@phdthesis{Werle2010,
  author    = {Werle, Philipp},
  title     = {Rolle von Mannose-binding Lectin f{\"u}r das ventrikul{\"a}re Remodeling nach Myokardinfarkt},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-55521},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Das aktivierte Komplementsystem, als Teil der angeborenen Immunantwort nach Myokardinfarkt, beeinflusst entscheidend das kardiale Remodeling. M{\"a}use, die f{\"u}r den Komplementfaktor C3 defizient waren, wiesen acht Wochen nach Infarkt eine signifikant geringere linksventrikul{\"a}re Dilatation auf. Anhand von MBL-KO M{\"a}usen sollte in dieser Arbeit die Frage gekl{\"a}rt werden, inwieweit die Aktivierung des Komplementsystems im kardialen Remodeling auf den durch MBL eingeleiteten Pfad zur{\"u}ckgeht. W{\"a}hrend sich bez{\"u}glich der Infarktgr{\"o}ßen, der Neutrophilen und des Kollagengehalts kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen zeigte, so wiesen die MBL-KO Tiere im Vergleich zu den WT Tieren eine signifikant gr{\"o}ßere ventrikul{\"a}re Dilatation auf. Basierend auf diesen Erkenntnissen kommen wir zu dem Schluss, dass sich die bez{\"u}glich der Ventrikelgr{\"o}ße positiven Effekte einer C3 Hemmung nicht mit einer MBL Hemmung in Einklang bringen lassen. Die dauerhafte Aktivierung des Komplementsystems w{\"a}hrend des ventrikul{\"a}ren Remodelings, beruht angesichts der Aggravierung der linksventrikul{\"a}ren Dilatation nicht auf dem MBL-Weg.},
  subject      = {Chronische Herzinsuffizienz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Neumueller2010,
  author    = {Neum{\"u}ller, Jutta},
  title     = {Einfluss der Langzeittherapie mit dem Endocannabinoid-Rezeptorblocker Rimonabant auf Thrombozytenaktivierung und proinflammatorische Chemokine bei Diabetes},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-55045},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Die Volkskrankheit Adipositas zieht eine Reihe von kostentr{\"a}chtigen Komplikationen mit sich wie z. B. Diabetes mellitus Typ 2 und kardiovaskul{\"a}re Erkrankungen. Der Endocannabinoidblocker Rimonabant ist hierbei ein viel versprechendes Medikament, mit dem nicht nur die Adipositas an sich, sondern zus{\"a}tzlich auch ihre weit reichenden Komplikationen im kardiovaskul{\"a}ren Bereich reduziert werden k{\"o}nnen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnten an Hand 6 Monate alter diabetischer Ratten, welche f{\"u}r 10 Wochen mit Rimonabant behandelt wurden, aufgezeigt werden, dass Rimonabant auf verschiedenste Weise die Initialphase der Atherogenese positiv beeinflusst. Zum einen konnte die Anzahl der zirkulierenden Monozyten signifikant vermindert und auch die f{\"u}r die initiale Rekrutierung von Thrombozyten und Monozyten wichtigen Chemokine RANTES und MCP-1 reduziert werden. Zum anderen zeigten sich positive Effekte auf das Lipidprofil der Probanden. Ein besonderes Augenmerk lag auf dem Aktivit{\"a}tszustand der Thrombozyten: Mit Rimonabant wurde sowohl die thrombozyt{\"a}re Aktivierung minimiert als auch ein positiver Einfluss auf die Thrombozytenadh{\"a}sion und -aggregation best{\"a}tigt. Folglich reduziert Rimonabant das kardiovaskul{\"a}re Risiko, indem es die pro-inflammatorischen und pro-atherosklerotischen Kaskaden vermindert.},
  subject      = {Diabetes mellitus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schammann2010,
  author    = {Schammann, Markus},
  title     = {Die Isoformen der Airway Trypsin-like Protease bei Mensch, Maus und Ratte. Charakterisierung einer neuen Proteasen-Familie und ihre Rolle in der humanen Nebennierentumorgenese},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-53733},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Ausgehend von der bereits bekannten AsP (Adrenal secretory Protease; RAT2) der Ratte, wurde in dieser Arbeit die neue Familie der „Airway Trypsin-like Serinproteasen" mit ihren Isoformen bei Mensch, Maus und Ratte (HAT, MAT und RAT) untersucht. Die codierenden Gene wurden identifiziert. Bei Maus und Ratte existieren zwei Isoformen, eine kurze und eine lange, die das Ergebnis von alternativer Transkription sind. Beim Menschen konnte ein Stopcodon nachgewiesen werden, welches die Bildung einer kurzen Isoform verhindert. Ferner wurden der Aufbau, die Strukturdom{\"a}nen und die Gewebeverteilung der Isoformen charakterisiert. Die Ergebnisse deuten auf ein multifunktionelles Protein hin, welches in viele physiologische Prozesse involviert sein d{\"u}rfte. Die Rolle von AsP sollte {\"u}ber die Steuerung der adrenalen Mitogenese hinausreichen. Die weitverbreitete Expression der ATs in vielen Geweben stellt ihre spezifische Rolle f{\"u}r eine ausschließliche N-POMC-Spaltung und die Bildung von adrenalen Mitogenen in Frage, denn diese Spaltung f{\"a}nde an vielen verschiedenen Stellen statt, welche erkennbar in keiner Beziehung zur Nebennieren-Physiologie stehen. Ein wesentlicher Befund dieser Arbeit ist die Tatsache, dass sich die Ergebnisse bei der Ratte und der dortigen physiologischen Funktion der AsP/ RAT2 in der adrenalen Mitogenese nicht auf den Menschen {\"u}bertragen lassen. Beim Menschen l{\"a}sst sich HAT nicht in der Nebennierenrinde nachweisen, HAT stellt also nicht das humane Gegenst{\"u}ck zur AsP der Ratte dar. Umgekehrt finden sich auch bei den Nagern die langen, HAT-{\"a}hnlichen Isoformen nicht in der Nebenniere. Ferner konnte eine Beteiligung von HAT an der Nebennierentumorgenese anhand der vorliegenden Daten nicht best{\"a}tigt werden. HAT ließ sich in Nebennierenrinden-Tumoren praktisch nicht nachweisen. In Ph{\"a}ochromozytomen fand sich in 4 von 5 Gewebeproben eine HAT-Expression. Die chromaffinen Zellen im Nebennierenmark exprimieren u.a. POMC, so dass HAT hier evtl. doch eine physiologische Rolle einnehmen k{\"o}nnte. {\"U}ber die Funktion der AT-Proteasen an anderen Orten ist bislang nur wenig bekannt, hier sind weitere Untersuchungen notwendig. Zusammenfassend gelang in dieser Arbeit die Charakterisierung einer interessanten, in mehreren Spezies konservierten Proteasenfamilie, die {\"u}ber ein komplexes Expressionsmuster verf{\"u}gt. Im Gegensatz zum Menschen existieren in den Nagern zwei Isoformen, eine kurze und eine lange. Sie gehen durch den Mechanismus der alternativen Transkription aus einem einzigen Gen hervor. Aufgrund der breiten Expression in vielen Geweben d{\"u}rfte die Funktion sehr vielschichtig sein. Eine Rolle in der humanen Nebennierentumorgenese konnte f{\"u}r das humane Homolog nicht nachgewiesen werden.},
  subject      = {Serinproteinasen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schmid2010,
  author    = {Schmid, Eric},
  title     = {Charakterisierung des kardialen Ph{\"a}notyps bei transgenen Mausmodellen mit Mutationen in kardialen kontraktilen Proteinen und dessen Ver{\"a}nderung durch arterielle Hypertonie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52690},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Die Myokardhypertrophie ist in hohem Maß mit einer vorbestehenden bereits niedrig gradigen arteriellen Hypertonie verbunden und gilt als ein unabh{\"a}ngiger Risikofaktor f{\"u}r kardiovaskul{\"a}re Ereignisse. F{\"u}r die famili{\"a}re hypertrophische Kardiomyopathie sind aktuell mehr als 450 Mutationen in {\"u}ber 13 Genen, welche f{\"u}r Sarkomerproteine codieren, insbesondere im kardialen Troponin T und im α-Myosin-Schwerkette Gen bekannt. Die hypertrophe Kardiomyopathie ist mit einer Pr{\"a}valenz von 0,2\% die h{\"a}ufigste monogenetisch autosomal-dominant vererbte kardiovaskul{\"a}re Erkrankung und eine der h{\"a}ufigsten Ursachen des pl{\"o}tzlichen Herztodes. Unter Ber{\"u}cksichtigung der dargelegten wissenschaftlichen Erkenntnisse resultierte die Aufgabenstellung dieser Arbeit in der Charakterisierung des kardialen Ph{\"a}notyps bei transgenen Mausmodellen mit Mutationen in kardialen kontraktilen Proteinen (Troponin T und α-Myosin-Schwerkette) und dessen Ver{\"a}nderung durch arterielle Hypertonie (ausgel{\"o}st nach dem Goldblattmodell). In der Zusammenschau zeigten operierte Tiere bedeutend signifikant h{\"o}here systolische Blutdruckwerte als die „sham" Gruppe (Messreihe 2007). Die MyHC-R403Q Gruppe zeigte im EKG pr{\"a}operativ hoch signifikant verl{\"a}ngerte QT-Zeiten zur Kontrollgruppe auf. Dieses Ergebnis best{\"a}tigt, dass hypertrophe Kardiomyopathien mit einer QT-Zeit-Verl{\"a}ngerung assoziiert sind. Die MyHC-R403Q Tiere zeigten vier Wochen