@phdthesis{Meisner2009,
  author    = {Meisner, Falko},
  title     = {Die Rolle von Dopamin in der Pathogenese der HIV-assoziierten Demenz},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-46291},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Die HIV-Infektion des Gehirns induzierte eine Vielzahl neurologischer und neuropsychiatrischer Ver{\"a}nderungen, die gemeinsam als HIV-assoziierte Demenz bezeichnet werden. Insbesondere eine Beteiligung der glutamate-vermittelten Toxizit{\"a}t wird im Rahmen der HIV-Demenz diskutiert. Die vorliegende Arbeit verwendete das wichtigste Tiermodell der HIV-Infektion, mit simianen Immundefizienzviren (SIV) infizierte Rhesusaffen, um die komplexen Wechselwirkungen zwischen Immunaktivierung und adaptiven Ver{\"a}nderungen der glutamatergen Synapse und ihrer Umgebung zu untersuchen. Mittels einer Microarrayanalyse wurden allgemein Unterscheide im Genexpressionsprofil der Basalganglien von Rhesusaffen w{\"a}hrend dem Fortschreiten der Infektion erfasst. Die Ergebnisse zeigten Unterschiede in der transkriptionalen Regulation zwischen Chinesischen und Indischen Makakkensubspezies, sowie ein einzigartig differenziertes Genexpressionsmuster als Antwort auf die SIV-Infektion selbst. Um adaptive Ver{\"a}nderungen in den funktionalen Elementen der glutamatergen Synapse weiter zu charakterisieren, wurde die Expression der N-methyl-D-aspartat-Rezeptoruntereinheiten gemessen, wobei ein progressiver Verlust der Untereinheitenexpression im Putamen sowie ein differenziellen Expressionsmuster in Abh{\"a}ngigkeit sowohl von der Makakkensubspezies sowie von der Hirnregion im Nucleus accumbens SIV-infizierter Rhesusaffen festgestellt wurde. Außerdem konnte die vorliegende Arbeite zum ersten Mal eine St{\"o}rung der exzitatorischen Aminos{\"a}uretransporter, dem wichtigsten Glutamatwiederaufnahmesystem, im Putamen, aber nicht im Nucleus accumbens, w{\"a}hrend der SIV-Infektion nachweisen. Zuvor durchgef{\"u}hrte Arbeiten wiesen darauf hin, dass neurochemischen Dysfunktionen unter Umst{\"a}nden das Ergebnis einer indirekten Toxizit{\"a}t vermittelt durch aktivierte Mikroglia und der daraus resultierenden Aussch{\"u}ttung sch{\"a}dlicher Faktoren sein k{\"o}nnten. Entsprechend zeigten unsere Daten einen Anstieg in der MHC-II- und TNF-alpha-Expression bereits w{\"a}hrend der asymptomatischen Phase, und eine noch deutlichere Heraufregulierung in AIDS-Tieren. Zusammenfassend weist die vorliegen Arbeit auf komplexe und kombinierte Mechanismen von einem Anstieg in der Glutamatkonzentration mit einer Dysregulation der NMDA-Rezeptorfunktion sowie der Glutamatwiederaufnahmesysteme verursacht durch eine Immunaktivierung hin. Außerdem konnte in Versuchen zur pharmakologischen Beeinflussung der glutamatergen Synapse mittels dopaminerger Substanzen, NMDAR-Antagonisten und Antioxidantien eine Verbesse-rung der neurochemischen Funktion durch den nichtkompetitiven Antagonisten Memantin und die Antioxidantien Melatonin sowie N-Acetylcystein gezeigt werden. Hingegen trugen die Ergebnisse mit dem MAO-B-Inhibitor Selegilin weiter zu Bedenken zur Sicherheit und Effizienz dopaminerger Substanzen in der Behandlung von HIV-Patienten bei. Außerdem zeigte die vorliegende Arbeit, dass Memantin spezifisch die mRNA- und Proteinexpression des Neurotrophins BNDF heraufregulierte und weist somit auf eine neuartige pharmakologische Wirkung Antidementivums hin. In einer erg{\"a}nzenden Studie wurden Schritte zur Entwicklung und Verbesserung adeno-assoziierten viraler und foamyviraler Vektoren, die shRNAs f{\"u}r die effiziente Ausschaltung der Expression des murinen und humanen Dopamintransporters, durchgef{\"u}hrt. Es