@phdthesis{Appeltshauser2018,
  author    = {Appeltshauser, Luise Theresia},
  title     = {Detektion und Charakterisierung von Autoantik{\"o}rpern gegen paranodale Proteine bei Patienten mit inflammatorischer Polyneuropathie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-169457},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {K{\"u}rzlich wurden bei immunvermittelten Neuropathien Autoantik{\"o}rper gegen Proteine des paranodalen axoglialen Komplexes beschrieben. Deren Charakteristika, Pr{\"a}valenzen, pathophysiologische Relevanz sowie Bedeutung f{\"u}r Diagnostik und Therapie sind jedoch noch nicht abschließend erforscht. In dieser Studie wurden daher Seren und Plasmapheresematerial (PE-Material) von 150 Patienten mit inflammatorischen Neuropathien, n{\"a}mlich 105 mit chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP), 21 mit Guillain- Barr{\´e}-Syndrom (GBS) und 24 mit multifokaler motorischer Neuropathie (MMN), welche etablierte diagnostische Kriterien der jeweiligen Krankheit erf{\"u}llen, sowie 74 Kontrollen mittels immunhistochemischen F{\"a}rbungen an murinen Zupfnervenpr{\"a}paraten und/oder ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) auf Autoantik{\"o}rper gegen die paranodalen Proteine Caspr, Contactin-1 und Neurofascin- 155 untersucht. Bei positivem Ergebnis wurde deren Spezifit{\"a}t mittels immunhistochemischen F{\"a}rbungen an transfizierten HEK (Human embryonic kidney)- 293-Zellen und Pr{\"a}inkubationsversuchen best{\"a}tigt. Es wurden die IgG-Subklassen und die Antik{\"o}rpertiter bestimmt und das Komplementbindungsverhalten unter Zugabe von intraven{\"o}sen Immunglobulinen (IVIG) mit zellbasierten und ELISA-basierten Methoden analysiert. Klinische Merkmale und das Therapieansprechen Antik{\"o}rper-positiver Patienten wurden ermittelt und mit den experimentellen Ergebnissen in Zusammenhang gesetzt. IgG-Autoantik{\"o}rper gegen Contactin-1 konnten bei vier Patienten mit CIDP nachgewiesen werden, IgG-Autoantik{\"o}rper gegen Caspr bei einem Patienten mit CIDP und einer Patientin mit GBS. Es konnten keine weiteren Autoantik{\"o}rper bei CIDP-Patienten, GBS-Patienten, MMN-Patienten oder bei den Kontrollen detektiert werden. Die Pr{\"a}valenz von Autoantik{\"o}rpern gegen axogliale paranodale Proteine liegt somit in dieser Studie bei jeweils 4,76\% bei CIDP und GBS und 0\% bei MMN. Die Antik{\"o}rper geh{\"o}rten bei Patienten in der akuten Erkrankungsphase (zwei der CIDP-Patienten mit Anti-Contactin-1-Autoantik{\"o}rpern und eine GBS-Patientin mit Anti-Caspr-Autoantik{\"o}rpern) haupts{\"a}chlich den Subklassen IgG1 und IgG3 an, bei Patienten in der chronischen Phase (zwei der CIDP-Patienten mit Anti-Contactin-1-Autoantik{\"o}rpern, ein CIDP-Patient mit Anti-Caspr-Autoantik{\"o}rpern) {\"u}berwog die Subklasse IgG4. Experimentell kam es zur Komplementbindung und -aktivierung abh{\"a}ngig vom Gehalt der Subklassen IgG1-3, nicht aber IgG4; diese konnte durch die Zugabe von IVIG dosisabh{\"a}ngig gemindert werden. Alle Autoantik{\"o}rper-positiven CIDP-Patienten zeigten einen GBS-artigen Beginn mit einer schweren motorischen Beteiligung. Anti-Contactin-1-positive Patienten kennzeichnete klinisch zus{\"a}tzlich das Vorkommen einer Ataxie und eines Tremors, Anti-Caspr-positive Patienten das Vorkommen starker neuropathischer Schmerzen. Elektrophysiologisch standen neben Hinweisen auf eine Leitungsst{\"o}rung Zeichen einer axonalen Sch{\"a}digung im Vordergrund. Als histopathologisches Korrelat lagen eine nodale Architekturst{\"o}rung und ein Axonverlust vor. Die Patienten zeigten nur in der Anfangsphase der Erkrankung ein Ansprechen auf IVIG. Bei drei CIDP-Patienten mit IgG4-Autoantik{\"o}rpern (zwei Patienten mit Anti-Contactin-1-Antik{\"o}rpern und ein Patient mit Anti-Caspr-Antik{\"o}rpern) wurde eine Therapie mit Rituximab durchgef{\"u}hrt. Diese f{\"u}hrte zu einer Titerreduktion und zur zeitgleichen klinischen und elektrophysiologischen Befundbesserung bei zwei Patienten. Die in dieser Arbeit angewandten Screeningmethoden f{\"u}hrten zum erfolgreichen Nachweis von Autoantik{\"o}rpern gegen paranodale axogliale Proteine. Die Patienten mit positivem Autoantik{\"o}rpernachweis definieren eine kleine Untergruppe mit {\"a}hnlichen klinischen Merkmalen im Kollektiv der Patienten mit inflammatorischen Polyneuropathien. Histopathologische Merkmale sowie das Therapieansprechen auf antik{\"o}rperdepletierende Therapie sprechen in Kombination mit den Ergebnissen weiterer Studien zu paranodalen Autoantik{\"o}rpern f{\"u}r eine pathogenetische Relevanz der Autoantik{\"o}rper. Mit einem charakteristischen, am Schn{\"u}rring ansetzenden Pathomechanismus k{\"o}nnten Neuropathien mit Nachweis von paranodalen Autoantik{\"o}rpern der k{\"u}rzlich eingef{\"u}hrten Entit{\"a}t der Nodo-Paranodopathien angeh{\"o}ren. Die Komplementaktivierung und das Therapieansprechen der Patienten auf IVIG stehen m{\"o}glicherweise in Zusammenhang mit der pr{\"a}dominanten IgG-Subklasse. Diese k{\"o}nnte auch in Bezug auf die Chronifizierung eine Rolle spielen. Der Nachweis von Autoantik{\"o}rpern gegen paranodale Proteine hat wohlm{\"o}glich in Zukunft direkte Konsequenzen auf das diagnostische und therapeutische Prozedere bei Patienten mit CIDP und GBS; weitere klinische und experimentelle Daten aus gr{\"o}ßeren, prospektiven Studien sind jedoch zum weiteren Verst{\"a}ndnis und zur Charakterisierung dieser Entit{\"a}t notwendig.},
  subject      = {Polyneuropathie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{LangjahrverhHeld2018,
  author    = {Langjahr [verh. Held], Melissa},
  title     = {Systemische Expression von Zytokinen bei schmerzhaften und schmerzlosen Polyneuropathien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154445},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Die Pathophysiologie der PNP wie auch die Entstehung der oft assoziierten neuropathischen Schmerzen ist unklar. Gleichzeitig gibt es bislang keine geeigneten Biomarker, die die oft komplizierte Differentialdiagnose vereinfachen k{\"o}nnen. Einige Tiermodelle und klinische Studien lieferten bereits Hinweise auf die entscheidende Rolle pro- und anti-inflammatorischer Zytokine in diesen Prozessen. Ziel unserer Studie war es, die systemische Genexpression pro- und anti-inflammatorischer Zytokine in einer großen Kohorte von Patienten mit PNP verschiedener {\"A}tiologie zu charakterisieren. Insgesamt konnten 111 PNP-Patienten und 38 gesunde Kontrollpersonen prospektiv rekrutiert werden. Nach Isolation von PBMC aus Blutproben von 97 Patienten wurde die Genexpression der pro-inflammatorischen Zytokine TNF, IL1, IL2, IL6, IL8 und der anti-inflammatorischen Zytokine IL4 und IL10 mittels qRT-PCR bestimmt. Bei 47 Patienten und 12 Kontrollen wurde zudem die IL6-, IL-8- und TNF-Zytokinproduktion von PBMC in vitro nach Stimulation durch LPS mittels ELISA untersucht. Hauptbefund war ein pro-inflammatorisches Zytokinprofil der PNP-Patienten mit h{\"o}herer Genexpression von IL1, IL2, IL8 und TNF im Vergleich zu den gesunden Kontrollen. Im Falle der entz{\"u}ndlichen Neuropathien konnte zudem eine niedrigere Genexpression von IL10 im Vergleich zu Gesunden nachgewiesen werden. Sowohl schmerzhafte als auch schmerzlose Verlaufsformen wiesen ein pro-inflammatorisches Zytokingenexpressionsprofil im Vergleich zu Gesunden auf, das bei schmerzhaften PNP deutlich mehr beteiligte