@phdthesis{Hoffacker2001,
  author    = {Hoffacker, Viola Josefa Maria},
  title     = {Abnormes Mikromilieu und gest{\"o}rte Thymopoese in Thymomen als Grundlage der Autoimmunisierung im peripheren Immunsystem},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-1413},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {Thymome sind die einzigen Tumoren, die reife T-Zellen aus unreifen Vorl{\"a}uferzellen generieren, wobei die unreifen Thymozytenpopulationen in Thymomen im Vergleich zum Thymus abnorm vermehrt und die reifen Populationen vermindert sind. Zus{\"a}tzlich weist das Thymomgewebe im Vergleich zum Thymus weniger B-Zellen und Effektor-T-Zellen auf. Bisher ist unbekannt, welche Faktoren die ver{\"a}nderte intratumor{\"o}se Zusammensetzung der Zellpopulationen bedingen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, Mikromilieufaktoren in Thymomen mit m{\"o}glichen Auswirkungen auf die intratumor{\"o}se Thymopoese zu identifizieren und deren Einfluß auf das periphere Immunsystem zu untersuchen. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurde nach Ursachen f{\"u}r die abnorme Thymozytenreifung und die Generierung autoreaktiver T-Zellen in Thymomen gesucht. Als potentielles Autoantigen, das die positive Selektion in Thymomen beeinflussen k{\"o}nnte, wurde das in Thymomen exprimierte Protein p153 als Neurofilament mittleren Molekulargewichtes (NF-M) identifiziert. Mittels T-Zell-Proliferationstests konnte gezeigt werden, daß intratumor{\"o}se T-Zellen von Thymompatienten mit Myasthenia gravis (MG) nach Stimulation mit dem mittleren Fragment dieses Proteins (NF-M-B) signifikant h{\"o}here Antworten aufwiesen als Thymozyten von Thymitispatienten oder Thymompatienten ohne MG. NF-M-B-reaktive T-Zellen waren charakteristisch f{\"u}r die paraneoplastische MG, wohingegen T-Zell-Antworten gegen ein Azetylcholinrezeptor (AChR)-Fragment bei allen MG-Patienten (Thymitis und Thymom) erh{\"o}ht waren. Diese Ergebnisse geben einen Hinweis darauf, daß intratumor{\"o}ses NF-M eine autoantigene Determinante speziell f{\"u}r die paraneoplastische MG darstellt. Das Mikromilieu von Thymomen wurde außerdem mittels cDNA-Arrays und RT-PCR analysiert. Als differentiell exprimierte Gene sind besonders das "Heparin-binding growth-associated molecule" (HB-GAM) und der "B-cell growth factor 1" (BCGF 1) hervorzuheben. Die Expression von HB-GAM zeigte sowohl eine Abh{\"a}ngigkeit vom histologischen Thymomtyp (kortikal > gemischt / medull{\"a}r) als auch vom MG-Status der Patienten (MG+ > MG-).Umgekehrt wurde f{\"u}r den Faktor BCGF 1 eine signifikante Erh{\"o}hung in Thymomen ohne MG gefunden und keine Abh{\"a}ngigkeit vom histologischen Thymomtyp. Die Expression des Chemokins "Interferon-inducible T cell alpha chemoattractant" (I-TAC) war ebenfalls mit dem MG (+)-Status von Thymompatienten signifikant assoziiert. Diese Befunde machen eine Beteiligung von HB-GAM, BCGF 1 und I-TAC an der Pathogenese der paraneoplastischen MG wahrscheinlich. Im Gegensatz dazu wurde die Expression des Chemokins "Thymus-expressed chemokine" (TECK) weder durch den histologischen Thymomtyp noch durch den MG-Status der Patienten beeinflußt. TECK ist vermutlich auch in Thymomen daf{\"u}r verantwortlich, daß unreife Thymozyten nicht ins Blut gelangen. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurde mit Hilfe von FACS-Analysen und T-Zell-Proliferationsassays der Einfluß von Thymomen auf das periphere Immunsystem untersucht. Es zeigte sich, daß die ver{\"a}nderte Thymopoese und autoreaktive T-Zell-Funktion in Thymomen mit immunologischen Ver{\"a}nderungen im Blut korreliert waren. Der Anteil zirkulierender CD45RA+ CD8+ T-Zellen war bei Thymompatienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen signifikant erh{\"o}ht, in {\"U}bereinstimmung mit einer intratumor{\"o}sen T-Zell-Reifung, die in Richtung der CD8+-Linie verschoben war. Auf funktioneller Ebene war die intratumor{\"o}s nachweisbare, thymomtypische T-Zell-Autoreaktivit{\"a}t gegen NF-M-B und alpha-AChR (301-398) gleichermaßen im Thymom und Blut zu finden. Diese funktionellen Studien unterst{\"u}tzen die Hypothese, daß die in Thymomen stattfindende Thymopoese das periphere T-Zell-Repertoire ver{\"a}ndert. Hinsichtlich des Importes von T-Zellen aus der Peripherie in das Thymom ergaben die funktionellen Assays dagegen, daß T-Zellen, die auf ein fremdes Antigen (Tetanus Toxoid) reagierten, nur innerhalb zirkulierender T-Zellen, nicht aber innerhalb intratumor{\"o}ser Thymozyten nachweisbar waren. Ebenso fanden sich erh{\"o}hte autoreaktive T-Zell-Antworten gegen andere Fragmente des NF-M-Proteins (NF-M-A und NF-M-C) sowie f{\"u}r ein Fragment der delta-Untereinheit des AChR nur im Blut von Thymompatienten. Diese Befunde sprechen daf{\"u}r, daß die Migration von Effektor-T-Zellen aus der Peripherie ins Thymom vermindert ist. W{\"a}hrend die Mechanismen f{\"u}r diese gest{\"o}rte T-Zell-Rezirkulation ins Thymom ungekl{\"a}rt sind, bestand eine Korrelation zwischen der Expression des B-Zell-spezifischen Chemokins BLC (B-Lymphocyte chemoattractant) und der Anzahl der B-Zellen, die immunhistochemisch in den entsprechenden Geweben dargestellt wurden. Dieser Befund kann auf eine Rolle von BLC bei der Migration reifer B-Zellen in Thymus- bzw. Thymomgewebe hinweisen. Zusammenfassend konnten im Rahmen der vorliegenden Arbeit Mikromilieufaktoren benannt werden, die von potentieller pathogenetischer Relevanz f{\"u}r die gest{\"o}rte, nicht-tolerogene Thymopoese innerhalb von Thymomen sind. Zweitens konnte eindeutig gezeigt werden, daß die intratumor{\"o}se Thymopoese das periphere Immunsystem beeinflußt und bei MG-assoziierten Thymomen in Richtung auf ein h{\"o}heres autoreaktives Potential ver{\"a}ndert},
  subject      = {Thymom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Koenig2004,
  author    = {K{\"o}nig, Corinne},
  title     = {Die transkriptionelle Regulation der Proteintyrosinkinase p 56 lck als Schl{\"u}sselenzym der Thymozytenreifung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8867},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde die transkriptionelle Regulation des proximalen Promotors der lymphozytenspezifischen Proteintyrosinkinase lck untersucht. Das Hauptaugenmerk richtete sich auf die Beteiligung der Familie der NF-AT-Transkriptionsfaktoren an der Kontrolle der Promotoraktivit{\"a}t. Es konnte zun{\"a}chst gezeigt werden, dass NF-ATs aus Zellkulturzellen sowie aus frisch isolierten Thymozyten spezifisch an Sequenzmotive in der regulatorischen Region des lck-Typ-I-Promotors binden. Die NF-AT-Bindungsstellen mit der h{\"o}chsten Affinit{\"a}t wurden in Pos. -480/-476 (NF-AT-I lck) und in Pos. -216/-212 (NF-AT-II lck) identifiziert. Eine Mutation in den Bindungsmotiven verhinderte dementsprechend die Ausbildung von NF-AT-Komplexen mit der DNA. Dar{\"u}ber hinaus wurde nachgewiesen, dass NF-AT-Faktoren den proximalen lck-Promotor allein und zusammen mit Faktoren der Ets-Familie bzw. c-Myb aktivieren k{\"o}nnen. Die Untersuchung der Interaktion von NF-AT und c-Myb ergab, dass die beiden Transkriptionsfaktoren unmittelbar benachbart an die DNA binden. Unter Ber{\"u}cksichtigung dieses Bindungsverhaltens und der Kooperation in der Transaktivierung des Promotors konnten wir somit eine neue Form eines NF-AT-"composite elements" beschreiben. Bei der Untersuchung von NF-AT-"knock out"-M{\"a}usen auf Anzeichen einer lck-Bildungsst{\"o}rung zeigte sich eine deutliche Reduktion der lck-Typ-I-Transkripte in NF-AT1/NF-AT4 doppelt defizienten Tieren. Dies belegt die Relevanz der NF-AT-Faktoren f{\"u}r die Aktivit{\"a}t des proximalen lck-Promotors in vivo.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Moritz2005,
  author    = {Moritz, Regina},
