@phdthesis{Elsholz2019, author = {Elsholz, Markus}, title = {Das akademische Selbstkonzept angehender Physiklehrkr{\"a}fte als Teil ihrer professionellen Identit{\"a}t - Dimensionalit{\"a}t und Ver{\"a}nderung w{\"a}hrend einer zentralen Praxisphase}, doi = {10.25972/OPUS-17215}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-172153}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Die vorliegende Arbeit untersucht die Struktur und die Ver{\"a}nderung des akademischen Selbstkonzepts angehender Physiklehrkr{\"a}fte. Als selbstbezogene Kognition wird es als eine Grundlage der professionellen Identit{\"a}t von Lehrkr{\"a}ften verstanden. Selbstkonzepte bilden sich aus der Kategorisierung selbstrelevanter Informationen, die eine Person in verschiedenen Kontexten sammelt, bewertet und interpretiert. F{\"u}r angehende Lehrkr{\"a}fte wird der professionelle Kontext durch die Struktur und die Inhalte des Lehramtsstudiums gebildet. Daraus folgt die erste zentrale Hypothese der Arbeit: Im akademischen Selbstkonzept angehender Physiklehrkr{\"a}fte lassen sich drei Facetten empirisch trennen, die den inhaltlichen Dom{\"a}nen des Lehramtsstudiums entsprechen. Demnach strukturieren Studierende ihre F{\"a}higkeitszuschreibungen in Bezug auf (1) die Fachwissenschaft Physik, (2) die Fachdidaktik Physik sowie (3) die Erziehungswissenschaften. Konkrete Erfahrungen bilden als Quelle selbstrelevanter Informationen die Basis f{\"u}r den Aufbau bzw. die Ver{\"a}nderung von dom{\"a}nenspezifischen Selbstkonzeptfacetten. Sie stabilisieren das Selbstkonzept, falls sie im Einklang mit dem bisherigen Bild der Person von sich selbst stehen bzw. k{\"o}nnen eine Ver{\"a}nderung des Selbstkonzepts initiieren, wenn sie sich nicht konsistent in dieses Bild einf{\"u}gen lassen. Vor diesem Hintergrund folgt die zweite zentrale Hypothese der vorliegenden Arbeit: W{\"a}hrend der Praxisphasen des Studiums ver{\"a}ndert sich das akademische Selbstkonzept der Studierenden. Die Hypothesen werden mit Ans{\"a}tzen der latenten Modellierung untersucht. Mittels konfirmatorischer Faktorenanalyse wird die empirische Trennbarkeit der drei angenommenen Facetten best{\"a}tigt. In einer querschnittlichen Betrachtung zeigt sich ein deutlicher Einfluss des Geschlechts der Studierenden auf den Zusammenhang zwischen ihrem fachdidaktischen Selbstkonzept und ihrer bisherigen Praxiserfahrung. Die l{\"a}ngsschnittliche Analyse der Ver{\"a}nderung des Selbstkonzepts w{\"a}hrend einer zentralen fachdidaktischen Lehrveranstaltung mit ausgepr{\"a}gten Praxisphasen (Lehr-Lern-Labor-Seminar) wird mit einem latenten Wachstumskurvenmodell untersucht. Das auf die Fachdidaktik Physik bezogene Selbstkonzept steigt w{\"a}hrend des Seminars leicht an, wenn die Studierenden zum Seminarbeginn bereits {\"u}ber Praxiserfahrung verf{\"u}gten. Fehlt diese, so ist ein leichter R{\"u}ckgang in der Auspr{\"a}gung des Selbstkonzepts feststellbar, der f{\"u}r weibliche Studierende st{\"a}rker ausf{\"a}llt als f{\"u}r ihre m{\"a}nnlichen Kommilitonen. Mit den Befunden zu Struktur und Ver{\"a}nderung des akademischen Selbstkonzepts angehender Physiklehrkr{\"a}fte tr{\"a}gt die vorliegende Arbeit dazu bei, die {\"u}berwiegend qualitativen Analysen von Identit{\"a}tsprozessen bei Studierenden durch den Einsatz eines theoretisch fundierten und klar umrissenen Konstrukts um eine quantitative Perspektive zu erg{\"a}nzen.}, subject = {Selbstbild}, language = {de} } @phdthesis{Jannasch2019, author = {Jannasch, Maren Annika}, title = {In vitro Fremdk{\"o}rpermodellsysteme zur Vorhersage von biomaterialinduzierten Immunreaktionen}, doi = {10.25972/OPUS-16289}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-162893}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Die Implantation eines Medizinprodukts in den menschlichen K{\"o}rper ruft eine Immunreaktion hervor, die zur fibr{\"o}sen Einkapselung f{\"u}hren kann. Makrophagen in direktem Kontakt mit der Oberfl{\"a}che des Implantats erfassen sensorisch den Fremdk{\"o}rper und {\"u}bersetzten das Signal in die Freisetzung zahlreicher l{\"o}slicher Mediatoren. Das generierte Entz{\"u}ndungsmilieu moduliert die Heilungsreaktion und kann zur Anreicherung von Fibroblasten sowie zur Erh{\"o}hung der Matrixsyntheserate in der Wundumgebung f{\"u}hren. Eine dichte fibr{\"o}se Kapsel um ein Medizinprodukt beeintr{\"a}chtigt den Ersatz von K{\"o}rperstrukturen, das Unterst{\"u}tzen physiologischer K{\"o}rperfunktionen sowie die Effizienz einer medizinischen Therapie. Zur Identifizierung potenzieller Biomaterialkandidaten mit optimalen Eigenschaften ist jedoch eine evidenzbasierte Entscheidungsfindung notwendig und diese wiederum muss durch geeignete Testmethoden unterst{\"u}tzt werden. Zur Erfassung lokaler Effekte nach Implantation eines Biomaterials begr{\"u}ndet die Komplexi-t{\"a}t der ablaufenden Fremdk{\"o}rperreaktion die Anwendung von Tiermodellen als Goldstandard. Die Eingliederung von in vitro Modellsystemen in standardisierte Testverfahren scheitert oft an der Verf{\"u}gbarkeit validierter, verl{\"a}sslicher und reproduzierbarer Methoden. Demnach ist kein standardisiertes in vitro Testverfahren beschrieben, das die komplexen dreidimensionalen Gewebsstrukturen w{\"a}hrend einer Fremdk{\"o}rperreaktion abbildet und sich zur Testung {\"u}ber l{\"a}ngere Kontaktphasen zwischen Blutkomponenten und Biomaterialien eignet. Jedoch k{\"o}nnen in vitro Testungen kosten- und zeiteffizienter sein und durch die Anwendung humaner Zellen eine h{\"o}here {\"U}bertragbarkeit auf den Menschen aufweisen. Zus{\"a}tzlich adressiert die Pr{\"a}ferenz zu in vitro Testmethoden den Aspekt „Reduzierung" der 3R-Prinzipien „Replacement, Reduction, Refinement" (Ersatz, Reduzierung, Verbesserung) von Russel und Burch (1959) zu einer bewussten und begr{\"u}ndeten Anwendung von Tiermodellen in der Wissenschaft. Ziel von diesem Forschungsvorhaben war die Entwicklung von humanen in vitro Modellsystemen, die den Kontakt zu Blutkomponenten sowie die Reaktion des umliegenden Bindegewebes bei lokaler Implantation eines Biomaterials abbilden. Referenzmaterialien, deren Gewebsantwort nach Implantation in Tiere oder den Menschen bekannt ist, dienten als Validierungskriterium f{\"u}r die entwickelten Modellsysteme. Die Anreicherung von Zellen sowie die Bildung extrazellul{\"a}rer Matrix in der Wundumgebung stellen wichtige Teilprozesse w{\"a}hrend einer Fremdk{\"o}rperreaktion dar. F{\"u}r beide Teilprozesse konnte in einem indirekten zellbasierten Modellsystem der Einfluss einer zellvermittelten Konditionierung wie die Freisetzung von l{\"o}slichen Mediatoren durch materialadh{\"a}rente Makrophagen auf die gerichtete Wanderung von Fibroblasten sowie den Umbau eines dreidimensionalen Bindegewebsmodells aufgezeigt werden. Des Weiteren ließ sich das Freisetzungsprofil von Zytokinen durch materialst{\"a}ndige Makrophagen unter verschiedenen Testbedingungen wie der Kontamination mit LPS, der Oberfl{\"a}chenbehandlung mit humanem Blutplasma und der Gegenwart von IL-4 bestimmen. Die anschließende vergleichende statistische Modellierung der generierten komplexen multifaktoriellen Datenmatrix erm{\"o}glichte die {\"U}bersetzung in eine Biomaterialbewertung. Dieses entwickelte Testverfahren eignete sich einerseits zur Validierung von in vitro Testbedingungen sowie andererseits zur Bewertung von Biomaterialien. Dar{\"u}ber hinaus konnte in einem dreidimensionalen Fremdk{\"o}rpermodell die komplexe dreidimensionale Struktur der extrazellul{\"a}ren Matrix in einer Wunde durch die Kombination unterschiedlicher Zell- und Matrixkomponenten biomimetisch nachgebaut werden. Diese neuartigen dreidimensionalen Fremdk{\"o}rpermodelle erm{\"o}glichten die Testung von Biomaterialien {\"u}ber l{\"a}ngere Testphasen und k{\"o}nnen in anschließenden Studien angewandt werden, um dynamische Prozesse zu untersuchen. Zusammenfassend konnten in dieser Arbeit drei unterschiedliche Teststrategien entwickelt werden, die (I) die Bewertung von Teilprozessen erm{\"o}glichen, (II) die Identifizierung verl{\"a}sslicher Testbedingungen unterst{\"u}tzen und (III) biomimetisch ein Wundgewebe abbilden. Wesentlich ist, dass biomimetisch ein dreidimensionales Gewebemodell entwickelt werden konnte, das eine verl{\"a}ssliche Unterscheidungskapazit{\"a}t zwischen Biomaterialien aufweist.}, subject = {Biomaterial}, language = {de} } @phdthesis{Wagner2019, author = {Wagner, Martin}, title = {Assoziations- und Haplotypenanalyse genetischer Ver{\"a}nderungen der Pannexin-Gengruppe bei Patienten mit schizophrenen Psychosen nach ICD-10 und der Klassifikation von Karl Leonhard}, doi = {10.25972/OPUS-18851}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-188512}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Bestimmung von genetischen Ver{\"a}nderungen auf PANX 1-3 anhand von Einzelnukleotid Polymorphismen (SNP). Test auf Assoziation von Allelen und Haplotypen mit den schizophrenen Psychosen nach ICD-10 und der Klassifikation von Karl Leonhard in Form einer Fall-Kontroll-Studie mit 1163 Patienten und 479 Kontrollen.}, subject = {panx1}, language = {de} } @phdthesis{AlZuraiqi2019, author = {Al-Zuraiqi, Yaser}, title = {Die Rolle der residenten Stammzellen der Gef{\"a}ßwand bei der Bildung der Mikroglia und Angiogenese im adulten Gehirn}, doi = {10.25972/OPUS-18832}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-188329}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {The role of vessel wall-resident stem cells in the generation of microglia and angiogenisis in the adult CNS Das Zentralnervensystem (ZNS) wird kontinuierlich durch ein eigenes Immunsystem {\"u}berwacht. Die Mikroglia sind ein wichtiger Vertreter dieses Immunsystems und ein besonderes Charakteristikum des ZNS. F{\"u}r die Aufrechterhaltung der H{\"a}mostase im ZNS spielen die Mikroglia eine zentrale Rolle. Die Herkunft der Mikroglia war f{\"u}r lange Zeit Gegenstand der kontroversen wissenschaftlichen Diskussion. Zusammengefasst wurde deren Ursprung als h{\"a}matopoetisch, mesodermal und neuroektodermal beschrieben. Allerdings {\"u}berwiegt derzeit die Meinung, dass die Mikroglia von Vorl{\"a}uferzellen geliefert wird, die w{\"a}hrend der Embryonalentwicklung aus der Dottersackwand ins Gehirn migrieren, dort bis zum Erwachsenenalter persistieren und immer wieder zur Erneuerung der Mikroglia herangezogen werden. Wo genau im Hirngewebe derartige oder andere potenzielle Mikrogliavorl{\"a}uferzellen im ZNS residieren, ist bis heute nicht abschließend gekl{\"a}rt. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass bereits die frisch pr{\"a}parierten Hirngef{\"a}ße sowohl CD44+ als auch CD45+ Zellen in ihren W{\"a}nden aufweisen. Außerdem ließ sich beobachten, dass die CD44+ Zellen im BRA nach außen wanderten und sich zu Perizyten-{\"a}hnlichen und glatten Muskelzellen differenzierten. Diese Befunde ließen darauf schließen, dass die CD44+ Zellen mit diesen Eigenschaften das Potenzial haben, zur Gef{\"a}ßneubildung beizutragen. Dar{\"u}ber hinaus konnten CD45+ Zellen in der Adventitia frisch isolierter Hirngef{\"a}ße nachgewiesen werden, die im BRA teilweise f{\"u}r F4/80 und/oder Iba-1 positiv wurden. Dies wiederum l{\"a}sst vermuten, dass aus der Wand der Hirngef{\"a}ße Mikroglia- und Makrophagen-{\"a}hnliche Zellen generiert werden k{\"o}nnen. Es blieb jedoch offen, ob diese CD45+ Vorl{\"a}uferzellen dauerhaft in der Adventitia der Hirngef{\"a}ße residieren oder aber immer wieder durch im Blut zirkulierende Monozyten erneuert werden. Diese Frage zu kl{\"a}ren, ist von klinischer Relevanz, bleibt jedoch zuk{\"u}nftigen Arbeiten {\"u}berlassen. Das hier etablierte BRA k{\"o}nnte auch bei solchen Analysen hilfreich sein.}, subject = {Mikroglia}, language = {de} } @misc{OPUS4-18836, title = {einBlick - Ausgabe 35 - 01. Oktober 2019}, volume = {35/2019}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-188362}, year = {2019}, abstract = {Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, subject = {Universit{\"a}t}, language = {de} } @misc{OPUS4-18835, title = {einBlick - Ausgabe 34 - 24. September 2019}, volume = {34/2019}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-188354}, year = {2019}, abstract = {Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, subject = {Universit{\"a}t}, language = {de} } @misc{OPUS4-18754, title = {einBlick - Ausgabe 33 - 17. September 2019}, volume = {33/2019}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-187541}, year = {2019}, abstract = {Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, subject = {Universit{\"a}t}, language = {de} } @misc{OPUS4-18714, title = {einBlick - Ausgabe 32 - 10. September 2019}, volume = {32/2019}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-187142}, year = {2019}, abstract = {Nachrichten aus der Julius-Maximilians Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, subject = {Universit{\"a}t}, language = {de} } @misc{OPUS4-18671, title = {einBlick - Ausgabe 31 - 03. September 2019}, volume = {31/2019}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-186713}, year = {2019}, abstract = {Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, subject = {Universit{\"a}t}, language = {de} } @phdthesis{Zugelder2019, author = {Zugelder, Laurens}, title = {Etablierung eines stabilen induzierbaren Multikassetten-Systems f{\"u}r shRNA-Knockdown-Konstrukte in Myelom Zelllinien und Anwendung zur Analyse des NFκB-Signalwegs}, doi = {10.25972/OPUS-18837}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-188377}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Das Multiple Myelom muss trotz stetiger Fortschritte im Hinblick auf die verf{\"u}gbaren Therapieoptionen und die Krankheitsprognose weiterhin im Wesentlichen als eine unheilbare Erkrankung angesehen werden. Dies kann vor allem auf die große inter- und intraindividuelle Heterogenit{\"a}t des MM zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden, welche die Entwicklung gezielter molekularer Therapiestrategien erheblich erschwert. Hierbei stellen loss-of-function- Experimente, welche die Identifikation einzelner oder mehrerer potenziell therapeutisch relevanter Zielstrukturen durch die (kombinierte) Depletion von Proteinen erm{\"o}glichen, eine wichtige S{\"a}ule dar, f{\"u}r deren Durchf{\"u}hrung verschiedene Systeme mit jeweils eigenen Vor- und Nachteilen zur Verf{\"u}gung stehen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Etablierung eines auf RNA-Interferenz basierenden stabilen und induzierbaren Knockdownsystems durch Elektroporation von MM Zelllinien mit Einzel- und Mehrfach-shRNA-Vektoren abgeschlossen werden. Die Transfektion von tet-Repressor-exprimierenden Zellinien mit einer oder mehreren shRNAExpressionskassetten innerhalb eines Plasmidvektors erm{\"o}glicht durch die vollst{\"a}ndige Repression der shRNA-Transkription im nicht-induzierten Zustand die Selektion erfolgreich transponierter Zellen ohne Effekt-vermittelte Bias und die Generierung großer Zellmengen f{\"u}r Versuchsreihen in vergleichsweise kurzer Zeit. Die Induktion der verschiedenen in dieser Arbeit evaluierten Einzel- und Mehrfach-shRNA-Konstrukte gegen (Kombinationen von) Zielstrukturen im Ras/MAPK- sowie im NFκB-Signalsystem mittels Doxyzyklin als Induktionsagens zeigte durchweg deutliche und den Erwartungen aus transienten Experimenten entsprechende Knockdownergebnisse. Auch die Resultate hinsichtlich funktioneller Readouts und zellphysiologischer Effekte der induzierten Knockouts stehen im Einklang mit vorangegangenen Experimenten und best{\"a}tigen somit die {\"A}quivalenz des stabilen induzierbaren Systems zu transienten Ans{\"a}tzen auf RNAi-Basis oder zu pharmakologischen Inhibitoren. Der hierbei erzielte hypomorphe Ph{\"a}notyp innerhalb einer polyklonalen Zellpopulation bildet die Realit{\"a}t einer medikament{\"o}sen Blockade einer oder weniger Zielstrukturen einer heterogenen MM Tumorpopulation n{\"a}herungsweise ab, weshalb das vorgestellte System ein hilfreiches, kosteneffizientes und leicht zu handhabendes Werkzeug f{\"u}r die Identifikation potenziell relevanter Zielstrukturen f{\"u}r molekulare Therapieans{\"a}tze im Multiplen Myelom darstellt}, subject = {Plasmozytom}, language = {de} } @misc{FunkenTscherner2019, author = {Funken, Matthias and Tscherner, Michael}, title = {Jahresbericht 2018 des Rechenzentrums der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, edition = {1. Auflage}, organization = {Rechenzentrum (Universit{\"a}t W{\"u}rzburg)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-188265}, pages = {76}, year = {2019}, abstract = {Eine {\"U}bersicht {\"u}ber die Aktivit{\"a}ten des Rechenzentrums im Jahr 2018.}, subject = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, language = {de} } @phdthesis{Paulmann2019, author = {Paulmann, Susanne}, title = {Pooling nach der Matrix-Methode zur Kostenreduktion von HIV-1 RNA Viruslasttestung in ressourcenarmen L{\"a}ndern am Beispiel von S{\"u}dafrika}, doi = {10.25972/OPUS-18819}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-188191}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Hintergrund: Um eine optimale Einstellung einer HIV-Therapie gew{\"a}hrleisten zu k{\"o}nnen, sind die regelm{\"a}ßige Kontrolle der Viruslast und der CD4-Zellzahl notwendig. Die hohen Kosten, die das Monitoring der Viruslast bei einer steigenden Anzahl von Patienten, die eine HIV-Therapie erhalten, hervorruft, sind jedoch f{\"u}r viele L{\"a}nder nicht zu bew{\"a}ltigen. Pooling-Strategien konnten bei einem festgesetzten und klinisch sinnvollen Viruslast-Grenzwert die Kosten des Monitorings effizient reduzieren. Dies galt jedoch bei einer niedrigen Rate an Patienten, die {\"u}ber dem Viruslast-Grenzwert lagen. In {\"a}rmeren L{\"a}ndern ist die HIV-Infektionsrate oft besonders hoch und die Rate an Patienten mit hohen Viruslasten erscheint h{\"o}her. Methoden: Es wurden Informationen von Testanforderungsb{\"o}gen ausgewertet, um Selektionskriterien zu finden, die die Wahrscheinlichkeit erh{\"o}hten, eventuelle Therapieversager zu erkennen. Anschließend wurde Blutplasma von 300 Patientenproben, die die gefundenen Selektionskriterien erf{\"u}llten, in drei 10x10 Matrices gepoolt. Zur Auswertung der Pools wurde ein bereits vorher entwickelter Algorithmus verwendet. Ergebnisse: Als Selektionskriterien wurden gefunden, dass nur Patienten, die mindestens 16 Jahre alt waren und eine auf einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor beruhende Therapie erhielten (first-line Therapie), f{\"u}r das Pooling geeignet waren. Die Rate an Patienten mit einer Viruslast von mindestens 1.000 HIV-1 RNA Kopien pro Milliliter unter den 300 Patientenproben betrug 11,0\%. Durch die Anwendung der Matrix-Pooling-Methode konnten insgesamt 41\% der Tests eingespart werden, was in einer durchschnittlichen Kostenreduktion von 1.640 US\$ pro 100 Patientenproben resultierte. Dabei lag der negative pr{\"a}diktive Wert bei 98\% und der positive pr{\"a}diktive Wert bei 100\% bei einer Sensitivit{\"a}t von 81\% und einer Spezifit{\"a}t von 100\%. Diskussion: Pooling-Methoden sind eine M{\"o}glichkeit, bei den bisher zur Verf{\"u}gung stehenden kommerziell angebotenen Viruslasttestungen Kosten einzusparen und somit die Viruslasttestung in L{\"a}ndern zu erm{\"o}glichen, die bisher die Kosten daf{\"u}r nicht tragen konnten.}, language = {de} } @phdthesis{Klein2019, author = {Klein, Philipp}, title = {Kephalometrische Verlaufsuntersuchungen bei Kindern vor und nach operativer Versorgung einer isolierten Sagittalnahtsynostose}, doi = {10.25972/OPUS-18807}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-188079}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {In dieser retrospektiven Arbeit wurde das Sch{\"a}delwachstum von Patienten mit einer operierten nonsyndromalen pr{\"a}maturen Sagittalnahtsynostose untersucht. Hierzu wurden die pr{\"a}- und postoperativ angefertigten R{\"o}ntgenaufnahmen von 37 Kindern, die zwischen 1995 und 2008 im Cranio-Fazialen Zentrum der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg operiert wurden, vermessen und ausgewertet. Die Patienten wurden nach der gew{\"a}hlten Operationstechnik in zwei Gruppen unterteilt. Die erste Gruppe wurde mittels einer medianen Kraniektomie therapiert. Bei der zweiten Gruppe wurde die mediane Kraniektomie durch ein Kippen des Stirnsegmentes erweitert. Nach der statistischen Auswertung ergaben sich im postoperativen Verlauf signifikante Unterschiede zwischen beiden Operationstechniken. Es konnte gezeigt werden, dass ein adjuvantes Kippen der Stirn gegen{\"u}ber einer alleinigen breiten medianen Kraniektomie zu keiner Verbesserung der Sch{\"a}delausformung f{\"u}hrt. Dar{\"u}ber hinaus ist zu vermuten, dass das Kippen des Stirnsegmentes die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs erh{\"o}ht.}, language = {de} } @phdthesis{vonBibra2019, author = {von Bibra, Mirjam}, title = {Lopinavir- und Efavirenz-Serumkonzentrationen bei antiretroviral behandelten HIV-infizierten Kindern in S{\"u}dafrika}, doi = {10.25972/OPUS-18463}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184635}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {In der antiretroviralen Therapie bei Kindern bleibt die Rolle von Therapeutischem Drug Monitoring bisher unklar. Es war Ziel vorliegender Arbeit, bei Kindern unter antiretroviraler Therapie (ART) in S{\"u}dafrika die Lopinavir (LPV) und Efavirenz (EFV) Serumkonzentrationen in der klinischen Routine zu messen und Risikofaktoren f{\"u}r unzureichende Medikamentenexposition zu identifizieren. Zu diesem Zweck wurde eine prospektive Erhebung im Tygerberg Hospital, Stellenbosch durchgef{\"u}hrt. Siebenundf{\"u}nfzig Serumkonzentrationen von 53 Patienten wurden mit einer etablierten High-performance liquid Chromatography (HPLC) Methode im Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg gemessen. F{\"u}r Efavirenz wird in der Literatur ein therapeutischer Bereich von 1.000-4.000 ng/ml empfohlen. Bei Lopinavir wurden die Serumkonzentrationen vorliegender Arbeit ins Verh{\"a}ltnis zu der pharmakokinetischen Gr{\"o}ße Cmin von 5.500 ng/ml gesetzt. Es wurde das Serum von 53 HIV-infizierten Kindern im Alter von 0,2-15,8 Jahren untersucht. Insgesamt zeigten 12 Kinder Serumkonzentrationen außerhalb des therapeutischen Bereichs bei EFV oder kleiner Cmin bei LPV. Eine LPV-haltige ART nahmen 29 der Kinder ein (Medianalter 1,83 Jahre). Eine Messung der Konzentration von Lopinavir zeigte eine mittlere Serumkonzentration von 8.618±6018 (nicht nachweisbar-24.629) ng/ml. 17\% der LPV-Serumkonzentrationen waren kleiner Cmin. Bei der Untersuchung folgender Faktoren zeigten sich keine signifikanten Unterschiede der mittleren Serumkonzentrationen und keine Assoziation mit Serumkonzentrationen 12 Monate, HI-Viruslast, Komorbidit{\"a}ten, Untergewicht und angegebene Therapieadh{\"a}renz. Kinder mit CD4-Lymphozyten <350 Zellen/µl Blut zeigten signifikant h{\"a}ufiger Serumkonzentrationen außerhalb des therapeutischen Bereichs als Kinder mit >350 CD4-Lymphozyten/µl Blut. (p=0,016) Bei dem Vergleich des Anteils der EFV-Serumkonzentrationen im therapeutischen Bereich zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen ambulant vorgestellten versus hospitalisierten Patienten (p=0.009). Es ließ sich eine Assoziation zwischen hospitalisierten Patienten und nicht-therapeutischen Serumkonzentrationen finden. Es zeigte sich außerdem bei Kindern, die eine Rifampicin-haltige tuberkulostatische Therapie gleichzeitig zur ART einnahmen, ein Trend zu nicht therapeutischen EFV-Serumkonzentrationen (p=0,076) bei sehr kleiner Fallzahl. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, zusammen mit den Ergebnissen anderer Studien, dass mithilfe von Therapeutischem Drug Monitoring von Efavirenz und Lopinavir Risikosituationen f{\"u}r Therapieversagen oder Medikamententoxizit{\"a}t fr{\"u}hzeitig erkannt werden k{\"o}nnen.}, subject = {HIV}, language = {de} } @phdthesis{KaltdorfgebSchuch2019, author = {Kaltdorf [geb. Schuch], Kristin Verena}, title = {Mikroskopie, Bildverarbeitung und Automatisierung der Analyse von Vesikeln in \(C.\) \(elegans\) und anderen biologischen Strukturen}, doi = {10.25972/OPUS-16062}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-160621}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Thema dieser Thesis ist die Analyse sekretorischer Vesikelpools auf Ultrastrukturebene in unterschiedlichen biologischen Systemen. Der erste und zweite Teil dieser Arbeit fokussiert sich auf die Analyse synaptischer Vesikelpools in neuromuskul{\"a}ren Endplatten (NME) im Modellorganismus Caenorhabditis elegans. Dazu wurde Hochdruckgefrierung und Gefriersubstitution angewandt, um eine unverz{\"u}gliche Immobilisation der Nematoden und somit eine Fixierung im nahezu nativen Zustand zu gew{\"a}hrleisten. Anschließend wurden dreidimensionale Aufnahmen der NME mittels Elektronentomographie erstellt. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden junge adulte, wildtypische C. elegans Hermaphroditen mit Septin-Mutanten verglichen. Um eine umfassende Analyse mit hoher Stichprobenzahl zu erm{\"o}glichen und eine automatisierte L{\"o}sung f{\"u}r {\"a}hnliche Untersuchungen von Vesikelpools bereit zu stellen wurde eine Software namens 3D ART VeSElecT zur automatisierten Vesikelpoolanalyse entwickelt. Die Software besteht aus zwei Makros f{\"u}r ImageJ, eines f{\"u}r die Registrierung der Vesikel und eines zur Charakterisierung. Diese Trennung in zwei separate Schritte erm{\"o}glicht einen manuellen Verbesserungsschritt zum Entfernen falsch positiver Vesikel. Durch einen Vergleich mit manuell ausgewerteten Daten neuromuskul{\"a}rer Endplatten von larvalen Stadien des Modellorganismus Zebrafisch (Danio rerio) konnte erfolgreich die Funktionalit{\"a}t der Software bewiesen werden. Die Analyse der neuromuskul{\"a}ren Endplatten in C. elegans ergab kleinere synaptische Vesikel und dichtere Vesikelpools in den Septin-Mutanten verglichen mit Wildtypen. Im zweiten Teil der Arbeit wurden neuromuskul{\"a}rer Endplatten junger adulter C. elegans Hermaphroditen mit Dauerlarven verglichen. Das Dauerlarvenstadium ist ein spezielles Stadium, welches durch widrige Umweltbedingungen induziert wird und in dem C. elegans {\"u}ber mehrere Monate ohne Nahrungsaufnahme {\"u}berleben kann. Da hier der Vergleich der Abundanz zweier Vesikelarten, der „clear-core"-Vesikel (CCV) und der „dense-core"-Vesikel (DCV), im Fokus stand wurde eine Erweiterung von 3D ART VeSElecT entwickelt, die einen „Machine-Learning"-Algorithmus zur automatisierten Klassifikation der Vesikel integriert. Durch die Analyse konnten kleinere Vesikel, eine erh{\"o}hte Anzahl von „dense-core"-Vesikeln, sowie eine ver{\"a}nderte Lokalisation der DCV in Dauerlarven festgestellt werden. Im dritten Teil dieser Arbeit wurde untersucht ob die f{\"u}r synaptische Vesikelpools konzipierte Software auch zur Analyse sekretorischer Vesikel in Thrombozyten geeignet ist. Dazu wurden zweidimensionale und dreidimensionale Aufnahmen am Transmissionselektronenmikroskop erstellt und verglichen. Die Untersuchung ergab, dass hierf{\"u}r eine neue Methodik entwickelt werden muss, die zwar auf den vorherigen Arbeiten prinzipiell aufbauen kann, aber den besonderen Herausforderungen der Bilderkennung sekretorischer Vesikel aus Thrombozyten gerecht werden muss.}, subject = {Mikroskopie}, language = {de} } @phdthesis{Schuetzler2019, author = {Sch{\"u}tzler, Julia}, title = {Ven{\"o}se Gef{\"a}ßresektionen bei Whipple-Operationen}, doi = {10.25972/OPUS-18704}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-187043}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Die komplette Resektion mittels Pankreatoduodenektomie (Whipple-Operation) ist die einzig kurative Therapieoption bei periampull{\"a}ren Adenokarzinomen. Bei fortgeschrittenem Tumorleiden kann hierzu eine ven{\"o}se Gef{\"a}ßresektion mit anschließender Rekonstruktion notwendig sein. In dieser Arbeit erfolgte die retrospektive Auswertung der von Januar 2003 bis Februar 2013 am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg durchgef{\"u}hrten Eingriffe dieser Art.}, subject = {Gef{\"a}ßresektion}, language = {de} } @phdthesis{Glenz2019, author = {Glenz, Ren{\´e}}, title = {Die Rolle von Sphingobasen in der pflanzlichen Zelltodreaktion}, doi = {10.25972/OPUS-18790}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-187903}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Sphingobasen bilden das Grundger{\"u}st und die Ausgangsbausteine f{\"u}r die Biosynthese von Sphingolipiden. W{\"a}hrend komplexere Sphingolipide einen wichtigen Bestandteil von eukaryotischen Membranen bilden, sind Sphingobasen, die auch als long-chain bases (LCBs) bezeichnet werden, als Signalmolek{\"u}le bei zellul{\"a}ren Prozessen in Eukaryoten bekannt. Im tierischen System wurden antagonistische Effekte von nicht-phosphorylierten Sphingobasen (LCBs) und ihren phosphorylierten Gegenst{\"u}cken (LCB-Ps) bei vielen Zellfunktionen, insbesondere der Apoptose, nachgewiesen und die zugrundeliegenden Signalwege umfassend aufgekl{\"a}rt. Im Gegensatz dazu sind in Pflanzen weniger Belege f{\"u}r einen antagonistischen Effekt und m{\"o}gliche Signaltransduktionsmechanismen bekannt. F{\"u}r eine regulatorische Funktion von Sphingobasen beim programmierten Zelltod (PCD) in Pflanzen existieren mehrere Hinweise: (I) Mutationen in Genen, die den Sphingobasen-Metabolismus betreffen, f{\"u}hren zum Teil zu spontanem PCD und ver{\"a}nderten Zelltodreaktionen. (II) Die Gehalte von LCBs sind bei verschiedenen Zelltod-ausl{\"o}senden Bedingungen erh{\"o}ht. (III) Nekrotrophe Pathogene produzieren Toxine, wie Fumonisin B1 (FB1), die mit dem Sphingolipid-Metabolismus der Wirtspflanze interferieren, was wiederum die Ursache f{\"u}r den dadurch ausgel{\"o}sten PCD darstellt. (IV) Die Behandlung von Pflanzen mit LCBs, nicht aber mit LCB-Ps, f{\"u}hrt zu Zelltod. In dieser Arbeit wurde die Rolle von Sphingobasen in der pflanzlichen Zelltodreaktion untersucht, wobei der Fokus auf der {\"U}berpr{\"u}fung der Hypothese eines antagonistischen, Zelltod-hemmenden Effekts von LCB-Ps lag. Anhand von Leitf{\"a}higkeit-basierten Messungen bei Blattscheiben von Arabidopsis thaliana wurde der durch Behandlung mit LCBs und separater oder gleichzeitiger Zugabe von LCB-Ps auftretende Zelltod bestimmt. Mit dieser Art der Quantifizierung wurde der an anderer Stelle publizierte inhibierende Effekt von LCB-Ps auf den LCB-induzierten Zelltod nachgewiesen. Durch parallele Messung der Spiegel der applizierten Sphingobasen im Gewebe mittels HPLC-MS/MS konnte dieser Antagonismus allerdings auf eine reduzierte Aufnahme der LCB bei Anwesenheit der LCB-P zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden, was auch durch eine zeitlich getrennte Behandlung mit den Sphingobasen best{\"a}tigt wurde. Dar{\"u}ber hinaus wurde der Einfluss einer exogenen Zugabe von LCBs und LCB-Ps auf den durch Pseudomonas syringae induzierten Zelltod von A. thaliana untersucht. F{\"u}r LCB-Ps wurde dabei kein Zelltod-hemmender Effekt beobachtet, ebenso wenig wie ein Einfluss von LCB-Ps auf den PCD, der durch rekombinante Expression und Erkennung eines Avirulenzproteins in Arabidopsis ausgel{\"o}st wurde. F{\"u}r LCBs wurde dagegen eine direkte antibakterielle Wirkung im Zuge der Experimente mit P. syringae gezeigt, die den in einer anderen Publikation beschriebenen inhibierenden Effekt von LCBs auf den Pathogen-induzierten Zelltod in Pflanzen relativiert. In weiteren Ans{\"a}tzen wurden Arabidopsis-Mutanten von Enzymen des Sphingobasen-Metabolismus (LCB-Kinase, LCB-P-Phosphatase, LCB-P-Lyase) hinsichtlich ver{\"a}nderter in-situ-Spiegel von LCBs/LCB-Ps funktionell charakterisiert. Der Ph{\"a}notyp der Mutanten gegen{\"u}ber Fumonisin B1 wurde zum einen anhand eines Wachstumstests mit Keimlingen und zum anderen anhand des Zelltods von Blattscheiben bestimmt und die dabei akkumulierenden Sphingobasen quantifiziert. Die Sensitivit{\"a}t der verschiedenen Linien gegen{\"u}ber FB1 korrelierte eng mit den Spiegeln der LCBs, w{\"a}hrend hohe Gehalte von LCB-Ps alleine nicht in der Lage waren den Zelltod zu verringern. In einzelnen Mutanten konnte sogar eine Korrelation von stark erh{\"o}hten LCB-P-Spiegeln mit einer besonderen Sensitivit{\"a}t gegen{\"u}ber FB1 festgestellt werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit stellen die Hypothese eines antagonistischen Effekts von phosphorylierten Sphingobasen beim pflanzlichen Zelltod in Frage. Stattdessen konnte in detaillierten Analysen der Sphingobasen-Spiegel die positive Korrelation der Gehalte von LCBs mit dem Zelltod gezeigt werden. Die hier durchgef{\"u}hrten Experimente liefern damit nicht nur weitere Belege f{\"u}r die Zelltod-f{\"o}rdernde Wirkung von nicht-phosphorylierten Sphingobasen, sondern tragen zum Verst{\"a}ndnis der Sphingobasen-Hom{\"o}ostase und des Sphingobasen-induzierten PCD in Pflanzen bei.