postoperativ im EKG ebenfalls eine signifikant verl{\"a}ngerte QT-Zeit, jedoch geringeren Ausmaßes, was vermutlich an einer zu starken Stenosierung des Gef{\"a}ßlumens der Niere mit konsekutiven Niereninfarkt lag. Weiterhin wies diese Mauslinie pr{\"a}operativ in der Echokardiographie signifikant gr{\"o}ßere linke Ventrikel ohne Wandverdickung auf. Man kann dies als Hinweis auf eine exzentrische Hypertrophie betrachten, postoperativ konnte allerdings keine Ver{\"a}nderung nachgewiesen werden. M{\"o}glicherweise beruht die exzentrische Hypertrophie auf sich entwickelnde schwere Klappenfehler. Eine eingeschr{\"a}nkte systolische Funktion der MyHC-R403Q Tiere konnte durch eine geringere fraktionelle Faserverk{\"u}rzung pr{\"a}- und postoperativ zur Kontrollgruppe festgestellt werden sowie zus{\"a}tzlich eine Tendenz zur postoperativen links-ventrikul{\"a}ren Hypertrophie. Die TnT-Trunk Gruppe zeigte pr{\"a}operativ eine Tendenz zu geringeren links-ventrikul{\"a}ren Wanddicken im Vergleich zur Kontrollgruppe als Hinweis auf eine geringere Herzmasse sowie signifikant geringere absolute Herzgewichte. Im Trend wiesen postoperativ TnT-Trunk Tiere eine auffallend gut erhaltene systolische Funktion auf. Zusammenfassend scheint die MyHC-R403Q Mutation im Vergleich zur TnT-Trunk Mutation eine bedeutendere Rolle f{\"u}r die Auspr{\"a}gung einer hypertrophen Kardio-myopathie einzunehmen, wobei die geringere Fallzahl ber{\"u}cksichtigt werden sollte.},
  subject      = {Hypertrophische Herzmuskelkrankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schenk2010,
  author    = {Schenk, Andreas},
  title     = {Die Rolle des Komplementfaktors C3 in der chronischen Herzinsuffizienz},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52519},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Vergangene Studien zeigten, dass das Komplementsystem bei myokardialer Isch{\"a}mie und Reperfusion einen negativen Einfluss auf den Reperfusionsschaden hat. Der Einfluss des Komplementsystems auf die Entstehung und Progression der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist allerdings bislang nicht untersucht. Diese Arbeit untersuchte deshalb in einem C3-Knockout(KO)-Modell pathophysiologische Auswirkungen des Komplementfaktors C3 auf die chronische Herzinsuffizienz. Bei Wildtyp- und C3-KO-M{\"a}usen wurden durch permanente Ligatur der linken Kranzarterie große Myokardinfarkte erzeugt, ein Modell f{\"u}r die Herzinsuffizienz. Bei Wildtyp-Tieren wurde immunhistochemisch belegt, dass C3 im Myokard bis 8 Wochen nach Infarkt aktiviert wird. Die {\"U}berlebenszeit zwischen beiden Gruppen unterschied sich nicht signifikant. Bei der C3-defizienten Gruppe entwickelte sich bis Tag 21 nach Infarkt echokardiographisch eine geringere linksventrikul{\"a}re Dilatation. Im TUNEL-Assay war der Anteil apoptotischer Zellen 3 Tage nach Infarkt in der C3-KO-Gruppe reduziert. Bei C3 KOs kam es nach Infarkt zu einer geringeren myokardialen Einwanderung neutrophiler Granulozyten und polarisationsmikroskopisch stellte sich ein geringerer Kollagen-Anteil dar. Per Realtime-quantitativer PCR wurde bei den C3 KO-Tieren eine Erh{\"o}hung der TGF-β-Konzentration gemessen. Zusammenfassend spielt C3 eine negative Rolle in der Entwicklung der linksventrikul{\"a}ren Dilatation, am ehesten vermittelt durch seine Wirkung auf Apoptose, Inflammation und Remodeling der extrazellul{\"a}ren Matrix. Die Hemmung von Komplement k{\"o}nnte deshalb ein wichtiger neuer Ansatz in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz sein.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Syamken2010,
  author    = {Syamken, Karin},
  title     = {Einfluß von Mycophenolatmofetil auf das Auftreten von Wundheilungsst{\"o}rungen und Lymphozelen nach Nierentransplantation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52488},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Zielsetzung: Trotz verbesserter Wirksamkeit k{\"o}nnen moderne Immunsuppressiva unerwartete Nebenwirkungen aufweisen. In dieser Studie wurde der m{\"o}gliche Zusammenhang zwischen der immunsuppressiven Therapie mit Mycophenolatmefetil (MMF)auf das Auftreten von Wundheilungsst{\"o}rungen und Lympozelen nach Nierentransplantation untersucht. Methode: In diese Studie wurden 144 Patienten eingeschlossen, die eine immunsuppressive Therapie mit Cyclopsporin A und Prednisolon in Kombination mit MMF (n=77) oder Azathioprin (AZA, n=77)erhielten. Untersucht wurde das Auftreten von Wundheilungsst{\"o}rungen und Lymphozelen innerhalb der ersten 6 Monate nach Nierentransplantation. Ergebnis: In der mit Azathioprin behandelten Patientengruppe traten mehr Abstoßungsreaktionen und folglicherweise auch mehr Steroidpulsetherapien auf, beides m{\"o}gliche Riskofaktoren f{\"u}r Wundheilungsst{\"o}rungen und Lymphozelen. Ebenso zeigte sich in dieser Gruppe eine h{\"o}hrere Inzidenz an Wundinfektionen. Fl{\"u}ssigkeitsansammlungen um das Transplantat zeigten sich dagegen signifikant h{\"a}ufiger in der MMF-Gruppe(OR=2,6; p=0,03), daher war in dieser Gruppe auch der Interventionsbedarf gr{\"o}ßer: Drainage (17 vs. 5)und Sklerotherapie (8 vs. 0). Beide Gruppen unterschieden sich nicht bez{\"u}glich der Transplantatfunktion und anderer bekannter Risikofaktoren f{\"u}r die Entstehung von Lymphozelen. Die Lymphozelen bei Patienten mit akuten Abstossungsreaktionen waren weniger symptomatisch. Zusammenfassung: Es zeigte sich ein m{\"o}glicher Zusamenhang zwischen dem Auftreten von Lymphozelen unter immunsuppressiver Therapie mit MMF. Um eine Verschlechterung der Transplantatfunktion, erh{\"o}hten Interventionsbedarf und verl{\"a}ngerte Krankenhausaufenthalte zu vermeiden, sollte den Patienten, die eine immunsuppressive Therapie mit MMF erhalten, erh{\"o}hte Aufmerksamkeit geschenkt werden.},
  subject      = {Nierentransplantation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bauer2010,
  author    = {Bauer, Tanja},
  title     = {Untersuchung der Entstehung von intrazellul{\"a}rem oxidativem Stress unter dem Einfluss von oxidiertem low density lipoprotein},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51884},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Zusammenfassend konnte durch diese Arbeit gezeigt werden, dass es unter dem Einfluss von oxLDL unabh{\"a}ngig von der intrazellul{\"a}ren Aufnahme und der Aktivierung der NAD(P)H-Oxidase sowohl in glatten Muskelzellen als auch in Endothelzellen zur Bildung von oxidativem Stress kommt. Einzelne Untergruppen der dabei generierten ROS konnten nicht nachgewiesen werden. Zudem konnte die extrazellul{\"a}re Bildung von O2•- durch oxLDL gezeigt werden. In auf dieser Arbeit basierenden nachfolgenden Arbeiten konnte nachgewiesen werden, dass die oxLDL-immanenten oxidativen Reaktionsketten bzw. Emissionsketten von reaktiven Radikalen nicht alleinig {\"u}ber die Aufnahme des Partikels an die Zellen weitergegeben werden m{\"u}ssen, sondern dass der physische Kontakt von zellul{\"a}ren Lipidmembranen mit den oxLDL-Lipiden ausreicht.},
  subject      = {oxLDL},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rebhan2010,
  author    = {Rebhan, Benjamin},
  title     = {Untersuchung des Blutdrucks und der Endothelfunktion ETB-Rezeptor-defizienter M{\"a}use unter Salz-angereicherter Di{\"a}t},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51972},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {ETB-Rezeptoren nehmen innerhalb der endothelialen Regulationsprozesse eine zentrale Rolle ein. In der vorliegenden Arbeit wurde der Frage nachgegangen, welchen Einfluss eine Salzbelastung auf den Blutdruck und die vaskul{\"a}re Funktion von ETB-Rezeptor-Knockout-M{\"a}usen hat. In diesem Zusammenhang wurden m{\"a}nnliche ETB-Rezeptor-Knockout-M{\"a}use parallel mit Wildtyp-Kontroll-M{\"a}usen 15 Tage lang mit Standard- bzw. salzreichem Futter gehalten. Der systolische Blutdruck wurde ebenfalls dokumentiert. Nach 15 Tagen wurde den narkotisierten Tieren die Aorta descendens entnommen. An isolierten Aortenringen wurden in der Organkammer die Endothel-abh{\"a}ngige und -unabh{\"a}ngige vaskul{\"a}re Funktion untersucht. Die ETB-Rezeptor defizienten M{\"a}use bleiben - unter einer Haltung mit Standardfutter - normotensiv. Eine Hypertonie entwickeln die Tiere erst bei Verabreichung von salzreichem Futter. Die Endothel-abh{\"a}ngige Gef{\"a}ßfunktion ist jedoch nicht nur bei den hypertensiven Tieren ver{\"a}ndert, sondern bei allen ETB-Rezeptor defizienten M{\"a}usen - unabh{\"a}ngig von Salzgehalt der Nahrung und Blutdruck.},