  title     = {Morphologie and Pathologie des menschlichen Thymus im Alter und bei Myasthenia gravis: eine morphometrische Studie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16210},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Der Thymus unterliegt einer altersabh{\"a}ngigen Involution. Dieses Ph{\"a}momen soll in dieser Arbeit mit morphometrischen Mitteln untersucht werden. Mit Hilfe der Farbdifferenzanalyse wird der Anteil von Thymusgewebe im mediastinalen Fettgewebe festgestellt. Weiterhin wird die Ver{\"a}nderung des Thymus bei der Autoimmunkrankheit Myasthenia gravis untersucht.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Yang2007,
  author    = {Yang, Shaoxian},
  title     = {The role of NFAT proteins in Rag and Nfatc1a Gene Regulation in Murine Thymus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-23691},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {In this thesis we have investigated the effect of NFAT (Nuclear Factor of Activated T Cell) transcription factors on the expression of Rag-(Recombination Activating Genes) genes in murine thymus. The protein products of Rag genes, RAG1 and RAG2, are critical for the recombination and generation of the TCR (T Cell Receptor) repertoire during thymocyte development, and their expression can be suppressed by the activity of NFAT factors. In thymus, the expression of Rag1 and Rag2 genes is induced at the double-negative (DN, CD4-8-) 3 stage, down-regulated at the DN4 stage, re-induced at the double-positive (DP, CD4+8+) stage, and suppressed again at the single-positive (SP, CD4+8- or CD4-8+) stage. Although it is known that TCR signaling suppresses the expression of Rag1 and Rag2 at the SP stage, the signals that mediate the Rag gene down-reulation remain elusive. Here we report that both the calcineurin-NFAT-signaling and MAPKinase signaling pathways, which are activated by TCR signaling during positive selection, mediate the Rag gene down-regulation in DP thymocytes. The calcineurin-NFAT pathway suppresses both the Rag1 and the Rag2 gene expression. This pathway has a stronger suppressive effect on the Rag1 than the Rag2 gene. A synergistic activity between the two NFAT factors NFATc2 and NFATc3 is essential for calcineurin-NFAT signaling to efficiently suppress the Rag gene expression in DP thymocytes. It is likely that the calcineurin-NFAT signaling down-regulates Rag gene expression by suppressing both the Rag anti-silencer element (ASE) activity and the Rag promoter activity. Similarly, MEK-ERK signaling of MAPK signaling pathway mediates the Rag gene suppression in DP thymocytes although the mechanism through which MEK-ERK mediates the Rag gene down-regulation has to be elucidated. In DN thymocytes, it appears that neither the calcineurin-NFAT signaling nor MAPK signaling is involved in the Rag gene down-regulation. However, a role for these two signaling pathways in the Rag gene up-regulation in DN thymocytes is not excluded. In DN thymocytes, pre-TCR signaling stimulates the expression both Nfatc1 and Nfatc2 genes but has no effect on Nfatc3 gene expression. In DN thymocytes, pre-TCR signaling activates Nfatc1\&\#945; expression but not Nfatc1ß expression, i.e. the two promoters controling Nfatc1 gene xpression are differently controled by pre-TCR signals. Nfatc1\&\#945; gene expression in DN thymocytes is mainly regulated by the MAPK signaling pathway because activation of Nfatc1\&\#945; is mediated by MEK-ERK signaling but opposed by JNK signaling. Calcineuirn-NFAT and p38 signaling pathways are not involved in Nfatc1\&\#945; promoter regulation in DN thymocytes. In DP thymocytes, TCR signaling up-regulates Nfatc1 and Nfatc2 expression but down-regulates Nfatc3 expression. In DP thymocytes, TCR signaling activates Nfatc1\&\#945; expression. The activation of Nfatc1\&\#945; in DP thymocytes is mediated by NFATc1, but not or to a less degree by NFATc2 and NFATc3. MEK-ERK, JNK, and p38 signaling pathways are involved in Nfatc1\&\#945; gene activation in DP thymocytes, probably by activating NFAT trans-activation activity. All these findings illustrate that in thymocytes the expression of NFAT transcription factors - which are essential for thymic development - is controled at multiple levels.},
  language  = {en}
}
@article{Prelog2012,
  author    = {Prelog, Martina},