}, subject = {Sphingolipide}, language = {de} } @phdthesis{HauergebLein2019, author = {Hauer [geb. Lein], Nina}, title = {Genetische Variabilit{\"a}t und Expression der ADP-Ribosyltransferase NarE}, doi = {10.25972/OPUS-18780}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-187803}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Neisseria meningitidis ist Ausl{\"o}ser invasiver Infektionen, die Sepsis und Meningitis hervorrufen. Bakterielle ADP-Ribosyltransferasen wurden als Toxine zahlreicher Bakterien wie E.coli, V. cholerae und B. pertussis beschrieben, die postranslationale Modifikationen bei eukaryotischen Proteinen mit pathologischer Wirkung f{\"u}r den Menschen hervorrufen. Die ADP-Ribosyltransferase NarE von Neisserien ist auf der Basis von Sequenzhomologien identifiziert worden. Die enzymatische Aktivit{\"a}t des Proteins wurde bereits in Studien gezeigt. Ziel dieser Arbeit war, NarE aus epidemiologischem und populationsbiologischem Blickwinkel zu betrachten. Insgesamt wurden 576 Meningokokkenisolate (109 Isolate aus der Stammsammlung des Instituts f{\"u}r Hygiene und Mikrobiologie W{\"u}rzburg und 467 Isolate der Meningococcus Genome Library der Meningitis Research Foundation) auf das Vorhandensein von narE sowie auf Sequenzvariationen untersucht. Das Ergebnis zeigte den Besitz des Gens bei insgesamt 247 St{\"a}mmen. Bis auf zwei Punktmutationen waren alle untersuchten narE-Sequenzen identisch. Die narE-positiven Isolate konnten neun klonalen Komplexen zugeordnet werden. Zus{\"a}tzlich wurde veranschaulicht, dass das Gen in Komplexen vorkommt, die verwandtschaftlich nicht eng miteinander verbunden sind. Mittels Western Blot konnte bei allen narE-positiven Meningokokken die Proteinexpression best{\"a}tigt werden, wobei ein signifikanter Unterschied zwischen St{\"a}mmen des cc32 und cc41/44 festzustellen war. Auf Transkriptionsebene konnte mittels qRT-PCR kein Unterschied zwischen diesen Komplexen ermittelt werden, so dass der Expressionsunterschied auf einem posttranskriptionellen Mechanismus beruhen muss. Neisseria gonorrhoeae ist ebenfalls im Besitz des Gens wie von Masignani et al. (2003) am Beispiel weniger Isolate beschrieben. In dieser Arbeit konnte f{\"u}r alle 29 getesteten Gonokokken die Insertion von vier Basenpaaren best{\"a}tigt werden, die zu einer Verschiebung im Leseraster f{\"u}hrt, so dass NarE nicht exprimiert wird. Auch ein Neisseria sicca Stamm beinhaltet und exprimiert das narE-Gen.}, subject = {Neisseria meningitidis}, language = {de} } @phdthesis{Maier2019, author = {Maier, Jonathan}, title = {Biotinylierung und Drug-Target-Untersuchungen von Dioncochinon B sowie Entwicklung einer Syntheseroute zu 7,8'-gekuppelten Naphthylisochinolin-Alkaloiden}, doi = {10.25972/OPUS-18779}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-187792}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {In Deutschland starben im Jahr 2016 knapp 6 000 Menschen an den Folgen des Multiplen Myeloms. Die Zahl der Todesopfer dieser Krebsart ist in den letzten 16 Jahren um ca. 20\% gestiegen. Da das Multiple Myelom mit einem Durchschnittsalter von 73 Jahren bei Erstdiagnose zu den Erkrankungen des h{\"o}heren Lebensalters z{\"a}hlt, ist der Anstieg der Inzidenz und Todesf{\"a}lle am ehesten auf eine h{\"o}here Lebenserwartung der Menschen durch umfassende medizinische Versorgung zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Auch die Behandlungsm{\"o}glichkeiten des Multiplen Myeloms wurden in den letzten zwei Jahrzehnten kontinuierlich verbessert und bieten in Form von medikament{\"o}sen Therapien f{\"u}r alle Erkrankten und Knochenmarktransplantationen speziell f{\"u}r Patienten unter 70 Jahren die Chance auf eine Verl{\"a}ngerung der beschwerdefreien Krankheitsphase. Nach wie vor verl{\"a}uft das Multiple Myelom jedoch t{\"o}dlich, sodass die Erforschung und Entwicklung neuer potenter Wirkstoffe zur Verbesserung der Prognose oder zur vollst{\"a}ndigen Heilung essentiell ist. Ziel der vorliegenden Arbeit war daher die Biotinylierung von Dioncochinon B, einem nat{\"u}rlich vorkommenden Naphthochinon, erstmals isoliert aus Kallus-Kulturen von T. peltatum, das eine gute Aktivit{\"a}t (IC50 = 11 µM) gegen Zellen des Multiplen Myeloms aufweist. Der Affinit{\"a}tsmarker Biotin sollte dabei {\"u}ber einen kurzen Linker an die 7- oder 8-Position des Naturstoffs angebracht werden. Nach der Etablierung einer geeigneten Syntheseroute sollten nanoLC-MS/MS-Analysen Aufschluss {\"u}ber m{\"o}gliche Wirkstoff-Target-Interaktionen liefern. Des Weiteren wurde in dieser Arbeit die Synthese von 7,8'-gekuppelten Naphthylisochinolin-Alkaloiden im Allgemeinen und von Yaoundamin A und dessen M-Atropisomer im Speziellen untersucht. Die Naturstoffklasse der Naphthylisochinolin-Alkaloide ist neben ihrer strukturellen Vielfalt vor allem wegen ihrer Aktivit{\"a}ten gegen eine Vielzahl an Erregern von Infektionskrankheiten, wie z. B. der Malaria, der Afrikanischen Schlafkrankheit oder der Leishmaniose interessant. Strukturell sind Naphthylisochinolin-Alkaloide unter anderem durch eine meist rotationsgehinderte Biaryl-Achse gekennzeichnet. Der synthetische Aufbau dieser Verbindungsachse zwischen Naphthalin- und Isochinolin-Baustein war in der Literatur bereits ausf{\"u}hrlich behandelt worden. Da die Darstellung eines 7,8'-verkn{\"u}pften Naphthyldihydroisochinolin-Alkaloids allerdings noch nie beschrieben worden war, war das Ziel dieser Arbeit die erste Totalsynthese eines Naturstoffs dieses Typs.}, subject = {Naphthochinone}, language = {de} } @phdthesis{Kastner2019, author = {Kastner, Carolin}, title = {LASP1 - ein neuer, phosphorylierungs-abh{\"a}ngiger Bindungspartner von CrkL in CML}, doi = {10.25972/OPUS-18753}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-187539}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Das Verst{\"a}ndnis der molekularen Mechanismen, die einer malignen Erkrankung zugrunde liegen, ist der Schl{\"u}ssel zur Entwicklung zielgerichteter und effektiver therapeutischer M{\"o}glichkeiten. F{\"u}r das LIM und SH3 Dom{\"a}nen Protein 1, LASP1, konnte im Kontext zahl-reicher Tumorerkrankungen wie dem Mamma-Karzinom, dem Prostata-Karzinom oder dem Ovarial-Karzinom eine {\"U}berexpression ebenso wie eine Korrelation mit Aggressivit{\"a}t und Prognose der Tumorerkrankung gezeigt werden. Bisher war eine Relevanz von LASP1 jedoch nur f{\"u}r solide Tumorerkrankungen nachgewiesen worden. K{\"u}rzlich allerdings wurde lasp1 als eines von 6 Genen identifiziert, die eine exaktere Vorhersage von Krankheitsprogress und -rezidiv bei Patienten mit einer chronischen myeloischen Leuk{\"a}mie (CML) zulassen sollen. Zudem konnte, wie bereits bei zahlreichen anderen, soliden Tumorerkrankungen, eine signifikante {\"U}berexpression des lasp1-Gens in CML-Zellen nachgewiesen werden.Basierend auf diesen neuen Erkenntnissen besch{\"a}ftigte ich mich im Rahmen dieser Arbeit mit der Frage, welche Funktion LASP1 im Netz der einer CML zugrunde liegenden, molekularen Mechanismen {\"u}bernimmt. Mittels verschiedener Interaktionsassays konnte LASP1 als ein neuer, phosphorylierungs-abh{\"a}ngiger Bindungspartner von CrkL, dem wohl prominentesten Substrat der BCR-ABL-Kinase, identifiziert werden. Dabei impliziert das Attribut „phosphorylierungs-abh{\"a}ngig" sowohl den Phosphorylierungsstatus von LASP1 als auch des Interaktionspartners CrkL. Wie in Vorarbeiten gezeigt, stellt das Tyrosin 171 in der Aminos{\"a}urensequenz von LASP1 eine Phosphorylierungsstelle f{\"u}r die BCR-ABL-Kinase dar; mit LASP1 wurde somit auch ein neues Substrat dieser konstitutiv aktiven Tyrosinkinase entdeckt. Phosphoryliert an Tyrosin 171 kann LASP1 an die SH2-Dom{\"a}ne von CrkL, genauer an das FLVR-Motif innerhalb dieser, binden. Jedoch selbst an Tyrosin 207 durch die BCR-ABL-Kinase phosphoryliert, blockiert CrkL die eigene SH2-Dom{\"a}ne durch intramolekulare Wechselwirkungen f{\"u}r andere Protein-Protein-Interaktionen in gewissem Umfang. Diese neu gewonnenen Erkenntnisse liefern ein weiteres Puzzlest{\"u}ck zum Verst{\"a}ndnis des molekularen Netzwerks, das einer CML-Erkrankung zugrunde liegt und tragen so dazu bei, die Therapieoptionen dieser stetig zu verbessern.}, subject = {Chronisch-myeloische Leuk{\"a}mie}, language = {de} } @phdthesis{Dirks2019, author = {Dirks, Johannes}, title = {Charakterisierung der Wechselwirkung zwischen N-Myc und Aurora-A im MYCN-amplifizierten Neuroblastom}, doi = {10.25972/OPUS-18660}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-186600}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Im Neuroblastom ist die Amplifikation des MYCN-Gens, eines Mitglieds der MYC-Onkogenfamilie, mit einer ung{\"u}nstigen Prognose assoziiert. Der von dem Gen kodierte Transkriptionsfaktor N-Myc ist f{\"u}r die Proliferation der MYCN-amplifizierten Neuroblastomzelllinien notwendig und seine Depletion oder Destabilisierung f{\"u}hren zum Proliferationsarrest (Otto et al., 2009). Da N-Myc auf Proteinebene durch die Interaktion mit der mitotischen Kinase Aurora-A stabilisiert wird, bewirkt deren Depletion oder die Hemmung der Interaktion der beiden Proteine mittels spezieller Aurora- A-Inhibitoren (z.B. MLN8054 und MLN8237) ebenso eine Hemmung der Proliferation - in vitro und in vivo (Brockmann et al., 2013). Bisher ist jedoch unklar, {\"u}ber welchen Mechanismus Aurora-A die Stabilisierung von N-Myc erreicht, die Kinaseaktivit{\"a}t spielt hierbei jedoch keine Rolle (Otto et al., 2009). Eine M{\"o}glichkeit stellt die Rekrutierung von Usps dar, die das angeh{\"a}ngte Ubiquitinsignal so modifizieren, dass die Erkennung und der Abbau des Proteins durch das Proteasom verringert werden. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung von Usp7 und Usp11 auf die Stabilit{\"a}t von N-Myc untersucht. F{\"u}r beide konnte in Immunpr{\"a}zipitationen die Interaktion mit N-Myc gezeigt werden. Ebenso erh{\"o}hten beide Proteasen in {\"U}berexpressionsexperimenten die vorhandene Menge an NMyc. Die Depletion von Usp7 mittels shRNAs f{\"u}hrte in IMR-32 zu einem Arrest in der G1-Phase und zur Differenzierung der Zellen. Gleichzeitig wurden stark erniedrigte mRNA- und Proteinmengen von N-Myc und Aurora-A nachgewiesen. Es konnte jedoch nicht eindeutig gezeigt werden, ob die beobachteten zellul{\"a}ren Effekte durch eine vermehrte proteasomale Degradation von N-Myc begr{\"u}ndet sind oder ob dabei die ver{\"a}nderte Regulation weiterer Zielproteine von Usp7 eine Rolle spielt. Die Depletion von Usp11 mit shRNAs bewirkte eine Abnahme der N-Myc-Mengen auf posttranslationaler Ebene. Somit stellen beide Usps vielversprechende Angriffspunkte einer gezielten Therapie in MYCN-amplifizierten Neuroblastomen dar und sollten deshalb Gegenstand weiterf{\"u}hrender Untersuchungen sein. {\"U}ber welche Proteindom{\"a}ne in N-Myc die Interaktion mit Aurora-A stattfindet ist nicht bekannt. Eine m{\"o}gliche Pseudosubstratbindungssequenz in Myc-Box I (Idee Richard Bayliss, University of Leicester) wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht. Durch Mutation dieser Sequenz sollte die Bindung von Aurora-A unm{\"o}glich gemacht werden. Allerdings wurde die erwartete Abnahme der St{\"a}rke der Interaktion von Aurora-A und N-Myc durch die Mutation ebensowenig beobachtet wie eine verringerte Stabilit{\"a}t. Die Regulation der Phosphorylierung von N-Myc im Verlauf des Zellzyklus wurde durch die Mutation beeintr{\"a}chtigt. Wie diese Ver{\"a}nderung exakt zu begr{\"u}nden ist bedarf weiterer Experimente}, subject = {Neuroblastom}, language = {de} } @phdthesis{Zundler2019, author = {Zundler, Matthias}, title = {Einfluss der Phosphoglykolat-Phosphatase auf den Metabolismus von Signal-, Membran- und Speicherlipiden in murinen Embryonen und Lymphozyten}, doi = {10.25972/OPUS-16844}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-168442}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Die Phosphoglykolat-Phosphatase PGP (fr{\"u}her auch als AUM bezeichnet) wurde in unserem Labor als Mitglied der HAD-Typ-Phosphatasen identifiziert. Die genetische Inaktivierung des Enzyms im gesamten Mausorganismus f{\"u}hrt ab E8.5 zu einer Wachstumsverz{\"o}gerung muriner Embryonen und bis E12.5 schließlich zu deren Tod. Im Gegensatz dazu sind M{\"a}use mit einer PGP-Inaktivierung in h{\"a}matopoetischen Zellen und im Endothel lebensf{\"a}hig und ph{\"a}notypisch unauff{\"a}llig. Neue Erkenntnisse schreiben dem Enzym neben einer Aktivit{\"a}t gegen{\"u}ber Phosphoglykolat auch Aktivit{\"a}ten gegen{\"u}ber Glycerin-3-phosphat (G3P), P-Erythronat und P-Lactat zu. Da diese Phosphatase-Aktivit{\"a}ten Auswirkungen auf den Lipidstoffwechsel nahelegen, wurde in der vorliegenden Arbeit mittels massenspektrometrischer Methoden der Einfluss der Phosphoglykolat-Phosphatase auf den Metabolismus von Signal-, Membran- und Speicherlipiden in murinen Embryonen und Lymphozyten untersucht. Nach Inaktivierung der PGP im gesamten Organismus wurden in E8.5-Embryonen erh{\"o}hte Diacylglycerin (DG)-, Triacylglycerin (TG)- und Sphingomyelin (SM)-Spiegel gemessen, w{\"a}hrend niedrigere Phosphatidylcholin (PC)-Level vorlagen. In PGP-inaktivierten Lymphozyten waren G3P-, DG-, TG-, PC- und SM-Level nicht ver{\"a}ndert. Daf{\"u}r kam es zu signifikanten Erh{\"o}hungen der Phosphatidylglycerol (PG*)- und Cardiolipin (CL)-Spiegel. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die PGP in unterschiedlichen Geweben differenzielle Effekte auf die Spiegel verschiedener Lipide hat. Dies deckt neue Funktionen der PGP f{\"u}r die Regulation des Lipidmetabolismus auf. Die vorliegende Arbeit stellt somit die Grundlage f{\"u}r weitere Untersuchungen {\"u}ber die genauen Ursachen und Folgen dieser Regulation dar und l{\"a}sst auf eine wichtige Rolle der PGP als metabolische Phosphatase im Organismus schließen.}, subject = {Phosphoglykolatphosphatase}, language = {de} } @phdthesis{Ehlert2019, author = {Ehlert, Hanna}, title = {Eigenschaften von Tonintervallen in Melodien von Babylauten als Referenzgr{\"o}ßen f{\"u}r vokale Regelleistungen in der Vorsprachlichen Diagnostik}, doi = {10.25972/OPUS-18679}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-186795}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Fr{\"u}hkindliche Laut{\"a}ußerungen lassen sich aus entwicklungsdiagnostischer Perspektive am besten anhand unterschiedlicher Melodieeigenschaften charakterisieren. Eine Analyse dieser Eigenschaften bei unauff{\"a}lligen Kindern am ZVES dient dazu, Referenzwerte f{\"u}r geeignete Messgr{\"o}ßen zu erarbeiten und diese f{\"u}r Vergleiche mit Risikokindern f{\"u}r Sprech-/Sprachst{\"o}rungen zu nutzen. Intervallartige Strukturen k{\"o}nnten aufgrund der Stabilit{\"a}t ihrer Eigenschaften geeignete Kandidaten f{\"u}r die Entwicklung potentieller Risikomarker sein. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, intervallartige Strukturen in spontanen Lautproduktionen gesunder S{\"a}uglinge zu identifizieren und quantitativ zu analysieren. Es wurden Laut{\"a}ußerungen {\"u}ber einen Zeitraum der ersten 16 Lebenswochen von S{\"a}uglingen l{\"a}ngsschnittlich ausgewertet. Die Lautaufnahmen lagen in Form anonymisierter Audiofiles im Datenarchiv am Zentrum f{\"u}r vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsst{\"o}rungen (ZVES) vor. Eine Vorauswahl geeigneter Vokalisationen erfolgte anhand einer audio-visuellen Auswertung ihrer Frequenzspektren. Vokalisationen (spontanes Weinen) mit klarer, ungest{\"o}rter (noise-free) Melodie wurden mit Hilfe des Programms CDAP (pw-project©) bez{\"u}glich ihrer Intervallph{\"a}nomene analysiert. Es zeigte sich, dass in fast der H{\"a}lfte aller untersuchten Melodien Intervallstrukturen identifiziert werden konnten. Den Hauptanteil bildete die Gruppe der isolierten Einzelintervalle, gefolgt von der Gruppe der Vokalisationen mit zwei zusammenh{\"a}ngenden Intervallen in der Melodie. Beide machten knapp ¾ der Gesamtzahl aus. Intervalle wurden bez{\"u}glich ihrer Intervallrichtung (steigend bzw. fallend), der zeitlichen L{\"a}ngen einzelner Elemente sowie der mittleren Grundfrequenz der beiden Plateaus untersucht. Auff{\"a}llig war der h{\"o}here Anteil fallender Intervalle gegen{\"u}ber steigenden Intervallen. Dies wurde hypothetisch mit einer Tendenz zum deutschen fallenden Intonationsmuster interpretiert. Die zeitlichen L{\"a}ngen der fallenden Intervalle zeigten auch eine geringere Variabilit{\"a}t. Insgesamt ließ sich bez{\"u}glich der zeitlichen L{\"a}ngen einzelner Intervallelemente (vorderes/ hinteres Plateau, {\"U}bergang) eine erstaunliche Stabilit{\"a}t {\"u}ber den Untersuchungszeitraum feststellen. Die Konstanz der zeitlichen Gr{\"o}ßen st{\"u}tzt die Annahme, dass Intervallph{\"a}nomene geeignete Risikomarker liefern k{\"o}nnten. Dazu sind entsprechende Vergleichsuntersuchungen in nachfolgenden Arbeiten notwendig. Auch die Beobachtung des „Isochronie-Ph{\"a}nomens" der vorderen und hinteren Plateaul{\"a}ngen st{\"u}tzt die sehr geringe Variabilit{\"a}t der Zeitgr{\"o}ßen, die der Intervallerzeugung zu Grunde liegen. Alle Ph{\"a}nomene traten unabh{\"a}ngig von der individuellen Tonlage der S{\"a}uglinge beim Weinen auf. In hoher {\"U}bereinstimmung mit Vorarbeiten zu Intervallstrukturen bei Neugeborenen und Untersuchungen von Sprechmelodien und deren Wahrnehmung wurde ein enger Bereich um den musikalischen Halbton als pr{\"a}feriertes Intervall identifiziert. Auch zeigte sich eine stabile Verteilung der Intervalle mit einer Abnahme vom Halbton zu gr{\"o}ßeren Intervallen im gesamten Untersuchungszeitraum. Um die Befunde besser erkl{\"a}ren zu k{\"o}nnen, sind weitere Untersuchungen notwendig. Dabei w{\"a}re ein noch gr{\"o}ßerer Datensatz w{\"u}nschenswert. Eine Betrachtung eines noch l{\"a}ngeren Zeitraums w{\"u}rde kl{\"a}ren, ob sich das Vorherrschen fallender Intervalle auch in Komfortvokalisationen (Babbeln) zeigt oder sich sogar noch deutlicher darstellt. Dies w{\"u}rde die Annahme eines Zusammenhangs mit der sp{\"a}teren Sprachintonation st{\"u}tzen. Nicht ber{\"u}cksichtigt wurde in der Arbeit der Zusammenhang der Intervallbildung mit der Intensit{\"a}t. Da die Intervallperzeption intensit{\"a}tsabh{\"a}ngig ist, wird die Einbeziehung dieser Gr{\"o}ße in zuk{\"u}nftigen Untersuchungen vorgeschlagen.}, subject = {Spracherwerb}, language = {de} } @phdthesis{Lippert2019, author = {Lippert, Lena}, title = {Untersuchung der Diversit{\"a}t des T-Zellrezeptor-Repertoires mittels CDR3-L{\"a}ngen Spectratyping im Rahmen der Immunrekonstitution nach CD3/19-depletierter versus CD34-positiv selektionierter Stammzelltransplantation bei p{\"a}diatrischen Patienten}, doi = {10.25972/OPUS-18573}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185739}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {In unseren Untersuchungen zogen wir einen Vergleich zwischen dem Verlauf der Immunkonstitution bei Kindern nach CD3/19 depletierter Stammzell-Transplantation und historischen Daten von Kindern nach CD34+ selektionierter Stammzell-Transplantation. In der Fr{\"u}hphase nach Transplantation zeigen sich in unseren Ergebnissen signifikante Vorteile nach CD3/19 Depletion, insbesondere hinsichtlich des numerischen NK- sowie der T-Zell-Rekonstruktion. Auch qualitativ sahen wir vor Tag +100 anhand unserer Ergebnisse der CDR3-L{\"a}ngen-Analyse des TZR-Repertoires eine h{\"o}here Komplexizit{\"a}t nach CD3/19-Depletion. Zu einem sp{\"a}teren Zeitpunkt (>200d) zeigte sich auf Seite der CD34+-Selektionierten eine etwas bessere Repertoirekomplexizit{\"a}t. Zusammenfassend sehen wir die CD3/19-Depletion als eine positive Weiterentwicklung der T-Zell-Depletion bei haploidenter Stammzelltransplantation.}, subject = {Haploidentical}, language = {de} } @phdthesis{Kopetschke2019, author = {Kopetschke, Maren}, title = {Vagus-somatosensorisch evozierte Potentiale (VSEP) - Testung der Reliabilit{\"a}t und Untersuchungen zu alternativen Stimulations- und Ableitbedingungen}, doi = {10.25972/OPUS-18700}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-187009}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Die Ableitung Vagus-somatosensibel evozierter Potentiale (VSEP) ist eine vielversprechende, kosteng{\"u}nstige und nicht-invasive Methode zur Fr{\"u}hdiagnostik von Alzheimer-Demenz. In der vorliegenden Arbeit wurde die Retest-Reliabilit{\"a}t der VSEP untersucht. Des Weiteren wurden alternative Stimulationsbedingungen (Stimulation in der Cymba conchae und im anterioren {\"a}ußeren Geh{\"o}rgang) und alternative Ableitbedingungen (referentielle Ableitungen mit Elektroden an Mastoid, Spina scapulae, Vertebra prominens und Handr{\"u}cken) getestet und mit der herk{\"o}mmlichen Methode verglichen. Die Reliabilit{\"a}tsuntersuchungen wurden an 24 gesunden Probanden im Abstand von sechs Monaten durchgef{\"u}hrt. Die alternativen Stimulations- und Ableitbedingungen wurden an je zehn bis zw{\"o}lf Probanden angewandt und die Ergebnisse mit denen von Messungen mit der herk{\"o}mmlichen Methode verglichen. Es zeigte sich eine besonders gute Reliabilit{\"a}t in den Ableitungen T3/O1 und T4/O2. Außerdem liegen Hinweise darauf vor, dass das Alter der Probanden die Reliabilit{\"a}t beeinflusst. Als beste alternative Ableitposition erwies sich das Mastoid. Die Messungen mit alternativen Stimulationspositionen ergaben stark von der herk{\"o}mmlichen Methode abweichende Ergebnisse, deren Ursache die vorliegende Studie nicht sicher kl{\"a}ren kann.}, subject = {Vagus}, language = {de} } @phdthesis{Patzina2019, author = {Patzina, Tobias}, title = {Genetische Ver{\"a}nderungen am SOX9 Lokus bei Pierre-Robin-Sequenz}, doi = {10.25972/OPUS-18689}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-186893}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Die Pierre-Robin-Sequenz ist eine angeborene kraniofaziale Fehlbildung, bei der h{\"a}ufig eine Triade von Symptomen, bestehend aus mandibul{\"a}rer Mikrognathie/Retrognathie, Glossoptose und einer Gaumenspalte, beobachtet werden kann. Aufgrund der Heterogenit{\"a}t der PRS und der h{\"a}ufigen Vergesellschaftung mit Syndromen, konnten {\"A}tiologie und Pathogenese der PRS bisher nur unzureichend gekl{\"a}rt werden. F{\"u}r einen Teil der Patienten mit isolierter PRS konnte eine famili{\"a}re H{\"a}ufung von PRS-F{\"a}llen nachgewiesen werden, was auf eine erbliche Komponente als krankheitsausl{\"o}senden Faktor hinweist. In diesem Zusammenhang konnten bei Patienten mit isolierter PRS geh{\"a}uft genetische Ver{\"a}nderungen mit einer Entfernung von {\"u}ber 1Mb zentromerisch (5´) von SOX9 auf dem Chromosom 17 detektiert werden. Es wird vermutet, dass diese genetischen Aberrationen am SOX9 Lokus eine gewebsspezifische Fehlregulation von SOX9 w{\"a}hrend der Embryonalentwicklung ausl{\"o}sen und somit urs{\"a}chlich f{\"u}r die Entstehung von PRS sein k{\"o}nnen. Das Ziel dieser Arbeit war es, eine W{\"u}rzburger Patientenkohorte mit isolierter PRS zu gewinnen und Informationen {\"u}ber die ph{\"a}notypischen Merkmale der Studienteilnehmer auszuwerten. Im Anschluss sollte die Patienten-DNS mittels molekulargenetischen Analysemethoden auf potenziell krankheitsausl{\"o}sende genetische Aberrationen am SOX9 Lokus untersucht werden. Zun{\"a}chst konnte eine Kohorte mit sieben PRS-Patienten erstellt und Informationen {\"u}ber die ph{\"a}notypischen Krankheitsmerkmale erfasst und ausgewertet werden. Anschließend wurden bei den Studienteilnehmern eine Array-CGH, eine quantitative Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion und im Bereich von drei konservierten, potenziell regulatorischen Elementen des SOX9 Lokus eine Sanger Sequenzierung durchgef{\"u}hrt. Die Array-CGH ergab zun{\"a}chst bei einem Patienten zwei große Deletionen im regulativen Umfeld des SOX9 Lokus, welche im Weiteren nicht durch qPCR best{\"a}tigt werden konnten. Letztendlich konnten durch die Sanger Sequenzierung 22 Varianten detektiert werden, wovon f{\"u}r drei Einzelnukleotid-Polymorphismen eine pr{\"a}disponierende Wirkung diskutierbar und f{\"u}r zwei Einzelnukleotid-Varianten eine urs{\"a}chlich pathogene Wirkung nicht auszuschließen ist.}, subject = {Robin-Syndrom}, language = {de} } @phdthesis{vonEhrlichTreuenstaett2019, author = {von Ehrlich-Treuenst{\"a}tt, Viktor Heinrich}, title = {Die Einfl{\"u}sse des Ionenkanals Transient Receptor Potential Canonical 4 (TRPC4) auf die Kalzium-Hom{\"o}ostase in Kardiomyozyten}, doi = {10.25972/OPUS-18680}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-186806}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Kationenkan{\"a}le der Canonical Transient Receptor (TRPC)-Familie spielen eine wichtige Rolle in der pathologischen Herzhypertrophie. Neben anderen Isoformen besitzt TRPC4 die Potenz, den strukturellen und funktionellen Umbau des Herzens im Rahmen der pathologischen Hypertrophie {\"u}ber Ca2+-Transienten zu best{\"a}rken. TRPC4-Kan{\"a}le sind nicht-selektive Kationenkan{\"a}le, die f{\"u}r Na+ und Ca2+ durchl{\"a}ssig sind. Sie setzen sich in der Plasmamembran zu Homo- oder Heterotetrameren zusammen. Die TRPC4-Kanalaktivit{\"a}t wird durch die Stimulation von Gq-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) reguliert und f{\"u}hrt zu einem Ca2+-Einstrom, der f{\"u}r die Aktivierung von Calcineurin und des nuclear factor of activated T-cells (NFAT) notwendig ist. Eine weitere Aktivierungsform l{\"a}sst sich {\"u}ber die Entleerung von intrazellul{\"a}ren Ca2+-Speichern (SOCE) aus dem Sarkoplasmatischen Retikulum (SR) nachweisen. Die funktionelle Wirkung des TRPC4 ist von der Expression der beiden Splice-Varianten TRPC4α und TRPC4β abh{\"a}ngig. Um diese funktionelle Abh{\"a}ngigkeit der Splice-Variante C4β genauer zu charakterisieren, wurden in der vorliegenden Studie zytosolische Ca2+-Signale und deren Aktivierungsmechanismen analysiert. F{\"u}r die Untersuchungen wurden neonatale Rattenkardiomyozyten (NRC) verwendet, die mit adenoviralen Vektoren infiziert wurden und TRPC4beta (Ad-TRPC4β), TRPC4alpha (Ad-TRPC4α) und beta-Galaktosidase (Ad-ßgal) als Kontrolle exprimierten. Es erfolgte eine Auswertung der Ca2+-Transienten, in der gezeigt werden konnte, dass TRPC4β den Ca2+-Einstrom in schlagenden Kardiomyozyten beeinflusst. Dies machte sich in einer erh{\"o}hten Ca2+-Amplitude unter basalen Bedingungen bemerkbar. Ebenfalls konnte deutlich gemacht werden, dass eine Ca2+-Entleerung des SR TRPC4β als sogenannten SOC (speicher-regulierten Kanal, store-operated channel) aktiviert. Außerdem reagierten TRPC4β-infizierte NRCs mit einem gesteigerten Ca2+-Maximalspitzenwert (peak) unter Stimulation mit dem GPCR-Agonisten Angiotensin II. Die Amplitude der Ca2+-Transienten bei {\"U}berexpression von Ad-TRPC4β war im Vergleich zur Ad-ßgal-Kontrollgruppe deutlich gesteigert. Dar{\"u}ber hinaus war der Abfall der Ca2+-Transienten der TRPC4β-exprimierenden Zellen beschleunigt. Dies l{\"a}sst einen kompensatorischen Mechanismus vermuten, mit dem Ziel, einer Ca2+-{\"U}berladung der Zelle durch den TRPC4β-induzierten Ca2+-Einstrom entgegenzuwirken. In zus{\"a}tzlichen Experimenten zeigte sich TRPC4β ebenfalls deutlich sensitiver gegen{\"u}ber der Angiotensin II-Stimulation als TRPC4α. Weiterf{\"u}hrende Untersuchungen ließen erkennen, dass TRPC4β, im Gegensatz zu anderen TRPC-Isoformen, keinen pro-hypertrophen, sondern vielmehr einen pro-apoptotischen Einfluss auf Kardiomyozyten aus{\"u}bt. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Studie, dass eine erh{\"o}hte Aktivit{\"a}t der Splice-Variante TRPC4β mit kritischen Ver{\"a}nderungen zytosolischer Ca2+-Signale verbunden ist und somit ein entscheidender Faktor f{\"u}r die Entstehung und Progression kardialer Pathologien sein k{\"o}nnte.}, subject = {Herzhypertrophie}, language = {de} } @phdthesis{Schmiedeke2019, author = {Schmiedeke, Benjamin}, title = {Die Rolle des Vitamin D Status f{\"u}r die Auspr{\"a}gung von Kardiomyopathie und Nephropathie bei Patienten mit Morbus Fabry}, doi = {10.25972/OPUS-18518}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185186}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Morbus Fabry ist eine multisystemische Erkrankung, die zahlreiche Komplikationen mit sich bringt. Eine verminderte Aktivit{\"a}t des Enzyms α-Galactosidase f{\"u}hrt zu einer Anreicherung von Globotriaosylceramiden in verschiedenen Organen und Geweben. Betroffene Patienten entwickeln h{\"a}ufig eine linksventrikul{\"a}re Hypertrophie und eine renale Fibrose. Wegen Hitzeintoleranz und Hypohidrosis vermeiden Patienten h{\"a}ufig eine Sonnenexposition. Wir stellten die Hypothese auf, dass ein Vitamin D-Mangel an der Auspr{\"a}gung einer Fabry-kardiomyopathie beteiligt ist. In dieser Querschnittstudie wurde der Einfluss des Vitamin D-Status auf die typischerweise auftretenden Komplikationen der Erkrankung an 111 Patienten mit gesichertem Morbus Fabry vor Beginn einer Enzymersatztherapie untersucht. Daf{\"u}r bestimmten wir das 25(OH)D und teilten die Patienten anhand dieser Werte in drei Gruppen ein: Vitamin D-defizient (25(OH)D<15 ng/ml), Vitamin D-insuffizient (25(OH)D 15-30 ng/ml und Vitamin Dsuffizient (25(OH)D >30 ng/ml). Es erfolgten Magnetresonanztomographie- und echokardiographische Untersuchungen zur Bestimmung der linksventrikul{\"a}ren Masse und einer m{\"o}glichen Kardiomyopathie. In Querschnittsanalysen wurden Assoziationen zwischen auftretenden klinischen Symptomen und dem Vitamin D-Status durch lineare bzw. bin{\"a}re logistische Regressionsanalysen bestimmt und nach Alter, Geschlecht, BMI und Jahreszeit der Messung adjustiert. Die Patienten waren im Durchschnitt 40,1±12,5 Jahre alt (42\% m{\"a}nnlich) und hatten einen durchschnittlichen 25(OH)D-Wert von 23,5±11,4 ng/ml. Patienten der defizienten 25(OH)D-Gruppe hatten ein adjustiertes 6-fach erh{\"o}htes Risiko f{\"u}r eine hypertrophe Kardiomyopathie verglichen mit der suffizienten Kontrollgruppe (p=0,04). Die durchschnittliche linksventrikul{\"a}re Masse unterschied sich signifikant: 170±75 g in der defizienten, 154±60 g in der insuffizienten und 128±58 g in der suffizienten Gruppe (p=0,01). Mit dem Schweregrad der Vitamin D-Defizienz stieg der Median einer vorhandenen Proteinurie sowie die Pr{\"a}valenz von Hitzeintoleranz, {\"O}demen, Cornea verticillata, Diarrhoen und dem Bedarf einer Schmerzmedikation. Unsere Studie hat gezeigt, dass Patienten mit niedrigen Vitamin D-Werten geh{\"a}uft an Komplikationen leiden.75 Dazu geh{\"o}ren die progressive Fabry-Nephropathie, hypertrophe Kardiomyopathie und die Krankheit typischerweise begleitende klinische Symptome. Zum jetzigen Zeitpunkt k{\"o}nnen wir allerdings eine Vitamin D-Therapie, basierend auf unseren Daten noch nicht grunds{\"a}tzlich empfehlen obwohl eine Vitamin D-Supplementierung {\"u}ber Vitamin D angereicherte Nahrungsmittel im Allgemeinen empfohlen wird. Unsere Ergebnisse sind bisher nur Beobachtungen und k{\"o}nnen einen kausalen Zusammenhang nicht beweisen.