@phdthesis{Winter2018,
  author    = {Winter, Patrick},
  title     = {Neue Methoden zur Quantitativen Kardiovaskul{\"a}ren MR-Bildgebung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-174023},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Herzkreislauferkrankungen stellen die h{\"a}ufigsten Todesursachen in den Industrienationen dar. Die Entwicklung nichtinvasiver Bildgebungstechniken mit Hilfe der Magnetresonanz-Tomografie (MRT) ist daher von großer Bedeutung, um diese Erkrankungen fr{\"u}hzeitig zu erkennen und um die Entstehungsmechanismen zu erforschen. In den letzten Jahren erwiesen sich dabei genetisch modifzierte Mausmodelle als sehr wertvoll, da sich durch diese neue Bildgebungsmethoden entwickeln lassen und sich der Krankheitsverlauf im Zeitraffer beobachten l{\"a}sst. Ein große Herausforderung der murinen MRT-Bildgebung sind die die hohen Herzraten und die schnelle Atmung. Diese erfordern eine Synchronisation der Messung mit dem Herzschlag und der Atmung des Tieres mit Hilfe von Herz- und Atemsignalen. Konventionelle Bildgebungstechniken verwenden zur Synchronisation mit dem Herzschlag EKG Sonden, diese sind jedoch insbesondere bei hohen Feldst{\"a}rken (>3 T) sehr st{\"o}ranf{\"a}llig. In dieser Arbeit wurden daher neue Bildgebungsmethoden entwickelt, die keine externen Herz- und Atemsonden ben{\"o}tigen, sondern das MRT-Signal selbst zur Bewegungssynychronisation verwenden. Mit Hilfe dieser Technik gelang die Entwicklung neuer Methoden zur Flussbildgebung und der 3D-Bildgebung, mit denen sich das arterielle System der Maus qualitativ und quantitativ erfassen l{\"a}sst, sowie einer neuen Methode zur Quantisierung der longitudinalen Relaxationszeit T1 im murinen Herzen. Die in dieser Arbeit entwickelten Methoden erm{\"o}glichen robustere Messungen des Herzkreislaufsystems. Im letzten Kapitel konnte dar{\"u}ber hinaus gezeigt werden dass sich die entwickelten Bildgebungstechniken in der Maus auch auf die humane Bildgebung {\"u}bertragen lassen.},
  subject      = {Kernspintomografie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schindele2016,
  author    = {Schindele, Andreas},
  title     = {Proximal methods in medical image reconstruction and in nonsmooth optimal control of partial differential equations},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-136569},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2016},
  abstract  = {Proximal methods are iterative optimization techniques for functionals, J = J1 + J2, consisting of a differentiable part J2 and a possibly nondifferentiable part J1. In this thesis proximal methods for finite- and infinite-dimensional optimization problems are discussed. In finite dimensions, they solve l1- and TV-minimization problems that are effectively applied to image reconstruction in magnetic resonance imaging (MRI). Convergence of these methods in this setting is proved. The proposed proximal scheme is compared to a split proximal scheme and it achieves a better signal-to-noise ratio. In addition, an application that uses parallel imaging is presented. In infinite dimensions, these methods are discussed to solve nonsmooth linear and bilinear elliptic and parabolic optimal control problems. In particular, fast convergence of these methods is proved. Furthermore, for benchmarking purposes, truncated proximal schemes are compared to an inexact semismooth Newton method. Results of numerical experiments are presented to demonstrate the computational effectiveness of our proximal schemes that need less computation time than the semismooth Newton method in most cases. Results of numerical experiments are presented that successfully validate the theoretical estimates.},
  subject      = {Optimale Kontrolle},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Nagl2022,
  author    = {Nagl, Patrick Alexander},
  title     = {Chemistry meets Cancer Immunotherapy: Synthesis and Characterization of Hapten-like Compounds for Selective Immunotherapy},