  subject      = {Hypertonie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mante2010,
  author    = {Mante, Johanna},
  title     = {Dynamischer Mechanismus der Induktion von Kammerflimmern : Bedeutung von Aktionspotential-Restitution und -Alternans},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51263},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurden dynamische Mechanismen der Entstehung von Kammerflimmern dargestellt. Es wurde erl{\"a}utert, dass ein APD-Alternans f{\"u}r die Induktion von Spiralwellenbr{\"u}chen als elektrophysiologisches Korrelat von Kammerflimmern wichtig ist. Es konnte gezeigt werden, dass die Restitution der Aktionspotentialdauer und der Leitungsgeschwindigkeit wichtige Determinanten zur Ausbildung eines diskordanten APD-Alternans sind. Dieser diskordante APD-Alternans ist ein Alternans des Myokards bei dem verschiedene Myokardregionen außer Phase schlagen. Es wurde erl{\"a}utert, dass die Generierung eines diskordanten APD-Alternans zu einer spatiotemporalen Heterogenit{\"a}t und damit zur Entstehung eines lokalen Leitungsblockes f{\"u}hrt, der wiederum den initialen Schritt eines Spiralwellenbruchs darstellt. In der Arbeit konnte dargestellt werden, dass insbesondere durch die Applikation von bestimmten Stimulations-Sets ein diskordanter APD-Alternans provoziert werden konnte. Dies entstand typischerweise durch eine kurz-lang-kurz-lang-Sequenz. Es bildete sich in der Versuchsreihe unter dieser Stimulationsgabe ein diskordanter APD-Alternans zwischen dem rechten und linken Ventrikel des Hundemyokards aus, der dann in einem lokalem Leitungsblock und Kammerflimmern resultierte.},
  subject      = {Kammerflimmern},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Klett2010,
  author    = {Klett, Luise},
  title     = {Die Behandlung internistischer Patienten mit septischem Schock durch die intraven{\"o}se Gabe von aktiviertem Protein C (Drotrecogin alpha) — eine retrospektive Fallstudie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51300},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Vor dem Hintergrund der steigenden Inzidenz und der nahezu unver{\"a}ndert hohen Letalit{\"a}t der schweren Sepsis wurden in den letzten Jahren beeindruckende Fortschritte auf dem Gebiet der Diagnostik und v.a. der Therapie der Sepsis erlangt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss des neuen Medikaments Drotrecogin alpha (aktiviert) auf Patienten mit septischem Schock bzgl. Mortalit{\"a}t zu pr{\"u}fen und Kriterien, die auf eventuellen Erfolg bzw. Misserfolg hinweisen, zu identifizieren. Hierzu wurden die Akten von 63 Patienten mit septischem Schock, die zwischen Oktober 2002 und September 2006 auf der internistischen Intensivstation der Medizinischen Klinik und Poliklinik I des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg betreut wurden, ausgewertet. Die ermittelten Daten wurden in Bezug auf neuere Literatur analysiert. Alle Patienten (44 M{\"a}nner, 19 Frauen, Durchschnittsalter 53,4 ± 13,7 Jahre) wurden zus{\"a}tzlich zur Standardsepsistherapie mit DrotAA (24 µg/kg KG/h) f{\"u}r eine Gesamtzeit von max. 96 h behandelt. Jedem Patienten mussten zur Kreislaufstabilisierung Katecholamine verabreicht werden, folglich befanden sich per definitionem alle Studienteilnehmer im septischen Schock. Der durchschnittliche Apache II-Score lag bei 36 und die mittlere Anzahl an Organversagen war 4,4 (100 \% der Patienten erlitten ein Kreislaufversagen, 94 \% hatten ein Lungenversagen, 78 \% ein Nierenversagen, 68 \% eine metabolische Azidose, 64 \% eine DIC, 35 \% ein Leberversagen). Insgesamt verstarben 30 der 63 Patienten (47,6 \%) innerhalb von 30 d nach Beginn der Applikation von DrotAA. 46 \% unserer Patienten sind innerhalb von 24 h nach Aufnahme auf die ITS mit DrotAA behandelt wurden. In der statistischen Analyse zeigte sich der Beginn der Therapie mit DrotAA innerhalb von 24 h jedoch nicht als signifikanter Pr{\"a}diktor f{\"u}r die 30 d-Mortalit{\"a}t (HR: 0,87; 95 \% CI: 0,422 - 1,791; p = 0,705). Die unabh{\"a}ngigen Pr{\"a}diktoren des 30 d-Mortalit{\"a}tsrisikos waren die Anzahl an Organversagen (HR je Organ: 1,51; 95 \% CI: 1,14 - 1,99; p = 0,004), die Anzahl an verabreichten Antibiotika (HR je Medikament: 0,57; 95 \% CI: 0,42 - 0,79; p = 0,001), das Ansteigen des Noradrenalinbedarfs (HR: 2,884; 95 \% CI: 1,156 - 7,195; p = 0,023), das Ansteigen des CRP-Wertes (HR: 1,453; 95 \% CI: 0,970 - 2,177; p = 0,070), sowie das Abfallen des Quick- (HR: 0,520; 95 \% CI: 0,283 - 0,953; p = 0,034) bzw. des pH-Wertes (HR:0,428; 95 \% CI: 0,188 - 0,973; p = 0,043). Verglichen mit der Literatur [45], war eine Behandlung mit DrotAA bei Patienten mit einem Apache II-Score ≥ 25 mit einem reduzierten Mortalit{\"a}tsrisiko assoziiert. Signifikant war diese Differenz bei Patienten mit einem Apache II-Score von 35 - 44. Bei keinem der 63 Patienten traten w{\"a}hrend der Gabe von DrotAA intrakranielle Blutungen oder Blutungen, die die Gabe von mehr als drei Blutkonserven notwendig machten, auf. Mit den Daten dieser hier vorliegenden Untersuchung konnte gezeigt werden, dass eine DrotAA-Behandlung bei Patienten mit septischen Schock und h{\"o}chsten Mortalit{\"a}tsrisiken mit einem besseren Outcome assoziiert ist, als es entsprechend des Apache II-Scores zu erwarten w{\"a}re.},
  subject      = {Sepsis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Fischer2010,
  author    = {Fischer, Martina},
  title     = {Erythropoietin-Resistenz bei Dialysepatienten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-50866},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Hintergrund Sowohl die Anzahl der Patienten, die an Diabetes mellitus Typ II erkrankten als auch die Zahl der Patienten, die sich einer Dialysetherapie unterziehen mussten, stiegen in den letzten Jahren stetig an. Im Vergleich zur Normalbe-v{\"o}lkerung ist die Mortalit{\"a}t bei Dialysepatienten um ein Vielfaches erh{\"o}ht. Da mit dem Verlust der Nierenfunktion nicht nur die exkretorischen sondern auch die inkretorischen Aufgaben der Nieren, wie beispielsweise die Aussch{\"u}ttung des Hormons Erythropoie-tin, nicht mehr geleistet werden k{\"o}nnen, sind diese Patienten auf eine Substitution angewiesen. Einige Dialyse-Patienten ben{\"o}tigen allerdings {\"u}berdurchschnittlich viel Erythropoietin um den Ziel Hb-Wert zu erreichen und zu halten. Man spricht hier von EPO-Resistenz. Zwei kleine observationelle Studien haben im letzten Jahr suggeriert, dass die Gabe von Atorvastatin eine Verbesserung der EPO Resistenz bewirken k{\"o}nnte. Auch ein Zusam-menhang des erreichten H{\"a}moglobinwertes und Inflammation mit einer EPO Resistenz wurde diskutiert10,11 Diese Studien waren allerdings weder verblindet noch an einem ausreichend großen Patienten-Klientel getestet. Das Ziel der vorliegenden Untersuchung lag daher darin, den Einfluss von Statinen auf die EPO-Resistenz in einer großen ran-domisierten Studie zu untersuchen. Des Weiteren wurden Zusammenh{\"a}nge von EPO-Resistenz mit klinischen Parametern und Endpunkten evaluiert. Methoden Den Untersuchungen lagen die Daten der 4D-Studie („Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie"), einer multizentrischen, randomisierten, prospektiven Doppelblind-Studie mit 1255 an Diabetes mellitus erkrankten Dialysepatienten zu Grunde. Die Patienten wur-den in dieser Studie randomisiert, entweder 20 mg Atorvastatin pro Tag oder das ent-sprechende Placebo {\"u}ber einen mittleren Beobachtungszeitraum von 4 Jahren zu erhalten. 