}, subject = {Fabry-Krankheit}, language = {de} } @masterthesis{Mack2019, type = {Bachelor Thesis}, author = {Mack, Konstantin}, title = {Politischer Pop. Der Eurovision Song Contest 2018 im Spannungsfeld zwischen Emanzipation und Antisemitismus}, issn = {2511-9486}, doi = {10.25972/OPUS-18610}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-186100}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, pages = {56}, year = {2019}, abstract = {Der Eurovision Song Contest (ESC) nimmt mittlerweile einen festen Platz in der deutschen und internationalen TV-Landschaft ein. Seit den 1990er-Jahren bietet der Musikwettbewerb queeren K{\"u}nstler_innen eine B{\"u}hne, so trat 1997 mit P{\´a}ll {\´O}skar der erste offen schwul lebende S{\"a}nger auf, 1998 gewann die transgender Frau Dana International den Wettbewerb und Conchita Wurst, die Siegerin des Jahres 2013, stellte als Bart tragende Frau gesellschaftliche Geschlechterrollen auf den Kopf. Der Song „Toy", der im vergangen Jahr auf dem ersten Platz landete, wird von seiner S{\"a}ngerin Netta Barzilai zur Hymne weiblicher Selbstbestimmung erkl{\"a}rt. W{\"a}hrend Barzilais Erfolg als Sieg der Emanzipation gedeutet werden kann, offenbaren unmittelbare Reaktionen den regressiven Gehalt des Wettbewerbs: der Sieg einer j{\"u}dischen, israelischen S{\"a}ngerin wird begleitet von anti-semitischen und anti-zionistischen Vorw{\"u}rfen. Die vorliegende Arbeit untersucht anhand internationaler wie nationaler Fallbeispiele, inwiefern jahrhundertelang tradierte Stereotype gegen{\"u}ber J{\"u}dinnen_Juden in der Rezeption des ESCs aufgegriffen werden. Zugleich wird auch deren Weiterentwicklung zum Antizionismus nachvollzogen und kontextualisiert. Mit Bezug auf die Kritische Theorie soll dabei das dialektische Verh{\"a}ltnis zwischen Emanzipation und R{\"u}ckfall in den antisemitischen Mythos deutlich werden.}, subject = {Kulturanthropologie}, language = {de} } @phdthesis{Schmitt2019, author = {Schmitt, Christina}, title = {Assoziationsuntersuchungen des Kandidatengens SMARCA2 bei Patienten mit schizophrenen Psychosen}, doi = {10.25972/OPUS-18664}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-186641}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {SMARCA2 ist ein Gen mit postuliertem Einfluss auf Hirnentwicklung und Neurotransmission. Es kodiert f{\"u}r das Brahmaprotein, welches eine wichtige Untereinheit im Chromatinremodellierungskomplex SWI/SNF darstellt. Zielsetzung dieser Studie war es zu untersuchen, ob einzelne SNPs oder Haplotypen im Gen SMARCA2 mit schizophrenen Psychosen assoziiert werden k{\"o}nnen und weiteren Aufschluss {\"u}ber die Beteiligung epigenetischer Mechanismen zur Krankheitsentstehung liefern. Dieser Hypothese sollte mittels Assoziationsanalysen auf den Grund gegangen werden. Des Weiteren sollte {\"u}berpr{\"u}ft werden ob die f{\"u}r ein japanisches Patientenkollektiv bereits beschriebenen assoziierten SNPs rs2296212, rs2066111, rs3763627 und rs3793490 sowie die entsprechenden Haplotypen f{\"u}r unser deutsches Patientenkollektiv repliziert werden und anhand zus{\"a}tzlicher Marker gegebenenfalls n{\"a}her eingegrenzt werden k{\"o}nnen. Geno-Ph{\"a}notyp-Untersuchungen auf Basis der Leonhard Klassifikation spezifizierten außerdem den Einfluss epigenetischer Faktoren auf das klinische Erscheinungsbild. In unserem Fall-Kontroll-Kollektiv (F{\"a}lle: n=1182; Kontrollen: n=480) wurden Zusammenh{\"a}nge zwischen acht SNPs und schizophrenen Psychosen untersucht. In Bezugnahme auf das Gesamtkollektiv nach ICD-10 fanden wir lediglich eine signifikante Assoziation des im Promotorbereich am 5´UTR gelegenen Polymorphismus rs10757112 (p=0,04; n=1182) mit Schizophrenie. Keiner der im japanischen Sample assoziierten Marker konnte in unserem deutschen Gesamtkollektiv das Signifikanzniveau erreichen. Der nominell signifikanteste Befund unserer Studie zeigte sich f{\"u}r den Marker rs10757112 in der Gruppe der Verwirrtheitspsychose (p=0,001; n=98). Außerdem pr{\"a}sentierte sich im Kollektiv der Motilit{\"a}tspsychose der intronisch gelegene SNP rs2066111 als st{\"a}rkster und einziger Marker signifikant assoziiert (p=0,04; n=99). Bei der Verwirrtheitspsychose konnte ein Risikohaplotyp rs10738556C-rs10757112T (OR: 1,43; 95\% CI 1,04-1,96) identifiziert werden. In der LD-Analyse ergab sich f{\"u}r die sechs analysierten Marker ein Haploblock mit 92\% zwischen den Markern rs10738556 und rs10757112. Unsere moderaten Ergebnisse konnten zwar keinen großen Beitrag von SMARCA2 zur Krankheitsentstehung von schizophrenen Psychosen belegen, jedoch k{\"o}nnten Varianten innerhalb dieses Gens durchaus eine limitierte Rolle als Risikofaktor f{\"u}r Schizophrenie darstellen.}, subject = {Schizophrenie}, language = {de} } @phdthesis{Dannenmann2019, author = {Dannenmann, Astrid Katharina}, title = {Psychischer Stress nach allogener Blutstammzelltransplantation - eine Querschnittsanalyse zur Belastung durch Angst- und depressive Symptome}, doi = {10.25972/OPUS-18670}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-186708}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Die Diagnose einer Krebserkrankung und die folgende Therapie mittels Stammzelltransplantation sind ein tiefgreifender Einschnitt in das Leben eines Menschen und k{\"o}nnen mit erheblicher psychischer Belastung einhergehen, jedoch wird im onkologischen Setting der Frage nach psychischer Belastung oft nur unzureichend nachgegangen. Die vornehmliche Intention dieser Arbeit war es, die Pr{\"a}valenz von psychischer Belastung in Form von Angst- und depressiver Symptomatik nach allogener Stammzelltransplantation zu ermitteln, zu evaluieren inwiefern die Betroffenen eine ad{\"a}quate Diagnostik und Behandlung erhalten sowie ferner eine Assoziation des Grades der psychischen Belastung mit soziodemographischen und medizinischen Variablen zu pr{\"u}fen. Die Datenerhebung erfolgte in Form einer prospektiv geplanten, non-interventionellen Querschnittsstudie. Der Fallzahlplanung entsprechend wurden konsekutiv 50 Patienten erfasst, welche sich in der ambulanten Nachbetreuung in der Ambulanz f{\"u}r Knochenmarktransplantation des Zentrums f{\"u}r Blutstammzelltransplantation der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg befanden. 41 Patienten f{\"u}llten den Fragebogenkatalog, bestehend aus mehreren etablierten Frageb{\"o}gen, aus. Die Auspr{\"a}gung der Symptomatik von Angst und Depression wurde anhand verschiedener Selbstbeurteilungs-Frageb{\"o}gen bewertet. Hierzu dienten das Modul f{\"u}r generalisierte Angstst{\"o}rungen (GAD-7) und f{\"u}r depressive Erkrankungen (PHQ-9) des Gesundheitsfragebogens f{\"u}r Patienten und die kurze Version des Progredienzangst-Fragebogens (PA-F -KF). Das durchschnittliche Alter der Teilnehmer betrug 53 Jahre (21-74 Jahre). Der Mittelwert der Zeit zwischen allogener Stammzelltransplantation und der Studie betrug 614 Tage. Insgesamt 16 (39\%) Patienten galten nach den genannten Definitionen als psychisch belastet. 11 dieser Patienten zeigten Symptome einer generalisierten Angstst{\"o}rung, 12 davon litten unter Progredienzangst und 11 Patienten zeigten Symptomatik einer Depression. J{\"u}ngeres Alter unter 55 Jahren war signifikant assoziiert mit erh{\"o}hter Progredienzangst. Nur wenige der als psychisch belastet definierten Patientin befanden sich in fachspezifischer Betreuung. Die vorliegende Arbeit zeigt auf, dass Patienten nach allogener Stammzelltransplantation h{\"a}ufig von psychischer Belastung betroffen sind und nur selten professionelle fachspezifische Unterst{\"u}tzung erhalten. Die Erfassung der psychosozialen Belastung nach einer allogenen Stammzelltransplantation sowie die Kenntnis der Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf und die Lebensqualit{\"a}t eines Patienten kann genutzt werden f{\"u}r eine Integration der psychoonkologischen Therapie als S{\"a}ule einer ganzheitlichen Behandlung im Rahmen der Stammzelltransplantation vor dem Hintergrund der Gew{\"a}hrleistung einer medizinisch sowie {\"o}konomisch und menschlich optimierten Patientenversorgung.}, subject = {Stammzelltransplantation}, language = {de} } @phdthesis{Schwiering2019, author = {Schwiering, Fabian}, title = {Lokalisation und Bedeutung der NO-sensitiven Guanylyl-Cyclase bei der Leberfibrose in der Maus}, doi = {10.25972/OPUS-18652}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-186520}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Mittels der im Rahmen dieser Arbeit behandelten Untersuchungen konnten neue Erkenntnisse {\"u}ber die Rolle der NO-GC bei der Pathogenese der Lungen- und der Leberfibrose gewonnen wer- den. Infolge einer Fibrose in Lunge und Leber kommt es zu einer {\"u}berm{\"a}ßigen Akkumulation von EZM, die zum Organversagen f{\"u}hren kann. Bis jetzt existieren nur wenige Therapiem{\"o}glichkeiten, die zur Behandlung von Organfibrose dienen. Jedoch konnte bereits gezeigt werden, dass durch den Einsatz von NO-GC-Stimulatoren/Aktivatoren es zu Verbesserung/Heilung bei verschiedenen Organfibrosen kommt. Deshalb wird vermutet, dass die NO-GC eine modulatorische Rolle bei der Entwicklung einer Organfibrose einnimmt. Die Effektorzellen sind bisher unbekannt. Im ersten Teil dieser Arbeit sollten die Effektorzellen der Lunge in vitro untersucht werden. Da bekannt ist, dass in der Lunge Perizyten NO-GC exprimieren, wurde ein Protokoll etabliert, das es erm{\"o}glichte, Perizyten spezifisch aus der Lunge zu isolieren und in Kultur zu bringen. Durch den Einsatz von verschiedenen Markern wurden im Anschluss diese isolierten Perizyten weiter charakterisiert. Zum einen konnte festgestellt werden, dass die NO-GC in diesen isolierten Zellen exprimiert wird. Zum anderen stellte sich heraus, dass die Perizyten auch durch einen Marker (SM/MHC) identifiziert werden k{\"o}nnen, der eigentlich als VSMC-Marker gilt. Diese Daten waren analog zu den In-vivo-Daten von Aue et al. Zus{\"a}tzlich sollte untersucht werden, ob diese NO-GC- exprimierenden Perizyten in Kultur zu Myofibroblasten differenziert werden k{\"o}nnen. Dies gelang jedoch nicht durch Stimulation mit TGF-β1. Im zweiten Teil dieser Arbeit sollte herausgefunden werden, in welchen Zellen in der Leber die NO-GC exprimiert wird. Es konnte in vivo gezeigt werden, dass die NO-GC in der Leber in den HSC exprimiert wird. Da bekannt ist, dass die NO-GC Einfluss auf die Organfibrose nimmt, sollte die NO-GC-Expression in der Leberfibrose untersucht werden. Dabei konnte festgestellt werden, dass es zu einer gesteigerten NO-GC-Expression in der CCl4-induzierten Leberfibrose kommt. Diese war vor allem in den Myofibroblasten lokalisiert - den Zellen, die wahrscheinlich f{\"u}r den {\"u}berm{\"a}ßigen Einbau der EZM sorgen. Um den Einfluss der NO-GC auf die Leberfibrose genau- er zu untersuchen, wurde die Fibrose zwischen WT- und GCKO-Tieren verglichen. Dabei konnte beobachtet werden, dass es in den GCKO-Tieren zu einer st{\"a}rkeren Fibrose als in WT-Tieren kam, die sich durch eine vermehrte Einlagerung von Kollagen und einer erh{\"o}hten Expression von TGF-β1 auszeichnete. Damit konnte nachgewiesen werden, dass die NO-GC eine wahrschein- lich protektive Rolle in der Leberfibrose einnimmt. Im dritten Teil dieser Arbeit wurde die Rolle der HSC in der Leberfibrose genauer untersucht. Dabei konnte zum ersten mal festgestellt werden, dass sich die HSC in Subpopulation unter- teilen lassen. Durch den Einsatz von Reporterm{\"a}usen, bei denen unter dem SM/MHC- oder PDGFRβ-Promotor das Flurophor tdTomato exprimiert wurde, ließen sich die HSC in 3 Subpo- pulationen einteilen: (1) SM/MHC-Tomato- und PDGFRβ-Tomato-; (2) SM/MHC-Tomato- und PDGFRβ-Tomato+ und (3) SM/MHC-Tomato+ und PDGFRβ-Tomato-. Durch Lineage-Tracing- Versuche konnte den beschriebenen Subpopulationen Aufgaben in der Leberfibrose und in deren Aufl{\"o}sung zugeordnet werden. Die Subpopulation 1 ist in der gesunden Leber haupts{\"a}chlich in den Zonen 2 und 3 des Leberazinus lokalisiert. In der Fibrose wandern diese Zellen zu den fibrotischen Regionen und differenzieren dort zu Myofibroblasten. In der Aufl{\"o}sung der Fibrose verschwinden diese Zellen durch Apoptose aus der Leber. Die HSC-Subpopulation 2 befindet sich in der gesunden Leber in der Zone 1 des Leberazinus. Auch in und nach Aufl{\"o}sung der Leberfibrose verweilen diese Zellen dort. Zwar befindet sich die HSC-Subpopulation 3 in der ge- sunden Leber ebenfalls nur in Zone 1 des Leberazinus, jedoch wandern die Zellen in der Fibrose in die Zone 2 und 3 und ersetzen dort die HSC-Subpopulation 1, die in die fibrotische Region gewandert ist. Nach Aufl{\"o}sung der Leberfibrose hat die HSC-Subpopulation 3 die Population 1 vollst{\"a}ndig ersetzt. Nach Identifizierung der HSC-Subpopulationen stellte sich die Frage, ob ein spezifischer Aus- schnitt der NO-GC zu einer ver{\"a}nderten Leberfibrose f{\"u}hrt im Vergleich zum WT. Dazu wurde unter dem SM/MHC- und PDGFRβ-Promotor die NO-GC deletiert und die Fibrose in diesen Knockouts untersucht. W{\"a}hrend bei der Deletion der NO-GC unter dem PDGFRβ-Promotor kein Unterschied im Vergleich zum WT gesehen werden konnte, ließ sich beim SM/MHC-GCKO Unterschiede feststellen. Durch den Ausschnitt der NO-GC in den Zellen der HSC-Subpopulation 3 kam es zu einer verringerten Expression von PPARγ in der gesunden Leber. Da PPARγ als Gegenspieler von TGF-β1 fungiert, konnte eine erh{\"o}hte TGF-β1-Expression in der gesunden und fibrotischen Leber des SM/MHC-GCKO im Vergleich zum WT-Tier gesehen werden. Diese Ergebnisse sprechen daf{\"u}r, dass die NO-GC {\"u}ber die Steuerung des PPARγ ihren protektiven Effekt auf die Leberfibrose aus{\"u}bt.}, subject = {Leberfibrose}, language = {de} } @phdthesis{Kossmann2019, author = {Kossmann, Alexander}, title = {Knorpelintegration - Etablierung eines Push-out-Modells und Untersuchung von BioGlue® als Knorpeladh{\"a}sivum}, doi = {10.25972/OPUS-18606}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-186068}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Die anspruchsvolle Behandlung von Knorpelsch{\"a}den sowie die weite Verbreitung dieser Krankheitsbilder r{\"u}cken die bestehenden Therapien sowie die Entwicklung alternativer Therapieans{\"a}tze in den Mittelpunkt der heutigen Forschung. Der Ansatz eines unterst{\"u}tzenden Knorpeladh{\"a}sivums ist vielversprechend. Ziel dieser Dissertation war es im Rahmen eines Push-out-Modells einen standardisierten Versuchsaufbau zur Analyse der Knorpelintegration in vitro sowie einen reproduzierbaren Versuchsablauf zu erarbeiten und somit eine Untersuchung und einen Vergleich von Bioadh{\"a}siva in Bezug auf ihre Bindungskraft zu gew{\"a}hrleisten. Nur eine fehlerfreie und reproduzierbare Messung erm{\"o}glicht dezidierte Aussagen {\"u}ber eine direkte Adh{\"a}sionsst{\"a}rke. Wie in dieser Arbeit dargelegt, gibt es eine Vielzahl von St{\"o}rungsquellen, welche eine solche Messung beeintr{\"a}chtigen k{\"o}nnen und so einen Vergleich bzw. eine Aussage {\"u}ber die Bindungsst{\"a}rke erschweren. {\"U}ber die verschiedenen Entwicklungsstufen hinweg konnten alle Fehlerquellen identifiziert und beseitigt werden, sodass zum Ende der Etablierung ein Versuchsaufbau sowie ein Versuchsablauf zur Verf{\"u}gung stand, der eine fehlerfreie Messung, einen Vergleich sowie eine Wertung der Bindungsst{\"a}rke von Bioadh{\"a}siva erm{\"o}glichte. Es konnte gezeigt werden, dass besonders die Probengeometrie einen entscheidenden Einfluss auf die Messergebnisse hat. So wurden im Rahmen der verschiedenen Entwicklungsstufen diverse Vorrichtungen entwickelt, die die Probenherstellung optimierten und vereinfachten. Hier hatten die Schneidevorrichtungen eine besondere Bedeutung, da bei einem optimalen und genauen Schneidevorgang die Fehleranf{\"a}lligkeit der darauffolgenden Arbeitsschritte deutlich reduziert werden konnte. Somit erbringt diese Arbeit einen wichtigen Anteil im Bereich der Grundlagenforschung und kann zuk{\"u}nftigen Forschungsgruppen bei der Untersuchung von Bioadh{\"a}siva von Nutzen sein. Im zweiten Teil dieser Dissertation wurden verschiedene Adh{\"a}siva, bestehend aus BSA und Glutaraldehyd, auf ihre Adh{\"a}sionsst{\"a}rke sowie auf die praktische Anwendbarkeit und Zytokompatibilit{\"a}t hin untersucht. Neben dem kommerziell erwerbbaren BioGlue®, wurden dessen Bestandteile (BSA sowie Glutaraldehyd) in verschiedenen Verh{\"a}ltnissen sowie unterschiedlichen Konzentrationen des Glutaraldehyds analysiert. Es konnten f{\"u}r die verschiedenen Verh{\"a}ltnisse sowie f{\"u}r die unterschiedlichen Glutaraldehydkonzentrationen beachtliche direkte Adh{\"a}sionskr{\"a}fte nachgewiesen werden. Außerdem ließ sich eine Abh{\"a}ngigkeit der Bindungsst{\"a}rke von der Glutaraldehydkonzentration als auch von dem Verh{\"a}ltnis der zwei Komponenten verdeutlichen. Zuletzt wurde das Adh{\"a}sivum auf seine Zytokompatibilit{\"a}t gepr{\"u}ft. Hier zeigte sich eine deutliche Zytotoxizit{\"a}t, was einen Einsatz als Knorpelkleber stark limitiert. Da sich die Glutaraldehydkonzentration von 10 \% auf fast alle Knorpelzellen letal auswirkt, ist ein langfristiges Zusammenwachsen der Knorpelgrenzen nach der initialen Versorgung mit dem Klebergemisch aus aktueller Sicht nicht zu erreichen. Ob eine Reduktion der Glutaraldehydkonzentration bei noch erhaltener Bindungskraft die zytotoxische Wirkung soweit herabsetzen kann, dass eine langfristige Integration stattfindet, scheint ebenfalls eher unwahrscheinlich. Mit diesen Ergebnissen gilt es den Einsatz von BioGlue® in der praktischen Medizin neu zu hinterfragen.}, language = {de} } @phdthesis{Saalmueller2019, author = {Saalm{\"u}ller, Kristina}, title = {{\"A}rztinnen in der Nachkriegszeit und den Folgejahren in West- und Ostdeutschland}, doi = {10.25972/OPUS-18560}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185603}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {W{\"a}hrend des Zweiten Weltkrieges waren immer mehr M{\"a}nner im Kriegseinsatz und Frauen blieben in der Heimat zur{\"u}ck. Dieses f{\"u}hrte dazu, dass Frauen immer wichtiger f{\"u}r die Arbeitswelt wurden. So wurde es f{\"u}r die Gesellschaft immer selbstverst{\"a}ndli-cher, dass Frauen studierten und auch Berufe {\"u}bernahmen, welche vorher vorwiegend M{\"a}nnern zugeschrieben wurden. Gerade im Studienfach Medizin wurde zu Beginn der Zeit des Nationalsozialismus versucht, Frauen den Zugang zu erschweren. Als jedoch durch den Krieg ein immer gr{\"o}ßerer Mangel an {\"A}rzten entstand und immer weniger M{\"a}nner ein Studium beginnen konnten, wurden diese Zugangsbeschr{\"a}nkungen wieder gelockert. So stieg die Zahl der Studentinnen an den Universit{\"a}ten immer weiter an und es wurden im Verlauf immer mehr Frauen als {\"A}rztinnen t{\"a}tig. In der Nachkriegszeit und den folgenden 1950er Jahren wurde durch die Politik und die Kirchen in Westdeutsch-land versucht, diese Entwicklung aufzuhalten. So wurde die Normalfamilie propagiert und die Frau wieder in ihrer Rolle als Hausfrau und Mutter gesehen. In Westdeutsch-land fiel durch diese Tendenzen der Anteil der Medizinstudentinnen und Studentinnen in anderen Studienf{\"a}chern wieder ab. In der Sowjetischen Besatzungszone und in der im Verlauf entstehenden Deutschen Demokratischen Republik wurden schon mit Be-ginn der 1950er Jahre vermehrt Frauenkarrieren gef{\"o}rdert, hier konnte ein Anstieg der Zahlen der Studentinnen an den Universit{\"a}ten verzeichnet werden und schließlich auch im Arztberuf. Auch wenn in der DDR vermehrt Einrichtungen zur Unterst{\"u}tzung der berufst{\"a}tigen Frau errichtet wurden, wie etwa Kinderg{\"a}rten, war es trotz der F{\"o}rderung durch den Staat f{\"u}r Frauen nicht einfach, Beruf und Karriere zu vereinen, auch wenn es in der DDR f{\"u}r Frauen weitaus einfacher war als in Westdeutschland. Dort war dies ohne Hilfe durch die Familie oder Kinderm{\"a}dchen noch weniger m{\"o}glich. Um {\"u}ber-haupt zum Medizinstudium zugelassen zu werden, war eine Hochschulzugangsberechti-gung n{\"o}tig, welche auf dem Gymnasium erworben werden musste. In dieser Zeit war es f{\"u}r Frauen durchaus un{\"u}blich, ein Gymnasium zu besuchen und Medizin zu studieren, so zumindest war die Annahme im Vorfeld dieser Arbeit. Stehen die Biographien der {\"A}rztinnen in einem Verh{\"a}ltnis zu den zeithistorischen Ent-wicklungen, wie ist ihre subjektive Wahrnehmung zu dieser Zeit, wie haben sie es emp-funden {\"A}rztin und Frau zu sein und welchen Beeintr{\"a}chtigungen, das Medizinstudium zu bestreiten und den Arztberuf auszu{\"u}ben, waren sie ausgesetzt. Um diese Fragen be-antworten zu k{\"o}nnen wurde die Geschlechterordnung in der Nachkriegszeit und den 1950er Jahre in West- und Ostdeutschland beleuchtet.}, subject = {{\"A}rztinnen}, language = {de} } @phdthesis{Bengel2019, author = {Bengel, Melanie}, title = {In vitro Testung neuer Anwendungsformen kalth{\"a}rtender Knochenzemente aus resorbierbaren Orthophosphaten}, doi = {10.25972/OPUS-18643}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-186435}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Ziel der vorliegenden Arbeit war die Herstellung und Erprobung von innovativen Anwendungsformen kalth{\"a}rtender Knochenersatzmaterialien aus Calcium-, und Magnesiumphosphaten, die nach dem Abbindevorgang vorzugsweise aus dem Mineral Struvit (MgNH4PO4·6H2O) bestehen. Diese neuartigen Knochenzemente versprechen im Vergleich zu den herk{\"o}mmlichen Knochenersatzmaterialien eine deutlich schnellere kn{\"o}cherne Regeneration und Abbaubarkeit. Damit wird das Ziel verfolgt schneller Implantate setzen zu k{\"o}nnen und dem Patienten somit eine lange Wartezeit und dementsprechenden Leidensdruck ersparen zu k{\"o}nnen. Ebenso m{\"u}ssen konventionelle Produkte erst im OP anger{\"u}hrt und hiernach in einem schmalen Zeitfenser verarbeitet werden. Die pr{\"a}fabrizierten Zement-Pasten sind dagegen direkt applikationsbereit und h{\"a}rten erst nach Kontakt mit dem feuchten Milieu aus. In vorangegangenen Projekten wurden sowohl pr{\"a}fabrizierte Pasten als auch Granulate auf Basis Struvit-bildender Calcium-Magnesiumphosphate erfolgreich entwickelt. Vorteil dieser Granulate ist ihre sph{\"a}rische Form. Im Hinblick auf die klinische Anwendbarkeit sollten in der vorliegenden Studie beide Anwendungsformen vorgreifend auf eine tierexperimentelle Studie hinsichtlich ihrer Materialeigenschaften in vitro getestet werden.}, subject = {Knochenzemente}, language = {de} } @phdthesis{Zuerl2019, author = {Z{\"u}rl, Julian Klaus}, title = {Die Rolle der Calcium-Calmodulinkinase II\(_δ\) bei der Desfluran-induzierten Kardioprotektion gegen den Isch{\"a}mie/Reperfusionsschaden}, doi = {10.25972/OPUS-18529}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185298}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {An{\"a}sthetika-induzierte Pr{\"a}konditionierung (APC) mit Desfluran vermittelt einen endogenen Schutzmechanismus gegen den Isch{\"a}mie/Reperfusionsschaden im Tiermodell mit m{\"a}nnlichen C57BL/6 M{\"a}usen. Die Calcium-Calmodulinkinase IIδ (CamKIIδ) spielt eine zentrale Rolle im intrazellul{\"a}ren Calciumhaushalt und beim Isch{\"a}mie/Reperfusionsschaden. Ein Ergebnis dieser Studie zeigt, dass eine Desfluran-vermittelte Reduktion der Herzinfarktgr{\"o}ße in Wildtyptieren, nicht aber in M{\"a}usen mit homozygotem genetischen Knock-Out (KO) der CaMKIIδ stattfindet. Weiterhin wird gezeigt, dass der CaMKIIδ KO die Expression von Phospholamban (PLB) und die Phosphorylierung von PLB an der Aminos{\"a}urestelle Serin 16 im Vergleich zum Wildtyp mehr als verdoppelt, ermittelt via Western-Immunoblotting. Dar{\"u}ber hinaus wird gezeigt, dass die Expression des β1 -Adrenorezeptors (AR) in Tieren mit homo- und heterozygotem CaMKIIδ KO im Vergleich zum Wildtyp signifikant erh{\"o}ht ist. APC mit Desfluran hebt diese erh{\"o}hte β1 -AR Konzentrationen im homozygoten, aber nicht im heterozygoten KO auf. Dies zeigt, dass sich die β1 -AR Expression entsprechend der CaMKIIδ Verf{\"u}gbarkeit adaptiert, dieser Effekt aber durch APC unterbunden werden kann.}, subject = {Myokardprotektion}, language = {de} } @phdthesis{Zurek2019, author = {Zurek, Anne-Christine}, title = {„Die Rezeptsammlung Freywillig aufgesprungener Granat-Apffel … (3. Aufl. 1699) der Eleonora Maria Rosalia, Herzogin zu Troppau und J{\"a}gerndorf (1647-1703). Eine medizinisch-pharmakologische und medizinhistorische Analyse"}, doi = {10.25972/OPUS-18618}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-186181}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Die Rezeptsammlung "Freywillig auffgesprungener Granat-Apffel des Christlichen Samaritans" wurde erstmals 1695 in Wien publiziert. Verfasserin dieses in {\"u}ber zwanzig Auflagen erschienenen Werkes ist die F{\"u}rstin Eleonora Maria Rosalia von Eggenberg (1647-1703), geborene F{\"u}rstin von Liechtenstein und seinerzeitige Herzogin zu Troppau und Jaegerndorff. Mit der vorliegenden Arbeit wurde das medizinische Werk der Eleonora von Eggenberg systematisch erfasst und mit modernem Wissen verglichen.}, subject = {Eleonora Maria Rosalia}, language = {de} } @phdthesis{Backs2019, author = {Backs, Deborah}, title = {Kardiale und pulmonale Verlaufsparameter beim Multiplen Myelom vor und nach Induktionstherapie und Pr{\"a}valenz der kardialen Amyloidose}, doi = {10.25972/OPUS-18544}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185442}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Das Multiple Myelom stellt in Deutschland die zweith{\"a}ufigste h{\"a}matologische Neoplasie dar. Im Rahmen der Induktionstherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation werden geh{\"a}uft kardiotoxische Substanzen eingesetzt; eine der schwerwiegendsten kardialen Nebenwirkung hierdurch ist die Chemotherapie-induzierte Herzinsuffizienz. In bis zu 10 \% der F{\"a}lle ist das Multiple Myelom mit einer kardialen Amyloidose (AL-Amyloidose) assoziiert. Deren klinischen Symptomatik kann geh{\"a}uft ebenfalls mit Zeichen der Herzinsuffizienz einhergehen. Die Echokardiographie stellt f{\"u}r die Diagnostik der Herzinsuffizienz den Goldstandard dar. Ziel dieser retrospektiven Kohortenstudie (AmcorRetro-Studie) war es durch den Vergleich der echokardiographischen Parameter vor/nach Induktionstherapie m{\"o}gliche kardiotoxische Effekte und prognostischer Relevanz w{\"a}hrend der Therapie zu bestimmen. Des Weiteren erfolgte die Evaluation der Pr{\"a}valenz der kardialen Amyloidose. In einer weiteren Analyse erfolgte pulmonaler Parameter mittels Lungenfunktionsdiagnostik w{\"a}hrend des Therapieverlaufes. Initial waren 325 Patienten, die im Rahmen der Therapie des Multiplen Myeloms in den Jahren von 2004 bis 2011 mindestens einmal an der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg autolog stammzelltransplantiert wurden, eingeschlossen. In der hier vorliegenden Arbeit mit dem Schwerpunkt der echokardiographischen Endpunkte befinden sich 100 Patienten in der Kohorte, bei denen mindestens zwei serielle Echokardiographien (vor und nach Induktion) vorlagen. In der Analyse der echokardiographischen Parameter (Follow-up im Median 13 Monaten) konnte eine signifikante Reduktion der linken Vorhofparameter nachgewiesen werden (LADs: -1,5 mm, p = 0,009; Septumdicke: - 1 mm, p = 0,001). Es gab keine signifikanten Einfl{\"u}sse auf die linksventrikul{\"a}re Pumpfunktion (vor/nach der Therapie ≥ 55\%, p = 0,24), allerdings entwickelten drei Patienten eine Abnahme der systolischen Funktion < 50 \% (p = 0,08). Im Gegensatz dazu zeigte sich eine signifikante Zunahme der diastolischen Dysfunktion um 16,5 \% (p = 0,002). In der univariaten Cox-Regressionsanalyse war eine h{\"o}here systolische Pumpfunktion mit einem signifikanten {\"U}berleben assoziiert (HR= 0,89; p = 0,05). In unser Kohorte hatten sieben Patienten (N = 7/100) vor Induktion den histologischen Nachweis einer Amyloidose (Pr{\"a}valenz 7 \%), in zwei F{\"a}llen mit kardialer Beteiligung (N= 2/100). Im Vergleich der Lungenfunktionsdiagnostik (vor/nach Induktion) zeigte sich eine signifikante Zunahme des Residualvolumens (p = 0,04). In der univariaten Cox- Regressionsanalyse war eine hohe Vitalkapazit{\"a}t sowie hohe Einsekundenkapazit{\"a}t mit einem signifikanten {\"U}berlebensvorteil assoziiert. Dieser Trend zeigte sich ebenfalls auch nach trivariater Adjustierung f{\"u}r Alter und Geschlecht (VC in \%: HR= 1,0; p= 0,03 und FEV1 in \%: HR= 1,0; p = 0,07). Die Studie konnte mit der hier nachgewiesenen Pr{\"a}valenz von 7 \% best{\"a}tigen, dass die kardiale Amyloidose eine seltene Folgeerkrankung des Multiplen Myeloms ist. Die Stammzell-transplantation hat sowohl positive (Reduktion LADs, Septumdicke) als auch negative Auswirkungen (Anstieg diastolische Dysfunktion, im Trend Zunahme der Patienten mit eingeschr{\"a}nkter systolischer Funktion) auf die kardiale Funktion. Die systolische Funktion war als einziges prognoserelevant. Unter der Chemotherapie konnte eine Zunahme des Residualvolumens und somit eine direkte Lungensch{\"a}digung beobachtet werden.}, subject = {Amyloidose}, language = {de} } @phdthesis{Theisen2019, author = {Theisen, Benedikt Simon}, title = {Materialit{\"a}t der Seele? {\"A}rztliche Modelle der Beseelung des F{\"o}tus in der ersten H{\"a}lfte des 17. Jahrhunderts: Sennert und Feyens}, doi = {10.25972/OPUS-18636}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-186368}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Daniel Sennert (1572-1637) und Thomas Feyens (1567-1631) haben unsere heutige Vorstellung der menschlichen Seele mitgepr{\"a}gt. Durch die Auffassung der Seele als „initiales organisierendes Prinzip" (Michael, Emily: Daniel Sennert on Matter and Form. At the Juncture of the Old and the New, in: Early Science and Medicine 1997 (2/3), 272-299) schafften sie die Grundlage f{\"u}r die Vorstellung, dass die Seele ab Beginn des Lebens gegenw{\"a}rtig ist - wenn auch ihre Zugeh{\"o}rigkeit zur lutheranischen (Sennert) bzw. katholischen (Feyens) Konfession zu unterschiedlichen Ausgestaltungen dieses Ansatzes f{\"u}hrte: Traduzianismus und Kreationismus.