  title     = {Differential Approaches for Vaccination from Childhood to Old Age},
  series = {Gerontology},
  volume    = {59},
  journal   = {Gerontology},
  number    = {3},
  issn      = {0304-324X},
  doi       = {10.1159/000343475},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-196602},
  pages     = {230-239},
  year      = {2012},
  abstract  = {Primary prevention strategies, such as vaccinations at the age extremes, in neonates and elderly individuals, demonstrate a challenge to health professionals and public health specialists. The aspects of the differentiation and maturation of the adaptive immune system, the functional implications of immunological immaturity or immunosenescence and its impact on vaccine immunogenicity and efficacy will be highlighted in this review. Several approaches have been undertaken to promote Th1 responses in neonates and to enhance immune functions in elderly, such as conjugation to carrier proteins, addition of adjuvants, concomitant vaccination with other vaccines, change in antigen concentrations or dose intervals or use of different administration routes. Also, early protection by maternal vaccination seems to be beneficial in neonates. However, it also appears necessary to think of other end points than antibody concentrations to assess vaccine efficacy in neonates or elderly, as also the cellular immune response may be impaired by the mechanisms of immaturity, underlying health conditions, immunosuppressive treatments or immunosenescence. Thus, lifespan vaccine programs should be implemented to all individuals on a population level not only to improve herd protection and to maintain protective antibody levels and immune memory, but also to cover all age groups, to protect unvaccinated elderly persons and to provide indirect protection for neonates and small infants.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Glogger2012,
  author    = {Glogger, Kerstin Marisa},
  title     = {Ver{\"a}nderungen des fetalen Thymus bei Chorioamnionitis im Schafmodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74576},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Regulatorische T-Lymphozyten differenzieren sich im fetalen Thymus unter dem Einfluss des Transkriptionsfaktors FoxP3. Sie sind f{\"u}r die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts des Immunsystems wichtig. Es wurde untersucht ob eine Chorioamnionitis, induziert durch intraamniotische Endotoxingabe, die fetale Thymusentwicklung beeinflusst. Den Mutterschafen wurde f{\"u}nf Tage, zwei Tage, einen Tag oder f{\"u}nf Stunden vor der Sectio cesarea 10mg Endotoxin intraamniotisch verabreicht. Die Sectio cesarea wurde bei einem Gestationsalter von 123 Tagen durchgef{\"u}hrt. Der entnommene Thymus wurde gewogen, Nabelschnurblutlymphozyten und Plamakortisolwerte wurden bestimmt. Glukokortikoidrezeptoren, aktivierte Caspase-3-, Ki67-, PCNA-, NFkB- und FoxP3-positive Zellen wurden immunohistochemisch nachgewiesen. Das Thymusgewicht war im Verh{\"a}ltnis zum K{\"o}rpergewicht der L{\"a}mmer nach intraamniotischer Endotoxingabe zu allen gemessenen Zeitpunkten verringert. Die zirkulierenden Lymphozyten im Nabelschnurblut nahmen einen Tag nach Endotoxingabe um 40\% ab. Die Endotoxingabe f{\"u}hrte zu einem vor{\"u}bergehenden Anstieg der Plasmakortisolwerte, zu einer Verdoppelung NFkB positiver Zellen und zu einer Abnahme Foxp3 positiver Zellen in der Thymusrinde einen Tag nach Endotoxingabe. Die intraamniotische Verabreichung eines Endotoxins f{\"u}hrte im Schafmodell zu Ver{\"a}nderungen im fetalen Thymus.},
  subject      = {Chorioamnionitis},
  language  = {de}
}
@article{HuangBelharazemLietal.2013,
  author    = {Huang, Bei and Belharazem, Djeda and Li, Li and Kneitz, Susanne and Schnabel, Philipp A. and Rieker, Ralf J. and K{\"o}rner, Daniel and Nix, Wilfried and Schalke, Berthold and M{\"u}ller-Hermelink, Hans Konrad and Ott, German and Rosenwald, Andreas and Str{\"o}bel, Philipp and Marx, Alexander},