wurden verschieden virale Vektorplasmide kloniert, Effektormolek{\"u}le mit einer hohen Knockdown-Aktivit{\"a}t identifiziert, und infekti{\"o}se rekombinante Viren hergestellt. Zudem konnte die Expression des humanen Dopamintransporters auf Lymphozyten best{\"a}tigt werden. Diese Ergebnisse werden die Entwicklung transgener Tiere und Zelllinien erleichtern und tragen so zur Analyse der nat{\"u}rlichen dopaminergen Neurotransmission in der psychiatrischen Forschung bei, wobei die durch endogene Anpassungen der dopaminerge Systeme in klassischen Knockout-Systemen hervorgerufenen Schwierigkeiten umgangen werden k{\"o}nnen.},
  subject      = {HIV},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Niedermirtl2015,
  author    = {Niedermirtl, Benedikt Felix},
  title     = {Untersuchungen zur Neurotoxizit{\"a}t bei {\"O}ffnung der Blut-Nerven-Schranke},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-138046},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Die Blut-Nerven-Schranke stellt eine Barriere zwischen den Axonen und dem Gewebe, das sie umgibt, dar. Durch verschiedene Mechanismen wird die intraneurale Hom{\"o}ostase aufrecht erhalten, welche f{\"u}r die Funktion der Axone essentiell ist. Auf der einen Seite stellt die Blut-Nerven-Schranke einen Schutzmechanismus f{\"u}r Nerven dar. Auf der anderen Seite erschwert sie die Applikationen von Pharmaka, z.B. Analgetika, sodass bis dato Lokalan{\"a}sthetika die einzige Substanzklasse darstellen, welche zur gezielten {\"o}rtlichen, analgetischen Therapie in der breiten Verwendung ist. Das Netzwerk der Tight junctions im Perineurium ist eine Schl{\"u}sselkomponente f{\"u}r die Funktion der Blut-Nerven-Schranke. Es konnte experimentell gezeigt werden, dass durch pharmakologische Interaktion mit den Tight Junctions eine Schranken{\"o}ffnung erzielt werden kann. Dieser Effekt wurde durch unsere Arbeitsgruppe nachgewiesen f{\"u}r das von der N-terminalen Schleife des Claudin-1 abgeleitete Peptid C1C2, hypertone Substanzen, wie HTS und den Gewebeplasminogenaktivator tPA. Durch Anwendung solcher Wirkstoffvermittler k{\"o}nnte das Axon f{\"u}r andere Substanzklassen erreichbar werden. Die Fragestellung dieser Arbeit war, ob sich durch die lokale Anwendung dieser Pharmaka am N. ischiadicus von Wistar Ratten toxische Effekte ergeben. Hierzu wurden immunhistochemische F{\"a}rbungen mit einem Anti-CD68- Antik{\"o}rper zur Darstellung von endoneuralen Makrophagen als Zeichen einer lokalen Entz{\"u}ndungsreaktion verwendet. Weiterhin wurden die Nerven mit Hilfe histomorphometrischer Analysen auf morphologische Ver{\"a}nderungen hin untersucht. Keine der untersuchten Substanzen bewirkte eine Zunahme von endoneuralen Makrophagen im Vergleich zur scheinbehandelten Kontrollgruppe. Die Positivkontrolle eines N. ischiadicus nach chronischer Konstriktionsl{\"a}sion (CCI) zeigte hingegen eine massive Vermehrung endoneuraler Makrophagen. Bei der morphometrischen Analyse zeigte sich nur bei der mit tPA behandelten Gruppe eine Abnahme der g-Ratio, welche das Verh{\"a}ltnis von Myelinschicht zu Faserdurchmesser wiederspiegelt. Die anderen Teilaspekte der Untersuchung blieben unauff{\"a}llig. Aus dieser Arbeit kann geschlossen werden, dass sich mit den verwendeten Untersuchungsmethoden f{\"u}r keine der untersuchten Substanzen eine lokal toxische Wirkung nachweisen l{\"a}sst. Um die Aussagekraft bez{\"u}glich der Anwendungssicherheit weiter zu erh{\"o}hen, w{\"a}ren im weiteren Verlauf Versuchsreihen mit Blick auf m{\"o}gliche Langzeitwirkungen und etwaige systemtoxische Wirkungen von besonderer Bedeutung},
  subject      = {Neurotoxizit{\"a}t},
  language  = {de}
}