  doi       = {10.25972/OPUS-21138},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-211385},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Chimeric antigen receptors (CARs) are able to specifically direct T cells to tumor antigens and therapy with anti-CD19 CARs has already cured cancer patients with B-cell lymphomas who have undergone long-term therapy non-successful. Despite this impressive result, the therapy is currently only approved as a last treatment option for blood cancers due to its life-threatening deficiencies. For patient safety and to enable additional application such as the treatment of solid tumors, CAR-T cells must be controllable, e. g. by chemically programmable CARs (cpCARs) regulated by hapten-like compounds. This thesis reports the synthesis and characterization of such hapten-like compounds. In the first step, seven different warheads with two different spacers were bound to biotin in order to find a suitable warhead for programming the cpCAR. In a second step, synthetic routes for the three pharmacophores folate, c(RGD), and an RGD peptidomimetic were developed. The routes allow the modification of the pharmacophores with one of the warheads from the first step. CuAAC was chosen as a bioorthogonal approach to link pharmacophores and warheads. In total, three different pharmacophores were modified with the 1,3-diketone motif of compound 21 leading to 112, 113 and 128. Activation of the T-cell signaling cascade was tested after binding of these hapten-like compounds to the cpCAR in the presence of suitable target structures. For 112, only a slight, non-significant, activation of the T-cell signaling cascade was observed, whereas for 113 and 128, a significant activation of the T-cell signaling cascade was observed. The poor solubility of the folate compounds led to alternative strategies. Folic acid was exchanged by pteroic acid and the bifunctional, linear compounds were enlarged to trifunctional dendrimers. Besides the reported regioisomer in 112, a second one, which was not reported to date, occurred by the cyclization of the linear RGD pentapeptide leading to 113. After the reported synthesis of an RGD peptidomimetic analogous to 128 could not be reproduced, a new synthetic route was developed. It also consists of 17 steps, but reduces the number of linear steps from 13 to 10. Moreover, the developed route contains an asymmetric hydrogenation step and is, compared to the published one, more flexible by the use of the copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC). In addition, an unknown reaction was observed. Instead of the formation of a Schiff base in the reductive amination of 129, an insertion of propargylamine occurred forming 131. The reaction is almost quantitative and in high purity. After requiring no purification, it could be predestined for industrial purposes, such as the synthesis of N-functionalized 1,2-dihydroquinolines or as a building block with various orthogonal functional groups. Besides the sulfonamide 16, the diketone (21, 27, 31) and lactam compounds (39 - 41), experiments on adapter molecules with further warheads were performed. In the synthesis of a proadapter approach, in which the warhead is formed only after the retro-aldol reaction catalyzed by the mAb, 6 of 10 steps were successfully performed. A newly developed synthesis to keto-sulfonyl and keto-sulfoxide compounds could not be completed but was performed on a small scale to the point of keto-sulfonyl and keto-sulfoxide. Furthermore, a universal synthesis route was designed to allow the introduction of the warhead at the end of the synthesis by acylation. Thus, after 5 shared steps, 3 of them in quantitative yield, different warheads may be introduced. Moreover, this also facilitates the purification and the analysis of the compounds by the absence of tautomerism or labile groups. However, the acylation experiments were not successful with either the acid cyanide or the Weinreb amide. In summary, this thesis has proven that the 1,3-diketone motif is a suitable warhead for programming the cpCAR, which was developed by Hudecek et al. (unpublished data). The hapten-like compounds 112, 113 and 128 simultaneously bind to integrin \${\alpha}_v{\beta}_3\$ and the cpCAR activating the T-cell signaling cascade. The modular synthesis strategy and the use of the bioorthogonal CuAAC allow straightforward access to these valuable immunotherapeutics but revealed the need for an additional purification step to remove copper ions.},
