@phdthesis{Morbach2006,
  author    = {Morbach, Henner},
  title     = {Analyse der Immunglobulinrepertoire-Ver{\"a}nderungen in B Zellen von Kindern mit Autoimmunerkrankungen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-25356},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {B Zellen sind die zellul{\"a}ren Tr{\"a}ger einer gegen Infektionserreger gerichteten, humoralen und protektiven Immunit{\"a}t. In der Entstehung von Autoimmunerkrankungen und in der Aufrechterhaltung von chronischen Entz{\"u}ndungen scheint diesen Zellen eine entscheidende Rolle zuzukommen. In dieser Arbeit wurden in B Zellen von Patienten mit rheumatischen Erkrankungen molekulare Mechanismen untersucht, die es der B Zelle außerhalb des Knochenmarkes erlauben, ihre Rezeptorspezifit{\"a}t zu ver{\"a}ndern. Ein solcher Vorgang k{\"o}nnte Verschiebungen des Immunglobulinrepertoires in Richtung Autoreaktivit{\"a}t erkl{\"a}ren.},
  subject      = {Rheumatismus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Eujen2010,
  author    = {Eujen, Heike Carola},
  title     = {Blockade der Antigenerkennung als therapeutische Strategie in einem CD8+ T-Zell vermittelten Mausmodell der Multiplen Sklerose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52052},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Die Multiple Sklerose (MS) ist eine schwere, momentan noch unheilbare Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems, die weltweit ca. 1 Mio. Menschen betrifft. Da die zur Zeit verf{\"u}gbaren, anti-inflammatorischen und immunsuppressiven Therapieformen lediglich krankheitsverz{\"o}gernd wirken, ist es Gegenstand intensiver Forschungsbem{\"u}hungen, M{\"o}glichkeiten zur spezifischen Interferenz mit bei der MS ablaufenden Pathomechanismen zu ergr{\"u}nden und im Tiermodell zu testen. Das von uns f{\"u}r diese Arbeit verwendete Mausmodell einer CD8+ T-Zell vermittelten Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) tr{\"a}gt dabei neuen Erkenntnissen Rechnung, die zeigen, dass zytotoxische T-Lymphozyten bei der Pathogenese der humanen MS von entscheidender Bedeutung sind. Es handelt sich um doppelt transgene Nachkommen von M{\"a}usen, die das Modell-Antigen Ovalbumin (OVA) unter der Kontrolle eines Oligodendrozyten (ODC-)-spezifischen MBP-Promotors im ZNS exprimieren, und M{\"a}usen, die Ovalbumin-spezifische CD8+ T-Zellen besitzen (OT-I Zellen). Es kommt in diesem Modell zur Autoantigenerkennung durch die CD8+ T-Zellen mit konsekutiver Ausbildung einer fulminanten, letal verlaufenden EAE. Ziel der vorliegenden Arbeit war es nun, die therapeutische Potenz des monoklonalen Antik{\"o}rpers 25-D1.16 zu evaluieren, der gegen das Autoantigen Ovalbumin in Kombination mit einem MHC-I-Molek{\"u}l gerichtet ist. Mit Hilfe von FACS-Analysen und Fluoreszenz-Mikroskopie konnten wir zun{\"a}chst best{\"a}tigen, dass 25-D1.16 spezifisch den Komplex aus dem Peptid SIINFEKL (antigenes Epitop von Ovalbumin) gebunden an ein MHC-I-Molek{\"u}l (H-2Kb) erkennt. In nachfolgenden in vitro Versuchen wurde der Einfluss des Antik{\"o}rpers auf Aktivierung und Proliferation von durch SIINFEKL:MHC-I-Komplex stimulierten OT-I Zellen untersucht. Es wurden hierf{\"u}r Zellproliferation (Proliferations-Assays), Expression des Oberfl{\"a}chenmolek{\"u}ls CD69 (FACS-Analysen) sowie IFN-γ-Sekretion (ELISA) gemessen. In Gegenwart von 25-D1.16 zeigte sich durchweg eine hochsignifikante Reduktion der jeweiligen Proliferations-/Aktivierungsmarker. Wir konnten somit in vitro zeigen, dass der gegen das Autoantigen Ovalbumin/H-2Kb gerichtete, monoklonale Antik{\"o}rper 25-D1.16 kompetitiv die Aktivierung und Proliferation entsprechender T-Lymphozyten inhibieren kann. Um diese Daten in vivo zu validieren und die pathogenetische Relevanz zu {\"u}berpr{\"u}fen, haben wir ODC-OVA/OT-I doppelt transgenen M{\"a}usen verschiedene Dosen von 25-D1.16 vor Auftreten erster EAE-Symptome einmalig intraperitoneal verabreicht. Anschließend wurde der Krankheitsverlauf klinisch beurteilt. Im EAE-Stadium 4 ohne Besserungstendenz oder bei Versuchsende wurden außerdem histologische Schnitte des Zentralnervensystems angefertigt, gef{\"a}rbt (H.E., CD3, Mac-3, Luxol Fast Blue/PAS) und mit unbehandelten Tieren verglichen. Ein Teil der ODC-OVA/OT-I doppelt transgenen Tiere blieb nach Applikation des Antik{\"o}rpers v{\"o}llig gesund, w{\"a}hrend bei einem anderen Teil der Ausbruch der EAE zwar nicht vollst{\"a}ndig verhindert, ihr Schweregrad aber deutlich gemildert wurde. Der Effekt der Antik{\"o}rpertherapie war jedoch nicht nur klinisch, sondern auch histopathologisch {\"u}berzeugend. So zeigte das Zentralnervensystem erfolgreich therapierter M{\"a}use eine weitgehend bis vollst{\"a}ndig intakte Gewebsarchitektur (H.E.