}, subject = {Leib-Seele-Problem}, language = {de} } @misc{OPUS4-17583, title = {BLICK 2018 - Jahrbuch der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, volume = {2018}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-175830}, year = {2019}, abstract = {Die Entwicklung der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg im Jahr 2018.}, subject = {Bericht}, language = {de} } @misc{OPUS4-17580, title = {Campus Uni W{\"u}rzburg Juli 2019}, series = {Campus Uni W{\"u}rzburg}, volume = {07/2019}, journal = {Campus Uni W{\"u}rzburg}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-175803}, year = {2019}, abstract = {Herausforderung Uni-Mathe - Der {\"U}bergang von Schul- zur Unimathematik ist nicht immer einfach. Anna-Katharina Roos erforscht, wie man Studierenden den Einstieg erleichtern kann.}, subject = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, language = {de} } @phdthesis{Hermann2019, author = {Hermann, Stephanie}, title = {Adenosindiphosphat-vermittelte Funktion und Expression von purinergen Rezeptoren in gewaschenen humanen Thrombozyten}, doi = {10.25972/OPUS-18520}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185201}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Nach der Pr{\"a}paration von gewaschenen Thrombozyten, einem wichtigen Ausgangsmaterial f{\"u}r die experimentelle Forschung oder f{\"u}r die Transfusionsmedizin, tritt bekannterweise ein zunehmender Verlust der ADP-vermittelten Aggregationsf{\"a}higkeit ein. Die verminderte Funktionsf{\"a}higkeit von Thromboyzten nach dem Waschvorgang kann somit auch experimentelle Ergebnisse beeinflussten. Allerdings sind die daf{\"u}r verantwortlichen molekularen Mechanismen bisher nicht aufgekl{\"a}rt, sodass in dieser Dissertationsarbeit molekulare sowie auch funktionelle Vorg{\"a}nge untersucht wurden, die zum bekannten Ph{\"a}nomen des raschen Verlustes der ADP-vermittelten Aggregationsf{\"a}higkeit gewaschener Thrombozyten f{\"u}hren. Die Wirkung von ADP wird {\"u}ber die drei purinergen Rezeptoren P2Y1, P2X1 und P2Y12 vermittelt wird. Daher wurde zun{\"a}chst die ADP-induzierte Aggregationsf{\"a}higkeit alleine bzw. unter Kostimulation mit Epinephrin oder Serotonin - zwei Induktoren, deren Rezeptoren mit analogen Signalwegen wie die ADP-Rezeptoren P2Y1 bzw. P2Y12 gekoppelt sind - bestimmt. Um Hinweise zu erhalten, wie die Abnahme der ADP-vermittelten Reaktivit{\"a}t von gewaschenen Thrombozyten mit der purinergen Rezeptorexpression und -distribution sowie mit der nachgeschalteten Signalweiterleitung im Zusammenhang steht, wurde zudem die Expression purinerger Rezeptoren auf der Thrombozytenoberfl{\"a}che bzw. die Konzentration von purinergen Rezeptoren im Zytosol gewaschener Thrombozyten mittels Durchflusszytometrie bzw. ELISA gemessen. Es zeigte sich, dass die Funktion der den purinergen Rezeptoren nachgeschalteten Signalwege w{\"a}hrend der Lagerungszeit zunehmend beeintr{\"a}chtigt wird, aber zumindest teilweise erhalten bleibt, wie anhand von Effekten durch Kostimulation mit den Induktoren Epinephrin und Serotonin gezeigt werden konnte. Die Distribution der Rezeptoren zwischen der Thrombozytenoberfl{\"a}che und den intrazellul{\"a}ren Kompartimenten unterliegt komplexen Prozessen, die induktorabh{\"a}ngig reguliert sind. Eine initiale Zunahme der Expression von ADP-Rezeptoren w{\"a}hrend der Lagerung von gewaschenen Thrombozyten geht dabei nicht einher mit der Aufrechterhaltung der ADP-induzierten Aggregation. In der Schlussfolgerung ist die fortschreitende Degeneration der ADP-vermittelten Aggregation - neben einem R{\"u}ckgang der Rezeptorexpression nach mehr als einer Stunde Lagerungszeit - vor allem auf einen funktionellen Verlust der purinergen Rezeptoren zur{\"u}ckzuf{\"u}hren.}, subject = {ADP}, language = {de} } @phdthesis{Friedrich2019, author = {Friedrich, Maximilian Uwe}, title = {Funktionelle Charakterisierung einer Tripletdeletion in SLC5A4 (SGLT3) als Kandidatengen f{\"u}r das Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivit{\"a}tssyndrom (ADHS)}, doi = {10.25972/OPUS-18479}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184791}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Natrium-Glukose Transporter (SGLT) geh{\"o}ren zur „solute carrier 5" (SLC5) Familie, die sich durch einen sekund{\"a}r aktiven, natriumabh{\"a}ngigen Transport von Zuckern und an-deren Molek{\"u}len nach intrazellul{\"a}r auszeichnen. Die durch das Gen SLC5A4 kodierte Isoform SGLT3 transportiert dagegen keinen Zucker, sondern verh{\"a}lt sich als Glukosesensor, der nach Bindung seiner Liganden eine Membrandepolarisation induziert. In genomweiten Exomsequenzierungsstudien (whole exome sequencing, WES) mehrerer erweiterter Stammb{\"a}ume mit hoher Pr{\"a}valenz des Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivit{\"a}tssyndroms (ADHS) wurde im Vorfeld eine ATG-Tripletdeletion in SLC5A4 identifiziert, die zum Verlust einer Aminos{\"a}ure (ΔM500) in SGLT3 f{\"u}hrt und zumindest partiell mit dem klinischen Ph{\"a}notyp kosegregiert. In der vorliegenden Arbeit wurde die zentralnerv{\"o}se Expression von SGLT3 auf RNA- Ebene mittels Reverse-Transkriptase PCR sowie real-time PCR aus humanen Gesamt-RNAs nachgewiesen. Dabei konnte eine ubiquit{\"a}re Expression im Gehirn mit relativ erh{\"o}hter Expression unter anderem in Striatum und Hypothalamus, deren Dysfunktion in der Pathogenese des ADHS impliziert wurde, gezeigt werden. Da Mutationen in homologen Dom{\"a}nen der eng strukturverwandten Isoformen SGLT1 und SGLT2 sowohl intestinale als auch renale Funktionen schwer beeintr{\"a}chtigen, wurden in dieser Arbeit funktionelle Charakteristika sowohl des wildtypischen als auch der ΔM500 und der benachbarten ΔI501 Deletionsvariante von SGLT3 mittels Zwei-Elektroden Spannungs- und Stromklemme in entsprechend cRNA-injizierten Xenopus laevis Oozyten untersucht. Der hochpotente SGLT3-spezifische Iminozuckeragonist 1-Desoxynojirimycin (DNJ) induzierte an SGLT3-exprimierenden Oozyten in sauren Bedingungen etwa dreifach gr{\"o}ßere Kationeneinstr{\"o}me als D-Glukose, was sowohl im Spannungsklemmen-, und anhand einer entsprechenden Membrandepolarisation im Stromklemmenmodus gezeigt wurde. Die mit der ΔM500 bzw. ΔI501 Variante injizierten Oozyten dagegen zeigten in den maximalen Aktivierungsbedingungen um 92\% bzw. 96\% (p<0,01) reduzierte Kationeneinstr{\"o}me, sodass diese als hochgradig sch{\"a}dliche „Loss of Function" Mutationen in SGLT3 charakterisiert wurden. Dieser Befund wurde mittels bioinformatischer in-silico Effektvorhersage validiert. Um Konsequenzen der Sequenzalteration auf den Membraneinbau der Transporter zu untersuchen, wurden die mit einem gelb fluoreszierenden Farbstoff (YFP) markierten Transporter in Oozytenmembranen mittels Laser-Scanning Mikroskop nachgewiesen und die jeweiligen Mengen der Konstrukte anhand der Fluoreszenzintensit{\"a}ten quantifiziert. Dabei zeigte sich eine um 53\% bzw. 42\% (p<0,01) reduzierte Menge der mutierten Konstrukte ΔM500 bzw. ΔI501 in der Membran, was zus{\"a}tzliche sch{\"a}dliche Effekte der Mutationen auf das sogenannte Membrantargeting der Transporter belegt. Zusammenfassend demonstrieren die Ergebnisse dieser Arbeit, dass die ΔM500 Variante von SGLT3, welcher in ADHS-relevanten Hirnarealen exprimiert wird, dessen sub-stratinduzierte Natriumleitf{\"a}higkeit aufhebt und den Membraneinbau beeintr{\"a}chtigen k{\"o}nnte, was in Wechselwirkung mit anderen genetischen ADHS Risikovarianten das Risiko f{\"u}r ADHS in Mutationstr{\"a}gern beeinflussen kann.}, subject = {ADHS}, language = {de} } @phdthesis{Richter2019, author = {Richter, Timo}, title = {Parodontale Parameter in Abh{\"a}ngigkeit vom gingivalen Biotyp - eine klinische Studie}, doi = {10.25972/OPUS-18494}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184944}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Die Einsch{\"a}tzung des gingivalen Biotypes stellt f{\"u}r den praktizierenden Zahnarzt ein wichtiges Hilfsmittel zur Auswahl der Therapie pathogener Befunde und zur Prognose des Therapieerfolges dar. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher zu untersuchen, ob die Bestimmung des gingivalen Biotypes {\"u}ber die Transluzens einer Parodontalsonde durch die bukkale Gingiva, als eine einfach durchzuf{\"u}hrende klinische Untersuchung, von der tats{\"a}chlichen Dicke des Weichgewebes abh{\"a}ngt. Dar{\"u}ber hinaus wurde er{\"o}rtert, ob verschiedene parodontale Parameter eher mit einem dicken oder einem d{\"u}nnen gingivalem Biotyp vergesellschaftet sind. Zuletzt wurden die Studienteilnehmer auf eine bestehende Relation zwischen dem Biotyp des Zahnfleisches und der Form der Frontzahnkronen des Oberkiefers hin untersucht. Zu diesem Zweck wurden an 36 Probanden der gingivale Biotyp {\"u}ber die Transluzens einer Parodontalsonde durch die bukkale marginale Gingiva bestimmt. Anschließend wurde die tats{\"a}chliche Dicke der Gingiva auf H{\"o}he des gingivalen Sulkus mit einer individualisierten Messlehre ermittelt. Des weiteren wurden gingivale Parameter (Taschentiefe, Breite der keratinisierten Mukosa, Papillenh{\"o}he) erhoben, sowie die Form der Zahnkronen der Schneidez{\"a}hne im Oberkiefer anhand von Gipsmodellen bestimmt. Die erhobenen Messwerte wurden anschließend auf Unterschiede zwischen den beiden Gruppen untersucht. Um eine Abh{\"a}ngigkeit von der tats{\"a}chlich gemessenen Gewebedicke zu er{\"o}rtern, wurden zwei Extremgruppen aus den Probanden mit den jeweils sechs h{\"o}chsten, beziehungsweise niedrigsten Messwerten gebildet. Die statistische Auswertung stellt die Transluzens einer Parodontalsonde durch die bukkale marginale Gingiva als verl{\"a}ssliches Mittel zur Einsch{\"a}tzung des gingivalen Biotyps heraus, wobei anzumerken ist, dass die Sichtbarkeit der Sonde durch die Gingiva nicht ausschließlich von der Gewebedicke beeinflusst wird. Dar{\"u}ber hinaus konnte eine gr{\"o}ßere Kronenl{\"a}nge und, {\"a}quivalent dazu, eine h{\"o}here mesiale Papille f{\"u}r den dicken gingivalen Biotyp dargestellt werden. Bei dem Vergleich der Extremgruppen konnte ausserdem eine signifikant h{\"o}here Taschensondierungstiefe und eine breitere befestigte Gingiva f{\"u}r die Gruppe mit einem sehr dicken Gewebe aufgezeigt werden.}, subject = {Biotype}, language = {de} } @phdthesis{Link2019, author = {Link, Samuel}, title = {Aldosteron-vermittelte oxidative Nierensch{\"a}digung - Einfluss der antioxidativen Abwehr}, doi = {10.25972/OPUS-18603}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-186037}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Patienten mit erh{\"o}hten Aldosteronspiegeln zeigen eine gesteigerte Inzidenz f{\"u}r Malignome, insbesondere von Nierenzellkarzinomen. Das Ziel dieser Arbeit war es, die Aldosteron-vermittelte oxidative Nierensch{\"a}digung n{\"a}her zu analysieren sowie die auf Zellebene gezeigte Beeinflussung der antioxidativen Schutzmechanismen im lebenden Organismus nachzuweisen und m{\"o}gliche therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren. Dazu wurde ein Interventions-versuch {\"u}ber 28 Tage durchgef{\"u}hrt. Neben einer Aldosterongabe wurden folgende Interventionen verwendet: Spironolacton zur Blockade des Mineralkortikoid-Rezeptors (MR), Apocynin als Hemmstoff der NADPH-Oxidasen (Nox), L-NAME zur Blockade der NO-Synthasen (NOS), PDTC, einen Hemmstoff des Transkriptionsfaktors NF-kB sowie Sulforaphan, ein nat{\"u}rlicher Nrf2-Induktor. Eine weitere Gruppe erhielt Sulforaphan ohne additive Aldosterongabe. Die Nierensch{\"a}den wurden mittels histopathologischer Sch{\"a}digungsscores und der Anzahl an DNA-Doppelstrangbr{\"u}che analysiert. Die Beeinflussung der antioxidativen Abwehr wurde durch die Aktivierung des Transkriptionsfaktors Nrf2 und durch die Quantifizierung antioxidativer Enzyme bestimmt. Im Nierengewebe f{\"u}hrte Aldosteron zu einer Zunahme von oxidativem Stress. Histologisch zeigte sich ein Anstieg von glomerul{\"a}ren Sch{\"a}den. Auch kam es zu einer deutlichen Zunahme von Doppelstrangbr{\"u}chen der DNA. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass Aldosteron auch in vivo zu einer Zunahme der Nrf2-Aktivit{\"a}t f{\"u}hrte, wobei sich dies auf Proteinebene nicht in einer (dauerhaften) Synthesesteigerung von antioxidativen Enzymen wiederspiegelte und keinen ausreichenden Schutz des Nierengewebes bot. F{\"u}r die Interventionsgruppen konnte keine signifikante Auswirkung auf das Vorliegen von oxidativem Stress gezeigt werden. Dies k{\"o}nnte an der Versuchsdauer bzw. an der gew{\"a}hlten Nachweismethode gelegen haben. Nichtsdestotrotz zeigte die Blockade der Nox durch Apocynin bzw. der NOS durch L-NAME eine effektive Reduktion der histologischen und genomischen Sch{\"a}den. Die L-NAME-Gruppe wies dabei die h{\"o}chsten Blutdruckwerte auf, diese waren auch zur Aldosterongruppe signifikant gesteigert. Die beobachteten Effekte waren folglich nicht durch den in der Aldosterongruppe erfolgten Blutdruckanstieg, sondern vielmehr durch den Anstieg von oxidativem Stress zu erkl{\"a}ren. Ebenfalls blieb die Nrf2-Aktivit{\"a}t bei der Gabe von Apocynin und L-NAME weitgehend auf Kontrollniveau, was daf{\"u}rspricht, dass der in der Aldosterongruppe messbare Nrf2-Anstieg am ehesten als Reaktion auf chronisch erh{\"o}hten oxidativen Stress erfolgte, welcher durch die Interventionen ausblieb. Die Blockade von NF-κB mittels PDTC f{\"u}hrte zu vergleichbaren Effekten wie Apocynin und L-NAME. Das deutet darauf hin, dass Aldosteron {\"u}ber die Aktivierung von NF-κB die vermehrte Synthese von pro-oxidativen Enzymen wie Nox und NOS anregt. Die Gabe von Spironolacton hatte den st{\"a}rksten protektiven Effekt, sowohl auf histologische Ver{\"a}nderungen als auch auf das Entstehen von DNA-Doppelstrangbr{\"u}chen, wobei die Nrf2-Aktivit{\"a}t in dieser Gruppe ebenfalls auf Kontrollniveau blieb. Die Aldosteroneffekte wurden folglich {\"u}ber den MR vermittelt. Eine additive Nrf2-Induktion mittels Sulforaphan konnte auch keinen (dauerhaften) Effekt auf die Synthese antioxidativer Enzyme zeigen. Dennoch zeigte diese Gruppe einen {\"a}hnlich effektiven Schutz vor den oxidativen Nierensch{\"a}den wie die Gabe von Spironolacton. Vieles spricht daf{\"u}r, dass die Wirkung von Sulforaphan dabei {\"u}ber seine Wirkung als direktes Antioxidans bzw. Radikalf{\"a}nger und nicht {\"u}ber den Nrf2-Weg zu erkl{\"a}ren ist. Aldosteron f{\"u}hrt in der Niere {\"u}ber oxidativen Stress zu glomerul{\"a}rer Fibrose und DNA-Sch{\"a}den. Das k{\"o}nnte eine Erkl{\"a}rung f{\"u}r die gesteigerte Inzidenz von Nierenzellkarzinomen in Patienten mit erh{\"o}hten Aldosteronspiegeln darstellen. Unsere Ergebnisse sprechen daf{\"u}r, dass Aldosteron {\"u}ber eine Signalkaskade {\"u}ber den MR zu einer Aktivierung von Nox und NOS f{\"u}hrt. Der Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB scheint dabei durch die Synthese pro-oxidativer Enzyme eine Art Verst{\"a}rker-Effekt zuzukommen. Als Reaktion auf den durch Aldosteron gesteigerten oxidativen Stress kommt es zu einer Aktivierung des antioxidativen Transkriptionsfaktors Nrf2, jedoch ohne dass dies zu einem ausreichenden Schutz des Nierengewebes f{\"u}hrt. M{\"o}gliche therapeutische Ansatzpunkte f{\"u}r einen Schutz vor den durch Aldosteron vermittelten oxidativen Nierensch{\"a}den scheinen eher innerhalb der Aldosteronsignalkaskade, insbesondere in der Blockade des MR, als in der antioxidativen Abwehr zu liegen.}, subject = {Aldosteron}, language = {de} } @phdthesis{Baerwolff2019, author = {B{\"a}rwolff, Jennifer}, title = {Prognostische Marker im MRT bei diffus intrinsischen Ponsgliomen im Kindesalter}, doi = {10.25972/OPUS-18550}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185505}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Das DIPG ist eine f{\"u}r die Kindheit recht spezifische Neoplasie und geht aufgrund seiner Lage im Hirnstamm mit diffusen Ausbreitungsmuster, sowie fehlendem Therapieansprechen mit einer sehr schlechten Prognose einher. 90\% der betroffenen Kinder versterben innerhalb der ersten beiden Jahre nach Diagnosestellung. Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden ob es bildgebende oder epidemiologische Merkmale gibt, die einen Einfluss auf die {\"U}berlebenszeiten zeigen und somit als prognostische Marker genutzt werden k{\"o}nnen. Die Daten der 253 Studienteilnehmer mit neudiagnostizierten DIPG stammen aus der HIT-HGG-2007-Studie, sowie den 4 Vorg{\"a}ngerstudien HIT-GBM-A-D {\"u}ber einen Untersuchungszeitraum von 1998 - 2012. Alle Erst-MRTs und alle 3-monatige follow-up-Untersuchungen wurden statistisch ausgewertet und mit Hilfe von Kaplan-Meier-Kurven {\"U}berlebenswahrscheinlichkeiten f{\"u}r das OS und EFS bestimmt, sowie anschließendem Gruppenvergleich im Log- Rank-Test. Als prognostisch g{\"u}nstig erwiesen sich ein Erkrankungsalter bei Diagnosestellung unter 3 Jahren, sowie eine Therapie nach SKK-Schema. Auch eine fehlende Kontrastmittelaufnahme bei Diagnosestellung und eine große Tumorfl{\"a}che zeigten bessere {\"U}berlebenszeiten. Dagegen hatten weder das Geschlecht, noch die Histologie, noch eine max. Fl{\"a}chen- oder Volumenreduktion Einfluss auf die {\"U}berlebenszeiten der betroffenen Kinder.}, subject = {DIPG}, language = {de} } @phdthesis{Memmel2019, author = {Memmel, Simon}, title = {Automatisierte Algorithmen zur Analyse der Migration und der strahleninduzierten DNA-Sch{\"a}den humaner Glioblastomzellen nach kombinierter PI3K/mTOR/Hsp90-Inhibierung}, doi = {10.25972/OPUS-18571}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185710}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Das hohe invasive Potential und die starke Resistenz gegen Radio-/Chemotherapie von Glioblastoma multiforme (GBM) Zellen machen sie zu dem t{\"o}dlichsten Tumor ihrer Art. Es ist deshalb von großem Interesse die Grundlagen, welche der Migrationsf{\"a}higkeit und DNA Reparatur zu Grunde liegen, besser zu verstehen. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden zwei Algorithmen zur automatischen Analyse der Migration in der Einzelzellverfolgung und im Wundheilungsassay modifiziert. Die Auswertung der Daten konnte automatisch und somit schnell, effektiv und mit geringerem Arbeitsaufwand durchgef{\"u}hrt werden. Mit Hilfe dieser automatischen Algorithmen wurde die Migrationsf{\"a}higkeit von zwei GBM-Zelllinien (DK-MG und SNB19) untersucht. Zus{\"a}tzlich wurde die konfokale Laserscanning- sowie die hochaufl{\"o}sende dSTORM-Fluoreszenzmikroskopie verwendet um die, der Zellbewegung zu Grunde liegende, Struktur des F Aktin und der fokalen Adh{\"a}sionskinase (FAK) aufzul{\"o}sen und darzustellen. Unter Anwendung dieser genannten Methoden sind die Effekte des dualen PI3K/mTOR Inhibitors PI-103 alleine und in Kombination mit dem Hsp90 Inhibitor NVP AUY922 mit und ohne Bestrahlung auf die Bewegung untersucht worden. Es konnte festgestellt werden, dass sich beide Zelllinien deutlich in ihrem migratorischem Potential in vitro unterscheiden und zudem auch markante Unterschiede in ihrer Morphologie aufweisen. Die weniger invasiven DK MG-Zellen besitzen eine polarisierte Zellstruktur, wohingegen SNB19-Zellen sich durch multipolare ungerichtete Bewegung auszeichneten. Zudem wurde die Migration, durch PI3K/mTOR Inhibition mit PI-103 bei den DK-MG-Zellen (p53 wt, PTEN wt), sehr effektiv unterdr{\"u}ckt. Wohingegen sich die SNB19-Zellen (p53 mut, PTEN mut) resistent gegen diesen Inhibitor zeigten. Hsp90 Inhibition offenbarte in beiden Zelllinien einen starken inhibitorischen Effekt auf die Migration der Zellen sowie die Reorganisierung des F Aktinskelettes. In der zweiten H{\"a}lfte dieser Arbeit wurde ein Augenmerk auf die DNA-DSB-Reparatur der GBM Zellen nach ionisierender Strahlung gelegt. Zun{\"a}chst wurde eine automatische Analysesoftware „FocAn-3D" entwickelt, mit dessen Hilfe die DNA Doppelstrangbruchreparaturkinetik untersucht werden sollte. Diese Software erm{\"o}glicht es die gesamten Zellkerne mit ihren γH2AX-Foci in 3D-cLSM-Aufnahmen zu untersuchen. Es konnte somit eine Verbesserung der Genauigkeit in der Ausz{\"a}hlung der γH2AX-Foci erreicht werden, welche 2D beschr{\"a}nkter Software verwehrt bleibt. Mit FocAn-3D konnte der gesamte Verlauf der Induktions- und Abbauphase der γH2AX-Foci in DK MG- und SNB19-Zellen mit einem mathematischen Modell ausgewertet und dargestellt werden. Des Weiteren wurde die Nanometerstruktur von γH2AX- und pDNA-PKcs-Foci mittels hochaufl{\"o}sender dSTORM-Mikroskopie untersucht. Konventionelle Mikroskopiemethoden, begrenzt durch das Beugungslimit und einer Aufl{\"o}sung von ~200 nm, konnten die Nanometerstruktur (<100 nm) der Reparaturfoci bisher nicht darstellen. Mit Hilfe der beugungsunbegrenzten dSTORM-Mikroskopie war es m{\"o}glich in DK MG- und SNB19-Zellen die Nanometerstruktur genannten Reparaturproteine in den Foci mit einer Aufl{\"o}sung von bis zu ~20 nm darzustellen. γH2AX-Foci zeigten sich als eine Verteilung aus einzelnen Untereinheiten („Nanofoci") mit einem Durchmesser von ~45 nm. Dies l{\"a}sst die Vermutung zu, dass es sich hier um die elementare Substruktur der Foci und somit der γH2AX enthaltenen Nukleosome handelt. DNA-PK-Foci wiesen hingegen eine diffusere Verteilung auf. Die in dieser Arbeit ermittelten Unterschiede im Migrationsverhalten der Zellen rechtfertigen eine weitere pr{\"a}klinische Untersuchung der verwendeten Inhibitoren als potentielle Zelltherapeutika f{\"u}r die Behandlung von GBM. Zudem konnte sich dSTORM als machtvolles Hilfsmittel, sowohl zur Analyse der Migration zugrundeliegenden Zytoskelettstruktur und der Effekte der Hsp90 Inhibierung, als auch, der Nanostruktur der DNA-DSB-Reparaturfoci herausstellen. Es ist anzunehmen, dass beugungsunbegrenzte Mikroskopiemethoden sich als bedeutende Werkzeuge in der medizinischen und biologischen Erforschung der DNA-Reparaturmechanismen herausstellen werden. Das in dieser Arbeit entwickelte ImageJ Plugin „FocAn-3D" bewies sich ebenfalls als ein vielversprechendes Werkzeug f{\"u}r die Analyse der Reparaturkinetik. Mit Hilfe von „FocAn-3D" sollte es somit m{\"o}glich sein u.a. den Einfluss gezielter Inhibition auf den zeitlichen Verlauf der Induktion und des Abbaus der DNA-Reparaturmaschinerie genauer zu studieren.}, subject = {Glioblastom}, language = {de} } @phdthesis{Mourad2019, author = {Mourad, Caroline}, title = {RNA-Interferenz humaner Nat{\"u}rlicher Killer-Zellen unter Einf{\"u}hrung von siRNA mittels Lipofektion und Elektroporation}, doi = {10.25972/OPUS-18545}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185458}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Als Teil des angeborenen Immunsystems spielen Nat{\"u}rliche Killer(NK)- Zellen eine entscheidende Rolle in der Interaktion mit Pathogenen und Tumorzellen. Mithilfe der RNA-Interferenz bestimmter Gene wie beispielsweise CD56 k{\"o}nnten Hinweise auf die genaue Funktionsweise der NK-Zellen gewonnen werden. Ziel dieser Arbeit war es eine geeignete Transfektionsmethode zum Einf{\"u}hren von siRNA in NK-Zellen zu finden, welche eine hohe Transfektionseffizienz bei gleichzeitig hoher Zellviabilit{\"a}t aufweist. Hierf{\"u}r wurden drei verschiedene Lipofektionsreagenzien und sechs verschiedene Elektroporationsprogramme verglichen. Zun{\"a}chst wurde die Transfektionseffizienz mit an AF488 gekoppelter negativer siRNA per Fluoreszenzmikroskopie und Durchflusszytometrie evaluiert und jeweils das effizienteste Lipofektionsreagenz bzw. Elektroporationsprogramm ausgew{\"a}hlt. Mit diesen wurde anschließend eine Herunterregulation des CD56-Gens mit CD56-siRNA per RNA-Interferenz versucht. Die CD56-Gen-Expression wurde auf Proteinebene per Durchflusszytometrie und auf mRNA-Ebene per PCR (Polymerase-Ketten-Reaktion) evaluiert.}, subject = {RNS-Interferenz}, language = {de} } @phdthesis{Luetkens2019, author = {Luetkens, Karsten Sebastian}, title = {Einfluss der chirurgischen Expertise auf die postoperative Morbidit{\"a}t am Beispiel der Ileostomar{\"u}ckverlagerung - eine retrospektive Analyse an 558 Patienten}, doi = {10.25972/OPUS-18566}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185662}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Ein protektives Ileostoma reduziert die schweren klinischen Folgen einer Anastomoseninsuffizienz nach Darmresektion wie Abszess, Sepsis und Tod. Die R{\"u}ckverlagerung des Ileostomas ist selbst mit einer nennenswerten Morbidit{\"a}ts- (3-40\%) und Mortalit{\"a}tsrate (0-4\%) verkn{\"u}pft. Dennoch gilt die ISRV als Ausbildungseingriff junger chirurgischer Weiterbildungsassistenten. In dieser Arbeit wurden alle erwachsene Patienten (n = 558), die eine ISRV im Zeitraum zwischen September 2008 und Januar 2017 erhalten haben, anhand einer prospektiv gesammelten Datenbank ermittelt und retrospektiv anhand der Patientenakten ausgewertet. Dabei wurden neben den Basis-Charakteristika der Patienten (Alter, Krankenversicherung, ASA, BMI, Raucheranamnese, Immunsuppression) und operativen Daten (Verschlusstechnik, Operationsdauer, Rate der segmentalen Darmresektionen, Adh{\"a}siolyse) erfasst. Die postoperativen Komplikationsraten, gemessen anhand der Clavien- Dindo-Klassifikation, und die L{\"a}nge des postoperativen Krankenhausaufenthaltes, wurden in Bezug auf den Ausbildungsstand des Operateurs analysiert. In der Facharzt-Kohorte (355 Patienten) zeigte sich eine signifikant k{\"u}rzere Operationsdauer. Unter Ber{\"u}cksichtigung m{\"o}glicher St{\"o}rfaktoren zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen bez{\"u}glich Major- Komplikationen. Die Rate an Anastomoseninsuffizienzen betrug 3\% und die Gesamt-Morbidit{\"a}tsrate 11\%. Da sich nur die Operationsdauer abh{\"a}ngig vom Ausbildungsstand des Chirurgen unterschiedlich zeigte, kann die ISRV als guter Ausbildungseingriff f{\"u}r junge chirurgische Assistenten in Weiterbildung gesehen werden.}, subject = {Ileostomar{\"u}ckverlagerung}, language = {de} } @phdthesis{Paul2019, author = {Paul, Luisa}, title = {Charakterisierung von Individuen mit heterozygoter IGHD-Variante hinsichtlich B-Zell Differenzierung, Immunglobulin-Repertoire Entwicklung und Entstehung eines Antik{\"o}rpermangels}, doi = {10.25972/OPUS-18521}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185210}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Die Expression eines funktionsf{\"a}higen BZR ist essentiell f{\"u}r die Entwicklung und Differenzierung von B-Zellen, f{\"u}r deren Toleranzinduktion und Sekretion protektiver Antik{\"o}rper. Genetisch bedingte Defekte im BZR-Signaltransduktionsweg liegen den prim{\"a}ren Immundefekten mit vorwiegendem Antik{\"o}rpermangel („humoraler Immundefekt") zu Grunde. Naive B-Zellen in der Peripherie exprimieren den BZR als zwei Isotypen (IgM und IgD), wohingegen unreife B-Zellen im Knochenmark nur IgM exprimieren. Die Bedeutung f{\"u}r diese differentielle IgM/IgD-Expression ist nicht bekannt. Es wird jedoch der Expression von IgD eine Rolle in der Generierung hochaffiner Antik{\"o}rper und in der Regulation von B-Zell Toleranz zugeschrieben. In dieser Arbeit wurden die Familienmitglieder einer Indexpatientin klinisch, immunologisch und genetisch charakterisiert. Bei der Indexpatientin wurde ein Immundefekt im Sinne eines CVID diagnostiziert. Es zeigte sich eine auff{\"a}llige Expression von IgD auf naiven B-Zellen, zudem konnte eine Variante in dem f{\"u}r IgD kodierenden IGHD-Gen nachgewiesen werden. Es konnte keine Korrelation zwischen dem Auftreten des Immundefektes und der p.Pro6Leu IGHD-Variante nachgewiesen werden. Ebenso zeigte sich bei den Tr{\"a}gern der IGHD-Variante kein Hinweis auf eine St{\"o}rung der B-Zell Differenzierung oder ein Defekt der spezifischen Antik{\"o}rperproduktion. Somit scheint die untersuchte p.Pro6Leu IGHD-Variante nicht urs{\"a}chlich f{\"u}r den klinischen und immunologischen Ph{\"a}notyp der Indexpatientin zu sein. Inwieweit die Variante ein relatives Risiko f{\"u}r die Entwicklung eines CVID darstellt, kann aus der Untersuchung der Familie nicht beurteilt werden und m{\"u}sste in einer gr{\"o}ßeren CVID-Kohorte evaluiert werden. Da aus Untersuchungen von transgenen/knock-out Mausmodellen eine Bedeutung von IgD f{\"u}r die Regulation der peripheren B-Zell Toleranz vermutet wird, nutzten wir in dieser Arbeit charakterisierte heterozygote Tr{\"a}ger der IGHD-Variante als „genetisches Modell" zur Analyse der Bedeutung von IgD f{\"u}r die Entwicklung des Immunglobulin-Repertoires naiver B-Zellen des Menschen. Die durch allelische Exklusion bedingte chim{\"a}re Situation der IgD-Expression naiver B-Zellen bei heterozygoten IGHD-Variantentr{\"a}gern machte den direkten Vergleich zwischen IgD+ Wildtyp-Populationen und IgD- Mutante im gleichen Organismus m{\"o}glich. In den Untersuchungen des Immunglobulin-Repertoires von transitionalen und reifen, naiven B-Zellen in diesen Individuen zeigten sich jedoch keine wegweisenden Unterschiede zwischen IgD+ und IgD- Populationen. Insbesondere auch charakteristische Motive des Immunglobulin-Repertoires, die auf eine Autoreaktivit{\"a}t des kodierten Immunglobulins hin¬weisen (VH4-34 Gensegment, lange CDR3-Region, positive Ladung und Hydrophobizit{\"a}t der CDR3-Region) waren nicht unterschiedlich zwischen beiden Zellpopulationen. Somit scheint entweder die Expression von IgD auf naiven B-Zellen beim Menschen keinen Einfluss auf die Immunglobulin-Repertoire Entwicklung und die Regulation der Toleranzinduktion zu haben oder die verwendete Methodik ist nicht sensitiv genug, um m{\"o}gliche Auff{\"a}lligkeiten zu detektieren. Hier w{\"u}rde sich f{\"u}r zuk{\"u}nftige Untersuchungen des Immunglobulin-Repertoires eine Hochdurchsatzsequenzierung mittels next-generation sequencing und f{\"u}r die Analyse der Autoreaktivit{\"a}t die Expression und Reaktivit{\"a}tstestung monoklonaler Antik{\"o}rper aus individuellen B-Zellen anbieten.}, subject = {Immundefekt}, language = {de} } @phdthesis{Engel2019, author = {Engel, Jakob}, title = {Untersuchung der Korrelation von Genotyp und Ph{\"a}notyp bei der Hypophosphatasie}, doi = {10.25972/OPUS-18175}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-181751}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Die Arbeit zeigt, dass die Symptome der HPP sehr variabel und unterschiedlich stark auftreten k{\"o}nnen. Dies erschwert die klinische Diagnosestellung der Erkrankung. Nahezu alle Patienten berichteten von starken Knochen-, Gelenk,- und Muskelschmerzen, von Karies und Parodontose sowie von vermehrten Frakturen, die zum Teil weitere chronische Schmerzen und Wiederholungsfrakturen erzeugen. Eine deutlich verminderte Leistungsf{\"a}higkeit im Vergleich zu Gleichaltrigen wurde ebenso h{\"a}ufig angegeben. Es konnte keine eindeutige Ph{\"a}notyp -  Genotyp Korrelation gefunden werden, allerdings geben die Daten einen deutlichen Hinweis, dass Patienten mit zwei Mutationen am st{\"a}rksten symptomatisch betroffen sind. Ebenfalls konnten keine Unterschiede zwischen dominant negativen Mutationen und nicht dominant negativen Mutationen gefunden werden.