@phdthesis{Schmidt2010,
  author    = {Schmidt, Michaela},
  title     = {Exzitotoxische Prozesse in der SIV-Enzephalitis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-54526},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Die Glutamat-vermittelte Exzitotoxizit{\"a}t gilt als einer der wichtigsten neuropathologischen Faktoren der HIV-Demenz: W{\"a}hrend Glutamat in physiologischer Konzentration als exzitatorischer Neurotransmitter fungiert, wirkt es in zu hoher Konzentration neurotoxisch. In vorliegender Arbeit wurde mittels Western Blotting die Proteinexpression der exzitatorischen Aminos{\"a}uretransporter EAAT1 und EAAT2 gemessen, die vor allem f{\"u}r den Abtransport von Glutamat aus dem synaptischen Spalt sorgen. Hierzu wurden Gehirne von mit dem simianen Immundefizienz Virus (SIV) infizierten chinesischen und indischen Rhesusaffen verwendet. SIV verursacht im SIV-Rhesusaffenmodell {\"a}hnliche Sch{\"a}den wie das humane Immundefizienz Virus (HIV) beim Menschen. Zur Entstehung der SIV-Enzephalitis tragen, wie auch bei der HIV-Demenz, aktivierte Monozyten und Mikroglia bei, die u.a. das Neurotoxin Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha) sezernieren. Dessen Protein- und Genexpression wurde mittels ELISA und Real-Time-PCR ausgewertet. F{\"u}r die vorliegende Arbeit wurden zwei f{\"u}r die HIV-Demenz besonders relevante Gehirnregionen ausgew{\"a}hlt: das Putamen, das als Teil der Basalganglien f{\"u}r die extrapyramidale Steuerung der Motorik zust{\"a}ndig ist, und der Nucleus Accumbens, der affektives und motivationales Verhalten in Bewegungsabl{\"a}ufe integriert. Als potentielle Pharmaka wurden der MAO-B-Hemmer Selegilin, der NMDAR-Antagonist Memantin sowie die Antioxidantien N-Acetylcystein (NAC) und Melatonin getestet. Es gelang in vorliegender Arbeit erstmals, eine St{\"o}rung der Proteinexpression der glutamatergen Transporter EAAT1 und EAAT2 im Putamen mit zunehmender Dauer der SIV-Infektion und ihren dramatischen Verlust bei Entwicklung von AIDS nachzuweisen. Im Nucleus Accumbens fand sich eine relativ konstante Proteinexpression des EAAT1 und EAAT2 im Verlauf der SIV-Infektion. Weiterhin konnte ein Anstieg des TNF-alpha mit fortschreitender Infektionsdauer hinsichtlich der Genexpression im Putamen und der Proteinexpression im Nucleus Accumbens nachgewiesen werden. Die fehlende Eignung von Selegilin als neuroprotektive Substanz im Rahmen der SIV-Enzephalitis wurde repliziert. Memantin, NAC und Melatonin hingegen verbesserten in weiten Teilen die Expression von EAAT1 und EAAT2 und wirkten immunstimulierend, was sie zu interessanten Kandidaten f{\"u}r eine neuroprotektive Medikation macht. In beiden Hirnregionen zeigte sich bei den indischen Rhesusaffen eine h{\"o}here TNF-alpha-Expression als bei den chinesischen Tieren. Dies entspricht der Beobachtung, dass die SIV-Infektion bei indischen Rhesusaffen meist schneller und schwerer verl{\"a}uft.},
  subject      = {Affenimmundefizienzvirus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Meisner2009,
  author    = {Meisner, Falko},
  title     = {Die Rolle von Dopamin in der Pathogenese der HIV-assoziierten Demenz},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-46291},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Die HIV-Infektion des Gehirns induzierte eine Vielzahl neurologischer und neuropsychiatrischer Ver{\"a}nderungen, die gemeinsam als HIV-assoziierte Demenz bezeichnet werden. Insbesondere eine Beteiligung der glutamate-vermittelten Toxizit{\"a}t wird im Rahmen der HIV-Demenz diskutiert. Die vorliegende Arbeit verwendete das wichtigste Tiermodell der HIV-Infektion, mit simianen Immundefizienzviren (SIV) infizierte Rhesusaffen, um die komplexen Wechselwirkungen zwischen Immunaktivierung und adaptiven Ver{\"a}nderungen der glutamatergen Synapse und ihrer Umgebung zu untersuchen. Mittels einer Microarrayanalyse wurden allgemein Unterscheide im Genexpressionsprofil der Basalganglien von Rhesusaffen w{\"a}hrend dem Fortschreiten der Infektion erfasst. Die Ergebnisse zeigten Unterschiede in der transkriptionalen Regulation zwischen Chinesischen und Indischen Makakkensubspezies, sowie ein einzigartig differenziertes Genexpressionsmuster als Antwort auf die SIV-Infektion selbst. Um adaptive Ver{\"a}nderungen in den funktionalen Elementen der glutamatergen Synapse weiter zu charakterisieren, wurde die Expression der N-methyl-D-aspartat-Rezeptoruntereinheiten gemessen, wobei ein progressiver Verlust der Untereinheitenexpression im Putamen sowie ein differenziellen Expressionsmuster in Abh{\"a}ngigkeit sowohl von der Makakkensubspezies sowie von der Hirnregion im Nucleus accumbens SIV-infizierter