-F{\"a}rbung) mit im Vergleich zu unbehandelten M{\"a}usen drastisch reduzierter OT-I Zell- und Makrophagen/Mikroglia-Infiltration (Immunhistochemie CD3 und Mac-3). In der Luxol Fast Blue/PAS-F{\"a}rbung fanden sich keinerlei Entmarkungsherde sondern durchg{\"a}ngig myelinisierte Axone. Es gelang uns somit durch hohe Antik{\"o}rperdosen (500 μg pro ODC-OVA/OT-I doppelt transgener Maus) bei 83 \% der behandelten Versuchstiere den Ausbruch der EAE ganz zu verhindern bzw. deren Verlauf deutlich abzumildern. Zusammenfassend beschreiben wir hier erstmals die antigen-spezifische Therapie einer CD8+ T-Zell mediierten EAE mittels eines gegen Peptid:MHC-I-Komplex gerichteten, monoklonalen Antik{\"o}rpers. Durch Interferenz mit der Erkennung des Autoantigens durch die CD8+ T-Zellen waren wir in vivo in der Lage, den Pathomechanismus der EAE zu inhibieren. Hieraus ergibt sich ein vielversprechendes Behandlungskonzept f{\"u}r die Therapie der Multiplen Sklerose am Menschen.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wunsch2019,
  author    = {Wunsch, Marie},
  title     = {Das enterische Nervensystem als m{\"o}gliche Zielstruktur der Autoimmunreaktion in der Multiplen Sklerose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-175888},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Bei der Multiplen Sklerose (MS) handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Abh{\"a}ngig von der betroffenen ZNS-Region kann es zu vielf{\"a}ltigen Symptomen kommen. Neben neurologischen Symptomen verursacht durch ZNS-L{\"a}sionen leidet ein Großteil der MS-Patienten auch unter gastrointestinalen Funktionsst{\"o}rungen. Diese gastrointestinalen Symptome wurden bisher eher auf L{\"a}sionen im R{\"u}ckenmark zur{\"u}ckgef{\"u}hrt und nicht direkt in Verbindung mit der autoimmunen {\"A}tiologie der Erkrankung gebracht. In dieser Studie wurde das enterische Nervensystem (ENS) in einem B-Zell- und Antik{\"o}rper-abh{\"a}ngigen Mausmodell der MS untersucht. Daf{\"u}r wurde der Autoimmunprozess durch Immunisierung mit MP4, einem Fusionsprotein aus dem Myelin-Basischen-Protein (MBP) und dem Proteolipid-Protein (PLP), ausgel{\"o}st. Das ZNS und ENS wurden in den unterschiedlichen Erkrankungsstadien immunhistochemisch und elektronenmikroskopisch analysiert. Neben der Immunpathologie des ZNS konnte dabei eine Degeneration des ENS schon vor dem Einsetzen der ersten neurologischen Defizite nachgewiesen werden. Die ENS-Pathologie war antik{\"o}rper-mediiert und ging einher mit einer verringerten gastrointestinalen Motilit{\"a}t sowie mit einer Gliose und Neurodegeneration des ENS. Mithilfe von Immunpr{\"a}zipitation und Massenspektrometrie konnten im ENS vier m{\"o}gliche Zielstrukturen des Autoimmunprozesses identifiziert werden, was auf sog. epitope spreading hindeutet. Auch im Plasma von MS-Patienten konnten Antik{\"o}rper gegen drei dieser Antigene nachgewiesen werden. Des Weiteren zeigten sich in Kolon-Resektaten von MS-Patienten erste Ans{\"a}tze einer Neurodegeneration und Gliose des ENS. In dieser Studie wurde zum ersten Mal ein direkter Zusammenhang zwischen der Autoimmunreaktion gegen das ZNS und einer simultanen Reaktion gegen das ENS gezeigt. Dies kann einen Paradigmenwechsel im Verst{\"a}ndnis der Immunpathogenese der MS anstoßen und neue therapeutische und diagnostische Ans{\"a}tze initiieren.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Steigerwald2008,
  author    = {Steigerwald, Jutta},
  title     = {Der NK-Zellrezeptor NKG2D als Zielstruktur f{\"u}r eine Antik{\"o}rper-basierte therapeutische Immunmodulation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-33446},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Das NKG2D (Natural Killer Group 2 Member D)-Protein, ist ein aktivierender Rezeptor, der es NK- und CD8+ T-Zellen erm{\"o}glicht, infizierte oder transformierte k{\"o}rpereigene Zellen zu erkennen und zu eliminieren. Eine Fehlregulation dieses Rezeptors auf Immunzellen scheint jedoch auch zur Ausbildung von Autoimmunerkrankungen wie Typ I Diabetes, Z{\"o}liakie und RA zu f{\"u}hren. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein humaner Antik{\"o}rper gegen hNKG2D f{\"u}r einen m{\"o}glichen therapeutischen Einsatz bei Autoimmunerkrankungen generiert. Basierend auf den Sequenzen von schwerer (VH) und leichter Kette (VL) der murinen monoklonalen Antik{\"o}rper 6H7 und 6E5A7, welche hNKG2D spezifisch binden und die Interaktion zwischen Ligand und Rezeptor blockieren, wurden scFv-Phagenbibliotheken hergestellt. Diese wurden anschließend zur Selektion im Phagen-Display eingesetzt. Der Humanisierungsprozess erfolgte hierbei mit Hilfe des Guided Selection-Verfahrens. Dazu wurde in einem ersten Phagen-Display-Durchgang die VH-Dom{\"a}ne des parentalen scFv mit einem humanen VL-Repertoire kombiniert. Die beiden daraus resultierenden humanen VL-Ketten wurden im darauf folgenden Schritt mit einem Repertoire an humanen VH-Dom{\"a}nen verkn{\"u}pft. Da hierbei kein humaner rekombinanter scFv mit hNKG2D-Bindungsaktivit{\"a}t identifiziert werden konnte, musste eine schrittweise Humanisierung der Framework-Regionen (FR) der VH unter Beibehaltung der murinen CDR-Bereiche erfolgen. Diese f{\"u}hrte zur Generierung des humanen scFv E1VLV71KVH, welcher neben den murinen CDR-Regionen lediglich noch drei Aminos{\"a}uren murinen Ursprungs im FR-Bereich besaß. Dessen biologische Aktivit{\"a}t wurde nach Konvertierung in das IgG1/lambda-Format in verschiedenen in vitro-Systemen analysiert. Anhand der Ergebnisse aus diesen Versuchen konnte ein deutlicher Verlust der Affinit{\"a}t und inhibitorischen Aktivit{\"a}t nach der Humanisierung festgestellt werden. Die dadurch erforderliche Affinit{\"a}tsmaturierung des E1VLV71KVH Antik{\"o}rpers mittels sequentieller Randomisierung des CDR3-Bereichs von E1VL und V71KVH resultierte in f{\"u}nf unterschiedlichen, hoch-affinen Anti-hNKG2D scFv. Zwei dieser generierten Konstrukte, B1VLB6VH und E4VLG10VH, wurden nach ihrer Herstellung als vollst{\"a}ndige IgG1/lambda-Antik{\"o}rper in vitro hinsichtlich ihrer Aktivierungs- und Neutralisierungsaktivit{\"a}t, sowie ihrer Stabilit{\"a}t und Internalisierung durch NK-Zellen untersucht. Beide Antik{\"o}rper wiesen nach der Affinit{\"a}tsmaturierung mit einem IC50 von ca. 3,4x 10-2 µg/ml ein wesentlich h{\"o}heres Inhibitionspotential als der murine Ursprungsantik{\"o}rper (ca. 3,3 µg/ml) auf und zeigten gegen{\"u}ber Hitzeeinwirkung und Serumproteasen eine hohe Stabilit{\"a}t. Mit Hilfe fluoreszenzmikroskopischer Untersuchungen konnten Internalisierungsvorg{\"a}nge der Antik{\"o}rper in die NK-Zelle beobachtet werden. F{\"u}r ein besseres Verst{\"a}ndnis NKG2D-abh{\"a}ngiger Regulationsvorg{\"a}nge und die Identifizierung NKG2D-spezifischer Zielgene wurde das Genexpressionsprofil von humanen NK-Zellen nach Interaktion mit dem NKG2D-Liganden ULBP-1Fc mittels Microarray untersucht. Infolge einer anschließenden Validierung der Ergebnisse auf RNA- und Proteinebene konnten mittels RT-qPCR, FACS, ELISA und CBA NKG2D-spezifische Biomarker wie CRTAM, TNFalpha, IFNgamma und GM-CSF etabliert werden. Erg{\"a}nzend zu 51Cr-Freisetzungs-Experimenten in zwei unterschiedlichen in vitro Zellkultursystemen erm{\"o}glichten diese Biomarker eine umfassende Charakterisierung neutralisierender und aktivierender Eigenschaften der beiden Antik{\"o}rper B1VLB6VH und E4VLG10VH. Anhand dieser Experimente konnte festgestellt werden, dass die humanen Anti-hNKG2D Antik{\"o}rper eine ambivalente Funktionalit{\"a}t aufweisen. In L{\"o}sung sind sie in der Lage, NKG2D-induzierte CRTAM-Expression, Zellyse und Zytokinfreisetzung zu inhibieren. Nach Kreuzvernetzung des NKG2D-Rezeptors {\"u}ber an Platten immobilisierte Anti-hNKG2D Antik{\"o}rper hingegen lassen sich aktivierende Eigenschaften wie Zellyse und Zytokinsekretion durch NK Zellen beobachten. Aufgrund ihrer ambivalenten Aktivit{\"a}t scheint ein therapeutischer Einsatz der beiden Antik{\"o}rper bei humanen Autoimmunerkrankungen zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht m{\"o}glich. In der vorliegenden Arbeit wurden somit die Voraussetzungen geschaffen, um einen humanen, hoch affinen hNKG2D neutralisierenden Antik{\"o}rper in einem letzten Schritt in ein besser geeignetes Antik{\"o}rper-Format (scFv, Fab oder F(ab)2) zu konvertieren.},
  subject      = {Antik{\"o}rper},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Feuchtenberger2003,
  author    = {Feuchtenberger, Martin},