10 Alle Patienten wurden weniger als 2 Jahre dialysiert und waren im Alter zwischen 18 und 80 Jahren alt. Nach einer Anlaufperiode von 4 Wochen erfolgte die Randomisierung: 619 Studienteilnehmer wurden auf Atorvastatin- und 636 auf Placebo randomisiert. Der prim{\"a}re Endpunkt der 4D-Studie bestand aus Tod aufgrund kardialer Ursa-chen, t{\"o}dlichem oder nicht t{\"o}dlichem Schlaganfall und nicht t{\"o}dlichem Myokardinfarkt. Die sekund{\"a}ren Endpunkte waren definiert als Tod durch spezifische kardiale und zerebrovaskul{\"a}re Ereignisse, sowie Tod infolge anderer Ursachen. In regelm{\"a}ßigen Abst{\"a}nden wurden die Teilnehmer unter Anderem auf Komedikation, K{\"o}rpergewicht, Blutdruck, Puls und diverse h{\"a}matologische und biochemische Laborparameter untersucht. Im Speziellen wurde getestet, ob eine Wirkung von Atorvastatin 20 mg auf die EPO Resistenz bei Dialysepatienten mit Diabetes mellitus besteht. Daf{\"u}r wurden die durch-schnittlichen H{\"a}moglobinwerte, die mittlere EPO-Dosis und der mittlere EPO Resistenz Index f{\"u}r beide Patienten Gruppen {\"u}ber den gesamten Beobachtungszeitraum der Studie dokumentiert und miteinander verglichen. Weiterhin waren die Zusammenh{\"a}nge zwischen EPO Dosis in Kombination mit Hb-Wert bezogen auf die Gesamtmortalit{\"a}t, kardiovaskul{\"a}re Ereignisse, pl{\"o}tzlichem Herztod, Schlaganfall und Myokardinfarkt ein Hauptpunkt der Analyse. Des Weiteren wurde die Assoziation von Hb-Variabilit{\"a}t zu den klinischen Endpunkten und die Beziehung zwischen Inflammation und EPO- Resis-tenz in der 4D-Studie evaluiert. Ergebnisse Obwohl eine deutliche Senkung der Lipidparameter durch Atorvastatin auch in dieser Studie nachgewiesen werden konnte (Atorvastatin-Gruppe von 121 mg/dl auf 72 mg/dl in vier Wochen, Placebo-Gruppe weitgehend unver{\"a}ndert), zeigte sich in der Prim{\"a}rstu-die keine signifikante Reduktion des prim{\"a}ren Endpunktes. In den speziellen Analysen zur EPO Resistenz in der vorliegenden Arbeit konnte im Rahmen einer Post-hoc Auswertung der 4D Studiendaten gezeigt werden, dass Statine die EPO Resistenz, sowie EPO-Dosis und Hb-Wert von Dialysepatienten nicht signifikant beeinflussen. In der Atorvastatin-Behandlungsgruppe war gegen{\"u}ber der Placebo-Gruppe keine Verbesserung dieser 3 Parameter w{\"a}hrend der 4 j{\"a}hrigen Beobachtungszeit zu verzeichnen. Hohe EPO Dosierungen, insbesondere in Zusammenhang mit nied-rigem Hb waren mit erh{\"o}hter Mortalit{\"a}t, kardiovaskul{\"a}ren Endpunkten und pl{\"o}tzlichem Herztod assoziiert. Die EPO-Resistenz, repr{\"a}sentiert durch den EPO-Resistenz-Index ging mit erh{\"o}hten Inflammationswerten einher. Die H{\"a}moglobin-Variabilit{\"a}t {\"u}ber ein Jahr zeigte in unserer Studie allerdings keinen Einfluss auf klinische Endpunkte. Schlussfolgerung Es gilt wissenschaftliche Arbeiten mit kleinen Fallzahlen und observationellem Charak-ter durch randomisierte große Studien kritisch zu beurteilen. Die erh{\"o}hte Mortalit{\"a}t und die gesteigerte Rate kardialer Ereignisse und Schlaganf{\"a}lle bei EPO resistenten Patienten geben Anlass zu erh{\"o}hter Vorsicht bei der Gabe hoher EPO-Dosen an Dialysepatienten. Statine {\"u}ben keinen beweisbaren klinisch bedeutsa-men g{\"u}nstigen Effekt auf die EPO-Resistenz bei diesen Patienten aus. Angesichts des Zusammenhanges zwischen EPO-Resistenz und Inflammation ist der antiinflammatorische Beitrag von Statinen -gemessen an anderen EPO-Resistenz bedingenden Faktoren- m{\"o}glicherweise relativ zu klein, um sich klinisch bemerkbar zu machen. Weitere Studien zur Erforschung von Risikofaktoren f{\"u}r eine EPO-Resistenz sind daher zwingend notwendig, um weitere Zusammenh{\"a}nge beleuchten und neue Therapiestrategien etablieren zu k{\"o}nnen.},
  subject      = {Diabetes mellitus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ruetzel2010,
  author    = {R{\"u}tzel, Sebastian},
  title     = {Ezetimib reduziert Arteriosklerose in eNOS defizienten Apolipoprotein-E-Knockout M{\"a}usen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-50809},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Hypercholesterin{\"a}mie ist ein wichtiger Risikofaktor f{\"u}r die Arteriosklerose und ihre Folgeerkrankungen. Zur Pr{\"a}vention kardiovaskul{\"a}rer Erkrankungen z{\"a}hlt eine cholesterinsenkende Therapie heute zum {\"u}blichen Standard. Die bislang am h{\"a}ufigsten eingesetzte Pr{\"a}parate, die Statine verf{\"u}gen neben der prim{\"a}ren cholesterinsenkenden Wirkung auch {\"u}ber sogenannte pleiotrope Effekte: andere, den Krankheitsverlauf g{\"u}nstig beeinflussende Wirkungen, die unter Anderem {\"u}ber eine verbesserte endotheliale NO-Verf{\"u}gbarkeit vermittelt werden. Ezetimib ist ein neuartiges Medikament, welches die Cholesterinresorption im Darm hemmt, das ebenfalls die Arterioskleroseentwicklung bremst und von dem wenig {\"u}ber zus{\"a}tzliche, von der Cholesterinsenkung unabh{\"a}ngige Effekte bekannt ist. Um die Rolle der endothelialen NO-Synthase f{\"u}r die arterioprotektive Wirkung von Ezetimib n{\"a}her beleuchten zu k{\"o}nnen wurde apoE-Ko und apoE/eNOS-Doppelknockoutm{\"a}usen eine fetthaltige Di{\"a}t mit oder ohne 0,05 \% Ezetimib verabreicht. Sowohl in apoE-Ko, als auch in apoE/eNOS-Dko Tieren bewirkte Ezetimib eine deutliche Senkung der Konzentration des Gesamtcholesterins und der atherogenen Lipoproteine. Aorten von apoE-Ko M{\"a}usen, die mit Ezetimib gef{\"u}ttert wurden, enthielten die gleiche Menge eNOS wie die von Tieren, denen Ezetimib vorenthalten wurde. In allen Gruppen konnte die Krankheitsprogression, gemessen an der Gesamtfl{\"a}che der arteriosklerotischen L{\"a}sionen in den Aorten, durch Ezetimib signifikant g{\"u}nstig beeinflusst werden. Im Vergleich des Ausmaßes der Plaquereduktion zwischen apoE-Ko und apoE/eNOS-Dko Tieren fiel eine deutlich verst{\"a}rkte Wirkung von Ezetimib in den m{\"a}nnlichen apoE-Ko M{\"a}usen auf. Obwohl in weiterf{\"u}hrenden Untersuchungen weder eine Hochregulierung der Expression noch der Aktivit{\"a}t von eNOS durch Ezetimib nachzuweisen war, k{\"o}nnte dieses Ph{\"a}nomen durch eine Verbesserung der Bioverf{\"u}gbarkeit von NO in direkter Plaquen{\"a}he zu erkl{\"a}ren sein.},
  subject      = {Arteriosklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Sanning2010,
  author    = {Sanning, Petra},
  title     = {Die Stressantwort der hormonellen Nebennierenrindenaktivit{\"a}t auf ACTH-Stimulation und in der Sepsis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-50193},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Das Steroidhormon Dehydroepiandrosteron (DHEA) und die sulfatierte Form Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEAS) werden haupts{\"a}chlich in der Nebennierenrinde produziert und sind quantitativ das Hauptprodukt der Steroidsynthese der menschlichen Nebennierenrinde. Nur DHEA kann weiter verstoffwechselt werden und ist ein wichtiger Ausgangstoff sowohl f{\"u}r die weibliche wie die m{\"a}nnliche Geschlechtshormonsynthese. Bei Patienten mit Sepsis wurde ein Abfall der DHEAS-Serumkonzentration nachgewiesen. Da bisher eine kontinuierliche Interkonversion zwischen DHEA und DHEAS angenommen wurde, schloss man aus diesem Befund auch auf eine niedrige DHEA-Konzentration. Neuere Erkenntnisse - unter anderem begr{\"u}ndet durch eine Studie von Hammer et al.(5) - widerlegen jedoch die Hypothese der kontinuierlichen Interkonversion. Um den Einfluss der Sepsis auf die DHEA-Konzentration zu bestimmen, wurden f{\"u}r die Studie ACTH-Tests bei drei verschiedenen Kohorten durchgef{\"u}hrt. Die Ergebnisse der Studie weichen ab von der fr{\"u}heren Annahme eines DHEA-Mangels bei Patienten mit Sepsis und zeigen eine Differenz zwischen DHEA- und DHEAS-Konzentration im Sinne einer signifikant erh{\"o}hten DHEA-Konzentration und einer erniedrigten DHEAS-Konzentration. Die erh{\"o}hte DHEA-Konzentration konnte nicht f{\"u}r Patienten mit akuter H{\"u}ftfraktur nachgewiesen werden, sodass die Hochregulation von DHEA wahrscheinlich eine entz{\"u}ndugsspezifische Reaktion ist. Da die Werte f{\"u}r DHEAS bei der Sepsiskohorte im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant niedriger sind, k{\"o}nnte eine verminderte Aktivit{\"a}t bzw. Produktion der DHEA-Sulphotransferase der Grund f{\"u}r die erh{\"o}hte DHEA-Konzentration sein. Daraus folgt, dass DHEAS keinen verl{\"a}sslicher Marker f{\"u}r die adrenale Androgenproduktion - insbesondere in pathologischen Situationen wie der Sepsis - darstellt, da die vorliegende Arbeit kein kontinuierliches Gleichgewicht von DHEA- und DHEAS-Konzentration ergab. M{\"o}glicherweise ist die erh{\"o}hte Serumkonzentration von DHEA als gegenregulatorischer Mechanismus zu verstehen, um das Gleichgewicht zwischen Cortisol- und DHEA-vermittelten Wirkungen aufrecht zu erhalten. Jedoch kann sich dieser Mechanismus ersch{\"o}pfen, wie es der Verlauf bei schwerst betroffenen Patienten vermuten l{\"a}sst.},
  subject      = {Dehydroepiandrosteron},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Filko2010,
  author    = {Filko, Diana Andrea},
