@phdthesis{Nowak2013,
  author    = {Nowak, Eva},
  title     = {Expression und Funktion von Integrin α-4 in humanen zerebralen Endothelzellen - Analysen unter Zuhilfenahme des therapeutisch eingesetzten Antik{\"o}rpers Natalizumab},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-99300},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Natalizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antik{\"o}rper gegen das Oberfl{\"a}chenadh{\"a}sionsmolek{\"u}l Integrin α-4, der zur Therapie von schweren Verlaufsformen der Multiplen Sklerose (MS) zugelassen ist. Integrin α-4/β-1 wird durch Leukozyten exprimiert und steuert deren Extravasation {\"u}ber die Bindung an VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) auf Endothelzellen. Natalizumab wirkt {\"u}ber eine Blockade der Leukozytenadh{\"a}sion. In einigen Publikationen konnte dar{\"u}ber hinaus gezeigt werden, dass Integrin α-4 auch auf zerebralen Endothelzellen von M{\"a}usen und Ratten exprimiert wird. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression und Funktion von Integrin α-4 in kultivierten prim{\"a}ren humanen zerebralen Endothelzellen untersucht. Die im Rahmen dieser Arbeit an verschiedenen Einzelspenderpr{\"a}parationen durchgef{\"u}hrten FACS-Analysen zeigten, dass Integrin α-4 in unterschiedlicher Auspr{\"a}gung auf prim{\"a}ren zerebralen Endothelzellisolationen nachzuweisen war. Mit Hilfe immunzytochemischer F{\"a}rbungen konnte ein spezifisches Verteilungsmuster des Integrin α-4 in Form eines feinen, granul{\"a}ren Musters im Bereich des Zellleibes dokumentiert werden. In Adh{\"a}sionsversuchen zeigten Integrin α-4-exprimierende Endothelzellen nach Zugabe von Natalizumab in niedriger Konzentration eine verminderte F{\"a}higkeit zur Haftung an Fibronectin, einem Bindungspartner in der extrazellul{\"a}ren Matrix. In hohen Konzentrationen dominierte im eingesetzten experimentellen System ein unspezifischer Blockadeeffekt, der auch mit Kontrollantik{\"o}rpern zu beobachten war. In MS-L{\"a}sionen findet sich auch die l{\"o}sliche Form des VCAM-1 (sVCAM-1), die m{\"o}glicherweise mit endothelialem Integrin α-4 interagiert. Daher wurde mit Hilfe von Western-Blot-Untersuchungen die intrazellul{\"a}re Signaltransduktion unter Stimulation mit sVCAM-1 untersucht. Es zeigte sich wie in anderen Endothelarten vorbeschrieben eine Aktivierung des p38-MAP-Kinase-Signalweges. Zusammenfassend wurde demonstriert, dass prim{\"a}re humane zerebrale Endothelzellen Integrin α-4 exprimieren und dass dieses wahrscheinlich nicht nur f{\"u}r die mechanische Verankerung in der Extrazellul{\"a}rmatrix eine Bedeutung besitzt, sondern auch als Induktor intrazellul{\"a}rer Signaltransduktion fungiert, welche die Schrankeneigenschaften zerebraler Endothelzellen beeinflussen k{\"o}nnte.},
  subject      = {Integrin},
  language  = {de}
}