  title     = {Etablierung einer Fluoreszenz-Multiplex-Polymerase-Ketten-Reaktion zur semiquantitativen und qualitativen Analyse des V H-Repertoires in humanen B-Lymphozyten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8426},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Mit der VH-Fluoreszenz-Multiplex-PCR steht ein neuartiges Screeningverfahren zur semiquantitativen und qualitativen Analyse der VH-Familienverteilung der schweren Kette des Immunglobulinmolek{\"u}ls in humanen B-Lymphozyten zur Verf{\"u}gung. In zwei Multiplex-PCRs werden IgH Produkte der sechs h{\"a}ufigsten VH-Familien mit familienspezifischen und fluoreszenzmarkierten Primern (FAM, HEX, NED und ROX) amplifiziert. Die Auftrennung der Produkte erfolgt durch Elektrophorese in einem ABI Prism 377 Sequencer. In verschiedenen Experimenten konnte die hohe Spezifit{\"a}t und Sensitivit{\"a}t der Methode, sowie die gute Reproduzierbarkeit, Reliabilit{\"a}t und Validit{\"a}t der Daten gezeigt werden. Die Analyse des VH-Repertoires gesunder Individuen (n=10) zeigte eine vergleichbare und zugleich charakteristische H{\"a}ufigkeitsverteilung der VH-Familien unter den Probanden, wie sie auch schon in anderen Studien beschrieben wurde. Die gewonnen Daten wurden ferner durch Sequenzierung von Produkten im Anschluss an eine Single-Cell PCR validiert. Mittels FMPCR konnte dar{\"u}ber hinaus die Existenz monoklonaler B-Lymphozyten bei Patienten mit CLL nachgewiesen werden. Erste Befunde bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen zeigten in Einzelf{\"a}llen ein stark restringiertes B-Zellrepertoire. Die familienspezifische Markierung der Primer mit Fluoreszenzfarbstoffen erlaubt folglich neben der Absch{\"a}tzung der H{\"a}ufigkeitsverteilung der VH-Familien auch eine Aussage {\"u}ber die klonale Zusammensetzung des peripheren B-Lymphozytenpools sowie im Falle eines klonalen Peaks die unmittelbare Zuordnung zu einer der sechs VH-Familien. Die FMPCR stellt ein schnell und einfach durchzuf{\"u}hrendes, aber zugleich reliables Screeningverfahren zur Analyse des humanen VH-Repertoires bei Erkrankungen mit einer dominierenden Rolle von B-Lymphozyten dar. Dadurch wird es erstmals m{\"o}glich sein, gr{\"o}ßere Kollektive von Patienten mit Autoimmunerkrankungen bez{\"u}glich eines krankheitsspezifischen Repertoires zu untersuchen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Tischner2007,
  author    = {Tischner, Denise},
  title     = {Mechanistische Untersuchungen zur Therapie von Multipler Sklerose am Beispiel der Experimentellen Autoimmunen Encephalomyelitis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-25258},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {No abstract available},
  subject      = {Autoimmunit{\"a}t},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Brandl2010,
  author    = {Brandl, Carolin},
  title     = {Molekulare Mechanismen und zellul{\"a}re Kooperationen tolerogener Dendritischer Zellen bei der Experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-49380},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Aus Vorarbeiten in der Arbeitsgruppe war bekannt, dass M{\"a}use durch Injektion von tolerogenen, TNF-gereiften und MOG-beladenen DZ vor EAE gesch{\"u}tzt werden k{\"o}nnen. Eines der Ziele dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob das koinhibitorische Molek{\"u}l B7-H1 auf der Oberfl{\"a}che der DZ einen Einfluss auf das tolerogene Potential der DZ hat. Dazu wurden B7-H1-defiziente DZ generiert, mit TNF gereift, mit MOG-Peptid beladen und intraven{\"o}s in M{\"a}use injiziert, bevor die EAE induziert wurde. Es zeigte sich, dass diese DZ die Tiere sogar noch besser vor der Krankheit sch{\"u}tzen konnten als die WT DZ. Die Injektion der B7-H1-/- DZ bewirkte eine verst{\"a}rkte Produktion von IL-10 and IL-13 nach Restimulation der Milz-Zellen in vitro und eine erh{\"o}hte Menge von protektiven Serum-Zytokinen (IL-4 und IL-13), welche von NKT-Zellen produziert wurden. Versuche mit CD1d-/- und J\&\#945;281-/- M{\"a}usen haben ergeben, dass diese Zytokine von Typ II NKT-Zellen produziert wurden. Weitere Versuche mit Typ I und II NKT-Zell-Linien haben best{\"a}tigt, dass nur die Typ II NKT-Zellen von einem endogenen CD1d-Ligand der DZ stimuliert werden k{\"o}nnen. Außerdem wird dies {\"u}ber B7-H1 reguliert, da die NKT-Zell-Reaktion in Abwesenheit von B7-H1 st{\"a}rker ist. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass neben den NKT-Zellen MZ B-Zellen n{\"o}tig sind, um die M{\"a}use vor der EAE-Entwicklung zu sch{\"u}tzen. Versuche mit CD22-/- M{\"a}usen, welche eine Reduktion in der MZ B-Zell-Population zeigen, haben ergeben, dass in Abwesenheit von MZ B-Zellen keine EAE-Protektion mehr m{\"o}glich ist. In dieser Arbeit wurde auch der Effekt von Glykolipid-Antigenen, welche einen Großteil der Myelinscheide des ZNS ausmachen, auf DZ untersucht. Ausgew{\"a}hlte Lipide f{\"u}hren zu einer Reifung der DZ, welche sich in der verst{\"a}rkten MHC II- und CD86-Expression, jedoch nicht in der Produktion von Zytokinen {\"a}ußert. Außerdem sind diese Lipid-gereiften DZ in der Lage T-Zellen zu stimulieren. Als letzter Punkt wurde in dieser Arbeit der Zusammenhang zwischen Masern-Virus-Infektionen und EAE untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass eine cerebrale Masern-Infektion zusammen mit einer EAE-Induktion einen dramatischen Effekt auf die Tiere hat. F{\"u}r diese Versuche wurde ein Maus-Modell einer persistierenden Masern-Infektion im Gehirn verwendet. Diese Tiere leben nach der Virus-Behandlung ohne Symptome. Nach der EAE-Induktion starben diese Tiere jedoch bereits wenige Tage sp{\"a}ter aufgrund einer MOG-Peptid-spezifischen Reaktion.},
  subject      = {Encephalomyelitis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Suchanka2015,
  author    = {Suchanka, Julia Anne},
  title     = {Systematischer Review nach PRISMA-Statement zu Auswirkungen der Thymektomie auf Infektionsh{\"a}ufigkeit, Krebsentstehung und Auftreten von Autoimmunerkrankungen beim Menschen und im Tiermodell unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung der Antik{\"o}rperavidit{\"a}t in der infektiologischen Diagnostik},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123349},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Der Thymus ist das zentrale Organ der T-Zell-Reifung. T-Vorl{\"a}uferzellen aus dem Knochenmark wandern in den Thymus ein und entwickeln sich dort zu naiven, nicht-autoreaktiven T-Zellen unterschiedlicher Spezifit{\"a}ten, wie beispielsweise T-Helfer-Zellen oder T-Effektor-Zellen. Ab der Pubert{\"a}t wird das Thymusgewebe zunehmend mit Fettgewebe durchsetzt, wodurch der funktionelle Anteil des Thymusgewebes ab-nimmt. Beim alternden Menschen wurde eine Zunahme an Infektionen, Autoimmun-krankheiten und Neoplasien festgestellt. Dies wird mit dem Begriff der Immunalte-rung beschrieben. Die Rolle der verminderten Thymusfunktion bei der Immunalte-rung ist aktuell Gegenstand vielf{\"a}ltiger Forschungen. In dieser Arbeit wurde mittels eines systematischen Reviews die Frage beleuchtet, ob nach Thymektomie die Rate an Infektionen, Autoimmunerkrankungen und Neoplasien steigt und folglich, ob die Thymektomie ein Modell f{\"u}r vorzeitige Immunalterung darstellt. Zudem wurde unter-sucht, ob die Thymektomie einen Einfluss auf die zellul{\"a}ren Kompartimente des Im-munsystems hat. Es wurden sowohl Tierstudien als auch Humanstudien ber{\"u}cksich-tigt. Bei der Erstellung des Reviews wurde nach dem PRISMA-Statement vorgegangen. Die wissenschaftlichen Datenbanken PubMed und Cochrane Library wurden mittels einer zuvor festgelegten Suchstrategie nach Publikationen in deutscher und engli-scher Sprache ab dem Jahr 1975 systematisch durchsucht. Diese Suche lieferte ins-gesamt 6304 Ergebnisse. Nach weiter Selektion durch Beurteilung von Abstracts und Volltexten wurden schließlich 97 Studien in den Ergebnissteil dieser Arbeit aufge-nommen. Diese Studien wurden in Form von Datenextraktionstabellen katalogisiert und ihre interne Studienqualit{\"a}t anhand zuvor festgelegter Kriterien bewertet. Aufgrund der großen Heterogenit{\"a}t der Studiendesigns und der inhaltlichen Schwer-punkte der Studien erfolgte eine qualitative Synthese der Ergebnisse. Einzelne Stu-dien berichteten vom Auftreten opportunistischer Infektionen nach Thymektomie. Andere wiederum konnten keinen Anstieg der Infektionsrate feststellen. Die Immun-antwort auf Neoantigene bei Impfung scheint bei thymektomierten Individuen beein-flusst. Das Auftreten von diversen Autoimmunkrankheiten wurde nach Durchf{\"u}hrung einer Thymektomie beschrieben. Einzelne Studien kommen zu dem Schluss, dass die Rate an Neoplasien nach Thymektomie nicht erh{\"o}ht ist. Um wissenschaftlich hin-reichend fundierte Aussagen {\"u}ber diese Themenschwerpunkte treffen zu k{\"o}nnen, bedarf es jedoch zuk{\"u}nftig Langzeitbeobachtungsstudien an thymektomierten Indivi-duen mit nicht-thymektomierten Kontrollgruppen. Eine mathematisch-statistische Analyse wurde f{\"u}r den Einfluss der Thymektomie auf das zellul{\"a}re Immunsystem durchgef{\"u}hrt. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Zahl der CD3+ CD4+ und CD8+ Zellen im Anteil der Gesamtlymphozyten bei thy-mektomierten Individuen im Vergleich zur nicht-thymektomierten Kontrollgruppe sta-tistisch signifikant vermindert ist. Die Ergebnisse dieses Reviews unterst{\"u}tzen daher die These, dass Thymektomie eine vorzeitige Immunalterung induziert. Jedoch ist weitere experimentelle Grundla-genforschung, sowie klinische Forschung an thymektomierten Individuen notwendig, um dies weiter zu untermauern. Die Antik{\"o}rperavidit{\"a}t beschreibt die Summe der Bindungsst{\"a}rke eines polyvalenten Antik{\"o}rpers zu einem multivalenten Antigen. Beim ersten Kontakt des Immunsys-tems mit einem fremden Antigen ist die Avidit{\"a}t der Antik{\"o}rper zun{\"a}chst gering. Es folgt ein Vorgang, der als Reifung der Immunantwort beschrieben wird und in dessen Verlauf Antik{\"o}rper mit h{\"o}herer Bindungsst{\"a}rke selektioniert werden. Der Stellenwert der Bestimmung der Antik{\"o}rperavidit{\"a}t ergibt sich aus Schwachstel-len der konventionellen Serodiagnostik. So kann die Bestimmung von IgM- und IgG-Antik{\"o}rpern bei Vorliegen einer Infektion R{\"u}ckschl{\"u}sse zulassen, ob es sich um eine prim{\"a}re oder sekund{\"a}re Infektion handelt oder ob die Infektion akut oder chronisch ist. Allerdings kann es beispielweise durch polyklonale B-Zell-Reaktivierung oder per-sistierende IgM-Antik{\"o}rper auch zu unklaren Ergebnissen kommen.},
  subject      = {Thymektomie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Oberlaender2012,
  author    = {Oberl{\"a}nder, Uwe},
  title     = {Untersuchung der immunstimulatorischen Effekte von Neuromelanin (NM) auf dendritische Zellen und deren Bedeutung in der Pathogenese von Morbus Parkinson},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73684},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Hintergrund: Das Absterben Neuromelanin (NM)-haltiger Zellen in der substantia nigra (SN), und die daraus resultierende Erniedrigung des Dopaminspiegels im striatum, ist ein pathologisches Hauptmerkmal der Parkinsonschen Krankheit. Ein neuerlicher Nachweis von Anti-Melanin-Antik{\"o}rpern gibt Anlass zur Vermutung, dass NM ein Autoantigen sein k{\"o}nnte. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass NM tats{\"a}chlich von dendritischen Zellen (DZ), die in vivo hauptverantwortlich f{\"u}r die Ausl{\"o}sung von T- und B-Zellantworten sind, erkannt wird. Die Erkennung von NM durch DZ ist eine unabdingbare Voraussetzung f{\"u}r die Einleitung einer adaptiven Immunantwort. Methoden: Murine dendritische Zellen (mDZ) wurden aus Knochenmarkszellen generiert und mit NM aus humaner SN oder synthetischem Dopaminmelanin (DAM) behandelt, nachdem beide Melanine endotoxinfrei getestet wurden. Die Phagozytose von NM wurde mittels konfokaler Mikroskopie dokumentiert. Die Expression von MHC II und CD86 wurde mittels Durchflusszytometrie (FACS) analysiert. Zytokinkonzentrationen von TNF- und dem Interleukin IL-6 wurden mit ELISA-Assays bestimmt. Abschließend wurde die Funktion der durch NM aktivierten DZ mit einer allogenen mixed lymphocyte reaction (MLR) {\"u}berpr{\"u}ft. Ergebnisse: NM wurde von den mDZ effektiv phagozytiert, woraufhin die mDZ einen reifen Phenotyp (CD86high/MHC IIhigh) zeigten. Zus{\"a}tzlich sekretierten durch NM aktivierte mDZ die Zytokine IL-6 and TNF-. Schließlich ließen die mDZ T-Zellen in einer MLR proliferieren, und beweisen so ihre Funktionalit{\"a}t und die F{\"a}higkeit eine prim{\"a}re T-Zellantwort auszul{\"o}sen. Im Gegenteil dazu konnte DAM, dem die Protein- und Lipidkomponenten von NM fehlen und nur das Melaninr{\"u}ckrat mit NM gemeinsam hat, nur einen kleinen Effekt bei den mDZ hervorrufen. Diskussion: NM wird von DZ in vitro erkannt und bewirkt deren Reifung. Sollte der Vorgang auch in vivo stattfinden, besteht die M{\"o}glichkeit, dass SN-Antigene dem adaptiven Immunsystem pr{\"a}sentiert werden, was in einzelnen F{\"a}llen zur Einleitung einer adaptiven Immunantwort f{\"u}hren k{\"o}nnte. NM k{\"o}nnte also der Ausl{\"o}ser f{\"u}r einen autoimmunen Pathomechanismus in der parkinsonschen Krankheit sein.},
  subject      = {Parkinson-Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Suffa2010,
  author    = {Suffa, Nadine},
  title     = {Untersuchung des B-Zell Immunglobulinrepertoires bei Juveniler Idiopathischer Arthritis im Hinblick auf Selektion und Klonalit{\"a}t},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51375},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Die Juvenile Idiopathische Arthritis ist eine der h{\"a}ufigsten Ursachen von Gelenkbeschwerden im Kindesalter. Die Pathogenese der Erkrankung ist bisher wenig verstanden. Da sich jedoch bei einigen Subtypen der JIA Antinukle{\"a}re Antik{\"o}rper (ANA) nachweisen lassen, liegt eine Beteiligung von B-Lymphozyten nahe. Mittels einer Kombination aus ph{\"a}notypischer Zuordnung bestimmter B-Zell Differenzierungsstadien sowie Einzelzellsortierung, Amplifikation und Sequenzierung des rearrangierten Immunglobulingens individueller B-Zellen wurde der Frage nach klonaler Verwandschaft unterschiedlich differenzierter B-Zell Stadien und Selektion innerhalb des Gelenkes nachgegangen.},