  subject      = {Organische Synthese},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Kampf2018,
  author    = {Kampf, Thomas},
  title     = {Quantifizierung myokardialer Mikrostruktur und Perfusion mittels longitudinaler NMR Relaxation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-174261},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Ziel der Arbeit war es die Quantifizierung funktioneller bzw. mikrostruktureller Parameter des Herzmuskels mit Hilfe T1-basierter Methoden zu verbessern. Diese Methoden basieren darauf, die gew{\"u}nschte Information durch eine geeignete Pr{\"a}paration der Magnetisierung bzw. durch die Gabe von Kontrastmittel in den Zeitverlauf der longitudinalen Relaxation zu kodieren. Aus der {\"A}nderung der Relaxationszeit l{\"a}ßt sich dann die gew{\"u}nschte Information bestimmen. Daf{\"u}r sollte sowohl der Einfluß der Anatomie als auch derjenige der Meßmethodik auf die Bestimmung der longitudinalen Relaxationszeit und damit auf die Quantifizierung der Funktion bzw. Mikrostrukturparameter untersucht werden. Speziell der Einfluß der Bildgebungssequenz f{\"u}hrt dazu, daß nur eine scheinbare Relaxationszeit gemessen wird. W{\"a}hrend dies keinen Einfluß auf die T1-basierte Bestimmung der untersuchten Mikrostrukturparameter hatte, ergab sich f{\"u}r die Perfusionsquantifizierung eine deutliche Abh{\"a}ngigkeit von den Parametern der verwendeten IRLL-Sequenz. Um diesen Einfluß gerecht zu werden, wurden an die Meßmethodik angepaßte Gleichungen zur Bestimmung der Perfusion gefunden mit denen die systematischen Abweichungen korrigiert werden k{\"o}nnen. Zus{\"a}tzlich reduzieren die angepaßten Gleichungen die Anforderungen bez{\"u}glich der Inversionsqualit{\"a}t im schichtselektiven Experiment. Dies wurde in einem weiteren Projekt bei der Bestimmung der Nierenperfusion im Mausmodell ausgenutzt. Neben der Untersuchung der Auswirkungen der Meßmethode wurde auch der Einfluß der anatomischen Besonderheiten des Blutkreislaufs am Herzen auf die Parameterquantifizierung mittels T1-basierter Methoden untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß auf Grund der Anatomie des Herzens bei typischen Orientierungen der Bildgebungsschicht, auch bei der schichtselektiven Inversionspr{\"a}paration der Magnetisierung des Herzmuskels ein Anteil des Blutpools invertiert wird. Daraus folgt, daß die vereinfachende Annahme, nach welcher bei schichtselektiver Pr{\"a}paration in Folge von Perfusion nur Blut mit Gleichgewichtsmagnetisierung den Herzmuskel erreicht, nicht erf{\"u}llt ist. Es konnte gezeigt werden, daß dies bei Perfusion zu einer deutlichen Untersch{\"a}tzung der berechneten Perfusionswertes f{\"u}hrt. Um mit diesem Problem umgehen zu k{\"o}nnen, wurde aufbauend auf einem vereinfachten Modell der zeitlichen Entwicklung der Blutmagnetisierung eine Korrektur f{\"u}r die Bestimmung der Perfusionswerte gefunden welche den Einfluß der anatomischen Besonderheiten ber{\"u}cksichtigt. Das f{\"u}r die Perfusionskorrektur eingef{\"u}hrte Model prognostiziert ebenso, daß auch bei schichtselektiver Inversion die T1-basierte Bestimmung der untersuchten Mikrostrukturparameter von der Perfusion abh{\"a}ngig wird und eine systematische {\"U}bersch{\"a}tzung der quantifizierten Werte verursacht. Da die Perfusion im Kleintier deutlich h{\"o}her ist als im Menschen, ist dieser Einfluß besonders in der pr{\"a}klinischen Forschung zu beachten. So k{\"o}nnen dort allein durch verminderte Perfusion deutliche {\"A}nderungen in den bestimmten Werten der Mikrostrukturparameter