@phdthesis{Pasch2016,
  author    = {Pasch, Elisabeth},
  title     = {The role of SUN4 and related proteins in sperm head formation and fertility},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-139092},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2016},
  abstract  = {Spermiogenesis describes the differentiation of haploid germ cells into motile, fertilization-competent spermatozoa. During this fundamental transition the species-specific sperm head is formed, which necessitates profound nuclear restructuring coincident with the assembly of sperm-specific structures and chromatin compaction. In the case of the mouse, it is characterized by reshaping of the early round spermatid nucleus into an elongated sickle-shaped sperm head. This tremendous shape change requires the transduction of cytoskeletal forces onto the nuclear envelope (NE) or even further into the nuclear interior. LINC (linkers of nucleoskeleton and cytoskeleton) complexes might be involved in this process, due to their general function in bridging the NE and thereby physically connecting the nucleus to the peripheral cytoskeleton. LINC complexes consist of inner nuclear membrane integral SUN-domain proteins and outer nuclear membrane KASH-domain counterparts. SUN- and KASH-domain proteins are directly connected to each other within the perinuclear space, and are thus capable of transferring forces across the NE. To date, these protein complexes are known for their essential functions in nuclear migration, anchoring and positioning of the nucleus, and even for chromosome movements and the maintenance of cell polarity and nuclear shape. In this study LINC complexes were investigated with regard to their potential role in sperm head formation, in order to gain further insight into the processes occurring during spermiogenesis. To this end, the behavior and function of the testis-specific SUN4 protein was studied. The SUN-domain protein SUN4, which had received limited characterization prior to this work, was found to be exclusively expressed in haploid stages during germ cell development. In these cell stages, it specifically localized to the posterior NE at regions decorated by the manchette, a spermatid-specific structure which was previously shown to be involved in nuclear shaping. Mice deficient for SUN4 exhibited severely disorganized manchette residues and gravely misshapen sperm heads. These defects resulted in a globozoospermia-like phenotype and male mice infertility. Therefore, SUN4 was not only found to be mandatory for the correct assembly and anchorage of the manchette, but also for the correct localization of SUN3 and Nesprin1, as well as of other NE components. Interaction studies revealed that SUN4 had the potential to interact with SUN3, Nesprin1, and itself, and as such is likely to build functional LINC complexes that anchor the manchette and transfer cytoskeletal forces onto the nucleus. Taken together, the severe impact of SUN4 deficiency on the nucleocytoplasmic junction during sperm development provided direct evidence for a crucial role of SUN4 and other LINC complex components in mammalian sperm head formation and fertility.},
  subject      = {Maus},
  language  = {en}
}
@article{PaschLinkBecketal.2015,
  author    = {Pasch, Elisabeth and Link, Jana and Beck, Carolin and Scheuerle, Stefanie and Alsheimer, Manfred},
  title     = {The LINC complex component Sun4 plays a crucial role in sperm head formation and fertility},
  series = {Biology Open},
  volume    = {4},
  journal   = {Biology Open},
  doi       = {10.1242/bio.015768},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125212},
  pages     = {1792-1802},
  year      = {2015},
  abstract  = {LINC complexes are evolutionarily conserved nuclear envelope bridges, physically connecting the nucleus to the peripheral cytoskeleton. They are pivotal for dynamic cellular and developmental processes, like nuclear migration, anchoring and positioning, meiotic chromosome movements and maintenance of cell polarity and nuclear shape. Active nuclear reshaping is a hallmark of mammalian sperm development and, by transducing cytoskeletal forces to the nuclear envelope, LINC complexes could be vital for sperm head formation as well. We here analyzed in detail the behavior and function of Sun4, a bona fide testis-specific LINC component. We demonstrate that Sun4 is solely expressed in spermatids and there localizes to the posterior nuclear envelope, likely interacting with Sun3/Nesprin1 LINC components. Our study revealed that Sun4 deficiency severely impacts the nucleocytoplasmic junction, leads to mislocalization of other LINC components and interferes with the formation of the microtubule manchette, which finally culminates in a globozoospermia-like phenotype. Together, our study provides direct evidence for a critical role of LINC complexes in mammalian sperm head formation and male fertility.},
  language  = {en}
}
@article{GoebMeyerNatusBenaventeetal.2011,
  author    = {G{\"o}b, Eva and Meyer-Natus, Elisabeth and Benavente, Ricardo and Alsheimer, Manfred},
  title     = {Expression of individual mammalian Sun1 isoforms depends on the cell type},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68750},
  year      = {2011},