  subject      = {Juvenile chronische Arthritis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ferschl2015,
  author    = {Ferschl, Michael},
  title     = {Untersuchung des Einflusses von Rituximab auf das Leichtkettenrepertoire bei Rheumatoider Arthritis in CD19+CD27+ B-Ged{\"a}chtniszellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-126593},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {B-Zellen spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Rheumatoiden Arthritis. Seit dem Jahr 2006 ist der Anti-CD20-Antik{\"o}rper Rituximab, welcher eine passagere B-Zell-Depletion induziert, zur Therapie der Rheumatoiden Arthritis zugelassen. In dieser Arbeit wurde das variable Kappa- und Lambda-Leichtkettenrepertoire der CD19+CD27+ B-Ged{\"a}chtniszellen bei einer Patientin mit aktiver Rheumatoider Arthritis vor und nach B-Zell-Depletion durch Rituximab verglichen. Hierzu wurden nach der Einzelzellsortierung von mononukl{\"a}ren Zellen des peripheren Blutes die Rearrangements des Kappa- und Lambda-Leichtkettenrepertoires amplifiziert, sequenziert und analysiert. Die gefundenen Daten sprechen f{\"u}r die Neubildung eines diversen, polyklonalen und hochmutierten Kappa- und Lambda-Leichtkettenrepertoires. Somit ist davon auszugehen, dass nach der CD20+ B-Zell-Depletion ein funktionsf{\"a}higes Repertoire entsteht, welches keine Restriktion f{\"u}r die Infektabwehr aufweist.},
  subject      = {Rheumatoide Arthritis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Dotterweich2005,
  author    = {Dotterweich, Barbara},
  title     = {Untersuchungen zur Pathogenit{\"a}t von Antik{\"o}rpern bei der Epidermolysis bullosa acquisita},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20707},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Erstellung eines Tiermodells f{\"u}r die EBA mittels passiven Transfers von Kaninchenantik{\"o}rpern gegen Typ VII Kollagen in M{\"a}use. Immunologische Untersuchungen der EBA im Modell.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Pfister2002,
  author    = {Pfister, Heiko},
  title     = {Wegener'sche Granulomatose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3133},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Die Wegener'sche Granulomatose (WG) ist eine Autoimmunerkrankung, die sich typischerweise als chronische Entz{\"u}ndung des oberen Respirationstraktes, Vaskulitis und Glomerulonephritis manifestiert. WG geh{\"o}rt zur Gruppe der sog. "pauci-immunen" Vaskulitiden, die mit Anti-Neutrophilen-Antik{\"o}rpern (ANCA, anti neutrophil cytoplasmic antibody) assoziiert sind. Mit Hilfe der indirekten Immunfluoreszenz lassen sich ANCA im Serum der meisten WG-Patienten nachweisen. Die mit WG assoziierten sog. "klassischen" ANCA (c-ANCA) erkennen spezifisch Konformationsepitope der Serinprotease Proteinase 3 (PR3), die in den azurophilen Granula neutrophiler Granulozyten gespeichert wird. Die enge Korrelation PR3-spezifischer Antik{\"o}rperspiegel mit dem Krankheitsverlauf l{\"a}ßt vermuten, daß sie bei der Pathogenese eine zentrale Rolle spielen k{\"o}nnten. Diese Hypothese wird von Daten aus in vitro Experimenten gest{\"u}tzt: werden Zytokin-stimulierte neutrophile Granulozyten mit Patientenserum oder isolierten c-ANCA inkubiert, erfolgt eine Aktivierung der Neutrophilen, die sich durch Degranulation und Freisetzung von Sauerstoffradikalen {\"a}ußert. c-ANCA k{\"o}nnen so indirekt - aber vermutlich auch direkt - zur Endothelsch{\"a}digung beitragen. Jedoch konnte bisher kein direkter Beweis des pathogenen Potentials von c-ANCA am Tiermodell erbracht werden. Um die Wirkung von c-ANCA an einem Mausmodell zu testen, war zun{\"a}chst ein murines Maus-PR3- (mPR3) spezifisches Antiserum notwendig. Da humane c-ANCA nicht mit mPR3 kreuzreagieren, wurde f{\"u}r die Immunisierung von PR3/Neutrophilen-Elastase (NE)-defizienten M{\"a}usen ein mPR3-Zymogen rekombinant in E. coli als Einschlußk{\"o}rpermaterial (IB, inclusion bodies) hergestellt. Nach Renaturierung des IB-Materials in vitro wurde mit der Dipeptidylaminopeptidase Cathepsin C das N-terminale Propeptid abgespalten. Das gewonnene Enzym besaß die f{\"u}r PR3 und NE spezifische katalytische