erzeugt werden, welche zu einer fehlerhaften Interpretation der Ergebnisse f{\"u}hren und somit ein falsches Bild f{\"u}r die Vorg{\"a}nge im Herzmuskel suggerieren. Dabei best{\"a}tigt der Vergleich mit experimentellen Ergebnissen aus der Literatur die Vorhersagen f{\"u}r das Rattenmodell. Beim Menschen ist der prognostizierte Effekt deutlich kleiner. Der prognostizierte Fehler bspw. im RBV-Wert liegt in diesem Fall bei etwa 10\% und wird {\"u}blicherweise in der aktuellen Forschung vernachl{\"a}ssigt. Inwieweit dies in er klinischen Forschung gerechtfertigt ist, muß in weiteren Untersuchungen gekl{\"a}rt werden. Den untersuchten Methoden zur Bestimmung von funktionellen und mikrostrukturellen Parametern ist gemein, daß sie eine exakte Quantifizierung der longitudinalen Relaxationszeit T1 ben{\"o}tigen. Dabei ist im Kleintierbereich die klassische IRLL-Methode als zuverl{\"a}ssige Sequenz zur T1-Quantifizierung etabliert. In der klinischen Bildgebung werden auf Grund der unterschiedlichen Zeitskalen und anderer technischer Voraussetzungen andere Anforderungen an die Datenakquisition gestellt. Dabei hat in den letzten Jahren die MOLLI-Sequenz große Verbreitung gefunden. Sie ist eine Abwandlung der IRLL-Sequenz, bei der mit einer bSSFP-Bildgebungssequenz getriggert ganze Bilder w{\"a}hrend eines Herzschlages aufgenommen werden. Die MOLLI-Sequenz reagiert dabei empfindlich auf die Wartezeiten zwischen den einzelnen Transienten. Um mit diese Problematik in den Griff zu bekommen und gleichzeitig die Meßzeit verk{\"u}rzen zu k{\"o}nnen wurde eine neue Methode zum Fitten der Daten entwickelt, welche die Abh{\"a}ngigkeit der scheinbaren Relaxationszeit von der Wartezeit zwischen den einzelnen Transienten, sowie der mittleren Herzrate fast vollst{\"a}ndig eliminiert. Diese Methode liefert f{\"u}r das ganze klinisch Spektrum an erwarteten T1-Zeiten, vor und nach Kontrastmittelgabe, stabile Ergebnisse und erlaubte ein deutliche Verk{\"u}rzung der Meßzeit, ohne die Anzahl der aufgenommenen Meßzeitpunkte zu reduzieren. Dies wurde in einer initialen klinischen Studie genutzt, um ECV-Werte in Patienten zu bestimmen. Ein Nachteil der Verwendung der MOLLI-Sequenz ist, daß nur die scheinbare Relaxationszeit aus den Fit der Meßdaten bestimmt wird. Die standardm{\"a}ßig genutzte Korrektur benutzt aber dem gefitteten Wert der Gleichgewichtsmagnetisierung um den wahren T1-Wert zu bestimmen. Somit ist es f{\"u}r die Bestimmung des T1-Wertes notwendig, die Qualit{\"a}t der Inversionspr{\"a}paration zu kennen. Auf Basis der neuen Fitmethode wurde eine Anpassung der MOLLI-Sequenz demonstriert, welche die Bestimmung der Gleichgewichtsmagnetisierung unabh{\"a}ngig von der Qualit{\"a}t der Inversionspr{\"a}paration erlaubt. Daf{\"u}r verl{\"a}ngert sich die Meßdauer lediglich um einen Herzschlag um in geeigneter Weise ein zus{\"a}tzliches Bild aufnehmen zu k{\"o}nnen. Abschließend wurde in dieser Arbeit der Signal-Zeit-Verlauf der MOLLI-Sequenz eingehend theoretische untersucht um ein besseres Verst{\"a}ndnis der getriggerten IRLL-Sequenzen zu entwickeln. In diesem Zusammenhang konnte eine einfache Interpretation der scheinbaren Relaxationszeit gefunden werden. Ebenso konnte erkl{\"a}rt werden, warum die f{\"u}r ungetriggerte IRLL-Sequenzen abgeleitete Korrekturgleichung auch im getriggerten Fall erstaunlich gute Ergebnisse liefert. Weiterhin konnten Fehlerquellen f{\"u}r die verbleibenden Abweichungen identifiziert werden, welche als Ausgangspunkt f{\"u}r die Ableitung verbesserter Korrekturgleichungen genutzt werden k{\"o}nnen.},
  subject      = {Kernspintomographie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gutjahr2019,
  author    = {Gutjahr, Fabian Tobias},
  title     = {Neue Methoden der physiologischen Magnet-Resonanz-Tomographie: Modellbasierte T1-Messungen und Darstellung von chemischem Austausch mit positivem Kontrast},