  title     = {Anti-apoptotic signature in thymic squamous cell carcinomas - functional relevance of anti-apoptotic BIRC3 expression in the thymic carcinoma cell line 1889c},
  series = {Frontiers in Oncology},
  volume    = {3},
  journal   = {Frontiers in Oncology},
  number    = {316},
  doi       = {10.3389/fonc.2013.00316},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-132214},
  year      = {2013},
  abstract  = {The molecular pathogenesis of thymomas and thymic arcinomas (TCs) is poorly understood and results of adjuvant therapy are unsatisfactory in case of metastatic disease and tumor recurrence. For these clinical settings, novel therapeutic strategies are urgently needed. Recently, limited sequencing efforts revealed that a broad spectrum of genes that play key roles in various common cancers are rarely affected in thymomas and TCs, suggesting that other oncogenic principles might be important.This made us re-analyze historic expression data obtained in a spectrumof thymomas and thymic squamous cell carcinomas (TSCCs) with a custom-made cDNA microarray. By cluster analysis, different anti-apoptotic signatures were detected in type B3 thymoma and TSCC, including overexpression of BIRC3 in TSCCs. This was confirmed by qRT-PCR in the original and an independent validation set of tumors. In contrast to several other cancer cell lines, the BIRC3-positive TSCC cell line, 1889c showed spontaneous apoptosis after BIRC3 knock-down. Targeting apoptosis genes is worth testing as therapeutic principle in TSCC.},
  language  = {en}
}
@article{PorubskyPopovicBadveetal.2021,
  author    = {Porubsky, Stefan and Popovic, Zoran V. and Badve, Sunil and Banz, Yara and Berezowska, Sabina and Borchert, Dietmar and Br{\"u}ggemann, Monika and Gaiser, Timo and Graeter, Thomas and Hollaus, Peter and Huettl, Katrin S. and Kotrova, Michaela and Kreft, Andreas and Kugler, Christian and L{\"o}tscher, Fabian and M{\"o}ller, Burkhard and Ott, German and Preissler, Gerhard and Roessner, Eric and Rosenwald, Andreas and Str{\"o}bel, Philipp and Marx, Alexander},
  title     = {Thymic hyperplasia with lymphoepithelial sialadenitis (LESA)-like features: strong association with lymphomas and non-myasthenic autoimmune diseases},
  series = {Cancers},
  volume    = {13},
  journal   = {Cancers},
  number    = {2},
  issn      = {2072-6694},
  doi       = {10.3390/cancers13020315},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-223049},
  year      = {2021},
  abstract  = {Thymic hyperplasia (TH) with lymphoepithelial sialadenitis (LESA)-like features (LESA-like TH) has been described as a tumor-like, benign proliferation of thymic epithelial cells and lymphoid follicles. We aimed to determine the frequency of lymphoma and autoimmunity in LESA-like TH and performed retrospective analysis of cases with LESA-like TH and/or thymic MALT-lymphoma. Among 36 patients (21 males) with LESA-like TH (age 52 years, 32-80; lesion diameter 7.0 cm, 1-14.5; median, range), five (14\%) showed associated lymphomas, including four (11\%) thymic MALT lymphomas and one (3\%) diffuse large B-cell lymphoma. One additional case showed a clonal B-cell-receptor rearrangement without evidence of lymphoma. Twelve (33\%) patients (7 women) suffered from partially overlapping autoimmune diseases: systemic lupus erythematosus (n = 4, 11\%), rheumatoid arthritis (n = 3, 8\%), myasthenia gravis (n = 2, 6\%), asthma (n = 2, 6\%), scleroderma, Sj{\"o}gren syndrome, pure red cell aplasia, Grave's disease and anti-IgLON5 syndrome (each n = 1, 3\%). Among 11 primary thymic MALT lymphomas, remnants of LESA-like TH were found in two cases (18\%). In summary, LESA-like TH shows a striking association with autoimmunity and predisposes to lymphomas. Thus, a hematologic and rheumatologic workup should become standard in patients diagnosed with LESA-like TH. Radiologists and clinicians should be aware of LESA-like TH as a differential diagnosis for mediastinal mass lesions in patients with autoimmune diseases.},
  language  = {en}
}