  title     = {Untersuchungen zur Rolle von Dehydroepiandrosteron und seinem Sulfatester Dehydroepiandrosteronsulfat in der Pathogenese des Androgenexzesses beim Syndrom der polyzystischen Ovarien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-49947},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Das Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCO-Syndrom) geh{\"o}rt zu den h{\"a}ufigsten endokrinen Erkrankungen junger erwachsener Frauen. Es ist in erster Linie durch eine Hyperandrogen{\"a}mie charakterisiert. Eine der wichtigsten Quellen f{\"u}r die weibliche Androgenproduktion ist das Nebennierenrindensteroid Dehydroepiandrosteron (DHEA). DHEA kann durch das Enzym Hydroxysteroid-Sulfotransferase (SULT2A1) insbesondere in der Leber rasch zu Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) inaktiviert werden, jedoch findet die R{\"u}ckaktivierung von DHEAS zu biologisch aktivem DHEA in den meisten Geweben nur in einem vernachl{\"a}ssigbaren Umfang statt. Somit spielt das Enzym SULT2A1 die entscheidende Rolle in der Regulation des Verh{\"a}ltnisses von biologisch aktivem DHEA und inaktivem DHEAS. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob das Verh{\"a}ltnis von DHEA zu DHEAS bei Patientinnen mit PCO-Syndrom gest{\"o}rt ist. Hierzu wurden Patientinnen mit PCO-Syndrom (n=89) und ein korrespondierendes gesundes Kollektiv untersucht. Die Serumkonzentrationen von DHEA, DHEAS und der periphere Androgenmetabolit Androstandiolglukuronid (ADG) wurden untersucht. Die mittleren Serumkonzentrationen von DHEAS und ADG unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Patientinnen mit PCO-Syndrom und dem Kontrollkollektiv. Dagegen war die mittlere Serumkonzentration des aktiven DHEA und somit auch der DHEA/DHEAS-Quotient bei PCOS-Patientinnen gegen{\"u}ber dem Kontrollkollektiv signifikant erh{\"o}ht. Es konnte eine Subkohorte an PCOS-Patientinnen identifiziert werden, die knapp ein Drittel des PCOS-Gesamtkollektives ausmachte, bei denen der DHEA/DHEAS-Quotient {\"u}ber der 90. Perzentile des Kontrollkollektivs lag. Auch die mittlere ADG Serumkonzentration war in dieser Subkohorte gegen{\"u}ber dem Kontrollkollektiv signifikant erh{\"o}ht. Klinisch (BMI, Taillenumfang, Serumlipide, Blutzucker) unterschieden sich die Patientinnen der neu identifizierten Kohorte nicht von den {\"u}brigen Patientinnen. Aus den Analysen kann geschlussfolgert werden, dass eine reduzierte Aktivit{\"a}t des Enzyms SULT2A1 ein bedeutsamer Mechanismus in der Pathogenese des Androgenexzesses bei einem Teil der PCOS-Patientinnen sein k{\"o}nnte. Es bleibt zu kl{\"a}ren, worauf die verminderte Aktivit{\"a}t der SULT2A1 zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist.},
  subject      = {Dehydroepiandrosteron},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Reichert2010,
  author    = {Reichert, Matthias Christian},
  title     = {Monomeres C-reaktives Protein erniedrigt die Aufnahme von acetyliertem LDL in humane Endothelzellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-48501},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Arteriosklerose mit ihren Folgeerkrankungen ist weltweit die Erkrankung mit der h{\"o}chsten Mortalit{\"a}t und einer hohen Morbidit{\"a}t. Chronische Inflammationsprozesse spielen eine zentrale Rolle in der Atherogenese. Akutphaseproteinen, insbesondere dem C-reaktiven Protein (CRP) kommen als Marker chronischer Inflammationsprozesse in der Pr{\"a}diktion kardiovaskul{\"a}rer Ereignisse eine besondere Bedeutung zu. Erh{\"o}hte CRP-Spiegel wurden in zahlreichen Studien als Risikofaktor f{\"u}r Arteriosklerose und ihre Folgeerkrankungen identifiziert. Inzwischen gibt es auch einige Hinweise, die eine Rolle von CRP {\"u}ber die Rolle als passiver Indikator hinaus als aktiven Teilnehmer in der Arteriosklerose aufzeigen. Oxidiertes LDL ist ebenso als Risikofaktor anerkannt, die Aufnahme in Endothelzellen ist ein wichtiger Teilschritt in der Pathogenese der Arteriosklerose. Acetyliertes LDL (acLDL) wurde als Modell f{\"u}r oxLDL gew{\"a}hlt. Wir konnten nun in der FACS-Analyse zeigen dass, sich die verschiedenen Konfigurationen von CRP, monomeres CRP (mCRP) und pentameres CRP(nCRP) in der Beeinflussung der Aufnahme von acLDL in Endothelzellen unterscheiden. M-CRP f{\"u}hrt zur Erniedrigung der Aufnahme, nCRP nicht. Dies best{\"a}tigte sich auch in der Immunfluoreszenzf{\"a}rbung, die auch eine deutlichen Abnahme der acLDLAufnahme unter Einfluss von mCRP in den Endothelzellen zeigte, nCRP bewirkte dies nach 1 und 8 Stunden Inkubation nicht. Es konnte hier also gezeigt werden, dass sich die beiden CRP-Konfigurationen in der Beeinflussung des oxLDL-Metabolismus unterscheiden. Um diesen Effekt n{\"a}her zu charakterisieren, untersuchten wir die Rolle der mutmaßlichen CRP-Rezeptoren auf Endothelzellen, CD16 und CD32. Sie konnten in Endothelzellen nicht nachgewiesen werden und Antik{\"o}rper gegen CD16 und CD32 hatten keinen Einfluss auf die LDL-Aufnahme in Endothelzellen. Wir konnten so zeigen, dass CD16 und CD32 (mit den Isoformen a,b und c), die als Rezeptoren f{\"u}r mCRP und nCRP gesehen werden, nicht exprimiert wurden und so nicht an den inhibitorischen Effekten von mCRP auf die acLDLAufnahme beteiligt sind. Wir schlagen daher vor, dass andere Rezeptoren und/oder nichtrezeptorvermittelte Signalwege, wie eine Interaktion mit der Zellmembran (wie beispielsweise mit Lipid rafts), an der Entstehung des mCRP-Effektes in Endothelzellen beteiligt sind. Weitere Untersuchungen sind noch n{\"o}tig, um den Effekt und seine Bedeutung in der Pathogenese der Arteriosklerose besser zu verstehen. Ansatzpunkte f{\"u}r zuk{\"u}nftige Forschungen sind beispielsweise die Signalkaskade von CRP mit seinen Konfigurationen, die Rezeptoren von CRP und die Herkunft von mCRP in vivo.},
  subject      = {Arteriosklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Boes2010,
  author    = {B{\"o}s, Lena},
  title     = {Reduktion der Mortalit{\"a}t im 4-Jahres-Follow-up nach Anwendung von Tirofiban bei elektiven perkutanen Koronarinterventionen (TOPSTAR-Studie)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-48404},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Wie im Rahmen von groß angelegten, klinischen Studien gezeigt wurde, f{\"u}hrt die Anwendung der intraven{\"o}sen Glykoprotein IIb/IIIa - Rezeptorantagonisten wie Abciximab, Eptifibatid und Tirofiban sowohl nach Anwendung in akuten als auch in elektiven perkutanen Koronarinterventionen zu einer deutlichen Reduktion der postinterventionellen Komplikationsrate. Bez{\"u}glich der periinterventionellen Gabe von Tirofiban bei Patienten, welche sich auf Grund einer stabilen Angina pectoris-Symptomatik einer elektiven PCI unterziehen, existieren bisher keine Daten {\"u}ber einen m{\"o}glichen Langzeiteffekt. Die 2000/01 durchgef{\"u}hrte TOPSTAR-Studie war eine monozentrische, doppelblind-randomisierte, prospektive Studie, in deren Rahmen bei 96 Patienten mit stabiler Angina pectoris eine elektive perkutane Koronarintervention durchgef{\"u}hrt wurde. Nach Vorbehandlung mit Aspirin und Clopidogrel erfolgte die Gabe eines Bolus und einer sich darauf anschließenden 18-st{\"u}ndigen Infusion von Tirofiban bzw. einem Placebo (0,9\%ige NaCl-L{\"o}sung). {\"U}ber einen Zeitraum von neun Monaten nach stattgehabter Intervention zeigte sich eine statistisch signifikante Senkung der Inzidenz von Tod, Myokardinfarkt und operativer Revaskularisierung des Zielgef{\"a}ßes in der Tirofiban-Gruppe (2,0\%) gegen{\"u}ber der Placebo-Gruppe (13,04\%; p<0,05). Ziel des vorliegenden 4-Jahres-Follow-up der TOPSTAR-Studie war es, den m{\"o}glichen Langzeiteffekt einer periinterventionellen Tirofiban-Gabe in elektiven perkutanen Koronarinterventionen {\"u}ber einen Zeitraum von mehreren Jahren hinweg zu untersuchen. Von den in die TOPSTAR-Studie eingeschlossenen Patienten wurde daher fr{\"u}hestens 4,0 Jahre und sp{\"a}testens 4,67 Jahre nach Randomisierung (Median 4,33 Jahre) der Follow-up-Status erhoben. Als prim{\"a}rer Endpunkt der Follow-up-Studie wurde die Gesamtmortalit{\"a}t definiert, bei dem sekund{\"a}ren, kombinierten Endpunkt handelte es sich um das Auftreten von Tod, Myokardinfarkt oder der Notwendigkeit zu einer operativen Revaskularisierung des Zielgef{\"a}ßes. In 98,96\% der F{\"a}lle (95/96 Patienten) wurden die ben{\"o}tigten Informationen {\"u}ber die Studienteilnehmer erhalten. W{\"a}hrend in Hinblick auf Kriterien wie die regelm{\"a}ßige Medikamenteneinnahme, die NYHA- oder CCS-Stadien, das Auftreten von Thrombosen oder Herzrhythmusst{\"o}rungen, erneute Rehospitalisierungen auf Grund kardialer Ursachen, oder hinsichtlich