Aktivit{\"a}t, die durch den physiologischen Inhibitor humaner PR3, a1-Antitrypsin, inhibiert werden konnte. Es ist daher anzunehmen, daß das gewonnene rekombinante Material die korrekte Konformation durch Renaturierung in vitro erhalten hatte. Um nun die pathologische Wirkung von Anti-rmPR3-Antik{\"o}rpern zu testen, wurden PR3/NE-defiziente M{\"a}use mit dem rekombinanten Zymogen (pro-rmPR3) oder der N-terminal prozessierten Form (rmPR3) immunisiert. Die Spezifit{\"a}t der gewonnenen Antiseren wurde durch Festphasenimmunoassay, Western Blotting und indirekte Immunfluoreszenzf{\"a}rbung {\"u}berpr{\"u}ft. Weiterhin konnte fluoreszenzzytometrisch die Bindung von Anti-mPR3-IgG an die Plasmamembran Zytokin-stimulierter Granulozyten nachgewiesen werden. Die hergestellten Antiseren erf{\"u}llten somit die f{\"u}r c-ANCA-positive Seren von WG-Patienten typischen Eigenschaften hinsichtlich der Antigenspezifit{\"a}t. Wenn c-ANCA alleine hinreichend f{\"u}r die Induktion der f{\"u}r WG charakteristischen Symptome sind, sollte der Antiserumtransfer auf Wildtyp-M{\"a}use WG-{\"a}hnliche Symptome in den Rezipienten hervorrufen. Nach wiederholter intraven{\"o}ser Injektion von Serum pro-rmPR3-immunisierter M{\"a}use ließ sich ein signifikanter Antik{\"o}rperspiegel bei Verd{\"u}nnungen von 1:2000 {\"u}ber den gesamten Behandlungszeitraum von 10 Wochen in den Rezipienten nachweisen. Der anschließende histologische Befund von Niere und Lunge ergab jedoch keine pathologischen Ver{\"a}nderungen. Dieses Ergebnis legt nahe, daß c-ANCA alleine keine Krankheitssymptome hervorrufen. In dem gegenw{\"a}rtigen Modell f{\"u}r c-ANCA-vermittelte Vaskulitis entfaltet sich die pathogene Wirkung von c-ANCA vor allem dann, wenn neutrophile Granulozyten zus{\"a}tzlich durch proinflammatorische Zytokine wie Tumornekrosefaktor alpha (TNF alpha) stimuliert werden. Erst die Stimulation der Granulozyten erm{\"o}glicht die Bindung von c-ANCA an die Plasmamembran und deren anschließende Aktivierung. Deshalb wurde dieses Modell, das vorwiegend aus Ergebnissen von Experimenten in vitro abgeleitet ist, auf ein lokales Entz{\"u}ndungsmodell der Maus {\"u}bertragen: Durch wiederholte Injektion von TNF alpha in die Haut wurde eine leichte Entz{\"u}ndungsreaktion ausgel{\"o}st. Diese Entz{\"u}ndungsreaktion ließ sich schließlich durch intraven{\"o}se Verabreichung von pro-rmPR3- oder rmPR3-Antiserum verst{\"a}rken. Dieser Befund ist ein wichtiger Beweis f{\"u}r die verbreitete Ansicht, daß c-ANCA nicht nur ein Epih{\"a}nomen der WG darstellen, sondern selbst ein pathogenes Potential besitzen. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurde die Beteiligung der beiden Serinproteasen NE und PR3 an der Entstehung inflammatorischer Prozesse untersucht. Im Hinblick auf die bei der Pathogenese der WG beteiligten Mechanismen k{\"o}nnten PR3 und NE eine wichtige Rolle spielen. PR3 und NE k{\"o}nnen Proteine der extrazellul{\"a}ren Matrix abbauen, Apoptose in Endothelzellen induzieren und sind an der Regulation entz{\"u}ndlicher Prozesse {\"u}ber verschiedene Wirkmechanismen beteiligt. Um quantitative Unterschiede bei Entz{\"u}ndungsreaktionen zwischen NE/PR3-defizienten M{\"a}usen und kongenen Wildtyp-Tieren zu untersuchen, wurde als Modell einer Typ III Hypersensitivit{\"a}tsreaktion eine lokale passive Arthus-Reaktion induziert. Wildtyp-M{\"a}use entwickelten dabei eine deutlich st{\"a}rkere lokale Entz{\"u}ndung als NE/PR3-defiziente M{\"a}use. Weitere Studien sind n{\"o}tig um die Frage zu kl{\"a}ren, ob eine der beiden Serinproteasen alleine oder in Kooperation mit der anderen diesen Ph{\"a}notyp hervorruft. F{\"u}r einen direkten synergistischen Effekt sprechen indes die Ergebnisse eines in vitro Experiments mit pro-rmPR3 und humaner NE: Bei Inkubation von pro-rmPR3 mit hNE wurde eine Spaltung des Proenzyms beobachtet, die mit einer Verst{\"a}rkung der enzymatischen Bruttoaktivit{\"a}t einherging. Die physiologische Relevanz dieser Beobachtung muß allerdings noch gekl{\"a}rt werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit stehen im Einklang mit den neuesten Erkenntnissen {\"u}ber die Rolle der PR3 bei der Wegener'schen Granulomatose: PR3 d{\"u}rfte sowohl aufgrund pleiotroper Effekte auf entz{\"u}ndliche Reaktionen als auch wegen seiner lytischen Eigenschaften zur Gewebesch{\"a}digung beitragen. Dar{\"u}berhinaus konnte eine pathogene Wirkung von mPR3-spezifischen Antik{\"o}rpern in der Maus nachgewiesen werden.},
  subject      = {Granuloma gangraenescens},
  language  = {de}
}