}, subject = {Hypophosphatasie}, language = {de} } @phdthesis{Mineif2019, author = {Mineif, Anna Teresa}, title = {Entwicklung und Charakterisierung eines humanen oralen Plattenepithelkarzinom{\"a}quivalentes}, doi = {10.25972/OPUS-18551}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185512}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Trotz hochmoderner Technologien und ausgefeilter therapeutischer und rekonstruktiver chirurgischer Heilungsmethoden betr{\"a}gt die 5-Jahres {\"U}berlebensrate bei der Diagnose PECA der Mundh{\"o}hle im Durchschnitt auch im Jahre 2017 nur 55 \% und die Heilungsmethoden haben sich in den letzten drei Jahrzehnten kaum verbessert. Umso wichtiger ist es deshalb, die Forschung voranzutreiben und ein aussagekr{\"a}ftiges Tumormodell zu etablieren, das bei der Entwicklung neuer Therapieans{\"a}tze schnell und sicher gute Ergebnisse liefert. In dieser Studie soll mit Hilfe des Tissue Engineering (TE) ein in gesunder Mundschleimhaut (MSH) integriertes 3D-Tumormodell generiert werden, welches bestm{\"o}glich die Analyse pathologischer Mechanismen im Tumorzentrum, sowie im Randbereich von gesundem und erkranktem Gewebe, und auch die Analyse der Auswirkungen neuartiger Chemotherapeutika auf gesunde und maligne Zellen in direkter Nachbarschaft erm{\"o}glicht - ohne Tierversuche. In der Konsequenz k{\"o}nnte ein erheblicher Fortschritt mit h{\"o}heren Erfolgsaussichten der Therapieans{\"a}tze erzielt werden. Es wird ein Tumormodell generiert, in dem auf Basis eines gesunden MSH-Modells Tumorzellen eingebracht werden, um - genauso, wie die Tumorentstehung in vivo von statten gehen w{\"u}rde - Tumorentstehung und Tumorwachstum in der Umgebung von gesunder MSH analysieren zu k{\"o}nnen. Das Modell basiert dabei auf einer Matrix aus dezellularisierter, porciner, small-intestinal-submucosa (SIS/MUC), die mit prim{\"a}ren Fibroblasten, prim{\"a}ren Keratinozyten und Tumorzellen der Tumorzelllinie FaDu besiedelt wird. Eine Besonderheit der FaDu-Zellen ist die vorangegangene Transduktion mit dem Lentivirus RFP - um die eingewanderten Zellen von gesunden Zellen unterscheiden zu k{\"o}nnen. Der Vorgang der Transduktion war gelungen und es konnte eine Fluoreszenz der noch in Zellkulturschalen kultivierten Zellen erzielt werden. Allerdings waren die fluoreszierenden Zellen in den fixierten Schnitten nicht mehr nachweisbar. Zur Generierung eines Tumormodelles wurden auf Basis eines OM{\"A} drei unterschiedliche Applikationsformen zur Integration von Tumorzellen getestet. Die Integration von Tumorzellen fand in Form von Spots, Sph{\"a}roiden oder Tumorzellgemischen (prim. Keratinozyten/FaDu-Zellen) in zuvor kultivierte gesunde OM{\"A} statt. Dabei sollte das Applizieren von Spots oder Sph{\"a}roiden das Tumorzellwachstum auch in der Umgebung von gesundem Gewebe initiieren. Dies w{\"u}rde die M{\"o}glichkeit schaffen, auch in vitro, gesundes neben pathologischem Gewebe und den {\"U}bergang dazu genau analysieren zu k{\"o}nnen. Es sollen sowohl die optimale Konzentration der Tumorzellen, welche f{\"u}r die Entstehung von Tumoren n{\"o}tig ist, als auch die geeignetste Applikationsmethode eruiert werden, um optimale Tumormodelle zuverl{\"a}ssig reproduzierbar ansetzen zu k{\"o}nnen. Die Modelle wurden histologisch und immunhistochemisch analysiert und die Ergebnisse mit ermittelten TEER-Werte in Korrelation gesetzt. In dieser Arbeit konnte mit der Applikation von Spots oder Sph{\"a}roiden kein suffizientes Tumorwachstum in Umgebung von gesunder MSH erzielt werden. Die Zellen lagen ohne Reaktion des angrenzenden Stratum corneums auf der zu stark ausgepr{\"a}gten Hornschicht der OM{\"A} auf und es war keine Einwanderung in das darunterliegende Gewebe m{\"o}glich. Allerdings ist es gelungen, durch Applikation eines Zellgemisches variierender Mischungsverh{\"a}ltnisse von prim{\"a}ren Keratinozyten und Tumorzellen der Zelllinie FaDu ein 3D-Tumorwachstum unterschiedlicher Malignit{\"a}tsstufen zu initiieren. Je kleiner das Mischungsverh{\"a}ltnis und je h{\"o}her in der Konsequenz die Anzahl der FaDu-Tumorzellen, desto ausgepr{\"a}gter waren die morphologischen Anzeichen einer Tumorbildung. Abh{\"a}ngig vom Mischungsverh{\"a}ltnis war dabei die Auspr{\"a}gung des Tumors. Auch wenn dadurch keine Kombination von gesundem und pathologischem Gewebe in einem Modell mehr imitiert werden konnte, so konnten zumindest nach histologischen und immunhistochemischen Untersuchungen eindeutige pathologische, maligne Tumormodelle generiert werden. Die Tumormodelle zeigten durchgehend Zell- und Kernpleomorphismen, atypische und vermehrte suprabasale Mitosen, eine St{\"o}rung der normalen Gewebearchitektur, die Ausbildung von Interzellularbr{\"u}cken, Einzelzelldyskeratosen und Verhornungsknospen, sowie Stellen der Durchbrechung der Basalmembran und Invasion von Tumorzellen in die darunterliegende Lamina propria. All das sind eindeutige Kennzeichen malignen Wachstums Auch die Ergebnisse der TEER-Wert Messung stimmten mit den morphologischen Entwicklungen der Modelle {\"u}berein. So stiegen die TEER-Werte der Kontrollmodelle konsequent an, was f{\"u}r eine deutliche Entwicklung von kontinuierlichem Gewebe spricht und im Gegensatz dazu fielen die TEER-Werte im zeitlichen Verlauf der Tumormodelle, bei denen die Basalmembran und somit die Kontinuit{\"a}t des Gewebes durchbrochen wurde rapide ab, bzw. lagen im konstant niedrigen Bereich. Der Erfolg der Etablierung dieses zuverl{\"a}ssig rekonstruierbaren 3D, in vitro generierten Tumormodells, das der in vivo Situation eines Plattenepithelkarzinoms sehr nahekommt, bietet der Wissenschaft eine sehr gute M{\"o}glichkeit, weitere Studien zum Tumorwachstum durchzuf{\"u}hren. Außerdem kann die Weiterentwicklung und Verbesserung vielversprechender, neuartiger chemotherapeutischer und radiologischer Therapieverfahren erheblich voran¬getrieben und dadurch die Heilungschancen mit geringeren Nebenwirkungen f{\"u}r den Patienten verbessert und eine erh{\"o}hte Lebensqualit{\"a}t erzielt werden.}, subject = {orales Plattenepithelkarzinom{\"a}quivalent}, language = {de} } @phdthesis{Carl2019, author = {Carl, Sophia Leonie}, title = {Untersuchungen zum Einfluss serotonerger Genvariationen auf olfaktorische Performanz}, doi = {10.25972/OPUS-18541}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185418}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Einige psychiatrische Erkrankungen gehen mit einer Ver{\"a}nderung der Riechfunktion einher. In aktuellen Tiermodellen wurde durch Stimulation der Raphe Kerne, die unter anderem zum Bulbus Olfaktorius projizieren, das serotonerge System als Einflussfaktor der Riechfunktion erkannt. Unsere Hypothese geht davon aus, dass das serotonerge System die Riechleistung beeinflussen k{\"o}nnte. Um diese Hypothese zu {\"u}berpr{\"u}fen, wurden drei Gene des serotonergen Systems und deren psychiatrisch relevante Genpolymorphismen ausgew{\"a}hlt und untersucht: TPH2 (Tryptophanhydroxylase 2, rs4570625), 5-HTTLPR (Serotonintransporter-L{\"a}ngenpolymorphismus) und 5-HT2C (Serotonintransporter, rs3813929). Insgesamt wurden 173 gesunde Kinder eingeschlossen und auf deren Riechleistung (Riechschwelle und Diskrimination) hin mittels des Sniffin'Sticks Tests untersucht. Tr{\"a}ger des T-Allels des TPH2-Polymorphismus sowie Tr{\"a}ger des s-Allels, des 5-HTTLPR wiesen eine signifikant bessere Diskrimination von Ger{\"u}chen auf. Der Effekt des 5-HTTLPR ließ sich auf die M{\"a}dchen in der Stichprobe zur{\"u}ckf{\"u}hren. Der Genpolymorphismus des 5-HT2C Rezeptors wirkte sich nicht signifikant auf die Riechleistung aus. In Bezug auf die Riechsensitivit{\"a}t zeigten sich keine signifikanten Modulationen durch die untersuchten Genvarianten. Gene des serotonergen Systems {\"u}ben bei gesunden Kindern einen modulierenden Einfluss auf die Riechfunktion aus, insbesondere auf die Riechdiskrimination. Von besonderer Bedeutung scheinen in diesem Zusammenhang der Serotonintransporter 5-HTTLPR und das Syntheseenzym TPH2 zu sein.}, subject = {Riechen}, language = {de} } @phdthesis{Streng2019, author = {Streng, Katja}, title = {Erfassung der k{\"o}rperlichen Aktivit{\"a}t mittels Accelerometrie und Pedometrie}, doi = {10.25972/OPUS-18542}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185428}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Accelerometrie und Pedometrie sind objektive Verfahren zur Erfassung k{\"o}rperlicher Aktivit{\"a}t, wobei die Accelerometrie die Intensit{\"a}t k{\"o}rperlicher Bewegung durch Messung der Beschleunigung zeitlich hochaufgel{\"o}st misst, w{\"a}hrend bei der Pedometrie die Zahl der Schritte, typischerweise {\"u}ber einen ganzen Tag, erfasst wird. Ziel dieser Studie war es, das Pedometer-Modell Omron HJ-322 und zwei Accelerometer-Modelle der Marke ActiGraph (Modell GT1M und dessen Nachfolger GT3X+) hinsichtlich ihrer Beschreibung von Aktivit{\"a}t unter Alltagsbedingungen miteinander zu vergleichen. Dies erfolgte durch das parallele Tragen der jeweiligen Ger{\"a}te {\"u}ber 7 Tage durch 40 gesunden Probanden sowie 15 Mukoviszidose-Patienten, bei welchen die Aktivit{\"a}tsmessung im Rahmen der Studie ACTIVATE-CF (internationale Multicenterstudie zur Untersuchung der Auswirkung k{\"o}rperlicher Aktivit{\"a}t auf den Krankheitsverlauf bei Mukoviszidose) durchgef{\"u}hrt wurde. W{\"a}hrend eine Vergleichbarkeit zwischen beiden Accelerometer-Modellen gegeben ist, zeigten sich deutliche Unterschiede in der Schrittz{\"a}hlung zwischen Accelerometer und Pedometer. Starke Zusammenh{\"a}nge zwischen der mittels Schrittz{\"a}hler gemessenen Schrittzahl und verschiedenen Aktivit{\"a}ts-Indikatoren der Accelerometer konnten nachgewiesen werden.}, subject = {K{\"o}rperliche Aktivit{\"a}t}, language = {de} } @phdthesis{Mathmann2019, author = {Mathmann, Annika}, title = {Die Bedeutung von Vorhofflimmern f{\"u}r ICD-Tr{\"a}ger - Auswertung von Patientendaten}, doi = {10.25972/OPUS-18519}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185190}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Der implantierbare Kardioverter/Defibrillator wird zum Schutz vor einem pl{\"o}tzlichen Herztod aufgrund maligner Herzrhythmusst{\"o}rungen eingesetzt. Detektionsalgorithmen sollen dabei den Herzrhythmus korrekt klassifizieren und bei ventrikul{\"a}ren Tachykardien eine Therapie mittels {\"U}berstimulation oder Schockabgabe ausl{\"o}sen, nicht jedoch bei tachykardem Vorhofflimmern. Die Vermeidung solcher inad{\"a}quater Therapieabgaben stellt eine Herausforderung an die Detektionsalgorithmen der Implantate da. Bei steigender Pr{\"a}valenz des Vorhofflimmerns auch bei ICD-Tr{\"a}gern stellt sich daher die Frage nach dem Einfluss dieser Rhythmusst{\"o}rung auf die Versorgung dieser Patientengruppe. In der vorliegenden Arbeit sind retrospektiv die Daten von ICD-Tr{\"a}gern mit Vorhofflimmern und ICD-Tr{\"a}gern ohne Vorhofflimmern bez{\"u}glich der gew{\"a}hlten Implantate, H{\"a}ufigkeit ad{\"a}quater und inad{\"a}quater Therapieabgaben und der daraus resultierenden Maßnahmen untersucht worden. In der Auswertung zeigt sich, dass Patienten mit Vorhofflimmern tendenziell mehr inad{\"a}quate Therapien erlitten und signifikant h{\"a}ufiger hospitalisiert werden mussten. Anhand der Daten zeigt sich, dass Vorhofflimmern maßgeblich die Versorgung dieser Patientengruppen beeinflusst.}, subject = {Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator}, language = {de} } @phdthesis{Schies2019, author = {Schies, Christine Lisa}, title = {Totalsynthese von Mbandakamin A und Weiteren Dimeren Naphthylisochinolin-Alkaloiden mit Antiplasmodialer Aktivit{\"a}t sowie HPLC-ECD-Analyse Inh{\"a}rent Chiraler Metallocorrole}, doi = {10.25972/OPUS-18501}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185012}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Tropische Infektionskrankheiten sind noch immer die Haupttodesurache in vielen L{\"a}ndern der Dritten Welt. Unter ihnen ist Malaria neben der Immunschw{\"a}chekrankheit AIDS und Tuberkulose am weitesten verbreitet. Laut WHO erkrankten allein im Jahr 2016 rund 216 Millionen Menschen an Malaria und weltweit verstarben 445.000 Menschen an den Folgen dieser Infektion. Solange die Wirksamkeit des Impfstoffs RTS,S/AS01 gegen Malaria noch Schwachstellen aufweist und andere Impfstoff-Kanditaten sich noch in pr{\"a}klinischen Testphasen befinden, ist vor allem die Entwicklung neuer Wirkstoffe, auch im Hinblick auf die rasante Ausbreitung von Resistenzen gegen herk{\"o}mmliche Medikamente, weiterhin eine dringende Aufgabe. Eine vielversprechende Wirkstoffklasse mit interessanten strukturellen Eigenschaften und einer ungew{\"o}hnlichen Biosynthese aus Acetat-Einheiten sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide aus den beiden pal{\"a}otropischen Pflanzenfamilien der Dioncophyllaceae und Ancistrocladaceae. Die Naphthylisochinolin-Alkaloide sind hervozuheben aufgrund ihrer exzellenten Aktivit{\"a}t gegen Plasmodium falciparum, den Erreger der Malaria tropica, sowie wegen ihrer Wirksamkeit gegen Erreger weiterer Krankheiten wie beispielsweise AIDS, Leishmaniose und Afrikanische Trypanosomiasis. Auch im Kampf gegen maligne Erkrankungen wie Leuk{\"a}mie und pankreatischen Krebs werden sie aufgrund ihrer cytotoxischen Eigenschaften als vielversprechende Leitstrukturen betrachtet. Die strukturell beeindruckendsten Naphthylisochinolin-Alkaloide sind die dimeren Mbandakamine, die von unserer Arbeitsgruppe vor einiger Zeit aus einer kongolesischen Ancistrocladus-Liane isoliert wurden. Sie besitzen sieben stereogene Elemente und sind die ersten nat{\"u}rlich vorkommenden Dimere mit einer h{\"o}chst unsymmetrischen 6',1''-gekuppelten zentralen Biarylachse. Diese impliziert eine außergew{\"o}hnlich hohe sterische Hinderung an der zentralen Achse, wie sie noch in keinem anderen dimeren Naphthylisochinolin-Alkaloid gefunden wurde. Verbunden mit ihren bemerkenswerten und vielseitigen pharmakologischen Wirkeigenschaften sind sie ausgesprochen interessante Molek{\"u}le f{\"u}r eine synthetische Erschließung. Ziel dieser Arbeit war die erstmalige Totalsynthese von Mbandakamin A und B sowie die Synthese ihrer monomeren H{\"a}lften 5-epi-Korupensamin E und 8-O-Methylkorupensamin A. Zudem sollten weitere Naphthylisochinolin-Dimere, die bei der Synthese der Mbandakamine anfallen, isoliert und charakterisiert werden. Alle neuen mono- und dimeren Naphthylisochinoline sollten abschließend am Schweizerischen Tropen- und Public-Health-Institut auf ihre biologische Aktivit{\"a}t getestet werden. Zus{\"a}tzlich gelang im Rahmen eines Kooperationsprojekts erstmals die stereochemische Charakterisierung des strukturell ganz neuartigen, inh{\"a}rent chiralen Wolframbiscorrols durch online HPLC-ECD-Analyse in Kombination mit quantenchemischen Rechnungen.}, subject = {Naphthylisochinolin-Alkaloide}, language = {de} } @phdthesis{Ferber2019, author = {Ferber, Elena}, title = {Transkriptionelle, metabolische und physiologische Anpassung nach Selbstintoxikation mit reaktiven Sekund{\"a}rstoffen: die Glukosinolat-Bombe in Arabidopsis thaliana}, doi = {10.25972/OPUS-18511}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185116}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {In Brassicaceae werden bei einer Gewebszerst{\"o}rung unreaktive Glukosinolate durch das Enzym Myrosinase hydrolysiert. Es entstehen reaktive Substanzen wie Isothiocyanate (ITCs). Da diese Reaktion sehr schnell erfolgt wird sie auch als Senf{\"o}l-Glukosid-Bombe bezeichnet. In Arabidopsis thaliana erfolgt nach Verwundung und Pathogeninfektion eine massive Akkumulation des ITCs Sulforaphan (SF), welches eine reaktive elektophile Spezies (RES) darstellt. Zu der Gruppe der RES z{\"a}hlen auch einige Oxylipine mit einer α,β-unges{\"a}ttigten Carbonylgruppen wie 12-oxo-Phytodiens{\"a}ure (OPDA) oder Phytoprostan A1 (PPA1). Die F{\"a}higkeit der kovalenten Modifikation von Peptiden und Proteinen gilt als essentiell sowohl f{\"u}r die toxischen als auch die Gen-induzierenden Eigenschaften der RES. Neben ihrer Reaktivit{\"a}t spielt auch die Lipophilie eine Rolle f{\"u}r die F{\"a}higkeit {\"u}ber Membranen zu diffundieren und unspezifisch an Proteine zu binden. Die in der vorliegenden Arbeit durchgef{\"u}hrten Transkriptomanalysen an Arabidopsis-Keimlingen mit sub-toxischen Konzentrationen von SF, Benzylisothiocyanat (BITC) und dem Oxylipin Prostaglandin A1 (PGA1) zeigten, dass strukturell sehr verschiedene RES einen gemeinsamen Satz von 55 Genen induzieren. Unter diesen befanden sich verschiedene Hitzeschock-, Stressassoziierte- und Detoxifizierungsgene. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Aktivierung {\"u}ber eine Muster-spezifische Erkennung der RES erfolgt. Als einen m{\"o}glichen Mechanismus der RES-vermittelten Geninduktion wird die Regulation durch die Ver{\"a}nderung des zellul{\"a}ren Redox-Potentials als Folge kovalenter Modifikation von GSH durch RES diskutiert. Die Untersuchung der GSH-Gehalte sowie des Redox-Potential nach Behandlung mit sub-toxischen RES-Konzentrationen in Arabidopsis-Keimlingen zeigte jedoch unter den getesteten Bedingungen keine Ver{\"a}nderung. Neben dem Erkennungs- und Signaltransduktionsmechanismus ist auch die biologische Bedeutung von RES f{\"u}r die Vermittlung einer Stresstoleranz noch weitgehend unklar. Durch die Untersuchung der Genexpression in Arabidopsis-Pflanzen nach Verwundung konnte gezeigt werden, dass eine wundinduzierte Akkumulation von SF zur Induktion einiger Gene der Hitzeschockreaktion (HSR) im Wildtyp, jedoch nicht in der myrosinase-defiziten tgg1tgg2-Mutante f{\"u}hrte. Auch in der Transkriptomanalyse war nach RES-Gabe ebenfalls eine starke Induktion hitze-responsiver Gene, deren Regulation {\"u}ber den Masterregulator dem Hitzeschock-TF A1 vermittelt wird, zu beobachten. Besonders die Induktion der HSPs, welche als Chaperone fungieren und damit Thiolgruppen von Proteinen vor Modifikation sch{\"u}tzen k{\"o}nnen, haben vermutlich bei chemischer Intoxikation protektive Eigenschaften f{\"u}r die Zellen. Tats{\"a}chlich zeigte sich unter den gew{\"a}hlten Bedingungen die hsfa1a,b,d,e-Mutante empfindlicher gegen{\"u}ber ITCs als der Wildtyp. Die F{\"a}higkeit, eine HSR ausbilden zu k{\"o}nnen, scheint in Arabidopsis bei chemischer Intoxikation eine bedeutende Rolle zu spielen. Eine Vorbehandlung mit RES wie SF, BITC oder dem HSP90-Inhibitor Radicicol in Arabidopsis-Keimlingen konnte eine Schutzwirkung vor chemischer Intoxikation vermitteln. Dies erfolgte jedoch nicht nach Behandlung mit moderater Hitze (zwei Stunden, 37 °C). Somit scheint die HSR alleine nicht ausreichend f{\"u}r den Aufbau eines effektiven Schutzes vor BITC-Intoxikation zu sein. Als metabolische Antwort von Arabidopsis-Keimlingen auf Intoxikation mit RES konnte eine konzentrationsabh{\"a}ngige Senkung der maximalen Quantenausbeute am Photosystem II (PSII), sowie gleichzeitig eine Akkumulation an TAG-Spezies beobachtet werden. Diese metabolische Reaktion ist in der Literatur bereits als Schutz gegen Hitzestress beschrieben. Die Bedeutung der TAG-Akkumulation nach chemischem ITC-Stress ist noch unklar.}, subject = {Ackerschmalwand}, language = {de} } @misc{HoosLooseBuenner2019, author = {Hoos, Olaf and Loose, Julia and B{\"u}nner, Laura}, title = {Zentrale Gelingensbedingungen inklusiver Hochschulbildung f{\"u}r Studierende mit Behinderung und chronischer Erkrankung (Handreichung)}, doi = {10.25972/OPUS-18586}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185866}, pages = {4}, year = {2019}, abstract = {Eine Handreichung f{\"u}r vielbesch{\"a}ftigte Lehrende und HochschulakteurInnen zur Ber{\"u}cksichtigung der Belange von Studierenden mit Behinderung und chronischer Erkrankung}, language = {de} } @techreport{HoosLooseBuenner2019, author = {Hoos, Olaf and Loose, Julia and B{\"u}nner, Laura}, title = {Zentrale Gelingensbedingungen inklusiver Hochschulbildung f{\"u}r Studierende mit Behinderung und chronischer Erkrankung}, doi = {10.25972/OPUS-18587}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185870}, pages = {102}, year = {2019}, abstract = {Die Ratifizierung der Behindertenrechtskonvention der Vereinten Nationen (UN-BRK) sowie die Empfehlung der Hochschulrektorenkonferenz (HRK) „Eine Hochschule f{\"u}r Alle" im Jahre 2009 forderten die deutschen Hochschulen dazu auf, eine gleichberechtigte und diskriminierungsfreie Teilhabe von Studierenden mit studienerschwerender Beeintr{\"a}ch-tigung und chronischer Erkrankung (SmB) an der Hochschulbildung durch angemessene Vorkehrungen und geeignete Maßnahmen zur Herstellung von Barrierefreiheit sicherzustellen. In diesem Kontext wurde 2017 der Forschungs- und Praxisverbund „Inklusion an Hochschulen und barrierefreies Bayern" von sechs bayerischen Hochschulen gegr{\"u}ndet, in dessen Rahmen Einzelinitiativen, in Form von Forschungs- und Praxisprojekten, verfolgt wurden, die zur Entwicklung einer inklusionsorientierten Hochschule beitragen sollen. Die Julius-Maximilians-Universit{\"a}t widmete sich als eines der sechs Verbundmitglieder in einem Teilprojekt der Identifizierung zentraler Gelingensbedingungen inklusiver Hochschulbildung f{\"u}r SmB in Bayern. Hierzu wurden neben einer ausf{\"u}hrlichen Analyse der nationalen und internationalen Befundlage ein empirischer Mixed-Methods-Ansatz genutzt. Dieser verkn{\"u}pfte problemzentrierte qualitative Interviews mit bayerischen Beauftragten und Berater/innen f{\"u}r Studierende mit Behinderung und chronischer Erkrankung (n=13) sowie Lehrenden (n=20) unterschiedlicher Fakult{\"a}ten zu deren themenspezifischen Qualifikationen und Einstellungen mit einer anschließenden quantitativen Erhebung bayerischer Hochschullehrender (n=807) an f{\"u}nf Hochschulen, welche mit Hilfe einer daf{\"u}r validierten deutschen {\"U}bersetzung eines etablierten themenspezifischen internationalen Befragungs-instruments durchgef{\"u}hrt wurde. Es ließen sich {\"u}bergeordnet vier zentrale Gelingens-bedingungen f{\"u}r eine inklusionsorientierte Hochschulbildung identifizieren: (1) Ein ad{\"a}quater Wissensstand in Bezug auf themenrelevante gesetzliche und beeintr{\"a}chtigungs-bezogene Aspekte, (2) ein hinreichendes Maß an Sensibilit{\"a}t f{\"u}r und eine positive Einstellung zu SmB, (3) eine nachhaltige F{\"o}rderung von themen- und adressatenspezifischen Weiterbildungen und (4) Netzwerkf{\"o}rderung. Als konkrete zugeh{\"o}rige Handlungs-empfehlungen lassen sich daraus ableiten: Die St{\"a}rkung von Beauftragten- und themen-relevanten Netzwerken, die nachhaltige Weiterbildungsf{\"o}rderung, die Ber{\"u}cksichtigung der besonderen Bed{\"u}rfnisse von SmB im Rahmen des Qualit{\"a}tsmanagements der Lehre, die besondere Sensibilisierung aller Akteur/innen f{\"u}r die Studieneingangsphase sowie die Schaffung themenspezifischer Informations- und Anreizsysteme f{\"u}r Professor/innen.}, subject = {Studium mit Behinderung}, language = {de} } @phdthesis{Weigel2019, author = {Weigel, Tobias Maximilian}, title = {Entwicklung von 3D-Herzschrittmacher-Elektroden auf Basis von Kohlenstoffnanofasern}, doi = {10.25972/OPUS-17636}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-176362}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Herzschrittmachersysteme sind eine weitverbreitete M{\"o}glichkeit Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu behandeln. Wegen der nat{\"u}rlichen Reaktion des Immunsystems auf Fremdk{\"o}rper, erfolgt aber eine fortschreitende Verkapselung der Herzschrittmacherelektrode. Die Folge ist eine ansteigende Verminderung der Stimulationseffizienz durch Erh{\"o}hung der Anregungsschwelle. Die Integration der Elektrode in das Gewebe ist dabei mangelhaft und wird bestimmt durch Implantateigenschaften wie Gr{\"o}ße, Flexibilit{\"a}t und Dimensionalit{\"a}t. Um die Integration zu verbessern, stellen dreidimensionale (3D) bzw. gewebeartige Elektroden eine Alternative zu den derzeit verwendeten planaren Metallelektroden dar. Zur Entwicklung einer leitf{\"a}higen, 3D und faserf{\"o}rmigen Elektrode wurden in dieser Arbeit Kohlenstoff-Nanofaser-Scaffolds {\"u}ber Elektrospinnen hergestellt. Durch die Modifikation des Faserger{\"u}stes mit Natriumchlorid (NaCl) w{\"a}hrend der Scaffoldherstellung, konnte das Fasernetzwerk aufgelockert und Poren generiert werden. Die Kohlenstofffaser-Elektroden zeigten einen effizienten Energie{\"u}bertrag, welcher vergleichbar mit heutigen Titannitrid (TiN) -Elektroden ist. Die Auflockerung des Fasergewebes hatte eine verbesserte Flexibilit{\"a}t des Faserscaffolds zu Folge. Neben der Flexibilit{\"a}t, konnte auch die Infiltration von Zellen in das por{\"o}se Faserscaffold erheblich verbessert werden. Dabei konnten Fibroblasten durch das gesamte Scaffold migrieren. Die Kompatibilit{\"a}t mit kardialen Zellen, die Grundvoraussetzung von Herzschrittmacherelektroden, wurde in vitro nachgewiesen. Durch die Kombination aus dem 3D-Elektrodenger{\"u}st mit einer Co-Kultur aus humanen Kardiomyozyten, mesenchymalen Stammzellen und Fibroblasten, erfolgte eine Einbettung der Elektrode in funktionelles kardiales Gewebe. Dadurch konnte ein lebender Gewebe-Elektroden-Hybrid generiert werden, welcher m{\"o}glicherweise die Elektrode vor Immunzellen in vivo abschirmen kann. Eine Zusammenf{\"u}hrung der hybriden Elektrode mit einen Tissue-Engineerten humanen kardialen Patch in vitro, f{\"u}hrte zu Bildung einer nahtlosen Elektronik-Gewebe-Schnittstelle. Die fusionierte Einheit wurde abschließend auf ihre mechanische Belastbarkeit getestet und konnte {\"u}ber einen Elektroden-Anschluss elektrisch stimuliert werden.}, subject = {Herzschrittmacher}, language = {de} } @techreport{Rueger2019, type = {Working Paper}, author = {R{\"u}ger, Carolin}, title = {Fernab der {\"O}ffentlichkeit? {\"O}ffentliche Meinung im Spiegel der Integrationstheorien}, series = {W{\"u}rzburger Jean-Monnet-Papers}, journal = {W{\"u}rzburger Jean-Monnet-Papers}, editor = {M{\"u}ller-Brandeck-Bocquet, Gisela}, edition = {1. Auflage}, issn = {2625-6193}, doi = {10.25972/OPUS-18477}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184778}, pages = {35}, year = {2019}, abstract = {Die Europ{\"a}ische Union (EU) sieht sich gegenw{\"a}rtig einem Prozess der Politisierung ausgesetzt, der durch die Polykrise der letzten Jahre verst{\"a}rkt wurde. Der „permissive consensus" (Lindberg/Scheingold 1970), welcher schon seit dem „post-Maastricht Blues" (Eichen-berg/Dalton 2007) br{\"o}ckelte, wird durch eine Reihe ablehnender Referenden zu europapolitischen Themen weiter in Frage gestellt. Die seit langem sp{\"u}rbaren Desintegrationstendenzen und Zentrifugalkr{\"a}fte kulminierten im Brexit-Referendum vom Juni 2016. Vor diesem Hintergrund ist mehr denn je zu konstatieren, dass die {\"O}ffentlichkeit, die Unionsb{\"u}rgerInnen eine zentrale, den Integrationsprozess mindestens beeinflussende, bisweilen limitierende Rolle einnehmen. Diese Studie stellt die Frage, inwiefern die Theorien der europ{\"a}ischen Integration diesen wichtigen, den Integrationsprozess immer deutlicher (mit-)bestimmenden Faktor der {\"O}ffentlichkeit erfassen. Der Beitrag liefert zum einen eine komprimierte {\"U}bersicht der einschl{\"a}gigen theoretischen Ans{\"a}tze, die seit den 1950er-Jahren bis heute zur Beschreibung und Erkl{\"a}rung von Prozess und Zustand der europ{\"a}ischen Integration verwendet wurden und werden. Dabei wird zum zweiten die jeweilige Rolle der {\"O}ffentlichkeit in den Ans{\"a}tzen ausgew{\"a}hlter ReferenztheoretikerInnen retrospektiv und aktuell durchgesehen. Mit dieser integrationstheoretischen Rundumschau unter dem Filter der {\"O}ffentlichkeit liefert die vorliegende Analyse Ankn{\"u}pfungspunkte f{\"u}r theoriegeleitete Europaforschung, die den Politisierungsprozess der EU einordnend, analysierend, erkl{\"a}rend, verstehend und bei Bedarf kritisch begleiten kann.}, subject = {Europ{\"a}ische Union}, language = {de} } @incollection{Lermann2019, author = {Lermann, Matthias}, title = {Dr. Hans L{\"o}ffler. Stadtb{\"u}rger und Stadtvater}, series = {Fr{\"a}nkische Lebensbilder}, booktitle = {Fr{\"a}nkische Lebensbilder}, isbn = {978-3-86652-052-3}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184902}, publisher = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Kaum je wurden die spezifischen St{\"a}rken der S{\"u}ddeutschen Ratsverfassung so musterg{\"u}ltig und so nachhaltig durchdekliniert wie zur Amtszeit des W{\"u}rzburger Oberb{\"u}rgermeisters Dr. Hans L{\"o}ffler (1921-1933 sowie 1946-1948). Neben seinem bedeutendsten Verdienst, dem fr{\"u}hzeitigen und unmissverst{\"a}ndlichen Eintreten f{\"u}r die j{\"u}dischen Mitb{\"u}rger W{\"u}rzburgs gegen die Verhetzungen der Nationalsozialisten, zeichnete ihn vor allem seine weitsichtige Finanzpolitik aus. Diese Politik erm{\"o}glichte Projekte, von denen die Stadt W{\"u}rzburg noch heute zehrt. Allerdings: Die stadtgeschichtliche Kennerschaft bewertete die Quellens{\"a}ttigung zur Person dieses staunenswerten Mannes jahrzehntelang als marginal. Im Jahre 2010 konnte der Verfasser der vorliegenden Studie L{\"o}fflers Tagebuchchronik aus einem Privatarchiv ausheben und mit modernen Methoden der Quellenkritik untersuchen.}, subject = {Hans L{\"o}ffler}, language = {de} } @misc{OPUS4-18515, title = {einBlick - Ausgabe 30 - 30. Juli 2019}, volume = {30/2019}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185154}, year = {2019}, abstract = {Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, subject = {Universit{\"a}t}, language = {de} } @misc{Heckenberger2019, author = {Heckenberger, Pia}, title = {F{\"o}rderung erneuerbarer Energien und EU-Beihilferecht: PreussenElektra und die Folgejudikatur}, doi = {10.25972/OPUS-18470}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184704}, pages = {56}, year = {2019}, abstract = {Die F{\"o}rderung erneuerbarer Energien wird in den Mitgliedstaaten der Europ{\"a}ischen Union durch unterschiedliche Regelungen ausgestaltet. Da diese Technologien aber nach wie vor noch nicht in gleicher Weise wettbewerbsf{\"a}hig sind wie die konventionellen Formen der fossilen Stromerzeugung, ist ein f{\"o}rderndes Eingreifen der Staaten unerl{\"a}sslich. Im unionsweiten Binnenmarkt bergen derartige staatliche Interventionen jedoch die Gefahr einer Wettbewerbsverzerrung. Sowohl die Europ{\"a}ische Kommission als auch die Europ{\"a}ischen Gerichte haben sich deshalb im Laufe der Zeit wiederholt mit der Problematik befasst, wie die F{\"o}rderung erneuerbarer Energien mit dem EU-Beihilferecht in Einklang zu bringen ist. Im Mittelpunkt stand dabei die wegweisende Entscheidung in der Sache "PreussenElektra" aus dem Jahre 2001 (ECLI:EU:C:2001:160), in der der EuGH das deutsche Stromeinspeisungsgesetz nicht als Beihilfe ansah. Aufgrund der unterschiedlichen Regelungen in den Mitgliedstaaten sowie der schnellen technologischen Entwicklung und den damit einhergehenden h{\"a}ufigen Gesetzes{\"a}nderungen entwickelte sich ausgehend von dieser Leitentscheidung eine umfassende Folgejudikatur. Im Zentrum steht dabei immer die Einordnung der einzelnen Regelungen als "staatlich".