Rhesusaffen festgestellt wurde. Außerdem konnte die vorliegende Arbeite zum ersten Mal eine St{\"o}rung der exzitatorischen Aminos{\"a}uretransporter, dem wichtigsten Glutamatwiederaufnahmesystem, im Putamen, aber nicht im Nucleus accumbens, w{\"a}hrend der SIV-Infektion nachweisen. Zuvor durchgef{\"u}hrte Arbeiten wiesen darauf hin, dass neurochemischen Dysfunktionen unter Umst{\"a}nden das Ergebnis einer indirekten Toxizit{\"a}t vermittelt durch aktivierte Mikroglia und der daraus resultierenden Aussch{\"u}ttung sch{\"a}dlicher Faktoren sein k{\"o}nnten. Entsprechend zeigten unsere Daten einen Anstieg in der MHC-II- und TNF-alpha-Expression bereits w{\"a}hrend der asymptomatischen Phase, und eine noch deutlichere Heraufregulierung in AIDS-Tieren. Zusammenfassend weist die vorliegen Arbeit auf komplexe und kombinierte Mechanismen von einem Anstieg in der Glutamatkonzentration mit einer Dysregulation der NMDA-Rezeptorfunktion sowie der Glutamatwiederaufnahmesysteme verursacht durch eine Immunaktivierung hin. Außerdem konnte in Versuchen zur pharmakologischen Beeinflussung der glutamatergen Synapse mittels dopaminerger Substanzen, NMDAR-Antagonisten und Antioxidantien eine Verbesse-rung der neurochemischen Funktion durch den nichtkompetitiven Antagonisten Memantin und die Antioxidantien Melatonin sowie N-Acetylcystein gezeigt werden. Hingegen trugen die Ergebnisse mit dem MAO-B-Inhibitor Selegilin weiter zu Bedenken zur Sicherheit und Effizienz dopaminerger Substanzen in der Behandlung von HIV-Patienten bei. Außerdem zeigte die vorliegende Arbeit, dass Memantin spezifisch die mRNA- und Proteinexpression des Neurotrophins BNDF heraufregulierte und weist somit auf eine neuartige pharmakologische Wirkung Antidementivums hin. In einer erg{\"a}nzenden Studie wurden Schritte zur Entwicklung und Verbesserung adeno-assoziierten viraler und foamyviraler Vektoren, die shRNAs f{\"u}r die effiziente Ausschaltung der Expression des murinen und humanen Dopamintransporters, durchgef{\"u}hrt. Es wurden verschieden virale Vektorplasmide kloniert, Effektormolek{\"u}le mit einer hohen Knockdown-Aktivit{\"a}t identifiziert, und infekti{\"o}se rekombinante Viren hergestellt. Zudem konnte die Expression des humanen Dopamintransporters auf Lymphozyten best{\"a}tigt werden. Diese Ergebnisse werden die Entwicklung transgener Tiere und Zelllinien erleichtern und tragen so zur Analyse der nat{\"u}rlichen dopaminergen Neurotransmission in der psychiatrischen Forschung bei, wobei die durch endogene Anpassungen der dopaminerge Systeme in klassischen Knockout-Systemen hervorgerufenen Schwierigkeiten umgangen werden k{\"o}nnen.},
  subject      = {HIV},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Soellmann2007,
  author    = {S{\"o}llmann, Carsten},
  title     = {Die Wirkung des NMDA-Rezeptorantagonisten Memantine auf die Wahrnehmung von noxischen und nicht-noxischen Temperaturreizen auf der Haut beim Menschen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27709},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob der nichtkompetitive NMDA-Rezeptorantagonist Memantine die Wahrnehmung noxischer und nichtnoxischer Temperaturreize beim Menschen signifikant beeinflusst. Dazu wurden bei 40 Probanden, doppelblind und placebokontrolliert die Wahrnehmungsschwellen f{\"u}r Warm-, Kalt- und Hitzeschmerzreize bestimmt. Anschließend wurde ein noxischer Hitzereiz appliziert; die Schmerzintensit{\"a}t wurde aufgezeichnet. Danach wurden Ver{\"a}nderungen der Wahrnehmungsschwellen innerhalb und außerhalb des Reizareals registriert. Die Ausdehnung von Allodynie, sekund{\"a}rer Hyperalgesie und Flarereaktion wurde vermessen. Bei der Memantinegruppe zeigte sich vor der Applikation noxischer Hitze eine signifikante Reduktion der Sensibilit{\"a}t f{\"u}r Kaltreize. Durch die Verabreichung des Hitzeschmerzreizes von 47°C wurden die Probanden beider Gruppen weniger sensibel gegen{\"u}ber Warm- und Kaltreizen innerhalb der Hitzereizapplikationsstelle. Die Ausdehnung der Flarefl{\"a}che und die Perfusion innerhalb des gereizten Areals waren bei Probanden durch die Memantinevorbehandlung deutlich reduziert. Aus diesen Ergebnissen lassen sich folgende Vermutungen ableiten: 1. Durch alleinige Blockade des NMDA-Rezeptors besteht bei chronischen Schmerzzust{\"a}nden wenig Aussicht auf Schmerzlinderung. 2. Die Aktivierung des NMDA-Rezeptors ist f{\"u}r die Wahrnehmung von Kaltreizen von Bedeutung. 3. Ein Axonreflex l{\"o}st die Flarereaktion nach Verabreichung eines noxischen Hitzereizes aus. Intensit{\"a}t und Ausdehnung der Flarereaktion werden durch NMDA-Rezeptoren moduliert.},
  subject      = {Schmerz},
  language  = {de}
}