmt, k{\"o}nnte eine direkte Adressierung des Komplexes anstelle einer systemischen Inhibition der Kinase vielversprechender sein. Ziel des Projektes war die Identifizierung von Molek{\"u}len, die selektiv an das Interface des Aurora-A - MYCN Komplexes binden und weiter optimiert werden k{\"o}nnen, um einen gezielten Abbau des Transkriptionsfaktors {\"u}ber einen PROTAC Ansatz zu erm{\"o}glichen. Virtuelle Screenings und molekulardynamische Simulationen wurden durchgef{\"u}hrt, um kommerziell erh{\"a}ltliche Verbindungen zu identifizieren, welche mit einer Bindetasche des Komplexes interagieren, die nur zustande kommt, wenn beide Proteine miteinander interagieren. Aus einem ersten Set von zehn potentiellen Liganden wurde f{\"u}r vier eine selektive Interaktion mit dem Protein - Protein Komplex gegen{\"u}ber Aurora-A oder MYCN alleine in STD-NMR Experimenten best{\"a}tigt. Zwei der Hits besaßen ein identisches Grundger{\"u}st und wurden als Ausganspunkt f{\"u}r die Optimierung zu potenteren Liganden genutzt. Das Ger{\"u}st wurde fragmentweise vergr{\"o}ßert und in Richtung besserer in-silico Ergebnisse und Funktionalisierung zur Anbringung von E3-Ligase-Liganden optimiert. Neun dieser Liganden der zweiten Generation wurden synthetisiert. Um quantitative Bindungsdaten zu erhalten, wurde ein kovalent verkn{\"u}pftes Aurora-A - MYCN Konstrukt entworfen. Die strukturelle und funktionale Integrit{\"a}t wurde in STD-NMR und BLI Experimenten mit bekannten Aurora-A Inhibitoren best{\"a}tigt, sowie in NMR-basierten ATPase Assays. Zus{\"a}tzlich konnte die Kristallstruktur des Konstrukts gel{\"o}st und damit die Validit{\"a}t des Designs best{\"a}tigt werden. Quantitative Messungen der synthetisierten Molek{\"u}le identifizierten HD19S als Hit mit einer zehnfach h{\"o}heren Affinit{\"a}t f{\"u}r das Aurora-A - MYCN Konstrukt im Vergleich zu der Kinase allein. Zus{\"a}tzlich wurden in-silico Untersuchungen zu PROTACs der Aurora-A Kinase durchgef{\"u}hrt. Interaktionen zwischen Aurora-A, der E3-Ligase Cereblon und den Liganden wurden modelliert und f{\"u}r die Erkl{\"a}rung unterschiedlicher Aktivit{\"a}ten der eingesetzten PROTACs verwendet. Zudem zeigte das aktivste PROTAC eine hohe Selektivit{\"a}t f{\"u}r Aurora-A gegen{\"u}ber Aurora-B, obwohl die verwendete Erkennungseinheit (Alisertib) an beide Aurora-Proteine bindet. Dieser Umstand konnte durch energetische Analysen von molekulardynamischen Simulationen der tern{\"a}ren Komplexe erkl{\"a}rt werden. Optimierungsm{\"o}glichkeiten f{\"u}r eine effizientere Degradation von Aurora-A durch die PROTACs wurden basierend auf modifizierten Erkennungseinheiten und verbesserten Linkern untersucht.}, subject = {Arzneimitteldesign}, language = {de} }