}, subject = {Europarecht}, language = {de} } @phdthesis{Kern2019, author = {Kern, Lucia Charlotte}, title = {Validierung relevanter Prognosefaktoren des Leberzellkarzinoms in Bezug auf Therapiestrategie und Outcome}, doi = {10.25972/OPUS-18493}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184933}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {In dieser retrospektiven Datenanalyse wurde ein ungefiltertes Patientenkollektiv von 188 Patienten mit Erstdiagnose eines hepatozellul{\"a}ren Karzinoms im Zeitraum von 2005 bis 2012 am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg anhand verschiedener demografische, pathomechanistischer, diagnostischer, therapeutischer oder prognostischer Parameter untersucht. Durch die Datenanalyse konnten verschiedene prognostische Faktoren eruiert werden, die sich auf das mediane {\"U}berleben auswirken, wie zum Beispiel das Child-Pugh-Stadium, der AFP-Spiegel, die Pfortaderthrombose und das Geschlecht des Patienten. Dar{\"u}ber hinaus konnte gezeigt werden, dass Patienten von einem multimodalen Therapiekonzept profitieren. Des Weiteren wurden Besonderheiten bei den Grunderkrankungen evaluiert. Die allermeisten HCCs sind im W{\"u}rzburger Patientenkollektiv auf einen chronischen Alkoholabusus zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Abgesehen davon wird die Bedeutung der non-alkoholischen Fettlebererkrankung in den kommenden Jahren mehr und mehr zunehmen.}, subject = {Leberzellkrebs}, language = {de} } @phdthesis{Kuhn2019, author = {Kuhn, Maximilian}, title = {Strukturbasiertes Design von MIP-Inhibitoren und computergest{\"u}tzte Selektivit{\"a}tsuntersuchung gegen{\"u}ber MIP- und humanen FKB-Proteinen}, doi = {10.25972/OPUS-16575}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-165757}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Bakterielle und parasit{\"a}re MIP-Proteine stellen wichtige Virulenzfaktoren dar, deren Inhibition das {\"U}berleben der Erreger sowie deren Penetration in menschliche Zellen stark einschr{\"a}nken kann. In dieser Arbeit standen die MIP-Proteine von Burkholderia pseudomallei (Ausl{\"o}ser der Melioidose) und Legionella pneumophila (Legion{\"a}rskrankheit) im Fokus. Außerdem wurde das MIP-Protein von Trypanosoma cruzi (Chagas-Krankheit) untersucht. Die strukturverwandten humanen FKB-Proteine FKBP12 und FKBP52 sind relevante „off-targets", wie Experimente mit Knockout-M{\"a}usen gezeigt haben. Ziel dieser Arbeit war die Verbesserung von bekannten MIP-Inhibitoren im Hinblick auf ihre Affinit{\"a}t und Selektivit{\"a}t f{\"u}r MIP-Proteine gegen{\"u}ber den beiden genannten FKB-Proteinen bei gleichzeitig verbesserter L{\"o}slichkeit, mit Hilfe von in silico Methoden. Ausgangspunkt waren hierbei zwei von Dr. Christina Juli und Dr. Florian Seufert entwickelte Leitstrukturen, welche ein Pipecolins{\"a}uregrundger{\"u}st aufweisen. Diese Referenzliganden beinhalten einen 3,4,5-Trimethoxyphenylring (TMPR, vgl. Ref_t) bzw. einen Pyridinylring (Ref_p). Beim Vergleich von insgesamt 32 MIP- und FKB-Proteinen konnten in zwei Loop-Bereichen, welche 50er bzw. 80er Loop genannt werden, relevante Unterschiede in der Aminos{\"a}uresequenz identifiziert werden. Die Nummerierung bezieht sich stets auf FKBP12. Diese Unterschiede ließen sich zum Design von vergleichsweise selektiv an MIP-Proteine bindenden Molek{\"u}len nutzen. Der 50er Loop ist in nahezu allen MIP-Proteinen (jedoch nicht in BpsMIP) im Vergleich zu den FKB-Proteinen um zwei Aminos{\"a}uren verk{\"u}rzt. Dadurch befindet sich das Proteinr{\"u}ckgrat von LpnMIP (Gln49) und TcrMIP (Arg49) n{\"a}her am Zentrum der Bindetasche (definiert als Ile56, welches durch die Pipecolins{\"a}ureesterfunktion der Liganden adressiert wird). MD-Simulationen der beiden Apoproteine belegten, dass die geringere Distanz nicht durch Artefakte beim Modellieren der Strukturen bedingt ist. Aufbauend auf dieser Erkenntnis wurde gezeigt, dass der Pyridinylring von Ref_p eine Wasserstoffbr{\"u}cke zu Gln49 ausbildet. Experimentell wurde dieser Befund durch eine entsprechende chemische Verschiebung der Aminos{\"a}ure im NMR-Experiment von Dr. Kristian Schweimer best{\"a}tigt. Durch {\"U}berbr{\"u}ckung des Pipecolins{\"a}urerings (Ligand 6bp) konnte die Wasserstoffbr{\"u}cke in MD-Simulationen weiter stabilisiert werden. Durch Rechnungen zur Absch{\"a}tzung der freien Bindungsenthalpien (mittels LIE und MM/GBSA) wurde eine erh{\"o}hte Affinit{\"a}t von 6bp im Vergleich zu Ref_p in LpnMIP ermittelt. Im Laufe der Arbeit wurde anhand von pIC50-Werten, welche von Dr. Mathias Weiwad bestimmt wurden, erkannt, dass Liganden mit Pyridinylring oftmals eine bessere Affinit{\"a}t in LpnMIP aufweisen als die entsprechenden Liganden mit TMPR. Durch MD Simulationen wurde nachgewiesen, dass der TMPR in LpnMIP nur schwer an der in den anderen Proteinen bevorzugten Position binden kann. Grund hierf{\"u}r ist die Mutation einer Aminos{\"a}ure (zu Pro57) in diesem Bereich von LpnMIP: Diese verf{\"u}gt {\"u}ber eine wenig flexible Seiten-kette, an welche sich der TMPR auf Grund seiner Rigidit{\"a}t nicht anpassen kann, was die Interaktion zwischen Protein und Ligand st{\"o}rt. Der Pyridinylring von Ref_p ist hiervon nicht betroffen, da er bevorzugt an einer anderen Stelle (Gln49, s. o.) bindet. Der 80er Loop weist in vielen MIP-Proteinen deutlich hydrophobere Aminos{\"a}uren auf als in FKB-Proteinen. Von besonderem Interesse ist die Position 90, da hier in BpsMIP und LpnMIP sterisch weniger anspruchsvolle Aminos{\"a}uren (Val, Pro) vorliegen als in den bei-den FKB-Proteinen (Ile, Lys). Dieser Unterschied wurde mit kleinen hydrophoben Substituenten am Phenylring der Liganden adressiert. Bereits im Docking zeigten sich die positiven Effekte der para-Substitution durch Halogenatome oder eine Methylgruppe. Die von Dr. Mathias Weiwad und Dr. Mirella Vivoli ermittelten pIC50- bzw. pKi-Werte best{\"a}tigten diesen Trend. Zugleich nahm die Affinit{\"a}t zu FKBP12 deutlich ab. Bei der Untersuchung der Referenzliganden sowie deren Chlor- und Bromderivate in MD-Simulationen zeigte sich, dass der Phenylring der Liganden in den MIP-Proteinen bevorzugt in Richtung des 80er Loops orientiert ist; in den FKB-Proteinen liegt er hingegen um etwa 110° gedreht vor und kann somit schlechter mit der Bindetasche interagieren. Besonders ausgepr{\"a}gt ist dieser Effekt in FKBP12. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde der Phenylring durch einen 4-Bromo-1H-imidazol-2-ylsubstituenten ersetzt (Ligand 8ap). Dieser ist in der Lage, in der erwarteten Orientierung im Bereich des 80er Loops von BpsMIP zu binden und gleichzeitig eine stabile Wasserstoffbr{\"u}cke zu Asp37 auszubilden. Hieraus resultiert f{\"u}r den Liganden eine deutlich h{\"o}here Affinit{\"a}t in LIE- und MM/GBSA-Rechnungen; in FKBP12 blieb sie auf Grund der dort instabilen Interaktion unver{\"a}ndert. Die berechneten Energien k{\"o}nnen unmittelbar f{\"u}r einen relativen Vergleich verschiedener Liganden in einer Bindetasche verwendet werden. F{\"u}r die Vorhersage von pKi- bzw. pIC50-Werten in den verschiedenen Proteinen ist eine Kalibrierung gegen die gemessenen Affinit{\"a}ten erforderlich. Dies wurde f{\"u}r BpsMIP durchgef{\"u}hrt, indem eine lineare Korrelation zwischen den pKi- bzw. pIC50-Werten und den mit MM/GBSA ermittelten Energien aufgestellt wurde. F{\"u}r LIE wurde auf publizierte Werte von Lamb et al. zur{\"u}ckgegriffen. Die berechneten Affinit{\"a}ten stimmen f{\"u}r die bereits getesteten Inhibitoren gut mit den experimentellen pKi- und pIC50-Werten {\"u}berein. Anhand der Modelle werden f{\"u}r 8ap Werte vorhergesagt, die besser als die experimentellen Affinit{\"a}ten bekannter Liganden sind. Idealerweise k{\"o}nnen auch aus den Scores, die durch Docking erhalten werden, bereits R{\"u}ckschl{\"u}sse auf die Affinit{\"a}ten der Liganden gezogen werden. F{\"u}r die untersuchten Proteine war dies, auf Grund des engen Bereichs der experimentell ermittelten pKi- und pIC50-Werte, nicht mit hinreichender Richtigkeit m{\"o}glich. Um die Scores dennoch f{\"u}r die Beurteilung neuer Liganden verwenden zu k{\"o}nnen, wurden logistische Regressionsmodelle erstellt. Anhand dieser kann abgesch{\"a}tzt werden, ob ein Molek{\"u}l in BpsMIP submikromolare Affinit{\"a}t aufweist. Die Richtigkeit dieser Vorhersagemodelle konnte durch die Ber{\"u}cksichtigung dreier weiterer Deskriptoren (Konfiguration am Stereozentrum der Pipecolins{\"a}ure, Molekulargewicht und logD-Wert) deutlich verbessert werden, wobei die AUC der entsprechenden ROC-Kurven Werte bis zu 0.9 erreichte. Diese Modelle k{\"o}nnen f{\"u}r die Postprozessierung eines Dockings angewendet werden, um die vielversprechendsten Kandidaten zu identifizieren und anschließend in rechnerisch anspruchsvolleren MD-Simulationen genauer zu untersuchen. Mit dieser Arbeit wurde zur Weiterentwicklung der Leitstrukturen Ref_t und Ref_p beigetragen. Viele der getesteten Derivate wiesen deutlich verbesserte L{\"o}slichkeit bei gleichbleibender Affinit{\"a}t auf. Ferner wurden erstmalig detailliert die Unterschiede in den Bindetaschen zwischen 32 MIP- und FKB-Proteinen evaluiert. Hiervon wurden f{\"u}nf in MD-Simulationen als Apoprotein und im Komplex mit verschiedenen Inhibitoren verglichen. Anhand dieser Simulationen wurde nachgewiesen, dass jeweils eine Aminos{\"a}ure in BpsMIP und LpnMIP im Vergleich zum wichtigsten „off-target" FKBP12 selektiv durch eine Wasserstoffbr{\"u}cke adressiert werden kann. Durch LIE- und MM/GBSA-Rechnungen konnte gezeigt werden, dass in diesen hochkonservierten Bindetaschen eine bedeutende Modulation der Affinit{\"a}t zugunsten von BpsMIP m{\"o}glich ist.}, subject = {Computational chemistry}, language = {de} } @phdthesis{Rausch2019, author = {Rausch, Monika}, title = {Die Auswirkung eines funktionellen Krafttrainings auf die muskul{\"a}re und subjektive Beanspruchung der Hals-, Nacken- und Schultermuskulatur unter dem Einfluss hoher Beschleunigungskr{\"a}fte in der Humanzentrifuge}, doi = {10.25972/OPUS-18474}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184742}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Die hier vorliegende Arbeit hatte in einem ersten Schritt das Ziel, die physiologische Beanspruchung ausgew{\"a}hlter Muskeln des Hals-, Nacken - und Schulterbereiches unter positiven Beschleunigungskr{\"a}ften zu ermitteln und den Einfluss unterschiedlicher Helmsysteme sowie Bewegungen des Kopfes zu analysieren. Daf{\"u}r wurde die Methode der Oberfl{\"a}chenelektromyographie genutzt, eine Technik, welche myoelektrische Signale, die Muskeln bei ihren Kontraktionsvorg{\"a}ngen erzeugen, erfassen kann. Im Speziellen wurde die Normalisierungsmethode der maximalen Willk{\"u}rkontraktion (MVC-Normalisierung) gew{\"a}hlt, bei der das mikrovoltbasierte Signal zu einer vorher durchgef{\"u}hrten Maximalkontraktion der zu messenden Muskulatur (Referenzwert = 100\%) in Relation gesetzt wird. Somit wird ein prozentualer, quantifizierbarer Wert generiert. In der Humanzentrifuge der Bundeswehr, die am Zentrum f{\"u}r Luft- und Raumfahrtmedizin der Luftwaffe in K{\"o}nigsbr{\"u}ck bei Dresden steht, wurden 18 Probanden unterschiedlich hohen Beschleunigungsexpositionen ausgesetzt. Dabei wurden die muskul{\"a}ren Aktivit{\"a}ten bilateral des M. sternocleidomastoideus, des M. trapezius Pars descendens und des M. erector spinae ermittelt. Im Anschluss daran wurden die Daten mit vorhandener Literatur im flugmedizinischen Kontext verglichen. Weiterhin wurde das subjektive Belastungsempfinden der Probanden w{\"a}hrend der Beschleunigungsexpositionen erhoben. Diese Studie zeigt, dass die muskul{\"a}re Beanspruchung der HWS-Muskulatur, w{\"a}hrend positiver Beschleunigung, im Wesentlichen durch die Beschleunigung selbst und durch Kopfbewegungen beeinflusst wird. Weiterhin erh{\"o}hen zus{\"a}tzliche Helmsysteme in Verbindung mit Beschleunigung und Bewegung die muskul{\"a}re Beanspruchung signifikant. Auch das subjektive Belastungsempfinden nahm mit zunehmender Beschleunigung und Gewichtszunahme durch die Helmsysteme zu und war im Nackenbereich am h{\"o}chsten. Insgesamt erwies sich die Methode der Oberfl{\"a}chenelektromyographie als valide Messmethode zur Bestimmung der physiologischen Beanspruchung der Muskulatur unter Beschleunigungskr{\"a}ften, allerdings nur, sofern sich die Halswirbels{\"a}ule in einer neutralen Position befand. In einem weiteren Schritt, sollte nun {\"u}berpr{\"u}ft werden, ob die physiologische Beanspruchung im Bereich der Halswirbels{\"a}ule unter positiven Beschleunigungskr{\"a}ften durch ein - speziell f{\"u}r das Umfeld der Jet-Fliegerei konzipiertes - Trainingsprogramm verringert werden kann. Daf{\"u}r wurden die 18 Probanden in eine Trainings- (12 Personen) und Kontrollgruppe (6 Personen) unterteilt und mit Hilfe unterschiedlicher Validierungskriterien wurde ein 12-w{\"o}chiges funktionelles Ganzk{\"o}rpertraining - mit Schwerpunkt des Muskelaufbaus im Hals-, Nacken- und Schulterbereich - in einem Pre-Posttest-Design {\"u}berpr{\"u}ft. Die Validierungskriterien setzten sich sowohl aus qualitativen als auch quantitativen Methoden zusammen. Es wurden grunds{\"a}tzliche anthropometrische Daten erhoben, Frageb{\"o}gen erarbeitet als auch Maximalkraftmessungen in allen Bewegungsrichtungen der Halswirbels{\"a}ule durchgef{\"u}hrt. Zus{\"a}tzlich zu den „g{\"a}ngigen" Methoden wurden die schon beschriebenen Oberfl{\"a}chenelektromyographiemessungen in der Humanzentrifuge angewandt, um zu analysieren, ob objektiv nachgewiesen werden kann, dass ein Training einen positiven Einfluss auf die physiologische Beanspruchung der Muskulatur unter positiven Beschleunigungskr{\"a}ften haben kann. Diese Validierungsmethode wurde in der gesichteten Literatur im flugmedizinischen Kontext in diesem Umfang noch nicht angewandt. Weiterhin wurden die analysierten Muskeln vor als auch nach der Interventionsphase mit Hilfe der Magnetresonanztomographie volumetriert. Somit konnte auch die autochthone schwer zu analysierende Nackenmuskulatur untersucht werden. Insgesamt konnte mit allen gew{\"a}hlten Methoden nachgewiesen werden, dass durch das Training die physiologische Beanspruchung der Muskulatur subjektiv als auch objektiv verringert wurde. Speziell unter Beschleunigung wurden in der Trainingsgruppe - w{\"a}hrend die Probanden einen Helm trugen - signifikante Abnahmen der muskul{\"a}ren Aktivit{\"a}t im Posttest festgestellt. Auch das Muskelvolumen nahm in der Trainingsgruppe bei allen untersuchten Muskeln signifikant zu. Die hier vorliegende Studie stellt eine validierte M{\"o}glichkeit dar, die Gesunderhaltung des fliegenden Personals nachweislich zu unterst{\"u}tzen und leistet einen Beitrag in der komplexen Thematik zur Verringerung von Wirbels{\"a}ulenbeschwerden bei Luftfahrzeugbesatzungen.}, subject = {Krafttraining}, language = {de} } @phdthesis{Klenk2019, author = {Klenk, Nicola Anna}, title = {Einfluss von HGF/c-Met auf das Tumormikromilieu in Kopf-Hals-Karzinomen}, doi = {10.25972/OPUS-18491}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184916}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Der HGF/c-Met-Signalweg wurde bereits seit vielen Jahren als ein wesentlicher Faktor in der Tumorgenese von Kopf-Hals-Karzinomen diskutiert. Allerdings lag der Fokus bisher nur auf den Tumorzellen selbst. In letzter Zeit wurde jedoch mehr {\"u}ber das umgebende Tumormikromilieu und seine bedeutende Rolle in der Tumorprogression bekannt. In anderen Tumormodellen wurde bereits gezeigt, dass der HGF/c-Met-Signalweg eine immunologische und metabolische Wirkung auf das Tumormikromilieu hat. Eine Signal-Aktivierung f{\"u}hrte zu einer Zunahme des Immun-Checkpoint-Proteins PD-L1 auf der Tumorzelloberfl{\"a}che. PD-L1 bewirkt wiederum eine Hemmung des Immunsystems, indem es die T-Zell-Aktivierung im Mikromilieu verhindert und somit die Tumorzellen nicht vom Immunsystem erkannt und beseitigt werden k{\"o}nnen. Außerdem wurde gezeigt, dass HGF/c-Met eine Glykolyse-steigernde Wirkung auf Tumorzellen hat und durch die Energiezufuhr indirekt zu einer hohen Proliferationsrate beitr{\"a}gt. Ein Nebeneffekt ist hier, dass das durch die hochregulierte Glykolyse anfallende Laktat im Tumormikromilieu akkumuliert und dadurch die T-Zellen der Immunabwehr zus{\"a}tzlich sch{\"a}digt. Um auch den Einfluss von HGF/c-Met auf das Tumormikromilieu von Kopf-Hals-Karzinomen zu pr{\"u}fen, wurden zwei etablierte Zelllinien (Detroit562 und FaDu), aus humanen Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region, f{\"u}r die Versuchsreihen in der vorliegenden Arbeit herangezogen. Die Durchflusszytometrie ergab, dass nach HGF-Stimulation die Menge an PD-L1 auf der Zelloberfl{\"a}che beider Tumorzelllinien im Vergleich zur unbehandelten Probe zunahm. Bei Detroit562 war die Zunahme signifikant. Als Kontrolle wurde zus{\"a}tzlich mit zwei verschiedenen Hemmprinzipien (PHA-665752 und c-Met-siRNA) das HGF-Signal unterbunden. Zusammen konnte damit best{\"a}tigt werden, dass die Zunahme von PD-L1 durch die Zugabe von HGF ausgel{\"o}st wurde. Mit Hilfe eines Verfahrens zur Messung des Glykolyse-bedingten Protonenausstroms, konnte festgestellt werden, dass eine Behandlung mit HGF in Detroit562 und FaDu zu einer gesteigerten Glykolyse f{\"u}hrt. Auff{\"a}llig war, dass sowohl beim durchflusszytometrischen Nachweis von PD-L1, als auch bei der Messung der Glykolyse, nach HGF-Stimulation bei Detroit562 im Vergleich zu FaDu ein deutlich gr{\"o}ßerer Effekt zu sehen war. Ein Zusammenhang k{\"o}nnte darin bestehen, dass die Detroit562-Tumorzellen aus Metastasen stammen. Aus anderen Vorarbeiten ist bekannt, dass Metastasen eine h{\"o}here Expression des HGF-Rezeptors c-Met zeigen. Eine im Vergleich zu FaDu h{\"o}here c-Met-Expression in Detroit562 kann zu einem st{\"a}rkeren HGF-Signal und damit zu einem st{\"a}rkeren Effekt auf nachfolgende Prozesse f{\"u}hren. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit erweitern unser Verst{\"a}ndnis bez{\"u}glich des HGF/c-Met-Signalwegs und zeigen, dass eine simultane Hemmung der PD-1/PD-L1-Achse und des HGF/c-Met-Signalwegs synergistische Effekte haben k{\"o}nnte.}, subject = {Hepatozyten-Wachstumsfaktor}, language = {de} } @book{Pechtl2019, author = {Pechtl, Joachim}, title = {Stephansposching und sein Umfeld. Studien zum Altneolithikum im bayerischen Donauraum}, editor = {Falkenstein, Frank}, edition = {1. Auflage}, publisher = {W{\"u}rzburg University Press}, address = {W{\"u}rzburg}, isbn = {978-3-95826-110-5}, issn = {2367-0681}, doi = {10.25972/WUP-978-3-95826-111-2}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-179645}, publisher = {W{\"u}rzburg University Press}, pages = {1120 in 2 B{\"a}nden}, year = {2019}, abstract = {Stephansposching, Lkr. Deggendorf, liegt im niederbayerischen G{\"a}uboden direkt an der Terrassenkante der l{\"o}ssbedeckten Hochfl{\"a}chen zur breiten Donauniederung hin. Die linienbandkeramische Fundstelle befindet sich in direkter N{\"a}he des heutigen Ortskerns. Zwischen 1984 und 1995 erfolgten ausgedehnten Notgrabungen, wobei rund 3,4 ha der insgesamt mindestens 10 ha großen Siedlungsfl{\"a}che freigelegt wurden. Beim Fundmaterial kommt die gr{\"o}ßte Bedeutung der Keramik zu. Insgesamt konnten 12.600 Gef{\"a}ßeinheiten definiert werden. Zur Erarbeitung einer Relativchronologie wurde eine Seriation auf Befundebene durchgef{\"u}hrt und durch eine Gef{\"a}ßseriation sowie Vergleiche mit regionalen Typinventaren {\"u}berpr{\"u}ft. Ausgehend hiervon wurde der Entwurf einer s{\"u}dbayerischen Regionalchronologie erstellt. Stephansposching selbst besitzt nach dieser Einteilung eine Laufzeit von der {\"a}lteren bis zur j{\"u}ngeren/j{\"u}ngsten LBK. Stilistisch ist eine sehr enge Verwandtschaft vor allem mit B{\"o}hmen festzustellen. Das Silexinventar aus Stephansposching ist mit 594 linienbandkeramischen St{\"u}cken auffallend klein. Als Rohmaterial {\"u}berwiegt Silex aus den Ortenburger Kieselnierenkalken. Der Bedarf an Klingen und Ger{\"a}ten wurde zu einem großen Teil durch Import gedeckt. Recht divers hinsichtlich der verwendeten Materialien und der erzeugten Formen ist das Inventar an Objekten aus Felsgestein, wobei Fragmente von mindestens 1916 St{\"u}cken vorliegen. Unter den Befunden k{\"o}nnen 2988 Objekte der LBK zugeschrieben werden. Den weitaus gr{\"o}ßten Teil der Befunde bilden Architekturreste- Außerdem liegen vor 432 Gruben, 208 Grubenkomplexe, 22 Feuerstellen, meist Gruben{\"o}fen, 10 Siedlungsbestattungen und 17 Teilbefunde eines Grabenwerks. Innerhalb der Grabungsfl{\"a}chen sind 100 linienbandkeramische Grundrisse sicher nachzuweisen. Es kann ein ehemaliger Bestand von circa 323 H{\"a}usern in der gesamten Siedlungsfl{\"a}che geschlossen werden. In vier F{\"a}llen sind Einfriedungen nachgewiesen, die direkt an einzelne Grundrisse anschließen und ein zugeh{\"o}riges Hofareal umgeben. Innerhalb der Hauptgrabungsfl{\"a}che sind verschiedene Teilbefunde eines Grabenwerks belegt. Der Hauptgraben bildet einen unregelm{\"a}ßig-ovalen Ring, der durch etliche Torgassen durchbrochen ist. Auf der Innenseite begleiten Reste einer Palisade den Grabenverlauf. Die Laufzeit der Siedlung kann absolut von 5200-4950 BC angesetzt werden. Da die mittlere Standzeit der H{\"a}user auf 30 Jahre taxiert wird, ist modellhaft von 10 Hausgenerationen auszugehen. Ein geplantes und strukturiertes Ortsbild ist zu keiner Zeit zu rekonstruieren. Im diachronen Vergleich zeigt sich, dass das im Rheinland erarbeitete Wohnplatzmodell erfolgreich auf Stephansposching angewandt werden kann. Die ben{\"o}tigten Wirtschaftsfl{\"a}chen k{\"o}nnen ausgehend von der durchschnittlichen Bev{\"o}lkerungsgr{\"o}ße von 340 Personen grob abgesch{\"a}tzt werden. Die Analyse der Besiedlung im Umfeld von 25 km um Stephansposching zeigt zwei Zonen mit g{\"a}nzlich unterschiedlichen Siedlungsmustern auf. Im Durchschnitt d{\"u}rften circa 541 Haushalte gleichzeitig in diesem Umkreis von 25 km bestanden haben, sodass eine Bev{\"o}lkerung von 5410 Personen zu rekonstruieren ist. Die L{\"o}ssfl{\"a}chen insbesondere entlang der Donau waren somit sehr dicht besiedelt, konnten aber die Bev{\"o}lkerung wahrscheinlich nicht ausreichend ern{\"a}hren. Die Nutzung unbesiedelter Gebiete etwa im Bayerischen Wald war also integraler Bestandteil des Siedlungs- und Wirtschaftssystems. Die Siedlung von Stephansposching geh{\"o}rt mit durchschnittlich 34 gleichzeitigen Haushalten zu den gr{\"o}ßten bisher aus der LBK bekannten Ortschaften. Hierarchische Siedlungsverb{\"a}nde sind im Umfeld nicht zu rekonstruieren. Stattdessen ist ein neuartiges Siedlungssystem zu erkennen, welches aus weit voneinander entfernten D{\"o}rfern {\"a}hnlicher Gr{\"o}ße besteht. Kulturell und sozial ist die Ortschaft stark in der s{\"u}dbayerischen Regionalgruppe der LBK verwurzelt, speziell im Bereich des {\"o}stlichen G{\"a}ubodens. Kontakte und kulturelle Orientierungen weisen einerseits donauaufw{\"a}rts bis nach W{\"u}rttemberg, andererseits aber vor allem donauabw{\"a}rts nach Nieder{\"o}sterreich, M{\"a}hren und in die S{\"u}dwestslowakei sowie {\"u}ber den Bayerischen und B{\"o}hmischen Wald hinweg nach B{\"o}hmen.}, language = {de} } @misc{OPUS4-18486, title = {einBlick - Ausgabe 29 - 23. Juli 2019}, volume = {29/2019}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184869}, year = {2019}, abstract = {Nachrichten aus der Julius-Maximilians--Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, subject = {Universit{\"a}t}, language = {de} } @phdthesis{Haerlein2019, author = {H{\"a}rlein, Miriam}, title = {Epidemiologie und Klinik respiratorischer Viruserkrankungen bei Kindern der Universit{\"a}tskinderklinik W{\"u}rzburg in den Jahren 2012 bis 2014}, doi = {10.25972/OPUS-18160}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-181605}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Ziel dieser retrospektiven, monozentrischen Studie war es, die virale {\"A}tiologie und die klinischen Charakteristika bei hospitalisierten Kindern und Jugendlichen unter 17 Jahren mit ARE an der Universit{\"a}ts-Kinderklinik W{\"u}rzburg im Zeitraum Juni 2012 - Juni 2014 zu untersuchen. Die Virusdiagnostik erfolgte dabei aus respiratorischen Sekreten mittels Multiplex-RT-PCR f{\"u}r 18 respiratorische Viren. Es wurden insgesamt 960 Kinder mit ARE und Multiplex-PCR-Testung auf respiratorische Viren in die Untersuchung eingeschlossen. 566 Kinder (59\%) waren m{\"a}nnlich. Der Altersmedian betrug 1,9 Jahre (IQR 1,0-4,4). Die Patienten befanden sich im Median 3 Tage (IQR 2-5) in station{\"a}rer Behandlung. Die h{\"a}ufigsten mit ARE assoziierten Symptome waren Fieber (n=538, 56\%), Husten (n=527, 55\%) und Nahrungs-/ Trinkverweigerung (n=382, 40\%). Bei 52\% der Patienten (n=502) lag eine URTI und bei 48\% (n=458) eine LRTI vor. Ca. 50\% der Kinder (n=481) hatten eine oder mehrere Vorerkrankungen, wobei eine bestehende chronische Lungenerkrankung mit 18\% (n=176) und Fr{\"u}hgeburtlichkeit (n=100, 10\%) die h{\"a}ufigsten pr{\"a}disponierenden Faktoren darstellten. 13 Kinder (1,4\%) ben{\"o}tigten eine intensivstation{\"a}re Betreuung. 460 Kinder (48\%) erhielten initial eine antibiotische Therapie. 168 Kinder (18\%) ben{\"o}tigten eine Sauerstofftherapie. Zwei Kinder (0,2\%) starben bei vorher bestehender Grunderkrankung. Zusammenfassend konnte in dieser Dissertation gezeigt werden, dass hospitalisierte Kinder mit LRTI, mit positivem Virusnachweis oder mit einer viralen Koinfektion wesentlich j{\"u}nger waren als Kinder mit URTI, negativem Virusnachweis oder viraler Monoinfektion. Zudem wurde vor allem bei Kindern mit hMPV- oder RSV-Nachweis ein schwererer klinischer Verlauf verzeichnet, wobei sich insbesondere hMPV als h{\"a}ufigster Erreger bei Kindern mit viraler Pneumonie herausstellte. Insgesamt spiegeln die Studienergebnisse die hohe Krankheitslast der viral bedingten ARE im Kindesalter wieder, welche trotz vielseitiger Bestrebungen zu konsequenten Hygienemaßnahmen nur begrenzt reduziert werden k{\"o}nnen. Obwohl eine symptomatische Therapie mehrheitlich zu einer raschen Genese der Kinder f{\"u}hrt, w{\"a}re der differenziertere und folglich reduzierte Einsatz einer Antibiotikatherapie unter Einbezug einer standardisierten Virusdiagnostik w{\"u}nschenswert.}, subject = {Atemwegsinfektion}, language = {de} } @phdthesis{Kamawal2019, author = {Kamawal, Ariana}, title = {Auswirkungen des NOS1 ex1f-VNTR Polymorphismus auf die Bew{\"a}ltigung kognitiver Shift-Aufgaben unter Messung der Hirnoxygenierung mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie}, doi = {10.25972/OPUS-18445}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184450}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Ziel dieser Arbeit war eine verhaltensgenetische Untersuchung des NOS1-Gens, welches den NOS1 ex1f-VNTR Polymorphismus beinhaltet. Dieser gilt als Hotspot f{\"u}r mehrere psychiatrische Erkrankungen wie Schizophrenie, adultes ADHS und Impulsivit{\"a}tsst{\"o}rung. Er besitzt eine Funktionalit{\"a}t, durch die seine Genexpression von der Allelvariante (Long, L/Short, S) abh{\"a}ngig ist. Da der NOS1 ex1f- VNTR Polymorphismus haupts{\"a}chlich im Striatum exprimiert wird, wurde in der vorliegenden Arbeit die striatale Funktion mittels Setshifting-Paradigma unter Messung der Hirnoxygenierung durch funktionelle Nahinfrarotspektroskopie untersucht. In einer Pilotstudie wurde die region of interest erfasst. 62 gesunde Hauptprobanden wurden je nach Genotyp in drei Gruppen stratifiziert (LL/SS/SL). Es zeigten sich zwischen den Gruppen keine signifikanten Unterschiede im Bereich der Reaktionszeiten und Impulsivit{\"a}tsneigung. Jedoch wies die SS-Gruppe eine signifikant h{\"o}here Hirnaktivierung und Fehlerrate im Vergleich zur LL-Gruppe auf. Somit konnte durch die vorliegende Arbeit die Funktionalit{\"a}t des NOS1 ex1f-VNTR Polymorphismus sowie die bei Short/Short-Alleltr{\"a}gern vorliegende striatale Dysfunktion best{\"a}tigt werden.}, subject = {Polymorphismus}, language = {de} } @phdthesis{Bunk2019, author = {Bunk, Sebastian}, title = {Genotoxische und zytotoxische Wirkung von Schnupftabak an humanen Nasenschleimhautzellen und Lymphozyten}, doi = {10.25972/OPUS-18457}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184576}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Hintergrund: Die Studienlage zu Kautabak und Zigarettenrauch ist eindeutig und zeigt karzinogenes Potential. {\"U}ber Schnupftabak ist hingegen wenig bekannt, vor allem auf zellul{\"a}rer Ebene gibt es keine ausreichenden wissenschaftlichen Publikationen. Somit l{\"a}sst sich die eventuell mutagene Wirkung von Schnupftabak nur schwer einsch{\"a}tzen. In Konsequenz st{\"u}tzt sich die WHO in ihrer Einstufung des Schnupftabaks als nicht karzinogen auf eine sehr eingeschr{\"a}nkte Datenlage. Ziel: Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Schnupftabak auf m{\"o}gliche zyto- und genotoxische Effekte auf humane Lymphozyten und Nasenschleimhautzellen zu untersuchen um ggf. tumorinitiierende Effekte darzustellen. Material und Methoden: Es kam eine Schnupftabaksorte ohne Menthol und eine Sorte mit Mentholzusatz zum EInsatz. Die ben{\"o}tigten Nasenschleimhautzellen und Lymphozyten wurden von 10 Probanden gewonnen und eine Stunde lang mit einem Schnupftabak-DMSO-Gemisch (2000µg/ml bis 0,01µg/ml) inkubiert. Zur Analyse wurde der Trypanblautest, dee Comet Assay und der Mikrokerntest verwendet. Ergebnis: Der Trypanblautest zeigte keinen Abfall der Vitalit{\"a}t. Beim Comet Assay ergab sich bei Lymphozyten ein signifikanter Anstieg der DNA-Fragmentierung ab 100µg/ml, bei Nasenschleimhautzellen ab 1000µg/ml. Der Mikrokerntest wies keine signifikante Zunahme der Mikrokerne auf. Es konnte kein Unterschied zwischen den beiden Tabaksorten aufgezeigt werden. Diskussion: Es zeigte sich eine Sch{\"a}digung der Erbsubstanz im Comet Assay, die m{\"o}glicherweise reparabel ist. Irreparable DNA-Sch{\"a}den im Sinne von Mikrokernen wurden nicht gefunden. Nach diesen Ergebnissen muss die Einstufung der WHO in Zweifel gezogen werden. Untersuchungen mit weiteren Endpunkten der Genotoxizit{\"a}t sind somit gerechtfertigt, um zu einer fundierten Beurteilung des Risikopotentials von Schnupftabak zu gelangen.}, subject = {Schnupftabak}, language = {de} } @phdthesis{Hellwig2019, author = {Hellwig, Nico}, title = {Implementierung eines Herzinfarktnetzes im l{\"a}ndlichen Raum mit Hilfe der FITT-STEMI-Studie}, doi = {10.25972/OPUS-18441}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184414}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Ziel der Doktorarbeit war die Implementierung eines Herzinfarktnetzes im l{\"a}ndlichen Raum mit Hilfe der FITT-STEMI-Studie und damit die Optimierung der Abl{\"a}ufe der Behandlungen und Verbesserung der Prognose der Patienten. Die Ergebnisse wurden quartalsweise mit den beteiligten Berufsgruppen wie Not{\"a}rzten, Sanit{\"a}tern, Personal der Intensivstation, den einweisenden Kliniken etc. besprochen und so ein Netzwerk aufgebaut. Dadurch konnte das Einzugsgebiet erweitert werden, die Prim{\"a}rtransporte nahmen von 54 auf 65 \% und die telefonischen Infarktank{\"u}ndigungen von 43 auf 80 \% zu, zudem konnte die door-to-catheter-Zeit bei Prim{\"a}rtransporten von 40 auf 23 min. gesenkt werden.