@phdthesis{Haydn2012,
  author    = {Haydn, Johannes},
  title     = {Regulation of ERK1/2 signaling in melanoma},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-85727},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Mechanismen in einer Zelle, die die Genexpression und somit den Stoffwechsel, das Wachstum und das gesamte Zellverhalten steuern, sind ebenso bedeutsam f{\"u}r das Verst{\"a}ndnis der grundlegenden Biologie einer lebenden Zelle wie f{\"u}r die Vorg{\"a}nge der Krebsentstehung. Dabei bilden hochvernetzte, und strikt regulierte Signaltransduktionswege die Basis f{\"u}r ein belastbares und zugleich hochflexibles regulatorisches Netzwerk. Die St{\"o}rung solcher Signalkaskaden kann zum einen urs{\"a}chlich aber auch modifizierend auf die Bildung von Tumoren wirken. Die von Rezeptortyrosinkinasen (RTK) und RAS abh{\"a}ngigen Signalwege, die zur Aktivierung von AKT und ERK1/2 f{\"u}hren, sind hierbei von besonderem Interesse f{\"u}r die Entstehung des malignen Melanoms. Mutationen in Komponenten dieser Wege (z.B. NRAS, BRAF oder PTEN), die die Signalst{\"a}rke erh{\"o}hen kommen in Melanomen sehr h{\"a}ufig vor. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden die unterschiedlichen und vielf{\"a}ltigen Funktionen von MKP2, einem Feedbackregulator des ERK1/2-Weges, unter verschiedenen zellul{\"a}ren Rahmenbedingungen, untersucht. Des Weiteren wird eine Funktion des zum AP1-Komplex geh{\"o}renden FOSL1, einem unter transkriptioneller Kontrolle des ERK1/2-Weges stehendem Transkriptionsfaktors, hinsichtlich der Steuerung der Zell-Proliferation gezeigt. Weiterhin habe ich Aspekte der direkten pharmakologischen Inhibition des ERK1/2-Weges hinsichtlich ihres Effekts auf die Ausl{\"o}sung von Apoptose untersucht. Aufgrund der H{\"a}ufigkeit von Mutationen in Genen, die f{\"u}r Proteine des ERK1/2-Weges kodieren (z.B. NRASQ61K, BRAFV600E), gilt die Inhibition dieses Signalwegs als vielversprechende Strategie zur Behandlung des Melanoms. Auch wenn klinische Studien, die Inhibitoren f{\"u}r MEK oder RAF als Einzelmedikamente verwenden, bei mehrmonatiger Behandlung sehr erfolgreich sind, konnten so keine langfristigen Erfolge erzielt werden. Aus diesem Grund werden nun Kombinationstherapien, die einen Inhibitor des ERK1/2-Weges und eine weitere Form der Therapie kombinieren, untersucht. Der zweite Teil dieser Arbeit beschreibt, dass der spezifische MEK Inhibitor PD184352 Melanomzellen vor der Apoptosewirkung von Cisplatin sch{\"u}tzen kann. Einzelbehandlung mit Cisplatin f{\"u}hrt hierbei zur Akkumulation von DNA Sch{\"a}den, die wiederum Caspase-abh{\"a}ngig Apoptose induzieren. Zus{\"a}tzliche Anwendung des MEK Inhibitors verringerte jedoch in einigen Zelllinien das Potential von Cisplatin, Apoptose auszul{\"o}sen. Diese Zellen zeigten eine verst{\"a}rkte Aktivierung der Serin/Threonin-KInase AKT nach MEK Inhibition. Diese AKT Aktivierung f{\"u}hrte zur Inaktivierung der FOXO Transkriptionsfaktoren, was wiederum die Expression des pro-apoptotischen BH3-only Proteins PUMA verringerte. PUMA selbst ist ein wichtiger Bestandteil der Apoptose Maschinerie, die durch Cisplatin aktiviert wird. Die im Rahmen dieser Arbeit erhaltenen Befunde deuten darauf hin, dass RTKs, im besonderen EGFR, bei diesem Crosstalk eine Rolle spielen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Inhibition des RAS/RAF/MEK/ERK Signalweges im Melanom nicht zwangsl{\"a}ufig von Vorteil sein muss, falls die Zellen gleichzeitig mit einem genotoxischen Medikament behandelt werden. Hier kann sie sogar die {\"U}berlebensf{\"a}higkeit von Melanomzellen unter Apoptose induzierenden Bedingungen verbessern.},
  subject      = {Melanom},
  language  = {en}
}