@phdthesis{Heinze2010,
  author    = {Heinze, Britta},
  title     = {Charakterisierung der angeborenen Immunantwort gegen Pneumoviren in einem in vivo Modell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-56454},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {In dieser Arbeit wurde das PVM-Mausmodell verwendet, um die Bedeutung der Typ I und Typ III Interferonantwort f{\"u}r die Pathogenese einer pneumoviralen Infektion zu analysieren. Hierzu wurden zun{\"a}chst mit Hilfe der reversen Genetik rekombinante PVM-Mutanten hergestellt, bei denen die Gene f{\"u}r die NS-Proteine, welche vermutlich als Interferonantagonisten fungieren, deletiert sind. Die Charakterisierung der Replikationsf{\"a}higkeit der rPVM dNS-Mutanten erfolgte in vitro in Interferon-kompetenten und Interferon-inkompetenten Zelllinien. Ein zentraler Schritt innerhalb dieser Charakterisierung war die Untersuchung der Induktion von Interferonen in vivo und in vitro nach Infektion mit den rPVM dNSMutanten, wobei nachgewiesen wurde, dass die NS-Proteine von PVM als Interferonantagonisten fungieren. In allen Interferon-kompetenten Zellkulturen wurde eine Attenuierung von rPVM dNS1, rPVM dNS2 und rPVM dNS1dNS2 bezogen auf rPVM beobachtet. In allen Interferon-inkompetenten Zellkulturen konnte die Attenuierung der rPVM dNS-Mutanten nahezu vollst{\"a}ndig revertiert werden. Nach Infektion mit den rPVM dNS-Mutanten wurde in verschiedenen Zelllinien eine Induktion von Typ I und Typ III Interferonen betrachtet, wobei Unterschiede in der St{\"a}rke der Interferon-Induktion nach Infektion mit den rPVM dNS-Mutanten vorhanden waren. Zusammenfassend war es m{\"o}glich, die NS1- und NS2-Proteine von PVM in Analogie zu RSV eindeutig als Antagonisten der Interferonantwort zu identifizieren. Die Untersuchung der protektiven Rolle von Typ I und Typ III Interferonen f{\"u}r die Replikation und Pathogenit{\"a}t von PVM bildete den zweiten Teil dieser Arbeit. Hierzu wurde die Replikationsf{\"a}higkeit und Pathogenit{\"a}t der rPVM dNS-Mutanten in verschiedenen Interferon-defizienten Mausst{\"a}mmen getestet. Die Untersuchungen ergaben eine protektive Rolle von Typ I und Typ III Interferonen bei einer Infektion mit PVM, wobei den Typ I Interferonen ein effektiverer Einfluss zugeordnet werden konnte. Ein Vergleich von Replikation und Virulenz zwischen den verschiedenen Typ I oder Typ III oder Typ I/Typ III Interferonrezeptor-defizienten Mausst{\"a}mmen belegte eine erh{\"o}hte Suszeptibilit{\"a}t der Typ I/Typ III Interferonrezeptor-defizienten M{\"a}use gegen{\"u}ber einer Infektion mit den rPVM dNS-Mutanten. Eine vollst{\"a}ndige Aufhebung der Attenuierung wurde auch in den Typ I/Typ III Interferonrezeptor-defizienten M{\"a}usen nicht erlangt. Eine anti-apoptotische Funktion der NS-Proteine zus{\"a}tzlich zu ihrer Wirkungsweise als Interferonantagonisten wurde aufgrund der unvollst{\"a}ndigen Revertierung der Pathogenit{\"a}t der rPVM dNS-Mutanten in Typ I/Typ III Interferonrezeptor-defizienten M{\"a}usen vermutet. Der abschließende Teil dieser Dissertation befasste sich mit der Frage, welche Zellen bei einer nat{\"u}rlichen pulmonalen Infektion Interferone in vivo produzieren. In vitro wurde beobachtet, dass {\"u}berraschenderweise nur sehr wenige virusinfizierte oder uninfizierte Zellen Typ I Interferone bilden. Der Nachweis dar{\"u}ber, welche Zellen w{\"a}hrend einer pulmonalen Infektion haupts{\"a}chlich Interferone in vivo produzieren, war aufgrund der fehlenden Eignung der kommerziell erh{\"a}ltlichen Interferon-Antik{\"o}rper f{\"u}r intrazellul{\"a}re Gewebef{\"a}rbungen nicht m{\"o}glich. Dennoch gelang es abschließend durch eine neue Nachweismethode erstmals Zellen mit rezeptorgebundenen Interferon zu identifizieren, wobei es sich um ziliierte Epithelzellen, Alveolarmakrophagen und vermutlich Clarazellen sowie Typ I und Typ II Pneumozyten handelte.},
  subject      = {Interferon},
  language  = {de}
}