}, subject = {STEMI}, language = {de} } @misc{OPUS4-18448, title = {einBlick - Ausgabe 28 - 16. Juli 2019}, volume = {28/2019}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184486}, year = {2019}, abstract = {Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, subject = {Universit{\"a}t}, language = {de} } @misc{OPUS4-18398, title = {einBlick - Ausgabe 27 - 09. Juli 2019}, volume = {27/2019}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-183982}, year = {2019}, abstract = {Nachrichten aus dser Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, subject = {Universit{\"a}t}, language = {de} } @misc{OPUS4-18469, title = {einBlick - Ausgabe 26 - 02. Juli 2019}, volume = {26/2019}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184693}, year = {2019}, abstract = {Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, subject = {Universit{\"a}t}, language = {de} } @phdthesis{Maier2019, author = {Maier, Alexander}, title = {Analyse der Expression osteogener Markerproteine in humanen mesenchymalen Stromazellen nach Kultur auf elektrogesponnenen Scaffolds}, doi = {10.25972/OPUS-18468}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184687}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Es wurde die Expression der osteogenen Markerproteine Alkalische Phosphatase, Bone Sialoprotein, Kollagen Typ I und Osteopontin von humanen mesenchymalen Stromazellen nach Kultur auf elektrogesponnenen Scaffolds analysiert. Die Scaffolds wurden mittels der Melt electrospinning writing Methode erstellt und unterschieden sich in ihrer Maschenweite. Anhand weiterer Kontrollversuche auf Monolayern wurde ein m{\"o}glicher Einfluss der Geometrie auf die Proteinexpression untersucht.}, subject = {Scaffold}, language = {de} } @phdthesis{Hippe2019, author = {Hippe, Mariana}, title = {Das Cystein-Rich-Protein 61 (CYR61/CCN1) als potentieller Aktivit{\"a}tsmarker beim Multiplen Myelom - Eine Evaluation im Zusammenhang mit klinischen Daten und im Vergleich mit PatientInnen mit Osteoporose und gesunden ProbandInnen}, doi = {10.25972/OPUS-18403}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184033}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Beim Multiplen Myelom handelt es sich um eine klinisch sehr heterogene Erkrankung, bei der eine genaue Prognoseabsch{\"a}tzung schwierig ist. In den letzten Jahrzehnten haben sich mehrere klinische, laborchemische sowie genetische Parameter als Risikofaktoren etabliert. Das Cystein-rich-Protein 61 (CYR61) ist ein Signalprotein, das bei verschiedensten Prozessen im menschlichen K{\"o}rper eine Rolle spielt. Im Knochen ist CYR61 zust{\"a}ndig f{\"u}r die Angiogenese, die Proliferation und Migration mesenchymaler Stammzellen sowie f{\"u}r die Differenzierung von Osteoblasten und Endothelzellen. Im Zusammenhang mit dem Multiplen Myelom konnte in Studien gezeigt werden, dass CYR61 dort in signifikant h{\"o}heren Konzentrationen vorliegt und hohe CYR61-Werte bei Myelom-Patienten mit einer besseren Prognose und einem l{\"a}ngeren {\"U}berleben einherzugehen scheinen. In der vorliegenden Dissertation, wurde die CYR61-Konzentration im peripheren Blut bei Myelom-, Osteoporose-Patienten und gesunden Probanden gemessen. Es zeigten sich signifikant h{\"o}here CYR61-Werte in der Gruppe der Myelom-Patienten im Vergleich zur Gruppe der Osteoporose-Patienten. Hohe CYR61-Konzentrationen in der Myelom-Gruppe waren assoziiert mit g{\"u}nstigen Prognosefaktoren wie einem H{\"a}moglobin-Wert > 10 g/dl, einem normwertigen Serum-Albumin, einer niedrigen Laktatdehydrogenase, einer geringen Konzentration von Immunglobulinen im Serum und einer normwertigen free light chain ratio. Patienten in "complete response" oder "very good partial response" hatten signifikant h{\"o}here CYR61-Werte. Eine Therapie mit immunmodulatorischen Medikamenten ging mit h{\"o}heren CYR61-Konzentrationen einher. Der Einsatz von Proteasom-Inhibitoren war dagegen mit niedrigeren CYR61-Werten assoziiert. In der Gruppe der Osteoporose-Patienten sowie bei den gesunden Probanden ergaben sich signifikant h{\"o}here CYR61-Konzentrationen bei fortgeschrittenem Alter. Zusammenfassend lassen die Ergebnisse vermuten, dass eine hohe CYR61-Konzentration im Serum von Myelom-Patienten im Zusammenhang mit einer geringeren Krankheitsaktivit{\"a}t bzw. mit einer stattfindenden Regeneration des Knochens steht. Hohe CYR61-Werte bei Myelom-Patienten waren ausschließlich mit g{\"u}nstigen Risiko- und Prognosefaktoren assoziiert. Eine gesteigerte Aussch{\"u}ttung von CYR61 scheint f{\"u}r einen anabolen Knochenstoffwechsel zu sprechen. Passend dazu zeigten sich bei Osteoporose-Patienten signifikant niedrigere CYR61-Werte. In Bezug auf die durchgef{\"u}hrten Therapien beim Multiplen Myelom ist ein komplexer Zusammenhang zwischen Wirkungsweise der Medikamente auf das Knochenmikromilieu und der Regulation der CYR61-Produktion anzunehmen. CYR61 sollte als sensibler Parameter angesehen werden, dessen Aussage sich mit dem Verlauf der Erkrankung und unter Ber{\"u}cksichtigung der durchgef{\"u}hrten Therapien {\"a}ndern kann. Beim Einsatz von Proteasom-Inhibitoren kann CYR61 m{\"o}glicherweise als Parameter f{\"u}r das Ansprechen der Therapie genutzt werden.}, subject = {Plasmozytom}, language = {de} } @phdthesis{Muench2019, author = {M{\"u}nch, Lara Katharina}, title = {Nutzen eines ICD-Aggregatwechsels trotz ersten Aggregatlebens ohne ad{\"a}quate Therapieabgaben - eine retrospektive Patientenstudie}, doi = {10.25972/OPUS-16588}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-165883}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Der implantierbare Defibrillator hat sich als wichtigstes Instrument bei der Pr{\"a}vention des pl{\"o}tzlichen Herztodes auf dem Boden maligner Arrhythmien erwiesen3. Dennoch gibt es Patienten, die niemals eine lebensrettende Therapie durch ihr ICD-Aggregat erfahren. Ziel der vorliegenden retrospektiven, monozentrischen Studie war es, den Nutzen eines ICD-Aggregatwechsels trotz ersten Aggregatlebens ohne ad{\"a}quate Therapieabgaben zu eruieren. Mit dieser Zielsetzung wurde untersucht, welche Patienten von einem Aggregatwechsel profitieren und welche nicht. Eingeschlossen wurden 71 Patienten, die mindestens einen ICD-Aggregatwechsel durchlaufen und keine ad{\"a}quate Therapie durch ihr erstes Aggregat erfahren hatten. Die statistische Auswertung der erhobenen Daten ergab mehrere signifikante Pr{\"a}diktoren f{\"u}r die Notwendigkeit einer ICD-Therapie nach dem ersten Aggregatwechsel trotz ersten Aggregatlebens ohne ad{\"a}quate Therapieabgaben: Hauptpr{\"a}diktoren waren eine hohe Anzahl an kardiovaskul{\"a}ren Risikofaktoren, nicht therapierte, aber doch dokumentierte ventrikul{\"a}re Rhythmusst{\"o}rungen, eine geringe linksventrikul{\"a}re Ejektionsfraktion (LVEF) zum Zeitpunkt des ersten Aggregatwechsels sowie eine kurze Lebensdauer des ersten ICD-Aggregats. Weitere signifikante Pr{\"a}diktoren waren Adipositas Grad II, Niereninsuffizienz Grad III, nicht-insulinpflichtiger Diabetes mellitus, Apoplex, Hyperurik{\"a}mie sowie Phenprocoumon-Therapie. Aktuell fehlen Daten und klare Leitlinien, die sich nicht nur wie bisher auf die Indikationsstellung bei Prim{\"a}rimplantation beziehen, sondern die Entscheidungshilfen geben, ob ein Aggregatwechsel durchgef{\"u}hrt werden sollte oder nicht. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterst{\"u}tzen diese Forderung nach neuen Leitlinien.}, subject = {Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator}, language = {de} } @phdthesis{Fuellsack2019, author = {F{\"u}llsack, Simone Alexandra}, title = {Die Bedeutung von Todesdom{\"a}ne Adapterproteinen f{\"u}r die Signaltransduktion des TNFR1 und der TRAIL Todesrezeptoren}, doi = {10.25972/OPUS-18451}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184518}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Die NFκB-Signalwege, Apoptose und Nekroptose sind essentielle Prozesse in der Immunantwort. Außerdem sind diese Signalwege Teil der Regulation von Zelldifferenzierung, -proliferation, -tod und Entz{\"u}ndungsreaktionen. Dabei wird zuerst der Rezeptor (TNFR1 oder TRAILR 1/2) aktiviert, die rekrutierten DD-Adapterproteine TRADD, FADD und RIPK1 leiten dann die entsprechende Signalkaskade weiter und bestimmen durch ihre Zusammenwirkung, ob der NFκB-Signalweg, Apoptose oder Nekroptose induziert wird. TNFR1 und TRAILR 1/2 ben{\"o}tigen die DD-Adapterproteine TRADD, FADD und RIPK1 f{\"u}r die Zelltodinduktion, deren konkrete Bedeutung in Bezug auf Rezeptor-Spezifit{\"a}t, Zusammenwirken und Relevanz allerdings noch unklar ist. Um das Zusammenspiel dieser Proteine besser zu verstehen, wurden in dieser Arbeit Nekroptose-kompetente RIPK3-exprimierende HeLa-Zellen verwendet, bei denen die DD-Adapterproteine FADD, TRADD und RIPK1 einzeln oder in Kombination von zweien ausgeknockt wurden. Es stellte sich heraus, dass RIPK1 essentiell f{\"u}r die TNFR1- und TRAILR 1/2-vermittelte Nekroptose-Induktion ist, doch RIPK1 alleine, d.h. ohne FADD- oder TRADD-Mitbeteiligung, nur bei der TNFR1-Nekroptose-Induktion ausreicht. Wiederum inhibiert TRADD die TNFR1- und TRAILR 1/2-induzierte Nekroptose. RIPK1 und TRADD sind aber unverzichtbar f{\"u}r die NFκB-Aktivierung durch TNFR1 oder TRAILR 1/2 und spielen eine wichtige Rolle bei TNFR1-induzierter Apoptose. Andererseits ist FADD alleine ausreichend f{\"u}r die TRAILR 1/2-bezogene Caspase-8 Aktivierung. Zudem ist FADD notwendig f{\"u}r die TRAIL-induzierte NFκB-Signalaktivierung. In Abwesenheit von FADD und TRADD vermittelt RIPK1 die TNF-induzierte Caspase-8 Aktivierung. FADD wird f{\"u}r die TRAIL-induzierte Nekroptose ben{\"o}tigt, aber gegenl{\"a}ufig wirkt die TNF-induzierte Nektroptose in einer Caspase-8 abh{\"a}ngigen und unabh{\"a}ngigen Weise. Zudem sensitiviert TWEAK die TNF- und TRAIL-induzierte Nekroptose. Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit die Auswirkung von TNFR1 und TRAILR 1/2 auf die Aktivierung der unterschiedlichen Signalkaskaden untersucht. Des Weiteren wurde gezeigt, in welcher Weise sich das Zusammenspiel von TRADD, FADD und RIPK1 auf die Induktion von NFκB, Apoptose und Nekroptose auswirkt.}, subject = {Signaltransduktion}, language = {de} } @phdthesis{Herrmann2019, author = {Herrmann, Johannes Bernd}, title = {Rolle des Komplement C5a-Rezeptors 1 in der Pathophysiologie der Meningokokken-Sepsis}, doi = {10.25972/OPUS-18453}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184533}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Das bekapselte, Gram-negative, diplokokkenf{\"o}rmige Bakterium Neisseria meningitidis (Nme) ist ein asymptomatischer Kommensale des oberen Nasenrachenraums im Men-schen. Gerade bei Kindern ist es dem humanspezifischen Pathogen in seltenen F{\"a}llen m{\"o}glich, in den Blutstrom einzuwandern und lebensbedrohliche Krankheitsbilder wie Meningoenzephalitis und Sepsis auszul{\"o}sen, welche als „Invasive Meningokokkener-krankung" (IMD) zusammengefasst werden. J{\"a}hrlich ereignen sich weltweit bis zu 1,2 Mio F{\"a}lle von IMD, welche aufgrund des fulminanten Verlaufs und der hohen Letalit{\"a}t gef{\"u}rchtet sind. In der Bek{\"a}mpfung der Nme-Sepsis ist das humane Komplementsystem von entscheidender Bedeutung. Vor diesem Hintergrund ist die protektive Rolle des lytischen (Membranangriffskomplex MAK) und opsonisierenden Arms (Opsonine iC3b und C1q) der Komplementkaskade gut dokumentiert. Dagegen ist der Beitrag des in-flammatorischen Arms (Anaphylatoxine C3a und C5a) in der Nme-Sepsis bisher unklar. Aus diesem Grunde wurde mit dieser Arbeit die Rolle des inflammatorischen Arms an-hand des Komplement C5a-Rezeptors 1 (C5aR1) in der Pathophysiologie der Nme-Sepsis am Mausmodell untersucht. Nach Etablierung des murinen, intraperitonealen In-fektionsmodells konnte ein sch{\"a}dlicher Effekt des C5aR1 in der Nme-Sepsis beobachtet werden. Aus der Abwesenheit des C5aR1 resultierte eine h{\"o}here {\"U}berlebensrate, ein besserer klinischer Zustand, eine niedrigere Bakteri{\"a}mie und niedrigere Konzentrationen der pro-inflammatorischen Mediatoren IL-6, CXCL-1 und TNF-α. Im Hinblick auf den zellul{\"a}ren Pathomechanismus sprechen Ergebnisse dieser Arbeit daf{\"u}r, dass der C5aR1 prim{\"a}r eine gesteigerte Freisetzung inflammatorischer Mediatoren durch verschiedene Zellpopulationen triggert (Zytokinsturm), wodurch sekund{\"a}r Zellparalyse, steigende Bakteri{\"a}mie und h{\"o}here Letalit{\"a}t bedingt sind. Durch Depletionsversuche und Immun-fluoreszenzf{\"a}rbungen konnte, unabh{\"a}ngig vom C5aR1, eine allgemein protektive Rolle von neutrophilen Granulozyten und Monozyten/Makrophagen in der Nme-Sepsis beo-bachtet werden. Dar{\"u}ber hinaus pr{\"a}sentierte sich der zyklische C5aR1-Antagonist PMX205 als erfolgsversprechende Therapieoption, um Parameter einer murinen Nme-Sepsis zu verbessern. Weitere Untersuchungen sind n{\"o}tig, um die Wirksamkeit dieser Substanz in der humanen Nme-Sepsis zu erforschen. Zudem k{\"o}nnte das murine, intrape-ritoneale Infektionsmodell zur Kl{\"a}rung der Rolle des C5aR2 in der Nme-Sepsis genutzt werden.}, subject = {Komplement C5a}, language = {de} } @phdthesis{Uebelacker2019, author = {Uebelacker, Lukas}, title = {In vitro-Exposition von Glycerin als Bestandteil des Shisha-Tabaks an humanen Nasenschleimhautzellen und Lymphozyten}, doi = {10.25972/OPUS-18444}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184443}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Shisha-Tabak ben{\"o}tigt im Vergleich zur Zigarette h{\"o}here Konzentrationen des Feuchthaltemittels Glycerin. Seit Mai 2016 ist die bis dahin g{\"u}ltige Limitierung von Feuchthaltemitteln in Tabak auf 5 \% aufgehoben. Derzeit ist das toxikologische Profil des Glycerins jedoch noch nicht hinreichend erforscht. Ziel dieser Arbeit war es, Glycerin auf m{\"o}gliche zyto- und genotoxische Effekte zu untersuchen, um so das Gef{\"a}hrdungspotenzial durch Glycerin im Shisha-Tabak zu beurteilen und die tabakkontrollpolitische Situation in Deutschland zu diskutieren. Daf{\"u}r wurden Lymphozyten sowie Nasenschleimhautzellen von 10 Patienten f{\"u}r eine Stunde Glycerin (0,001 mol/l bis 6,0 mol/l) exponiert. Durch den Trypanblau-Ausschlusstest wurden die Zellen auf Zytotoxizit{\"a}t, mittels Einzelzellgelelektrophorese (Comet Assay) und Mikrokern-Test auf Genotoxizit{\"a}t untersucht. Im Trypanblau-Ausschlusstest traten bei Lymphozyten sowie nasalen Mukosazellen signifikante Vitalit{\"a}tsabf{\"a}lle ab Glycerin-Konzentrationen von 1,0 mol/l auf. Im Comet Assay konnten f{\"u}r beide Zellgruppen signifikante Unterschiede des Olive Tail Moments (OTM) ab 1,0 mol/l nachgewiesen werden. Beim Mikrokern-Test zeigten sich keine signifikanten Zunahmen der Mikrokern-Anzahl. Es konnten zyto- und genotoxische Effekte ab Konzentrationen von 1,0 mol/l nachgewiesen werden. Dies {\"u}berschreitet die reale Glycerin-Belastung im Hauptstromrauch der Shisha jedoch deutlich. Dennoch handelt es sich bei Genotoxizit{\"a}t um ein stochastisches Risiko. Ebenso sind toxische Effekte, beispielsweise durch Erhitzung, bereits bei geringeren Konzentrationen denkbar. F{\"u}r eine umfangreichere Beurteilung von Feuchthaltemitteln im Shisha-Tabak sind weitere Untersuchungen indiziert. Dar{\"u}ber hinaus besteht enormer Handlungsbedarf zur weiteren Einf{\"u}hrung tabakkontrollpolitischer Maßnahmen in Deutschland.}, subject = {Glycerin}, language = {de} } @phdthesis{Wagner2019, author = {Wagner, Martin}, title = {Untersuchungen zu den kostimulatorischen Signalwegen PD-1/PD-L1 und CD137/CD137L beim kolorektalen Karzinom}, doi = {10.25972/OPUS-18434}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184343}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Kostimulatorische Signalwege spielen beim Zustandekommen einer T-Zell-gebundenen Effektor-Immunantwort eine entscheidende Rolle. In dieser Arbeit wurde die Expression der Signalwege PD-1/PD-L1 und CD137/CD137L im kolorektalen Karzinom untersucht. Hierzu wurde die Expression in den Karzinomen SW480, SW620 und HT-29 mittels qRT-PCR, Western Blot und FACS analysiert. Es konnte gezeigt werden, dass PD-1 und CD137 sowie deren Rezeptoren PD-L1 und CD137L im Kolonkarzinom auf Gen- und Proteinebene exprimiert werden. Zunehmendes Tumorzellwachstum sowie mangelnde N{\"a}hrstoffversorgung f{\"u}hrten zu deutlichen Ver{\"a}nderungen im Expressionsmuster, wobei sich zwischen den Kolonkarzinomen SW480/SW620 und dem Kolonkarzinom HT-29 Unterschiede aufzeigen ließen. Durch die Untersuchungen f{\"u}r diese Arbeit konnten wertvolle Informationen {\"u}ber das Expressionsverhalten der untersuchten kostimulatorischen Signalwege gewonnen werden. Eine m{\"o}gliche Schlussfolgerung ist, dass eine inhibierende PD-1/PD-L1- als auch eine CD137/CD137L-Tumorzell-vermittelte Therapie die Tumorimmunantwort gegen das kolorektale Karzinom st{\"a}rken und damit das {\"U}berleben betroffener Patienten verbessern k{\"o}nnte.}, subject = {Kolonkarzinom}, language = {de} } @phdthesis{Wegener2019, author = {Wegener, Sonja}, title = {Dosimetrie unter Nicht-Gleichgewichtsbedingungen}, doi = {10.25972/OPUS-18443}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184431}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {F{\"u}r die Dosimetrie in der Strahlentherapie sind eine Reihe von Detektoren unterschiedlicher Bauform und Funktionsweise erh{\"a}ltlich. Detektoreigenschaften wie die Gr{\"o}ße des aktiven Volumens, energieabh{\"a}ngiges Ansprechen und Feldst{\"o}rungen durch Bauteile beeinflussen ihr Signal, so dass kein idealer, universell einsetzbarer Detektor existiert. Insbesondere unter Messbedingungen, bei denen sich die Teilchenfluenz am Ort der Messung stark {\"a}ndert, k{\"o}nnen die Detektorsignale stark von den wahren Dosisverh{\"a}ltnissen abweichen, z.B. in kleinen Feldern. Im Rahmen dieser Arbeit wurde das Ansprechen verschiedener Detektortypen in solchen Extremsituationen analysiert. Dioden und Ionisationskammern verschiedener Bauformen und Gr{\"o}ßen wurden in verschiedenen Experimenten gegen Gafchromic-EBT3-Film verglichen. Das Ansprechen auf Streustrahlung konnte durch Ausblockung der Feldmitte untersucht werden, wobei zus{\"a}tzlich geometrisch der Volumeneffekt korrigiert wurde. Dabei zeigte sich teils ein starkes {\"U}beransprechen. Ferner wurde gezeigt, dass die bei der Messung von Querprofilen, also sowohl in der Feldmitte, in Bereichen starker Dosisgradienten und außerhalb des Nutzfeldes, auftretenden Abweichungen durch die Verwendung einer Detektorkombination kompensiert werden k{\"o}nnen. Somit verbessert sich auch die {\"U}bereinstimmung mit den auf Film gemessenen Profilen. F{\"u}r Ionisationskammern wurden effektive Messpunkte bestimmt, wobei die notwendigen Verschiebungen teils deutlich geringer waren als in den g{\"a}ngigen Dosimetrieprotokollen empfohlen. Insbesondere f{\"u}r kleinvolumige Ionisationskammern mit geringen Signalst{\"a}rken kam es bei der Verwendung von im Bestrahlungsraum positionierten Elektrometern zu St{\"o}reinfl{\"u}ssen durch Streustrahlung. Diese Effekte konnten durch Reduzierung der das Elektrometer erreichenden Streustrahlung verringert werden. Anschließend ließ sich das Ansprechen im Aufbaubereich vergleichen. Hier zeigten sich insbesondere Unterschiede zwischen den Detektortypen, aber auch zwischen den verwendeten Polarit{\"a}ten der Kammerspannung. Durch die Verwendung einer Bleifolie wurde der Einfluss von Elektronenkontamination herausgefiltert. Zus{\"a}tzlich wurden das Ansprechen verschiedener Detektoren im oberfl{\"a}chennahen Bereich auch bei angelegten magnetischen Feldern von Feldst{\"a}rken bis zu 1,1 T untersucht. In allen F{\"a}llen wurden Detektorgebrauchsgrenzen aufgezeigt. Die Erkenntnisse erm{\"o}glichen es, in den verschiedenen Extremsituationen geeignete Detektoren zu w{\"a}hlen, und eine Absch{\"a}tzung der residualen Abweichungen durchzuf{\"u}hren. Gezeigt wurde auch, wo eine Detektorkombination die Genauigkeit verbessern kann.}, subject = {Dosimetrie}, language = {de} } @phdthesis{Jelting2019, author = {Jelting, Yvonne}, title = {Systematische {\"U}bersichtsarbeit zu dem Thema: Patienten-kontrollierte Analgesie mit Remifentanil versus alternative parenterale Methoden f{\"u}r das Schmerzmanagement w{\"a}hrend der Wehent{\"a}tigkeit}, doi = {10.25972/OPUS-18419}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184193}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Es stehen mehrere analgetische Strategien zur Schmerzlinderung w{\"a}hrend der Geburt zur Verf{\"u}gung. Zunehmend wird Remifentanil, ein kurz wirksames Opioid, aufgrund seiner besonderen pharmakologischen Eigenschaften als alternatives Analgetikum verwendet. Ziel dieser Dissertation war die systematische Beurteilung der Wirksamkeit von Remifentanil, appliziert im Rahmen einer intraven{\"o}sen patientenkontrollierten Analgesie (PCA) f{\"u}r Wehenschmerzen, zusammen mit der Analyse potentieller unerw{\"u}nschter Ereignisse f{\"u}r die Mutter und das Neugeborene. Durch eine systematische Literatursuche verschiedener Datenbanken im Dezember 2015 wurden randomisierte kontrollierte Studien identifiziert, die Remifentanil (PCA) mit einem anderen Opioid (IV/IM), einem anderen Opioid (PCA), mit epiduraler Analgesie, mit Remifentanil (kontinuierlich IV) oder mit Remifentanil (PCA, anderes Schema) bei geplanter vaginaler Entbindung verglichen haben. Zwanzig Studien mit 3569 Frauen konnten eingeschlossen werden. Die methodologische Qualit{\"a}t der analysierten Studien war m{\"a}ßig bis schlecht. Das Risiko f{\"u}r Bias hinsichtlich Verblindung und unvollst{\"a}ndiger Berichterstattung von Daten wurde in 65\% bzw. 45\% der inkludierten Studien als hoch eingestuft. Insgesamt ergaben sich Hinweise darauf, dass Frauen in der Gruppe Remifentanil (PCA) zufriedener waren als Frauen in der Gruppe mit einem anderen Opioid (IV/IM), allerdings weniger zufrieden mit der Schmerzlinderung als Frauen, die eine epidurale Analgesie erhielten. F{\"u}r den fr{\"u}hen Endpunkt f{\"u}hrte die Anwendung einer Remifentanil (PCA) zu einer gr{\"o}ßeren Schmerzlinderung als die Administration eines anderen Opioids (IV/IM), wohingegen eine geringere Schmerzlinderung im Vergleich zur epiduralen Analgesie erzielt wurde. Die Datenlage in Bezug auf maternale und neonatale unerw{\"u}nschte Ereignisse und Sicherheitsaspekte war limitiert. Es gab keinen Hinweis darauf, dass Remifentanil (PCA) im Vergleich zur epiduralen Analgesie mit niedrigeren Apgar Scores einherging. 156 Bei der Verwendung von Remifentanil (PCA) forderten weniger Frauen eine zus{\"a}tzliche Analgesie verglichen mit der Verwendung von anderen Opioiden (IV/IM). Demgegen{\"u}ber forderten mehr Frauen mit Remifentanil (PCA) eine zus{\"a}tzliche Analgesie verglichen mit der epiduralen Analgesie. Die Evidenzlage zeigte keinen Unterschied hinsichtlich des Risikos einer Kaiserschnittentbindung zwischen Remifentanil (PCA) und anderen Opioide (IV/IM) sowie Remifentanil (PCA) und epiduraler Analgesie. Basierend auf den Ergebnissen dieser Dissertation l{\"a}sst sich zusammenfassend sagen, dass es {\"u}berwiegend wenig aussagekr{\"a}ftige Evidenz f{\"u}r die Praxis gibt und die zuk{\"u}nftige Forschung die aktuelle Datenlage {\"a}ndern kann. Die Qualit{\"a}t der Evidenz ist haupts{\"a}chlich limitiert durch die schlechte Qualit{\"a}t der Studien, Inkonsistenz und fehlende Pr{\"a}zision. Weitere Studien, die insbesondere maternale und neonatale Sicherheit (m{\"u}tterliche Apnoe und Atemdepression, Apgar Score) untersuchen, sind erforderlich, um die optimale Art und Weise der Applikation von Remifentanil bei h{\"o}chster Wirksamkeit und vertretbaren unerw{\"u}nschten Ereignissen f{\"u}r die Mutter und ihr Neugeborenes herauszufinden.}, subject = {Remifentanil}, language = {de} } @phdthesis{Engel2019, author = {Engel, Paula Sophia Juliane}, title = {Perioperativer Verlauf bei kardiochirurgischen Patienten mit und ohne gesicherter Depression. Eine retrospektive Studie.}, doi = {10.25972/OPUS-18320}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-183207}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Hintergrund: Kardiovaskul{\"a}re Erkrankungen sind die f{\"u}hrende Todesursache in L{\"a}ndern der westlichen Welt. Die Koronare Herzkrankheit (KHK) macht {\"u}ber die H{\"a}lfte dieser Todesf{\"a}lle aus. Obwohl die Risikofaktoren der KHK in den vergangenen Jahrzehnten ausreichend erforscht wurde, ist in in den letzten Jahren ein weiterer potentieller Risikofaktor von Interesse geworden: die Depression. Es konnte gezeigt werden, dass eine geh{\"a}ufte Komorbidit{\"a}t zwischen KHK und depressiver Symptomatik besteht und dass das gleichzeitige Vorliegen von KHK und Depression mit schlechterer Prognose und erh{\"o}hter Mortalit{\"a}t verkn{\"u}pft ist. Die vorliegende retrospektive Arbeit besch{\"a}ftigte sich mit dem postoperativen Outcome von Patienten mit depressiver Erkrankung, die sich einem herzchirurgischen Eingriff unterzogen hatten, im Vergleich zu einem Kollektiv psychisch gesunder Patienten. Studienhypothese war, dass Depression das Risiko von postoperativer Mortalit{\"a}t, peri- und postoperativer Komplikationen und station{\"a}ren Wiederaufnahmen erh{\"o}ht. Material und Methoden: Insgesamt wurden 294 Patienten, die im Zeitraum von Januar 2008 bis einschließlich M{\"a}rz 2013 in der Klinik f{\"u}r Thorax-, Herz- und thorakale Gef{\"a}ßchirurgie des Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg am Herzen operiert wurden, eingeschlossen. Es wurden pr{\"a}-, peri- und postoperative Daten aus den digitalen Patientenakten, An{\"a}sthesie- und Operationsprotokollen erhoben und in Erhebungsb{\"o}gen festgehalten. An statistischen Test wurden der T-Test und der Chi-Quadrat-Test benutzt. Als prim{\"a}ren Endpunkt definierten wir die postoperative 30-Tages-Mortalit{\"a}t. Resultate: In der Gruppe der depressiven Patienten verstarben 8 Patienten und 11 Patienten wurden in der Herz-Thorax-Chirurgie wiederaufgenommen. Wir konnten keinen Unterschied zu den nicht depressiven Patienten feststellen (Mortalit{\"a}t p=0,213, Rehospitalisation p=0,578). Es konnte ein hoch-signifkanter Zusammenhang zwischen Depression und dem Risiko f{\"u}r postoperatives Delir gezeigt werden (p=0,002). Konklusion: Wir konnten keinen Unterschied zwischen der 30-Tages-Letalit{\"a}t und der Rehospitaliseriungsrate nach Herzoperation zwischen pr{\"a}operativ depressiven und nicht depressiven Patienten feststellen. Wir konnten zeigen, dass Patienten mit pr{\"a}operativer Depression ein erh{\"o}htes Risiko haben postoperatives Delir zu erleiden. Wir zogen daraus die Schlussfolgerung, dass die Diagnosestellung und Therapie von Depression und depressiver Symptomatik in Patienten mit koronarer Herzkrankheit von klinischer Relevanz ist um eine optimale chirurgische Behandlung zu gew{\"a}hrleisten.}, subject = {Depression}, language = {de} } @phdthesis{Sauer2019, author = {Sauer, Mark}, title = {Die microRNA-26 Familie kontrolliert {\"u}ber den REST-Komplex ein f{\"u}r die Neurogenese essentielles regulatorisches RNA Netzwerk}, doi = {10.25972/OPUS-18400}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184008}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {In einem sich entwickelnden multizellul{\"a}ren Organismus ist die r{\"a}umlich-zeitliche Regulation der Genexpression von entscheidender Bedeutung f{\"u}r die Bildung, Identit{\"a}t und Funktion von Zellen. Der REST (repressor element silencing transcription factor) Komplex spielt bei der neuronalen Differenzierung und bei der Aufrechterhaltung des neuronalen Status eine essentielle Rolle, indem er in nicht neuronalen Zellen und neuralen Vorl{\"a}ufern die Expression neuronaler Gene unterdr{\"u}ckt, in deren Promotorregion eine RE1 (repressor element 1) Erkennungssequenz vorhanden ist. W{\"a}hrend der neuronalen Differenzierung wird der REST-Komplex schrittweise inaktiviert, was zur Einleitung eines neuronalen Genexpression-Programms f{\"u}hrt. Es wird daher angenommen, dass die Inhibierung des REST-Komplexes ein essentieller Vorgang der Neurogenese ist. Wichtige Bestandteile f{\"u}r die transkriptionell repressive Funktion des REST-Komplexes sind kleine Phosphatasen (CTDSP = C-terminal domain small phosphatases), welche die Polymerase-II-Aktivit{\"a}t an Zielgenen inhibieren. Im Zebrafisch wurde gezeigt, dass ctdsp2 durch die miR-26b negativ reguliert wird. Alle miR-26 Familienmitglieder sind in Vertebraten evolution{\"a}r konserviert und in Introns von Ctdsp Genen kodiert. Sie sind in der Lage, die Expression ihres eigenen Wirtsgens mittels einer autoregulatorischen R{\"u}ckkopplungsschleife zu regulieren. Im Rahmen dieser Dissertation wurde als Modellsystem f{\"u}r die Neurogenese ein neurales Differenzierungssystem, welches auf murinen, embryonalen Stammzellen (ESCs) aufbaut, eingesetzt. Zur funktionellen Analyse der miR-26 Familie wurden mit Hilfe der CRISPR/Cas9-Methode verschiedene miR-26 Knockout (KO) ESC-Linien hergestellt. Hierbei wurden die Sequenzen der einzelnen Familienmitglieder und der gesamten miR-26 Familie im Genom von Wildtyp (Wt) ESCs deletiert. Diese miR-26-defizienten ESCLinien behielten ihre Pluripotenz und zeigten keinen Ph{\"a}notyp hinsichtlich Proliferation, Morphologie und Identit{\"a}t der Zellen w{\"a}hrend der Differenzierung bis zum neuralen Vorl{\"a}uferzellstadium (NPCs, engl.: neural progenitor cells). Jedoch f{\"u}hrte die Deletion sowohl der gesamten miR-26 Familie als auch einzelner Mitglieder bei der terminalen Differenzierung zu einem spezifischen Entwicklungsstillstand im NPC Stadium und infolgedessen zu einer starken Reduktion der Anzahl von Neuronen und Astroglia. Die Transkriptom-Analyse der differenzierten miR-26-KO ESCs mittels RNA-Seq zeigte, dass die Expression von Genen die mit der Neurogenese und der neuronalen Differenzierung, aber auch der Gliogenese assoziert sind, herunterreguliert war. Die Abwesenheit der miR-26 Familie f{\"u}hrte außerdem zu einer selektiven Reduzierung bestimmter miRNAs (REST-miRs), die einerseits die Expression von REST-Komplex Komponenten unterdr{\"u}cken k{\"o}nnen, und andererseits selbst unter dessen transkriptioneller Kontrolle stehen. Zu diesem REST-miR Netzwerk geh{\"o}ren einige miRNAs (miR-9, miR-124, miR-132 und miR-218), die wichtige Funktionen bei verschiedenen Prozessen der neuronalen Entwicklung haben. Weiterhin f{\"u}hrte der miR-26-KO zu einer Derepression der Proteinlevel von REST und CTDSP2 w{\"a}hrend der terminalen Differenzierung. Funktionelle Analysen mit miRNA mimics zeigten, dass erh{\"o}hte miR-26 Level zu einer Hochregulation von REST-miRs f{\"u}hren. Weitere Experimente, die darauf zielten, die Hierarchie des REST-miR Netwerks aufzukl{\"a}ren zeigten, dass die miR-26 Familie stromaufw{\"a}rts die REST-miR Expression reguliert. Zusammengefasst weisen die in dieser Arbeit gezeigten Daten darauf hin, dass die miR-26 Familie als Initiator der schrittweisen Inaktivierung des REST-Komplexes eine zentrale Rolle bei der Differenzierung von neuralen Vorl{\"a}uferzellen zu postmitotischen Neuronen spielt.