notwendiger nicht-operativer Revaskularisierungen des Zielgef{\"a}ßes keine Unterschiede zwischen der Tirofiban- und der Placebo-Gruppe nachgewiesen werden konnten, so zeigte sich jedoch im 4-Jahres-Follow-up eine eindeutige Reduktion des prim{\"a}ren und des sekund{\"a}ren, kombinierten Endpunktes in der Studiengruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. {\"U}ber den gew{\"a}hlten Beobachtungszeitraum von mindestens vier Jahren nach stattgehabter PCI betrug die Gesamtmortalit{\"a}t 10,87\% (5/46 Patienten) in der Placebo-Gruppe gegen{\"u}ber 0,0\% (0/50 Patienten) in der Tirofiban-Gruppe (p = 0,0171). Der sekund{\"a}re, kombinierte Endpunkt trat in 26,08\% (12/46) in der Placebo-Gruppe verglichen mit 8,0\% (4/50) in der Studiengruppe auf (Hazard ratio [HR] = 3,626; 95\% confidence interval [Cl]: 1,246 to 8,983; p = 0,016). Wie die Analyse der Mortalit{\"a}t und des kombinierten Endpunktes mit Hilfe der Kaplan-Meier-Methode ergab, war die Wirksamkeit von Tirofiban {\"u}ber den gesamten Follow-up-Zeitraum hinweg ohne Abschw{\"a}chung nachzuweisen. In der 4-Jahres-Follow-up-Erhebung wurde somit gezeigt, dass die Gabe des GP IIb/IIIa - Rezeptorantagonisten Tirofiban w{\"a}hrend elektiver perkutaner Koronarinterventionen die postinterventionelle Mortalit{\"a}tsrate sowie den sekund{\"a}ren kombinierten Endpunkt aus Tod, Myokardinfarkt und operativer Revaskularisierung des Zielgef{\"a}ßes {\"u}ber einen Zeitraum von vier Jahren signifikant senkt.},
  subject      = {Tirofiban},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Pfoertsch2010,
  author    = {Pf{\"o}rtsch, Stephanie Anni},
  title     = {Verbesserung der endothelabh{\"a}ngigen und -unabh{\"a}ngigen Gef{\"a}ßrelaxation durch Behandlung mit dem Phosphodiesterase 5-Inhibitor Sildenafil im experimentellen Diabetesmodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-48024},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit werden die positiven Effekte des Phosphodiesterase-5-Inhibitors Sildenafil auf die Gef{\"a}ßfunktion in einem experimentellen Diabetes-Modell (Streptozotocin-induziert) beschrieben. Diabetes und seine kardiovaskul{\"a}ren Folgeerkrankungen, welche bis zu 80 \% der Todesf{\"a}lle bei diabetischen Patienten verursachen, gehen mit einer Endotheldysfunktion einher, bei der eine verminderte NO-Bioverf{\"u}gbarkeit sowie eine verst{\"a}rkte Sauerstoffradikalbildung eine Schl{\"u}sselrolle spielen. Endotheliales NO aktiviert die l{\"o}sliche Guanylatzyklase in glatten Gef{\"a}ßmuskelzellen, welche {\"u}ber erh{\"o}hte zyklische Guanosinmonophosphat-Konzentrationen eine Gef{\"a}ßrelaxation bewirkt. Sildenafil reduziert als potenter und selektiver PDE 5-Inhibitor den Abbau von cGMP. Bei diabetischen und nicht-diabetischen Ratten f{\"u}hrte Sildenafil in-vitro zu einer direkten dosisabh{\"a}ngigen Gef{\"a}ßrelaxation an vorkontrahierten Aortenringen und zu einer Verbesserung der endothelabh{\"a}ngigen und -unabh{\"a}ngigen Gef{\"a}ßrelaxation. Auch nach akuter und chronischer Behandlung zeigte sich eine verbesserte endothelabh{\"a}ngige und -unabh{\"a}ngige Gef{\"a}ßrelaxation. Ferner zeigte sich nach chronischer Behandlung mit Sildenafil eine signifikante Reduktion des bei diabetischen Tieren erh{\"o}hten oxidativen Stresses. Die signifikant h{\"o}here Expression der NAD(P)H-Oxidase Untereinheit gp91phox und der Rac-Untereinheit Rac-1 in den Aortenringen diabetischer Ratten - welche f{\"u}r erh{\"o}hten oxidativen Stress bei Diabetes spricht -, sowie die zum anderen bei diabetischen Ratten verst{\"a}rkte Superoxid(O2-)-Produktion konnten durch eine chronische Behandlung mit Sildenafil signifikant reduziert werden. Desweiteren konnte Sildenafil das im diabetischen Tiermodell verminderte eNOS-Dimer/Monomer-Verh{\"a}ltnis zur{\"u}ck auf ein Niveau {\"a}hnlich dem von Kontrolltieren erh{\"o}hen. Eine chronische Behandlung mit Sildenafil k{\"o}nnte demnach die vaskul{\"a}re H{\"a}mostase im Hinblick auf die Sauerstoffradikalbildung und die Gef{\"a}ßfunktion verbessern. Jedoch bleibt der klinische Einsatz aufgrund der kurzen Wirkdauer der Substanz limitiert; aktuell wird Sildenafil in der Therapie der erektilen Dysfunktion beim Diabetiker und der pulmonalen arteriellen Hypertonie verwendet.},
  subject      = {Diabetes mellitus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Weinberger2010,
  author    = {Weinberger, Sarah},
  title     = {Die konventionelle Pl{\"a}ttchenaggregometrie untersch{\"a}tzt das unzureichende Ansprechen auf Clopidogrel bei KHK-Patienten im Vergleich zu einem P2Y12-spezifischen Test},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-47824},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Die koronare Herzkrankheit ist die h{\"a}ufigste Todesursache in Industrienationen und wird mit Zunahme ihrer Risikofaktoren in Zukunft weiter an Bedeutung gewinnen. Seitdem große Studien zeigen konnten, dass KHK-Patienten von der Behandlung mit dem Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel profitieren, ist das Thienopyridin Bestandteil der leitliniengerechten Therapie der akuten und chronischen KHK. In den letzten Jahren fanden Forscher jedoch heraus, dass individuelle Unterschiede in der Wirksamkeit von Clopidogrel existieren, die bei Nonrespondern mit einem erh{\"o}hten kardiovaskul{\"a}ren Risiko einhergehen. Zur Beurteilung der Relevanz eines verminderten Ansprechens auf Clopidogrel in einem allt{\"a}glichen Patientenkollektiv wurde aktuell die Thrombozytenaktivit{\"a}t von 100 konsekutiven Patienten mit stabiler KHK untersucht, die mit mindestens 75 mg Clopidogrel t{\"a}glich behandelt wurden. Neben dem P2Y12-spezifischen PRI kam dazu auch die Messung der Verschlusszeit im PFA-100®, die ADP-induzierte P-Selektin-Expression und der aktuelle Goldstandard der Thrombozytenaktivit{\"a}tsmessung, die ADP-induzierte Pl{\"a}ttchenaggregometrie, zum Einsatz. Trotz guter Korrelation der Ergebnisse von PRI und Aggregometrie, war die Rate der Nonresponder mit einem PRI > 50\% deutlich h{\"o}her als in der Aggregometrie. Insgesamt fand sich bei 69\% der Patienten ein unzureichendes Ansprechen auf Clopidogrel. 39\% der Clopidogrel-Nonresponder konnten in der Aggregometrie nicht als solche detektiert werden. In der statistischen Analyse zeigten sich niedrige HDL-Spiegel und eine Hypercholesterin{\"a}mie in der Vorgeschichte als Einflussfaktoren der Clopidogrel-Nonresponsiveness. Andere kardiovaskul{\"a}re Risikofaktoren, Komorbidit{\"a}ten und Medikamente hatten keine Auswirkung auf die Clopidogrel-Responsiveness. Die Problematik der Clopidogrel-Nonresponsiveness bedarf vor allem wegen der Korrelation mit klinischen Ereignissen und der erh{\"o}hten Mortalit{\"a}t einer baldigen L{\"o}sung. In Frage kommen dazu der Einsatz neuer Substanzen und eine generelle oder individuelle Dosisanpassung. Unklar ist allerdings noch, welches Konzept am sichersten und {\"o}konomischsten ist. Aktuell ist besonders bei Hochrisikopatienten eine Testung der Clopidogrel-Responsiveness mit individueller Dosisanpassung sinnvoll. Aufgrund der h{\"o}heren Sensitivit{\"a}t im Vergleich zur Pl{\"a}ttchenaggregometrie w{\"a}re ein P2Y12-spezifischer Test {\"a}hnlich dem PRI dazu am ehesten geeignet.},
  subject      = {Clopidogrel},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Betz2010,
  author    = {Betz, Boris},