  abstract  = {Mammalian Sun1 belongs to an evolutionarily conserved family of inner nuclear membrane proteins, which are known as SUN domain proteins. SUN domain proteins interact with KASH domain partners to form bridging complexes, so-called LINC complexes, that physically connect the nuclear interior to the cytoskeleton. LINC complexes are critical for nuclear integrity and play fundamental roles in nuclear positioning, shaping and movement. The mammalian genome codes for at least five different SUN domain proteins used for the formation of a number of different LINC complexes. Recently, we reported on the identification of everal Sun1 isoforms, which tremendously enlarges the alternatives to form functional LINC complexes. We now confirmed that Sun1 actually exists in at least seven distinct splice variants. Besides that, we observed that expression of individual Sun1 isoforms remarkably depends on the cell type, suggesting a cell type-specific adaption of Sun1 dependent LINC complexes to specific cellular and physiological requirements.},
  subject      = {Biologie},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Goeb2011,
  author    = {G{\"o}b, Eva},
  title     = {Die Kernh{\"u}lle in Keimzellen: Strukturelle Besonderheiten, dynamische Prozesse und die Umgestaltung des Zellkerns w{\"a}hrend der Spermatogenese der Maus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-56839},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Die Kernh{\"u}lle umgibt als geschlossenes Membransystem einen jeden Zellkern und ist damit ein gemeinsames Merkmal aller eukaryotischen Zellen. Sie besteht aus einer inneren und einer {\"a}ußeren Kernmembran sowie der nukleoplasmatischen Kernlamina, die aufgrund zahlreicher assoziierter Proteine in enger Wechselbeziehung mit der inneren Kernmembran steht. Neben der rein r{\"a}umlichen Trennung nukle{\"a}rer und zytoplasmatischer Strukturen hat die Kernh{\"u}lle bedeutenden regulatorischen Einfluss auf die gesamte Zelle. So ist sie unter anderem an der Steuerung der genomischen Aktivit{\"a}t, an der nukleo- und zytoplasmatischen Signal{\"u}bertragung und in hohem Maße an der Positionierung und Formerhaltung des Zellkerns beteiligt. Es mehren sich die Hinweise, dass die Kernh{\"u}lle auch w{\"a}hrend der Gametogenese, der Differenzierung befruchtungsf{\"a}higer Keimzellen, eine zentrale Rolle einnimmt und folglich auch mit bislang ungekl{\"a}rten Ursachen humaner Infertilit{\"a}t in Kontext stehen k{\"o}nnte. Um die Bedeutung der Kernh{\"u}lle f{\"u}r die Keimbahn der S{\"a}uger generell besser verstehen zu k{\"o}nnen, wurden in dieser Arbeit ausgew{\"a}hlte Bestandteile der Keimzellkernh{\"u}lle untersucht. Dadurch sollte der Kenntnisstand erweitert werden, in welcher Weise die Kernh{\"u}lle dynamische, morphologische und vor allem f{\"u}r die Keimbahn essentielle Prozesse beeinflusst; insbesondere w{\"a}hrend der meiotischen und der postmeiotischen Differenzierungsphase bei m{\"a}nnlichen M{\"a}usen. Im Mittelpunkt stand dabei einerseits Lamin C2, ein meiosespezifisches A-Typ Lamin, dessen Verlust zu einer schwer gesch{\"a}digten Meiose und infolgedessen zu vollst{\"a}ndiger m{\"a}nnlicher Infertilit{\"a}t f{\"u}hrt. Es zeigte sich, dass Lamin C2-defiziente m{\"a}nnliche M{\"a}use schwerwiegende Defekte bei der Paarung und Synapsis der homologen Chromosomen in der meiotischen Prophase I aufweisen und aufgrund apoptotischer Spermatocyten keine reifen Spermien bilden k{\"o}nnen. Es wird angenommen, dass die Assoziation homologer Chromosomen bzw. die Abstoßung nicht-homologer durch gerichtete Telomerbewegungen entlang der Kernh{\"u}llenperipherie vorangetrieben bzw. verhindert wird. Da Lamin C2 seinerseits diese Wanderung der Telomere durch eine Flexibilisierung der Spermatocytenkernh{\"u}lle vereinfachen soll, ist es durchaus vorstellbar, dass sein Verlust verlangsamte Telomerbewegungen, eine gest{\"o}rte Homologenfindung und folglich Fehlpaarungen zur Folge hat. Ein weiteres zentrales Thema war die Erforschung potentieller LINC-Komplexe w{\"a}hrend der Differenzierungs- und morphologischen Umgestaltungsphase postmeiotischer Keimzellen. LINC-Komplexe sind kernh{\"u}llendurchspannende Proteingebilde aus SUN-Proteinen in der inneren und Nesprinen in der {\"a}ußeren Kernmembran, die nukle{\"a}re Strukturen an das Zytoskelett binden. Da sie aufgrund dieser strukturellen Eigenschaft die Kernmorphologie beeinflussen k{\"o}nnen, erscheinen sie als {\"a}ußerst geeignet, an der Formierung des Spermienkopfes beteiligt zu sein. Die detaillierte Untersuchung spermiogeneserelevanter LINC-Komplex-Bestandteile ergab, dass w{\"a}hrend der Spermiogenese tats{\"a}chlich zwei neue, strukturell einzigartige LINC-Komplexe gebildet werden, die dar{\"u}ber hinaus auf den entgegengesetzten Seiten differenzierender Spermatiden polarisieren. Da sie den Kern dort an jeweils spezielle Zytoskelettelemente binden k{\"o}nnten, wurde in dieser Arbeit das Modell der LINC-Komplex vermittelten Umformung des Spermienkopfes aufgestellt. Insgesamt tr{\"a}gt diese Arbeit durch die funktionelle Analyse von Lamin C2 und die Identifizierung neuer LINC-Komplexe dazu bei, die Wichtigkeit der Kernh{\"u}lle f{\"u}r die Spermatogenese zu vertiefen und auszuweiten.},
  subject      = {Spermatogenese},
  language  = {de}
}