pro-inflammatorische Zytokine umfasste; relevante Unterschiede zwischen den PNP-Patienten mit und ohne Schmerz sowie der diagnostischen Subgruppen fanden sich nicht. Eine niedrigere Stimulationsschwelle der PBMC lag bei PNP-Patienten im Vergleich zu Gesunden nicht vor. Insgesamt erscheint die Rolle einzelner Zytokine als systemische Biomarker f{\"u}r die Differenzierung verschiedener PNP-Formen bzw. bez{\"u}glich neuropathischen Schmerzes aufgrund einer niedrigen Spezifit{\"a}t deutlich eingeschr{\"a}nkt. Dennoch sprechen unsere Ergebnisse f{\"u}r eine m{\"o}gliche Rolle eines pro-inflammatorischen Milieus bei der Entstehung bzw. des Verlaufes verschiedener entz{\"u}ndlicher und nicht-entz{\"u}ndlicher Neuropathien und neuropathischen Schmerzes.},
  subject      = {Polyneuropathie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Siedler2018,
  author    = {Siedler, Gabriela Anja},
  title     = {Elektrisch evozierte Schmerz-assoziierte Potentiale bei Patienten mit small - und large fiber Neuropathien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-167186},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {In dieser Studie wurden 108 Patienten mit PNP, 60 Patienten mit M. Fabry und 58 gesunde Kontrollpersonen mittels PREP auf eine small fiber-Pathologie untersucht. Zudem erfolgte eine PREP-Untersuchung bei 5 gesunden Probanden und 3 Patienten nach Anwendung von lokalem Capsaicin. Zur Charakterisierung der small fibers erfolgten zudem Anamnese, klinische Untersuchung, die Frageb{\"o}gen NPSI, GCPS und ADS, QST und eine Hautbiopsie. In der Gruppe der Patienten mit PNP waren sowohl Patienten mit LFN, MFN und SFN unterschiedlicher {\"A}tiologie vertreten. Patienten mit einer MFN und Patienten mit einer zu einer Mitbeteiligung der small fibers passenden Anamnese (MFN und SFN) wiesen eine verl{\"a}ngerte N1-Latenz nach Stimulation am Fuß auf. Bei einer reduzierten IENFD in der proximalen Hautbiopsie zeigte sich die PPA nach Stimulation im Gesicht reduziert, beide Werte korrelierten positiv miteinander. Bei Patienten mit einer demyelinisierenden PNP war die N1-Latenz nach Stimulation an der Hand verl{\"a}ngert, zudem war bei Patienten mit CIDP die PPA nach Stimulation an Gesicht und Hand reduziert. M. Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speicherkrankheit, welche mit einer SFN einhergehen kann. Weibliche Patienten mit M. Fabry und einer subjektiven Hypohidrose als klinische Pr{\"a}sentation einer small fiber Pathologie wiesen eine reduzierte PPA nach Stimulation an Gesicht, Hand und Fuß auf. {\"U}ber die gesamte Patientengruppe hinweg zeigte sich eine negative Korrelation der PPA nach Stimulation am Fuß mit der klinischen Schmerzpr{\"a}sentation im NPSI (Summenscore, Subscores evozierte Schmerzen und Schmerzattacken), sowie bei weiblichen Patienten mit der CDT, WDT und TSL in der QST als Marker f{\"u}r die small fiber Funktion. Patienten mit einer l{\"a}ngenunabh{\"a}ngigen Reduktion der IENFD wiesen eine niedrigere PPA nach Stimulation am Fuß auf. Ein nicht-auswertbares PREP-Potential spricht nach Ausschluss messtechnischer Artefakte f{\"u}r eine fortgeschrittene Nervenfasersch{\"a}digung. Probanden und Patienten zeigten nach Applikation von topischem Capsaicin eine Reduktion der PPA. PREP ist eine einfache, komplikationslos durchzuf{\"u}hrende und objektive Methode zur Untersuchung der small fibers. Sie stellt eine sinnvolle Erg{\"a}nzung zu den bereits etablierten Methoden QST und Hautbiopsie dar und bietet insbesondere f{\"u}r die Evaluation von Medikamenteneffekten wie z.B. von topischem Capsaicin eine vielversprechende Untersuchungsm{\"o}glichkeit.},
  subject      = {Fabry-Krankheit},
  language  = {de}
}