  title     = {Wirkung von Rosiglitazon im Tiermodell des isch{\"a}mischen akuten Nierenversagens},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-47758},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Diese Arbeit befasst sich mit dem NO-Stoffwechsel und der Wirkung von Rosiglitazon (RGZ) im isch{\"a}mischen akuten Nierenversagen (iANV). Im Rattenmodell wurde mittels 60-min{\"u}tigem Clamping beider Aa. renales ein iANV induziert. Die Unterteilung erfolgte in die Gruppen mit Gef{\"a}ßclamping jeweils ohne bzw. mit Gabe von RGZ (Clamp+NaCl bzw. Clamp+RGZ) sowie in die entsprechenden Gruppen mit Scheinoperation (Sham+NaCl bzw. Sham+RGZ). 24 Stunden nach dem Eingriff wurde photometrisch die Inulin- und PAH-Clearance bestimmt. Die Expression der Enzyme, Proteine und Metabolite des NO-Stoffwechsels wurde mittels Western-Blot, real time-PCR aus Nierenhomogenisaten oder Fl{\"u}ssig¬chromato¬graphie mit Massenspektrometrie-Kopplung (LC-MS/MS) aus Serumproben quantitativ bestimmt. In der unbehandelten Clamp-Gruppe zeigte sich ein deutlicher Abfall (90\%) der Inulin- und PAH-Clearance und PAH-Nettosekretion. Die Gabe von RGZ besserte die Inulin- und PAH-Clearance sowie die PAH-Nettosekretion. Die Applikation von RGZ im iANV bewirkte keine aktivit{\"a}tssteigernde Phosphorylierung der endothelialen NO-Synthase (eNOS) an Serine 1177. An eNOS Serine 633 nahm durch RGZ die Phosphorylierung ab. Auch das, an vielen Signalkaskaden beteiligte, Akt zeigte keine vermehrte Aktivierung. Die Gesamtexpression der eNOS-mRNA wurde durch RGZ im iANV signifikant geringer (auf 60\% des Ausgangswertes) vermindert als in unbehandelten Tieren (20\% des Ausgangswertes). Im iANV stieg die Expression der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) - mRNA um das vierfache an, dieser Anstieg wurde durch Gabe von RGZ halbiert. Der verminderte Anstieg von iNOS kann als Erkl{\"a}rung f{\"u}r den Anstieg von eNOS dienen. Der Anstieg von ED-1 als Marker der Inflammationsreaktion sowie der Anstieg der Cleaved caspase 3 als Marker der Apoptosereaktion im iANV konnte nach der Applikation von RGZ nicht mehr nachgewiesen werden. Insgesamt schienen Inflammationsreaktion und Apoptose keinen signifikanten Einfluss auf die funktionellen Parameter im iANV zu besitzen. Das L-Argininderivat „Asymmetrisches Dimethylarginin" (ADMA), das eNOS kompetitiv hemmt, stieg im iANV in der Clamp+NaCl und in der Clamp+RGZ Gruppe um ungef{\"a}hr 20\% an. Das an der Synthese von ADMA beteiligte Enzym PRMT 1 (Proteinargininmethyltransferase) und das ADMA-abbauende Enzym DDAH II (Dimethylarginindiaminohydrolase) wurden im iANV nicht reguliert. DDAH I, ein funktionsgleiches Isomer von DDAH II, zeigte im iANV eine Herabregulation um 20\%. Diese Herabregulation k{\"o}nnte den Anstieg von Serum-ADMA im iANV erkl{\"a}ren. Die Applikation von RGZ hatte weder auf ADMA noch auf DDAH einen regulatorischen Effekt. Die Halbierung der Expression von PRMT 1 durch RGZ hatte keinen Einfluss auf den ADMA-Serumspiegel. L-Arginin (L-Arg) stieg mit 60\% im iANV deutlich st{\"a}rker an als ADMA und k{\"o}nnte den Anstieg von ADMA kompensieren. Der Anstieg von L-Arg war von RGZ unabh{\"a}ngig. Der Quotient aus L-Arg und ADMA stieg in unbehandelten Tieren im iANV signifikant an, unter der Gabe von RGZ jedoch nicht. Dieser fehlende Anstieg wirkte sich nicht wesentlich auf die Produktion von NO aus. Folglich stellen sowohl ADMA als auch der L-Arg/ADMA Quotient keine Erkl{\"a}rung f{\"u}r die unzureichende funktionelle Wirkung einer Expressionssteigerung von eNOS unter RGZ im iANV dar. „Symmetrisches Dimethylarginin" (SDMA) inhibiert als Isomer von ADMA die Aufnahme von L-Arg in die Zelle kompetitiv. SDMA zeigte im iANV einen Anstieg um fast 400 \% im Vergleich zu den Shamtieren. SDMA wurde durch die Gabe von RGZ nicht reguliert. Hieraus wurde die Hypothese abgeleitet, dass der erh{\"o}hte SDMA-Spiegel den transzellul{\"a}ren L-Arg-Transport blockiert. Dies kann den Serumanstieg von L-Arg im iANV erkl{\"a}ren und w{\"u}rde zu einem intrazellul{\"a}ren Mangel an L-Arg f{\"u}hren. Die durch RGZ bewirkte Steigerung der Expression von eNOS bliebe ineffektiv, da durch den Substratmangel die Produktion von NO nicht ad{\"a}quat ansteigen k{\"o}nnte. Das L-Arg-Paradox im iANV beschreibt die Tatsache, dass die Applikation von L-Arg im iANV zu einer Mehrproduktion von NO durch eNOS f{\"u}hrt, obwohl der Serumspiegel von L-Arg bereits vor Applikation klar {\"u}ber dem S{\"a}ttigungsbereich von eNOS liegt. Da der Anstieg von ADMA im iANV durch den deutlich h{\"o}heren Anstieg von L-Arg {\"u}berkompensiert wird, scheint ADMA als Erkl{\"a}rung des Paradoxes nicht hinreichend. Der deutliche Anstieg von SDMA im iANV hingegen k{\"o}nnte {\"u}ber eine Blockade des L-Arg-Transporters zu einem intrazellul{\"a}ren Mangel an L-Arg f{\"u}hren. Diese kompetitive Blockade k{\"o}nnte durch die Applikation von L-Arg aufgehoben werden. Somit w{\"a}re SDMA eine Erkl{\"a}rung f{\"u}r das L-Arg Paradox. Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass der starke Anstieg von SDMA m{\"o}glicherweise dem protektiven Effekt von RGZ im iANV entgegenwirkt. Außerdem konnte mit dem Anstieg von SDMA ein neuer Erkl{\"a}rungsansatz des L-Arg-Paradoxes im iANV aufgezeigt werden.},
  subject      = {Nierenversagen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Fleckenstein2010,
  author    = {Fleckenstein, Bettina},
  title     = {Verhalten von anthropometrischen Parametern, kardiovaskul{\"a}ren Risikofaktoren und kardiopulmonaler Leistungsf{\"a}higkeit von Besch{\"a}ftigten mit Metabolischem Syndrom im Rahmen einer Betrieblichen Gesundheitsf{\"o}rderung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-46431},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {An 24 Probanden mit einem Metabolischen Syndrom wurden die Auswirkungen einer dreimonatigen Ern{\"a}hrungs- und Bewegungstherapie sowie deren selbstst{\"a}ndiges Fortsetzen {\"u}ber einen Zeitraum von weiteren sechs Monaten auf anthropometrische Parameter, kardiovaskul{\"a}re Risikofaktoren sowie auf die kardiopulmonale Leistungsf{\"a}higkeit untersucht. Die Teilnehmer durchliefen jeweils drei Untersuchungseinheiten, n{\"a}mlich zu Beginn der Studie (T0), nach Abschluss des Interventionsprogrammes (T1) sowie nach einem Nachbeobachtungszeitraum (T2). Es wurden dabei stets eine k{\"o}rperliche Untersuchung, eine Blutabnahme mit Bestimmung verschiedener Laborparameter, eine Bodyplethysmographie sowie eine Ergospirometrie durchgef{\"u}hrt. Es zeigte sich dabei eine signifikante Reduktion des K{\"o}rpergewichts, des BMIs, des Bauchumfanges, der WHR, der Fett- und Magermasse, des systolischen Blutdruckes sowie des Gesamtcholesterins der Probanden. Von allen erhobenen Parametern der Bodyplethysmographie wies nur das exspiratorische Reservevolumen eine signifikante Erh{\"o}hung im Verlauf auf. Die Ergebnisse der Ergospirometrie zeigten, dass das k{\"o}rperliche Training der Probanden vor allem zu einer Verbesserung der Leistungsparameter im unteren und mittleren Trainingsbereich und weniger zu einer Steigerung der Maximalwerte f{\"u}hrte.},
  subject      = {Metabolisches Syndrom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Henig2010,
  author    = {Henig, Kristina Miriam},
  title     = {Einfluss verschiedener Knochenmarkszellpopulationen auf linksventrikul{\"a}res Remodeling nach Myokardinfarkt},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-46521},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Knochenmarksstammzellen werden als m{\"o}gliche Zellquelle zur Verbesserung kardialer Funktion nach Myokardinfarkt angesehen. Um die Rolle und das Potential verschiedener Knochenmarkszellpopulationen auf das linksventrikul{\"a}re Remodeling nach Myokardinfarkt weiter zu untersuchen, wurde auf das Maus-Infarkt-Modell zur{\"u}ckgegriffen. Nach experimentellem Myokardinfarkt durch Ligation der vorderen absteigenden Koronararterie erfolgte entweder die intramyokardiale Injektion von unfraktionierten Knochenmarkszellen oder einer mit Vorl{\"a}ufer- (Lin-) bzw. reifen (Lin+) Zellen angereicherten Knochenmarkszellsubpopulation. Obgleich mit keiner Zellpopulation entscheidend Einfluss auf {\"U}berlebensrate und Infarktgr{\"o}ße genommen werden konnte, zeigte sich eine signifikante Verbesserung des linksventrikul{\"a}ren Remodelings nach Injektion von unfraktionierten Knochenmarkszellen, welche hingegen durch Behandlung mit Lin- oder Lin+ Zellen ausblieb. Gemessen wurde dies einerseits auf molekularer Ebene, wo der linksventrikul{\"a}re Hypertrophiemarker, bestehend aus betaMHC/alphaMHC-Ratio signifikant gesenkt werden konnte, andererseits auf echokardiographischer Ebene, wo sich eine signifikante Verminderung linksventrikul{\"a}rer Dilatation nachweisen ließ. Da sich die untersuchten Zellpopulationen hinsichtlich in vitro gemessener Zytokinexpressionslevel teilweise erheblich unterschieden, m{\"u}ssen die beobachteten Resultate im Zusammenhang mit stattgefundener parakrine Zytokinsekretion gesehen werden.},
  subject      = {Herzinfarkt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Obracay2010,
  author    = {Obracay, Jens},
