@phdthesis{Bischof2012, author = {Bischof, Sebastian Klaus}, title = {Qsar-geleitete Synthese von strukturell vereinfachten antiplasmodialen Naphthylisochinolinen und Synthese von antiprotozoischen Arylchinolinium-Salzen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76601}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Die Malaria und andere Infektionskrankheiten sind immer noch die Haupttodesursache in Entwicklungsl{\"a}ndern. Durch das jahrzehntelange Vers{\"a}umnis, neue Wirkstoffe zu entwickeln, und durch die rasante Ausbreitung von Resistenzen gegen herk{\"o}mmliche Medikamente sind in vielen Regionen der Erde besorgniserregende Zahlen {\"u}ber Neuinfektionen und Todesf{\"a}lle zu beobachten. Die Suche nach neuen Wirkstoffen ist daher dringend erforderlich und die Hauptaufgabe des Sonderforschungsbereichs 630 an der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg. An diesem interdisziplin{\"a}ren Projekt beteiligt sich unsere Forschungsgruppe vor allem mit der Naturstoffklasse der Naphthylisochinolin-Alkaloide. Neben ihren interessanten strukturellen Eigenschaften haben mehrere Vertreter dieser Sekund{\"a}rmetabolite vielversprechende Aktivit{\"a}ten gegen Plasmodien, Leishmanien und Trypanosomen. Dioncophyllin C (24), das bisher wirksamste Naphthylisochinolin gegen P. falciparum, zeigt nicht nur eine exzellente Aktivit{\"a}t in vitro, sondern auch in vivo. In Kooperation mit der Forschergruppe von K. Baumann (Braunschweig) f{\"u}hrte man QSAR-Studien durch, um die f{\"u}r die biologische Wirkung entscheidenden Strukturmerkmale zu identifizieren und neue vereinfachte Analoga der Leistruktur 24 vorzuschlagen. Ziel der vorliegenden Arbeit war aufbauend auf Vorarbeiten in unserer Gruppe die Darstellung von strukturell vereinfachten Derivaten des Naturstoffs 24. Die Ergebnisse der biologischen Untersuchungen sollten ausgewertet und somit neue Struktur-Wirkungs-Beziehungen aufgestellt werden. Weiterhin sollten auch Chinolinium-Salze, die man als Analoga der N,C-verkn{\"u}pften Naphthylisochinoline ansehen kann, synthetisiert werden und innerhalb des SFB 630 und bei unseren Partnern am Schweizerischen Tropen- und Public-Health-Institut auf ihre biologische Aktivit{\"a}t untersucht werden. Man erhoffte sich neben m{\"o}glichen antiinfektiven Eigenschaften auch R{\"u}ckschl{\"u}sse auf Struktur-Wirkungs-Beziehungen. Zus{\"a}tzlich sollte die synthetische und analytische chemische Expertise unseren Kooperationspartnern in zwei Projekten außerhalb des SFB 630 zur Verf{\"u}gung gestellt werden. Dabei handelte es sich einerseits um die Strukturaufkl{\"a}rung von Biosyntheseintermediaten mit Hilfe der HPLC-NMR-Kopplung und andererseits um die Darstellung langkettiger Aldehyde f{\"u}r die biologische Untersuchung des Pr{\"a}-Penetrationsprozesses eines getreidesch{\"a}digenden Pilzes.}, subject = {Malaria}, language = {de} } @phdthesis{Loedige2012, author = {Loedige, Melanie}, title = {Synthese und Evaluierung neuartiger Wirkstoffklassen gegen Infektionskrankheiten : antimalariale Hybrid-Verbindungen bestehend aus etablierten Arzneistoffen sowie aus Nphthylisochinolin-Alkaloiden und bekannten Arzneistoffen, Struktur-Wirkungs-Beziehungen der neuartigen, antileishmanial wirksamen tert-Butyloxycarbonylbenzylamino-Strukturelemente, Aminochinolinium-Verbindungen gegen bin{\"a}re Toxine aus Bacillus anthracis, Clostridium perfringens und Clostridium botulinum}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76412}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Infektionskrankheiten geh{\"o}ren weltweit immer noch zu den h{\"a}ufigsten Todesursachen, und auch wenn die Gef{\"a}hrdung in den Industriestaaten erheblich reduziert werden konnte, nimmt die Bedeutung von {\"u}bertragbaren Krankheiten wieder zu. Verursacht wird dies zum einen durch die F{\"a}higkeit der Keime gegen die eingesetzten Arzneistoffe verschiedenartige Resistenzmechanismen zu entwickeln, zum anderen auch dadurch, dass neuartige Infektionskrankheiten entstehen. Aus diesem Grund bleibt die Entwicklung neuer Medikamente ein st{\"a}ndiger Wettlauf mit der Anpassungsf{\"a}higkeit der Infektionserreger, und gerade dies spielt eine große Rolle f{\"u}r vernachl{\"a}ssigte und armutsassoziierte Krankheiten wie z.B. Tuberkulose, Malaria und HIV/AIDS, die in den Entwicklungsl{\"a}ndern große Krankheitslasten und so auch hohen volkswirtschaftlichen Schaden verursachen. Protozoische Parasiten wie die Erreger der Malaria und der Leishmaniose sind besonders trickreich, denn sie wechseln zwischen Vektor (z.B. M{\"u}cke) und Wirt (z.B. Mensch) und durchleben so verschiedene Stadien eines komplexen Entwicklungszyklus, von denen sich jedes einzelne Stadium wie ein 'anderer' Organismus verh{\"a}lt. Hierdurch ist die therapeutische Behandlung erschwert, und f{\"u}r die dauerhafte Eradikation der Parasiten und f{\"u}r die Hemmung ihrer Transmission, um letztlich eine Resistenzentwicklung der Medikamente zu verhindern, m{\"u}ssen Wirkstoffe m{\"o}glichst gegen alle Stadien {\"a}hnlich gut wirken. Die Konzeptionierung solcher Verbindungen, ihr strukturelles Design und schließlich ihre Synthesen waren Ziel der hier vorliegenden Arbeit, um neue aktive Vertreter gegen protozoische und bakterielle Erreger und Toxine bereitzustellen. Die Konzeptionierung und Synthese von Hybridmolek{\"u}len aus bew{\"a}hrten Arzneistoffen wurde als innovativer Ansatz zur Behandlung der Malaria verfolgt. Eine strukturell neue Wirkstoffklasse mit sehr guten spezifischen Aktivit{\"a}ten und interessanten Struktur-Aktivit{\"a}ts-Beziehungen gegen Promastigoten und gegen Amastigoten von L. major wurde entdeckt. Auf der Suche nach neuen Verbindungen, die bin{\"a}re Toxine von Bacillus anthracis Anthrax-Toxin), Clostridium perfringens (Iota-Toxin) und Clostridium botulinum C2-Toxin) hemmen k{\"o}nnen, wurden neben 4-Aminochinolin-Verbindungen neue Aminochinolinium-Salze konzipiert, synthetisiert und in Target-basierten Assays durch Titrationsexperimente und Stromfluktuationsanalysen bzw. in In-vitro-Experimenten auf ihre Wirksamkeit getestet.}, subject = {Malaria}, language = {de} }