  doi       = {10.25972/OPUS-16106},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-161061},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Ziel dieser Arbeit war es, neue quantitative Messmethoden am Kleintier, insbesondere die Perfusionsmessung am M{\"a}useherz, zu etablieren. Hierf{\"u}r wurde eine retrospektiv getriggerte T1-Messmethode entwickelt. Da bei retrospektiven Methoden keine vollst{\"a}ndige Abtastung garantiert werden kann, wurde ein Verfahren gefunden, das mit Hilfe von Vorwissen {\"u}ber das gemessene Modell sehr effizient die fehlenden Daten interpolieren kann. Mit Hilfe dieser Technik werden dynamische T1-Messungen mit hoher r{\"a}umlicher und zeitlicher Aufl{\"o}sung m{\"o}glich. Dank der hohen Genauigkeit der T1-Messmethode l{\"a}sst sich diese f{\"u}r die nichtinvasive Perfusionsmessung am M{\"a}useherz mittels der FAIR-ASL-Technik nutzen. Da auf Grund der retrospektiven Triggerung Daten an allen Positionen im Herzzyklus akquiriert werden, konnten T1- und Perfusionskarten nach der Messung zu beliebigen Punkten im Herzzyklus rekonstruiert werden. Es bietet sich an, Techniken, die f{\"u}r die myokardiale Perfusion angewandt werden, auch f{\"u}r die Nierenperfusionsmessung zu verwenden, da die Niere in ihrer Rinde (Cortex) eine {\"a}hnlich hohe Perfusion aufweist wie das Myokard. Gleichzeitig f{\"u}hren Nierenerkrankungen oftmals zu schlechter Kontrastmittelvertr{\"a}glichkeit, da diese bei Niereninsuffizienz u.U. zu lange im K{\"o}rper verweilen und die Niere weiter sch{\"a}digen. Auch deshalb sind die kontrastmittelfreien Spin-Labeling-Methoden hier interessant. Die FAIR-ASL-Technik ist jedoch an M{\"a}usen in koronaler Ansicht f{\"u}r die Niere schlecht geeignet auf Grund des geringen Unterschieds zwischen dem markierten und dem Vergleichsexperiment. Als L{\"o}sung f{\"u}r dieses Problem wurde vorgeschlagen, die Markierungsschicht senkrecht zur Messschicht zu orientieren. Hiermit konnte die Sensitivit{\"a}t gesteigert und gleichzeitig die Variabilit{\"a}t der Methode deutlich verringert werden. Mit Hilfe von kontrastmittelgest{\"u}tzten Messungen konnten auch das regionale Blutvolumen und das Extrazellularvolumen bestimmt werden. In den letzten Jahren hat das Interesse an Extrazellularvolumenmessungen zugenommen, da das Extrazellularvolumen stellvertretend f{\"u}r diffuse Fibrose gemessen werden kann, die bis dahin nichtinvasiven Methoden nicht zug{\"a}nglich war. Die bisher in der Literatur verwendeten Quantifizierungsmethoden missachten den Einfluss, den das H{\"a}matokrit auf den ECV-Wert hat. Es wurde eine neue Korrektur vorgeschlagen, die allerdings zus{\"a}tzlich zur ECV-Messung auch eine RBV-Messung ben{\"o}tigt. Durch gleichzeitige Messung beider Volumenanteile konnte auch erstmals das Extrazellulare-Extravaskul{\"a}re-Volumen bestimmt werden. Eine g{\"a}nzlich andere kontrastmittelbasierte Methode in der MRT ist die Messung des chemischen Austauschs. Hierbei wirkt das Kontrastmittel nicht direkt beschleunigend auf die Relaxation, sondern der Effekt des Kontrastmittels wird gezielt durch HF-Pulse an- und ausgeschaltet. Durch den chemischen Austausch kann die Auswirkung der HF-Pulse akkumuliert werden. Bislang wurde bei solchen Messungen ein negativer Kontrast erzeugt, der ohne zus{\"a}tzliche Vergleichsmessungen schwer detektierbar war. Im letzten Teil dieser Arbeit konnte eine neue Methode zur Messung des chemischen Austauschs gezeigt werden, die entgegen der aus der Literatur bekannten Methoden nicht S{\"a}ttigung, sondern Anregung {\"u}bertr{\"a}gt. Diese {\"A}nderung erlaubt es, einen echten positiven chemischen Austausch-Kontrast zu erzeugen, der nicht zwingend ein Vergleichsbild ben{\"o}tigt. Gleichzeitig erm{\"o}glicht die Technik, dadurch dass Anregung {\"u}bertragen wird, die Phase der Anregung zu kontrollieren und nutzen. Eine m{\"o}gliche Anwendung ist die Unterscheidung verschiedener Substanzen in einer Messung. In der Summe wurden im Rahmen dieser Arbeit verschiedene robuste Methoden eta- bliert, die die M{\"o}glichkeiten der quantitativen physiologischen MRT erweitern.},
  subject      = {Kernspintomografie},
  language  = {de}
}