  title     = {Etablierung und Validierung von Prognosefaktoren beim Nebennierenrindenkarzinom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-46398},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {In dieser Studie wurden alle Daten des Deutschen Nebennierenkarzinom-Registers an der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg retrospektiv ausgewertet, um insbesondere die Frage nach Prognosefaktoren f{\"u}r diese seltene, mit einer schlechten Prognose vergesellschaftete Erkrankung zu beantworten. Dieses klinische Register ist aktuell weltweit die gr{\"o}ßte detaillierte Datensammlung, so dass in der vorliegenden Arbeit insgesamt 28 demographische, klinische und histo-pathologische Einzelparamter bei 491 Patienten analysiert werden konnten. Es wurden alle Prognosefaktoren sowohl in der Gesamtkohorte als auch in der Gruppe der komplett operierten Patienten analysiert. Hierbei ließen sich ein Teil der Prognosefaktoren aus fr{\"u}heren, kleineren Studien verifizieren und zus{\"a}tzliche neue Faktoren beschreiben. Zusammenfassend liefert diese Arbeit erstmals relativ valide Daten zu Prognosefaktoren beim NNR-Ca, die damit eine Risikoabsch{\"a}tzung f{\"u}r den einzelnen Patienten erm{\"o}glichen.},
  subject      = {Nebennierentumor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Romfeld2010,
  author    = {Romfeld, Lars},
  title     = {Charakterisierung der Rolle des Proteins p8 in der proliferationsassoziierten Signaltransduktion in Insulin produzierenden beta-Zellen des endokrinen Pankreas},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-45318},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Ein m{\"o}glicher Ansatz neuer Therapiestrategien f{\"u}r Diabetes mellitus besteht zum einen in der Differenzierung von Stammzellen zu insulinproduzierenden Zellen und zum anderen in der Beschleunigung der Zellproliferation ebensolcher Zellen. In zahlreichen Studien wurden bereits mitogene Signaltransduktionswege in beta-Zellen des endokrinen Pankreas unter dem Einfluss diverser N{\"a}hrstoffe untersucht. Das Protein p8, urspr{\"u}nglich im Umfeld einer experimentell induzierten akuten Pankreatitis im Rattenmodell als Stressantwort beschrieben, ist an einem glukoseabh{\"a}ngigen Zellwachstum in der insulinproduzierenden beta-Zelle des endokrinen Pankreas beteiligt. Insofern ist es nur schl{\"u}ssig, die Rolle des Proteins p8 im Rahmen der proliferationsassoziierten Signaltransduktion zu untersuchen. Zur n{\"a}heren Charakterisierung von p8 wurden von unserer Arbeitsgruppe Wildtyp-INS-1-Zellen (WT-INS-1), als Modell f{\"u}r die beta-Zelle des endokrinen Pankreas, mit einem durch IPTG induzierbaren, p8-exprimierenden System ausgestattet (p8-INS-1). Dieses System wurde in der vorliegenden Arbeit zun{\"a}chst auf seine Funktionalit{\"a}t hin {\"u}berpr{\"u}ft. Unter anderem konnte p8-cDNA in den stabil transfizierten p8-INS-1-Zellen und in den mit obigem Plasmid transient transfizierten WT-INS-1-Zellen dargestellt werden, wobei letztere WT-INS-1-Zellen st{\"a}rker signalisierten und somit ein h{\"o}heres „output" an p8 zu generieren scheinen. In Immunoblotanalysen ergab sich ein {\"a}hnliches Bild. Durch p8-{\"U}berexpression kommt es zu einem zunehmenden Signal des Proteins p8 innerhalb der p8-INS-1-Zellen. Jedoch erscheint dieses Signal in WT-INS-1-Zellen noch st{\"a}rker. Ebenso ließen sich mehrfach Doppelbanden sowohl bei p8-INS-1-Zellen als auch bei WT-INS-1-Zellen bei 14 kDa und 22 kDa darstellen. Das differenzierte Expressionsmuster beider Zelllinien im Rahmen dieser Immunoblotanalysen legt den Schluss nahe, dass eine Erh{\"o}hung des p8-Levels, sei es nun durch Induktion per IPTG-Gabe oder durch Wachstumsfaktoren, zu einem ver{\"a}nderten Molekulargewicht des Proteins p8 f{\"u}hrt. Das Protein p8 unterliegt somit st{\"a}ndigen Ver{\"a}nderungen im Rahmen der Protein-Protein-Interaktion. Im Vordergrund stehen Phosphorylierungen als Aktivierungsinitiatoren und Ubiquitinierung mit synergistischer Proliferationszunahme unter p8-{\"U}berexpression und gleichzeitiger Proteasomhemmung. Gerade in Phasen erh{\"o}hten Zellstresses (Hypo- und Hypernutrition) lassen sich durch p8-{\"U}berexpression erh{\"o}hte Wachstumsraten nachweisen, w{\"a}hrend im physiologischen Bereich nur bei gleichzeitiger Proteasomhemmung Wachstumssteigerungen durch p8-{\"U}berexpression erreicht werden k{\"o}nnen. Dies unterstreicht einmal mehr die Rolle von p8 als Stressprotein. Nichtsdestotrotz {\"u}bertreffen die Proliferationsraten der p8-INS-1-Zellen die der WT-INS-1-Zellen unter den verschiedensten Stimulationsbedingungen bei weitem. So konnte gezeigt werden, dass in den p8-INS-1-Zellen eine progrediente, glukoseabh{\"a}ngige Proliferation vorliegt, welche sich durch Gabe von IGF-1 oder foetalem K{\"a}lberserum (FBS) zu einem signifikanten synergistischen Wachstum ausweiten l{\"a}sst. Und auch hier erzeugt p8 als Stressprotein bei p8-INS-1-Zellen im glukosefreiem Medium bei alleiniger Stimulation mit Wachstumsfaktoren signifikante Wachstumsraten im Vergleich zu WT-INS-1-Zellen. Die Umsetzung der Stimulation durch Glukose und Wachstumsfaktoren auf die p8-vermittelte Proliferation vollzieht sich innerhalb der Signaltransduktion. Mit Phosphatidylinositol-3´-Kinase (PI3´K) als Schl{\"u}sselprotein innerhalb der mitogenen Signaltransduktion und Proteinkinase C (PKC alpha, beta, gamma) konnten durch Co-Immuno-pr{\"a}zipitationen, GST-Pull-Downs, Immunoblotanalysen aber auch Inhibitionsversuche wichtige Interaktionspartner von p8 identifiziert werden. Weitere Bindungspartner des Proteins p8 resultierten durch Inhibitionsversuche mit Proteinkinasen wie PKCzeta und PKA, aber auch p38 MAPK als Vertreter des MAPK-Signalweges. Dabei zeigt sich ein relativ gleiches Bild mit tendenziell eher m{\"a}ßigen Proliferationshemmung im niedrigen bis normalen Glukosebereich, welche sich unter p8-{\"U}berexpression verst{\"a}rkt. Verschiedene Regelkreise zur Feinsteuerung der p8-vermittelten Proliferation scheinen hier denkbar. Sollte p8 neben der Zellproliferation auch zu einer Aktivierung der genannten Proteine f{\"u}hren, k{\"o}nnte die Inhibition dieser Proteine ihrerseits die p8-vermittelte Proliferation hemmen. Auf Proteinebene ließ sich die Verbindung zwischen p8 und MAPK p38, PKCzeta, PKA und PKB nicht nachweisen, erscheint aber wegen der Prim{\"a}rstrukturen der Proteine, sowie Erkenntnissen aus der bisherigen Literatur und auch aufgrund der Versuche mit Proteininhibitoren im Rahmen dieser Arbeit wahrscheinlich. Weitergehende Untersuchungen sollten daher noch erfolgen. Die vorgestellten Ergebnisse sind ein Beitrag zum besseren Verst{\"a}ndnis der Rolle des Proteins p8 innerhalb der mitogenen Signaltransduktion als eine Voraussetzung f{\"u}r einen kurativen Ansatz des Diabetes mellitus Typ I.},
  subject      = {B-Zelle},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kraus2010,
  author    = {Kraus, Martin},
  title     = {Oszillationen der QT-Zeit nach ventrikul{\"a}ren Extrasystolen zur nichtinvasiven Risikostratifizierung von Patienten nach Myokardinfarkt},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-45236},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Imbalancen im Bereich der autonomen Innervation des Herzens auf Sinusknotenebene zeigen sich anhand des Fehlens der „heart rate variability" und der „heart rate turbulence" und werden bereits zur Risikoeinsch{\"a}tzung von KHK-Patienten herangezogen, w{\"a}hrend Untersuchungen zur autonomen Dysbalance auf Ventrikelebene bisher kaum durchgef{\"u}hrt wurden. Daher war das Ziel dieser Arbeit eine Risikostratifizierung von Patienten nach einem Myokardinfarkt anhand dynamischer Ver{\"a}nderungen der QT-Zeit, zu denen es nach einer ventrikul{\"a}ren Extrasystole kommt. In der Einleitung wird die Wichtigkeit der Beachtung allgemeiner kardiovaskul{\"a}rer Risikofaktoren erl{\"a}utert. Es wird auf die Komplexit{\"a}t der QT-Zeit, deren beeinflussende Faktoren sowie auf den Einfluss des autonomen Nervensystems auf die Repolarisation der Herzkammern eingegangen. Im Abschnitt „Material und Methode" und in „Auswertungen und Berechnungen" wird das Patientenkollektiv vorgestellt, außerdem werden die Programme beschrieben, die zum Erzeugen der Daten verwendet wurden. Als Ergebnis l{\"a}sst sich festhalten, dass Schlag-zu-Schlag-Analysen der QT-Zeit nach ventrikul{\"a}ren Extrasystolen signifikante Unterschiede aufzeigen zwischen den Patienten, die einen Follow-up von zwei Jahren nach einem Myokardinfarkt {\"u}berlebt haben und denen, die w{\"a}hrend dieses Beobachtungszeitraumes aufgrund kardiovaskul{\"a}rer Komplikationen verstarben. Der Aufwand, der hierf{\"u}r betrieben werden muss, ist jedoch so hoch, dass diese Analysen wohl nicht zur routinem{\"a}ßigen Anwendung kommen werden.},
  subject      = {QT-Zeit},
  language  = {de}
}