}, language = {de} } @phdthesis{Geiseler2019, author = {Geiseler, Marina}, title = {Klinische, histopathologische und immunph{\"a}notypische Charakterisierung der CD4+ klein-/mittelgroßzelligen kutanen T-Zell-Lymphoproliferation}, doi = {10.25972/OPUS-18411}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184112}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Innerhalb der Gruppe der kutanen T-Zell-Lymphome ist die CD4+ klein-/mittelgroßzellige T-Zell-Lymphoproliferation (SMTCL) eine seltene und bisher als provisorisch erfasste Entit{\"a}t. Um genauere Kenntnisse zu Klinik und Verlauf, Histologie und Immunph{\"a}notyp zu gewinnen, untersuchten wir in dieser Fallserie an 95 F{\"a}llen entsprechende Charakteristika. Dabei konnten alle der bisher provisorisch definierten Eigenschaften der SMTCL best{\"a}tigt werden. Lediglich die 5-Jahre-{\"U}berlebensrate zeigte sich mit 100\% weitaus h{\"o}her als die in der WHO-/EORTC-Klassifikation angegebenen 60-80\%. Diese Best{\"a}tigung der provisorisch definierten Eigenschaften an einem gr{\"o}ßeren Kollektiv kann dazu beitragen, dass die SMTCL in die n{\"a}chste Version der WHO-Klassifikation - durch ausreichende Daten gest{\"u}tzt - als definitive Entit{\"a}t aufgenommen werden kann. Insgesamt konnten in dieser Studie einige Faktoren, die mit einem weniger indolenten Krankheitsverlauf assoziiert sind, identifiziert werden. So zeigten klinisch ein initial bestehender generalisierter Hautbefall sowie eine extrafaziale Lokalisation der L{\"a}sion einen weniger indolenten Verlauf an. Auch Patienten, bei denen ein Verlust von CD2, CD3 oder CD5 bei den Tumorzellen festgestellt wurde, wiesen einen f{\"u}r die CD4+ SMTCL ungew{\"o}hnlichen und weniger indolenten Krankheitsverlauf mit h{\"a}ufigeren Rezidiven und seltenerem Erreichen einer kompletten Remission auf. Histopathologisch schien eine oberfl{\"a}chlichere Infiltrattiefe des Pr{\"a}parates sowie das Vorhandensein eines fokalen Epidermotropismus einen negativen prognostischen Wert zu besitzen. Bez{\"u}glich des Gesamt{\"u}berlebens hatten allerdings auch Patienten mit einem der identifizierten negativen prognostischen Faktoren eine exzellente Prognose. Bei Vorliegen eines dieser negativen Faktoren sollte jedoch eine engmaschigere klinische {\"U}berwachung erfolgen.}, subject = {Hautlymphom}, language = {de} } @phdthesis{Schemmel2019, author = {Schemmel, Lea-Kristin}, title = {Die Alloimmuntherapie beim rezidivierten Multiplen Myelom: Ergebnisse einer retrospektiven Analyse}, doi = {10.25972/OPUS-16461}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-164616}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Die Behandlung des Multiplen Myeloms stellt eine Herausforderung sowohl f{\"u}r den Arzt als auch f{\"u}r den Patienten dar. Neue Therapeutika wie IMiDs und Antik{\"o}rper erm{\"o}glichen Therapieerfolge, die bis dato nicht m{\"o}glich schienen. Allerdings sind diese Erfolge regelhaft von kurzer Dauer, was den Wunsch nach einer potentiell kurativen Option noch verst{\"a}ndlicher macht. Zudem verbleibt die Frage, wer tats{\"a}chlich von einer Alloimmuntherapie profitiert. In der vorliegenden Arbeit wurden im Rezidiv allogen transplantierte Myelom-Patienten als besondere Hochrisiko-Gruppe bez{\"u}glich der Therapieergebnisse der Alloimmuntherapie untersucht. Die retrospektive Analyse zeigte, dass nicht jeder der analysierten Patienten von der Therapie profitierte und die Ergebnisse insgesamt eher moderat waren. Innerhalb der Patientenkohorte konnten unabh{\"a}ngige Risikofaktoren identifiziert werden, die das Therapieergebnis nach alloSZT beeinflussten. Von der Alloimmuntherapie profitierten demnach Patienten mit folgenden Risikofaktoren nicht: Patienten mit extramedull{\"a}rem Myelom, in schlechtem Allgemeinzustand, mit Hochrisiko-Zytogenetik, mit vielen Vortherapien und schlechter Remission vor alloSZT. Zusammengefasst k{\"o}nnte die Identifizierung von Risikofaktoren helfen, eine optimale Patientenselektion zu betreiben, um schlussendlich nur den Patienten eine Alloimmuntherapie anzubieten, die schließlich auch davon profitieren. Im Kontext des Wissenszuwachses beim Multiplen Myelom erscheint es außer Frage, dass eine genetisch derart heterogene Erkrankung optimalerweise mit einem immuntherapeutischen Konzept vorsorgt wird. Bei optimaler Patientenauswahl kann sicherlich eine Subgruppe einen erheblichen therapeutischen Benefit erreichen, was sogar der Kuration entsprechen k{\"o}nnte.}, subject = {Plasmozytom}, language = {de} } @phdthesis{Lueddeke2019, author = {L{\"u}ddeke, Frederike}, title = {Effekt der Akupunktur auf die passive Beugef{\"a}higkeit im Kniegelenk in der ersten Woche nach Knieprothesenimplantation}, doi = {10.25972/OPUS-18409}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184095}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {In einer randomisierten und doppelblinden Studie wurde der Effekt der fr{\"u}hen postoperativen Akupunktur auf die passive Beugef{\"a}higkeit im Kniegelenk und Schmerzreduktion nach Knieprothesenimplantation untersucht. Der Untersuchungszeitraum lag zwischen dem 2. und 6. postoperativen Tag. In der Auswertung der Studie zeigte sich eine Verbesserung der Beugef{\"a}higkeit unter Verringerung der Ruheschmerzintensit{\"a}t in der Verum-Akupunkturgruppe. Die statistische Auswertung ergab hier jedoch keine ausreichenden signifikanten Unterschiede zwischen den Vergleichsgruppen.}, subject = {Akupunktur}, language = {de} } @phdthesis{Toensmann2019, author = {T{\"o}nsmann, Johannes}, title = {Der Zusammenhang zwischen Lebensqualit{\"a}t bzw. sozialer Unterst{\"u}tzung und dem Bed{\"u}rfnis nach bzw. der Inanspruchnahme von psychosozialer Unterst{\"u}tzung}, doi = {10.25972/OPUS-18397}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-183975}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Ziel der Arbeit war die Untersuchung eines m{\"o}glichen Zusammenhangs zwischen Lebensqualit{\"a}t bzw. sozialer Unterst{\"u}tzung und dem Bed{\"u}rfnis nach bzw. der Inanspruchnahme von psychosozialer Unterst{\"u}tzung bei Tumorpatienten. Die Datenerhebung erfolgte im Rahmen einer deutschlandweiten Multicenterstudie am Studienstandort W{\"u}rzburg. Eingeschlossen wurden 128 Patienten mit Melanom, gyn{\"a}kologischen und gastrointestinalen Tumoren. Die Studiendaten wurden mittels Frageb{\"o}gen erhoben. Hierzu z{\"a}hlten der SF-12-Fragebogen zur Lebensqualit{\"a}t, der SSUK-8-Fragebogen zur sozialen Unterst{\"u}tzung und jeweils ein Fragebogen zum Bed{\"u}rfnis und zur Inanspruchnahme psychosozialer Unterst{\"u}tzung. Ein Zusammenhang ergab sich zwischen psychischer Lebensqualit{\"a}t und dem Bed{\"u}rfnis nach psychosozialer Unterst{\"u}tzung. Patienten, die ein Bed{\"u}rfnis nach psychosozialer Unterst{\"u}tzung {\"a}ußerten, wiesen eine signifikant niedrigere psychische Lebensqualit{\"a}t auf. Ebenso konnte ein Zusammenhang zwischen der Inanspruchnahme psychosozialer Unterst{\"u}tzung und der Lebensqualit{\"a}t gesehen werden. Patienten, die psychosoziale Unterst{\"u}tzungsangebote in Anspruch genommen hatten, wiesen eine niedrigere k{\"o}rperliche und psychische Lebensqualit{\"a}t auf. Es konnten keine Zusammenh{\"a}nge zwischen positiver sozialer Unterst{\"u}tzung und dem Bed{\"u}rfnis nach bzw. der Inanspruchnahme von psychosozialer Unterst{\"u}tzung gesehen werden.}, subject = {Krebs}, language = {de} } @phdthesis{Schneider2019, author = {Schneider, Silvia Isabella}, title = {Operationstechniken zur Vermeidung des perioperativen Apoplex}, doi = {10.25972/OPUS-18393}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-183931}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Hintergrund: Der perioperative Schlaganfall gilt als eine der h{\"a}ufigsten Komplikationen bei herzchirurgischen Eingriffen. Durch die Manipulation der Aorta kann es zum L{\"o}sen von atherosklerotischer Plaque und zur Entstehung eines perioperativen neurologischen Defizites kommen. Methodik: 142 Patienten der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg mit perioperativem Schlaganfall wurden untersucht (gesamte Op-Zahl: n = 9074). Abh{\"a}ngig von der Operationsmethode und dem Zeitraum wurden die Patienten in zwei Gruppen unterteilt. Bei 30 Patienten wurde die Herzoperation mittels MAC und ohne EAS durchgef{\"u}hrt, bei 112 Patienten mittels SAC und mit routinem{\"a}ßigem EAS. Diese beiden Kollektive wurden hinsichtlich des Auftretens von Schlaganf{\"a}llen miteinander verglichen. Ergebnisse: Das Risiko f{\"u}r einen perioperativen Schlaganfall lag mit MAC bei 2,03 \% (30/1481) und mit SAC und EAS bei 1,48 \% (112/7593; p = 0,148). Im Vergleich zur reinen Bypass- oder Klappenoperation war das Risiko bei einem kombinierten Eingriff signifikant erh{\"o}ht (p < 0,001). Zusammenfassung: Neuroprotektive Operationsmethoden wie die SAC und der EAS verringern das Risiko f{\"u}r einen perioperativen Schlaganfall, jedoch ist ein solcher multifaktoriell bedingt und die Operationsmethode kann nicht alleinig als Ausl{\"o}ser verantwortlich gemacht werden. Kombiniert intrakardiale und koronararterielle Eingriffe tragen zudem das h{\"o}chste Risiko f{\"u}r perioperative Insulte.}, subject = {Schlaganfall}, language = {de} } @phdthesis{Schuster2019, author = {Schuster, Julia Katharina}, title = {Lewis-Basen-Stabilisierte Mono- und Dinukleare Verbindungen des Galliums und Niedervalente Verbindungen des Berylliums - Darstellung und Reaktivit{\"a}tsstudien}, doi = {10.25972/OPUS-16638}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-166381}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {The present work is divided into two parts, the first of which is concerned with the synthesis and reactivity of carbene-stabilized gallium compounds. The second part of this thesis adresses the synthesis of novel, beryllium-containing compounds, whereby, in addition to investigations into new structural motifs of linear, sp-hybridized beryllium compounds, the stabilization of low valent beryllium complexes by the use of carbene ligands is a central part of this thesis. 1 Lewis-base-stabilized gallium compounds In this chapter, two different synthetic routes towards carbene stabilized, low-valent gallium compounds were investigated. By the use of CAAC ligands, four different [GaCl3(RCAAC)]-species (R = Me, Cy, Et, Menth) were realized, and investigated in terms of their reactivity towards reducing agents. However, all experimental approaches led to either decomposition products or renewed isolation of the starting materials and the synthesis of dinuclear gallium compounds via reductive coupling of two CAAC-Ga fragments was found not to be feasible. A different approach towards low-valent gallium compounds was the chemical reduction of Lewis-base-stabilized digallanes(4), in which the two gallium atoms are already connected via a σ bond. The synthesis of such compounds by reaction of either the subhalide ´GaI` or the mixed-valent salt [Ga]+[GaCl4]- with two equivalents of the free MeCAAC did not afford the double Lewis-base-stabilized [Ga2X4(MeCAAC)2] species (X = I, Cl). However, [Ga2Cl4(MeCAAC)2] was accessible through ligand exchange reaction of [Ga2Cl4(1,4-dioxane)2] with two equivalents of MeCAAC, due to the relatively weakly-coordinating nature of 1,4-dioxane. In an analogous fashion, three additional Lewis-base-stabilized digallanes(4) could be realized when the carbenes CyCAAC, SIDep und IDipp were used. The reactivity of the Lewis-base-stabilized digalliumtetrachlorides was tested towards different reducing agents. However, none of the reactions led to a distinct product formation and the synthesis of neutral, Ga-Ga multiple bond systems could not be realized in this manner. However, treatment of [Ga2Cl4(MeCAAC)2] with two equivalents of 1,3,2 diazaborolyllithium induced Ga-Ga bond cleavage and [GaCl2{B(NDippCH)2}(MeCAAC)] was isolated as the only boron-containing compound. The halide exchange reactions of the double Lewis-base adducts of digalliumtetrachloride were also investigated. Treatment of [Ga2Cl4(MeCAAC)2] and [Ga2Cl4(CyCAAC)2] with 1.3 molar equivalents of either BBr3 or BI3, well established reagents for halide exchange at other Group 13 elements, yielded the corresponding [Ga2X4(MeCAAC)2] (X = Br, I ) and [Ga2X4(CyCAAC)2] (X = Br, I), with retention of the carbene ligands. Also, the reaction of [Ga2Br4(CyCAAC)2] with BI3 afforded the fully iodinated species. In contrast to the MeCAAC-stabilized compounds, which feature extreme insolubility in common organic solvents, the CyCAAC-stabilized compounds could be characterized by NMR spectroscopy and X-ray diffraction. 2 Lewis-base-stabilized beryllium compounds The reaction of BeCl2 with two equivalents 1,3,2-diazaborolyllithium provided the homoleptic, linear Be{B(NDippCH)2}2. In its 9Be NMR spectrum, the compound shows a chemical shift of δ = 45 ppm, significantly outside the normal range of two-coordinate beryllium compounds. The electrophilic nature of the beryllium center in Be{B(NDippCH)2}2 was calculated by quantum chemical calculations and demonstrated by its reactivity towards different substrates: methanolysis of Be{B(NDippCH)2}2 induced a Be-B bond cleavage, and, along with insoluble materials presumed to be the polymeric beryllium methanolate, cleanly afforded the protonated 1,3,2 diazaborole. The use of deuterated MeOD in the reaction confirmed methanol as the proton source. Treatment of Be{B(NDippCH)2}2 with one equivalent of the small carbene IMe effected addition at the beryllium center to yield the trigonal mixed Lewis-base adduct. The heteroleptic BeCl{B(NDippCH)2} could not be synthesized by the reaction of BeCl2 with equimolar amounts of 1,3,2-diazaborolyllithium. Therefore, [BeClCp*] was used as starting material for the synthesis of novel, heteroleptic sp-hybridized beryllium species. Treatment of [BeClCp*] with various NHCs did not lead to the expected adduct formation, but yielded, only in the case of IiPr, the metallocene [BeCp*2] and the double Lewis-base adduct [BeCl2(IiPr)2] in a ligand exchange reaction. The reaction of [BeClCp*] with equimolar amounts of 1,3,2 diazaborolyllithium formed the linear coordinated [BeCp*{B(NDippCH)2}] in a salt elimination reaction. A central part of this work was the monomerization of BeCl2 by the use of CAAC ligands. Four differerent [BeCl2(RCAAC)] species (R = Me, Cy, Et, Menth) were synthesized via reaction of the corresponding free carbenes and BeCl2. Furthermore, the reactivity of these kinds of compounds towards different substrates was investigated. Treatment of [BeCl2(MeCAAC)] with equimolar amounts of 1,3,2-diazaborolyllithium afforded the trigonal mixed Lewis-base adduct [BeCl{B(NDippCH)2}(MeCAAC)] in a salt elimination reaction. This compound showed limited stability under reduced pressure, in solution as well as in the solid state, and subsequently formed the protonated 1,3,2 diazaborole and a beryllium containing compound that could not be further identified. The reaction of [BeCl2(MeCAAC)] with Bogdanović-Magnesium ([Mg(C14H10)(thf)3]) provided the CAAC-stabilized berylliumanthracendiyl [Be(C14H10)(MeCAAC)], which was isolated as a red solid. The mechanism of this reaction might be described as a nucleophilic addition of the dianionic anthracene unit to the beryllium center with concomitant loss of MgCl2. [Be(C14H10)(MeCAAC)] shows structural similarities to the magnesium containing species [Mg(C14H10)(thf)3], as both compounds show a non-planar anthracene moiety in their solid-state structures, due to the loss of aromaticity of the substituent. None of the attempts to chemically reduce the various [BeCl2(RCAAC)] compounds with a range of one-electron reducing agents afforded a selective reaction product, and either decomposition products or starting materials were isolated. However, treatment of the Lewis-base adducts [BeCl2(MeCAAC)] and [BeCl2(CyCAAC)] with potassium graphite in the presence of an additional equivalent of RCAAC (R = Me, Cy) yielded the homoleptic and heteroleptic compounds [Be(CyCAAC)2], [Be(MeCAAC)2] and [Be(MeCAAC)(CyCAAC)]. The solid-state structures of the double Lewis-base stabilized beryllium compounds show linear geometries around the beryllium center and significant differences to their beryllium-containing starting materials. A contraction of the Be1-C1 bonds as well as an elongation of the ligand-centered C1-N1 bonds was observed, indicative of strong Be-C bonding. Whereas the beryllium atom is usually found in its +II oxidation state, the central atom in the linear [Be(CAAC)] compounds is formally in its elemental form. Therefore, these compounds represent the first neutral complexes with a formally zerovalent CAAC-stabilized s-block element. The unusual electronic structure of these compounds is emphasized by their deep violet color (λmax (THF) = 575/579 nm). Quantum chemical calculations describe the bonding situation in [Be(CAAC)2] with a combination of donor-acceptor interactions between two ground-state singlet CAAC ligands and Be(0) in a 1s22s02p2 electronic configuration, resulting in a 3c 2e- π bond stretching over the C Be C core. Furthermore, the stabilization arising from π backdonation from Be to the CAAC ligands was found to significantly predominate over that from σ-donation from CAAC to the beryllium center. The NHC-stabilized compounds [Be(IDipp)2] and [Be(IDipp)(IMes)] and the mixed NHC/CAAC-stabilized species [Be(MeCAAC)(NHC)] (NHC = IDipp, IMes, SIDep) could not be synthesized. This might be explained by the different electronic properties of the carbenes. On the one hand, the π-accepting abilities of the NHCs are likely insufficient to form a 3c 2e- π bond. On the other hand, the stability of the mixed CAAC/NHC stabilized Be(0) compounds might not be sufficient due to differences in the σ-donating and π accepting properties of the ligands, which limits the formation of a symmetrical 3c 2e- π bond across the C-Be-C unit.}, subject = {Beryllium}, language = {de} } @phdthesis{Goettlich2019, author = {G{\"o}ttlich, Claudia}, title = {Etablierung eines humanen 3D Lungentumor-Testsystems zur Analyse von Behandlungseffekten}, doi = {10.25972/OPUS-16413}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-164132}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Lungenkrebs ist weltweit f{\"u}r die meisten krebsassoziierten Tode verantwortlich. Ursache daf{\"u}r ist unter anderem, dass viele Medikamente in der klinischen Anwendung, aufgrund nicht {\"u}bertragbarer Ergebnisse aus der Pr{\"a}klinik, scheitern. Zur Entwicklung neuer Therapiestrategien werden deshalb Modelle ben{\"o}tigt, welche die in vivo Situation besser widerspiegeln. Besonders wichtig ist es dabei, zu zeigen, f{\"u}r welche Fragestellungen ein neues Testsystem valide Ergebnisse liefert. In dieser Arbeit ist es mit Hilfe des Tissue Engineering gelungen, ein humanes 3D in vitro Lungentumor-Testsystem weiter zu entwickeln und f{\"u}r verschiedene Fragestellungen zu validieren. Zudem konnten sowohl f{\"u}r die Herstellung als auch f{\"u}r die Behandlung der Tumormodelle SOPs etabliert werden. Hier wurde zun{\"a}chst beobachtet, dass die Auswerteparameter f{\"u}r die Beurteilung von Behandlungseffekten eine geringe Varianz aufweisen und das 3D Modell deshalb als Testsystem geeignet ist. Ein Vergleich der Morphologie, des EMT-Status und der Differenzierung der Tumorzelllinien im 3D Modell mit Tumorbiopsaten von Adenokarzinompatienten verdeutlichte, dass die 3D Modelle tumorrelevante Merkmale besitzen. So sind die Zelllinien auf der biologischen Matrix, verglichen mit der jeweiligen 2D Kultur, durch eine reduzierte Proliferationsrate gekennzeichnet, welche eher der in vivo Situation entspricht. F{\"u}r die Etablierung und Validierung des 3D Modells als Testsystem war es notwendig, klinisch relevante Therapien in dem Modell anzuwenden und die Ergebnisse der Behandlung in vitro mit denen im Patienten zu vergleichen. Dabei konnte zun{\"a}chst best{\"a}tigt werden, dass eine zielgerichtete Therapie gegen den EGFR in dem 3D System zu einer verst{\"a}rkten Induktion der Apoptose im Vergleich zu 2D f{\"u}hrt. Dies entspricht klinischen Beobachtungen, bei denen EGFR-mutierte Patienten gut auf eine Therapie mit Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (TKI) ansprechen. Anschließend wurde in dieser Arbeit erstmals in vitro gezeigt, dass die Behandlung mit einem HSP90-Inhibitor bei KRAS-Mutation wie in behandelten Patienten keine eindeutigen Vorteile bringt, diese jedoch in Experimenten der 2D Zellkultur mit den entsprechenden Zelllinien vorhergesagt werden. Die Ergebnisse aus dem in vitro Modell spiegeln damit verschiedene klinische Studien wider und unterstreichen das Potenzial des 3D Lungentumor-Testsystems die Wirkung zielgerichteter Therapien vorherzusagen. Durch die Messung von Signalwegsaktivierungen {\"u}ber Phospho-Arrays und Western Blot konnten in dieser Arbeit Unterschiede zwischen 2D und 3D nach Behandlung gezeigt werden. Diese lieferten die Grundlage f{\"u}r bioinformatische Vorhersagen f{\"u}r Medikamente. Mit fortschreitender Erkrankung und dem Entstehen invasiver Tumore, die m{\"o}glicherweise Metastasen bilden, verschlechtert sich die Prognose von Krebspatienten. Zudem entwickeln Patienten, die zun{\"a}chst auf eine Therapie mit TKI ansprechen, bereits nach kurzer Zeit Resistenzen, die ebenfalls zur Progression des Tumorwachstums f{\"u}hren. Zur Wirkungsuntersuchung von Substanzen in solchen fortgeschrittenen Erkrankungsstadien wurde das bestehende Testsystem erweitert. Zum einen wurde mit Hilfe des Wachstumsfaktors TGF-β1 eine EMT ausgel{\"o}st. Hier konnte beobachtet werden, dass sich die Expression verschiedener EMT- und invasionsassoziierter Gene und Proteine ver{\"a}nderte und die Zellen vor allem in dynamischer Kultur verst{\"a}rkt die Basalmembran der Matrix {\"u}berquerten. Zum anderen wurde die Ausbildung von Resistenzen gegen{\"u}ber TKI durch die Generierung von resistenten Subpopulationen aus einer urspr{\"u}nglich sensitiven Zelllinie und anschließender Kultivierung auf der Matrix abgebildet. Dabei zeigte sich keine der klinisch bekannten Mutationen als urs{\"a}chlich f{\"u}r die Resistenz, sodass weitere Mechanismen untersucht wurden. Hier konnten Ver{\"a}nderungen in der Signaltransduktion sowie der Expression EMT-assoziierter Proteine festgestellt werden. Im letzten Teil der Arbeit wurde eine neuartige Behandlung im Bereich der Immuntherapie erfolgreich in dem 3D Modell angewendet. Daf{\"u}r wurden T-Zellen, die einen chim{\"a}ren Antigen-Rezeptor (CAR) gegen ROR1 tragen, in statischer und dynamischer Kultur zu den Tumorzellen gegeben und der Therapieeffekt mittels histologischer F{\"a}rbung und der Bestimmung der Apoptose evaluiert. Zus{\"a}tzlich konnten Eigenschaften der T-Zellen, wie deren Proliferation sowie Zytokinaussch{\"u}ttung quantifiziert und damit eine spezifische Wirkung der CAR transduzierten T-Zellen gegen{\"u}ber Kontroll-T-Zellen nachgewiesen werden. Zusammenfassend ist es in dieser Arbeit gelungen, ein humanes 3D Lungentumor-Testsystem f{\"u}r die Anwendung in der pr{\"a}klinischen Entwicklung von Krebsmedikamenten sowie der Grundlagenforschung im Bereich der Tumorbiologie zu etablieren. Dieses Testsystem ist in der Lage relevante Daten zu Biomarker-geleiteten Therapien, zur Behandlung fortgeschrittener Tumorstadien und zur Verbesserung neuartiger Therapiestrategien zu liefern.}, subject = {Tissue Engineering}, language = {de} } @phdthesis{Kamawal2019, author = {Kamawal, Yama}, title = {Retrospektive Datenauswertung von radiologischen Ergebnissen nach patientenspezifischer Kniegelenksendoprothetik - ConforMIS iTotal® CR, iDuo® und iUni® G2}, doi = {10.25972/OPUS-18349}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-183490}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Retrospektive pr{\"a}- und postoperative radiologische Datenauswertung patientenspezifischer Kniegelenksendoprothetik - ConforMIS iTotal® CR, iDuo® und iUni® G2. Vergleich und Diskussion der Daten hinsichtlich mechanischer Beinachse, Patellah{\"o}he und -ausrichtung und Komponentendimensionierung und -ausrichtung.}, subject = {Endoprothetik}, language = {de} } @phdthesis{Broenner2019, author = {Br{\"o}nner, Denise Nadja Maria}, title = {Konservative versus operative Therapie der kindlichen Phimose - Ergebnisse einer monozentrischen retrospektiven Kohortenstudie}, doi = {10.25972/OPUS-18210}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-182102}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Diese Arbeit bietet einen Vergleich der konservativen und der operativen Therapie der kindlichen Phimose. Hierbei werden die Vor- und Nachteile der jeweiligen Behandlungsformer n{\"a}her betrachtet, insbesondere der jeweilige Therapieerfolg sowie die im Zuge der Behandlung eintretenden unerw{\"u}nschten Wirkungen beziehungsweise Komplikationen. Als Studiendesign wurde eine monozentrische retrospektive Kohortenstudie gew{\"a}hlt. Es wurden Daten von 81 Kindern und Jugendlichen erfasst. Insgesamt hatten 68 Jungen eine Salbentherapie durchgef{\"u}hrt, davon 57 an der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg. 38 Patienten wurden einer operativen Therapie zugef{\"u}hrt.}, subject = {Beschneidung}, language = {de} } @techreport{Gsaenger2019, type = {Working Paper}, author = {Gs{\"a}nger, Matthias}, title = {Demokratiebegriffe als „Superkonzepte". Michael Freedens morphologische Analyse von Ideologien als methodisches Werkzeug f{\"u}r die Analyse und Konstruktion von Demokratiebegriffen}, issn = {2193-9179}, doi = {10.25972/OPUS-18335}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-183355}, pages = {26}, year = {2019}, abstract = {In diesem Beitrag mache ich den Vorschlag, das Instrumentarium, das Michael Freeden f{\"u}r die Analyse von Ideologien, verstanden als Artefakte politischen Denkens, entwickelt hat, auch f{\"u}r die Rekonstruktion und Konstruktion von Demokratiebegriffen zu verwenden. Freeden entwirft f{\"u}r die Analyse von Ideologien ein drei Ebenen Modell aus politischen „Konzepten", „Komponenten", aus denen die Konzepte zusammengesetzt sind, und der „Konfiguration" der Konzepte, die in ihrer Wechselbeziehung, den konkreten Inhalt der Ideologie definieren. Der semantische Gehalt der Konzepte wird aus dem empirisch feststellbaren Gebrauch der jeweiligen Komponenten ermittelt. Ziel ist dabei, eine begriffliche {\"U}berdehnung der Konzepte zu vermeiden. Es werden einige Analysem{\"o}glichkeiten des Ansatzes vorgestellt. Freeden bezeichnet „Demokratie" als ein „Superkonzept", das analog zu Ideologien aus mehreren Konzepten zusammengesetzt sei. Im Anschluss an diesen Gedanken wird das Instrumentarium auf die Rekonstruktion von Demokratiebegriffen {\"u}bertragen. Es zeigt sich, dass normative Elemente dabei expliziter ber{\"u}cksichtigt werden m{\"u}ssen, als es Freeden unternimmt, wenn der Gehalt von „Demokratie" gegen begriffliche {\"U}berdehnung und Usurpation gesch{\"u}tzt werden soll. Der Ansatz erm{\"o}glicht neben der Rekonstruktion auch die Konstruktion von Demokratiebegriffen im Rahmen politischer Theorie. Zentrale These in diesem Kontext ist die Unterstellung der Anwendungsorientierung von Demokratiebegriffen. Bez{\"u}glich der Frage nach der Universalit{\"a}t von Demokratiebegriffen wird die These vertreten, Universalit{\"a}t erscheine hinsichtlich von Demokratiebegriffen als Superkonzept als nicht m{\"o}glich und sinnvoll. Universalisierungen sind eher auf der Ebene der Komponenten zu suchen.}, subject = {politische Theorie}, language = {de} } @phdthesis{GeisenhofgebTrinkwalder2019, author = {Geisenhof [geb. Trinkwalder], Michaela}, title = {Erforschung des Schicksals des Mittelk{\"o}rpers anhand der ZF1-Methode}, doi = {10.25972/OPUS-18219}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-182199}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Bei der Teilung einer Zelle werden das Genom und die Zellbestandteile zwischen zwei Tochterzellen aufgeteilt. Dies erfordert verschiedene fein aufeinander abgestimmte Vorg{\"a}nge. Unter anderem ist eine proteinreiche Struktur beteiligt, die 1891 entdeckt wurde: der Mittelk{\"o}rper. In vorliegender Arbeit wurden gezielt gekennzeichnete Mittelk{\"o}rperproteine analysiert und verschiedene Phasen des Transports unterschieden. Es erfolgten erstmals Messungen unter Nutzung der ZF1-Methode. Zudem wird anhand der ZF1-Technik nachgewiesen, dass im Rahmen der Zellteilung die Trennung der interzellul{\"a}ren Br{\"u}cke zu beiden Seiten des Mittelk{\"o}rpers stattfindet, woraufhin dieser nach extrazellul{\"a}r abgegeben wird und {\"u}ber einen der Phagozytose {\"a}hnlichen und von Aktin abh{\"a}ngigen Mechanismus von einer Tochterzelle oder unverwandten Nachbarzelle aufgenommen wird.}, subject = {Mitose}, language = {de} } @phdthesis{Roemmelt2019, author = {R{\"o}mmelt, Maximilian}, title = {Analyse der Herzvorh{\"o}fe bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie}, doi = {10.25972/OPUS-18334}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-183344}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Die Diagnostik der pulmonalen Hypertonie bei {\"a}lteren Patienten {\"u}ber 65 Jahre stellt auf Grund zahlreicher Begleiterkrankungen eine besondere Herausforderung dar. Wegen der M{\"o}glichkeit der spezifischen Therapie f{\"u}r Patienten mit PAH und CTEPH ist es von besonderer Bedeutung, diese Patienten von den F{\"a}llen der PH bei Linksherzerkrankung zu differenzieren. Eine entscheidende Bedeutung kommt hierbei der Echokardiographie als prim{\"a}rem diagnostischen Schritt zu. Die Daten der vorliegenden retrospektiven Analyse von Patienten der PH-Ambulanz der Missions{\"a}rztlichen Klinik in W{\"u}rzburg zeigen, dass vergr{\"o}ßerte linke Vorh{\"o}fe bei Patienten mit PAH und CTEPH keine Seltenheit sind. Ebenso best{\"a}tigen unsere Ergebnisse, dass pulmonale Hypertonie in allen Untergruppen mit einem signifikant erh{\"o}hten Auftreten von Vorhofflimmern im Vergleich zur Normalbev{\"o}lkerung vergesellschaftet ist. Diese Rhythmusst{\"o}rung geht unabh{\"a}ngig von der {\"A}tiologie der PH mit einer Vergr{\"o}ßerung sowohl des rechten, als auch des linken Vorhofs einher. Der Quotient aus rechts- und linksatrialen Fl{\"a}chenmaßen (RA/LA-Quotient) setzt die beiden Vorh{\"o}fe in Relation zueinander und erlaubt eine Differenzierung von Patienten mit und ohne PH. Außerdem ist der RA/LA-Quotient bei vaskulopathischer PH (PAH oder CTEPH) signifikant h{\"o}her und signifikant h{\"a}ufiger > 1 als bei PH in Folge von Linksherzerkrankungen. Eine signifikante Unterscheidung von PAH und PH 2 gelang auf Grund mangelnder Fallzahlen knapp nicht. Dar{\"u}berhinaus zeigt sich der RA/LA-Quotient vom Herzrhythmus unabh{\"a}ngig und beh{\"a}lt im Gegensatz zur Einzelbetrachtung der Vorh{\"o}fe bei der Differenzierung der Gruppen seine G{\"u}ltigkeit. Ein RA/LA-Quotient > 1 kann somit bei Unsicherheiten in der Zuordnung, die durch den Nachweis einer linksatrialen Vergr{\"o}ßerung entstehen, auf eine vaskulopathische PH hinweisen. Im Rahmen einer gezielten Diagnostik von Patienten mit pulmonaler Hypertonie sollten somit ein vergr{\"o}ßerter linker Vorhof und Vorhofflimmern nicht vorschnell zur Diagnose einer PH in Folge von Linksherzerkrankungen und dem Verzicht auf eine weitere Abkl{\"a}rung mittels Rechtsherzkatheter f{\"u}hren. Vielmehr sollte auch in diesen F{\"a}llen an eine pr{\"a}kapill{\"a}re PH gedacht werden und die Diagnostik konsequent weitergef{\"u}hrt werden. Der RA/LA-Quotient kann in diesem Zusammenhang ein hilfreiches diagnostisches Werkzeug darstellen. Weitere Analysen mit h{\"o}heren Fallzahlen m{\"u}ssen nun diese Ergebnisse und insbesondere den RA/LA-Quotienten als m{\"o}glichen Parameter zur Unterscheidung zwischen PAH und PH 2 best{\"a}tigen.}, subject = {Pulmonale Hypertonie}, language = {de} }