@article{ŠebekovaStuermerFazelietal.2015, author = {Šebekov{\´a}, K. and St{\"u}rmer, M. and Fazeli, G. and Bahner, U. and St{\"a}b, F. and Heidland, A.}, title = {Is vitamin D deficiency related to accumulation of advanced glycation end products, markers of inflammation, and oxidative stress in diabetic subjects?}, series = {BioMed Research International}, volume = {2015}, journal = {BioMed Research International}, number = {958097}, doi = {10.1155/2015/958097}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-149197}, year = {2015}, abstract = {Objectives. In diabetes accumulated advanced glycation end products (AGEs) are involved in the striking cardiovascular morbidity/mortality. We asked whether a hypovitaminosis D associates with an increased formation and toxicity of AGEs in diabetes. Methods. In 276 diabetics (160M/116 F, age: 65.0 ± 13.4; 43 type 1,T1DM, and 233 type 2 patients, T2DM) and 121 nondiabetic controls (60 M/61 F; age: 58.6 ± 15.5 years) routine biochemistry, levels of 25-hydroxyvitamin D\(_{3}\) (25-(OH)D), skin autofluorescence (SAF), plasma AGE-associated fluorescence (AGE-FL), N\(^{ε}\) -(carboxymethyl) lysine (CML), soluble receptor for AGEs (sRAGE), soluble vascular adhesion protein-1 (sVAP-1), high sensitive C-reactive protein (hs-CRP), and renal function (eGFR) were determined. Results. In the diabetics SAF and AGE-Fl were higher than those of the controls and correlated with age, duration of diabetes, and degree of renal impairment. In T2DM patients but not in T1DM the age-dependent rise of SAF directly correlated with hs-CRP and sVAP-1. 25-(OH)D levels in diabetics and nondiabetics were lowered to a similar degree averaging 22.5 ng/mL. No relationship between 25-(OH)D and studied markers except for sVAP-1 was observed in the diabetics. Conclusion. In diabetics hypovitaminosis D does not augment accumulation of AGEs and studied markers of microinflammation and oxidative stress except for sVAP-1.}, language = {en} } @article{UeceylerKewenigKittelSchneideretal.2015, author = {{\"U}{\c{c}}eyler, Nurcan and Kewenig, Susanne and Kittel-Schneider, Sarah and Fallgatter, Andreas J. and Sommer, Claudia}, title = {Increased cortical activation upon painful stimulation in fibromyalgia syndrome}, series = {BMC Neurology}, volume = {15}, journal = {BMC Neurology}, number = {210}, doi = {10.1186/s12883-015-0472-4}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125230}, year = {2015}, abstract = {Background Fibromyalgia syndrome (FMS) is a chronic condition characterized by widespread pain and associated symptoms. We investigated cerebral activation in FMS patients by functional near-infrared spectroscopy (fNIRS). Methods Two stimulation paradigms were applied: a) painful pressure stimulation at the dorsal forearm; b) verbal fluency test (VFT). We prospectively recruited 25 FMS patients, ten patients with unipolar major depression (MD) without pain, and 35 healthy controls. All patients underwent neurological examination and all subjects were investigated with questionnaires (pain, depression, FMS, empathy). Results FMS patients had lower pressure pain thresholds than patients with MD and controls (p < 0.001) and reported higher pain intensity (p < 0.001). Upon unilateral pressure pain stimulation fNIRS recordings revealed increased bilateral cortical activation in FMS patients compared to controls (p < 0.05). FMS patients also displayed a stronger contralateral activity over the dorsolateral prefrontal cortex in direct comparison to patients with MD (p < 0.05). While all three groups performed equally well in the VFT, a frontal deficit in cortical activation was only found in patients with depression (p < 0.05). Performance and cortical activation correlated negatively in FMS patients (p < 0.05) and positively in patients with MD (p < 0.05). Conclusion Our data give further evidence for altered central nervous processing in patients with FMS and the distinction between FMS and MD.}, language = {en} } @phdthesis{Zuern2015, author = {Z{\"u}rn, Michael}, title = {The Dual Nature of Utility - Categorical and Comparative Evaluations in Economic Decisions}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-120141}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Utility is perhaps the most central concept in modern economic theorizing. However, the behaviorist reduction to Revealed Preference not only removed the psychological content of utility but experimental investigations also exposed numerous anomalies in this theory. This program of research focused on the psychological processes by which utility judgments are generated. For this purpose, the standard assumption of a homogeneous concept is substituted by the Utilitarian Duality Hypothesis. In particular, judgments concerning categorical utility (uCat) infer an object's category based on its attributes which may subsequently allow the transfer of evaluative information like feelings or attitudes. In contrast, comparative utility (uCom) depends on the distance to a reference value on a specific dimension of comparison. Importantly, dimensions of comparison are manifold and context dependent. In a series of experiments, we show that the resulting Dual Utility Model is able to explain several known anomalies in a parsimonious fashion. Moreover, we identify central factors determining the relative weight assigned to both utility components. Finally, we discuss the implications of the Utilitarian Duality for both, the experimental practice in economics as well as the consequences for economic theorizing. In sum, we propose that the Dual Utility Model can serve as an integrative framework for both the rational model and its anomalies.}, subject = {Nutzen}, language = {en} } @article{ZusanGiesekingZersonetal.2015, author = {Zusan, Andreas and Gieseking, Bj{\"o}rn and Zerson, Mario and Dyakonov, Vladimir and Magerle, Robert and Deibel, Carsten}, title = {The Effect of Diiodooctane on the Charge Carrier Generation in Organic Solar Cells Based on the Copolymer PBDTTT-C}, series = {Scientific Reports}, volume = {5}, journal = {Scientific Reports}, doi = {10.1038/srep08286}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125022}, pages = {8286}, year = {2015}, abstract = {Microstructural changes and the understanding of their effect on photocurrent generation are key aspects for improving the efficiency of organic photovoltaic devices. We analyze the impact of a systematically increased amount of the solvent additive diiodooctane (DIO) on the morphology of PBDTTT-C:PC71BM blends and related changes in free carrier formation and recombination by combining surface imaging, photophysical and charge extraction techniques. We identify agglomerates visible in AFM images of the 0\% DIO blend as PC71BM domains embedded in an intermixed matrix phase. With the addition of DIO, a decrease in the size of fullerene domains along with a demixing of the matrix phase appears for 0.6\% and 1\% DIO. Surprisingly, transient absorption spectroscopy reveals an efficient photogeneration already for the smallest amount of DIO, although the largest efficiency is found for 3\% DIO. It is ascribed to a fine-tuning of the blend morphology in terms of the formation of interpenetrating donor and acceptor phases minimizing geminate and nongeminate recombination as indicated by charge extraction experiments. An increase in the DIO content to 10\% adversely affects the photovoltaic performance, most probably due to an inefficient free carrier formation and trapping in a less interconnected donor-acceptor network.}, language = {en} } @article{ZoungranaConradAmekudzietal.2015, author = {Zoungrana, Benewinde Jean-Bosco and Conrad, Christopher and Amekudzi, Leonard K. and Thiel, Michael and Dapola Da, Evariste and Forkuor, Gerald and L{\"o}w, Fabian}, title = {Multi-Temporal Landsat Images and Ancillary Data for Land Use/Cover Change (LULCC) Detection in the Southwest of Burkina Faso, West Africa}, series = {Remote Sensing}, volume = {7}, journal = {Remote Sensing}, number = {9}, doi = {10.3390/rs70912076}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125866}, pages = {12076-12102}, year = {2015}, abstract = {Accurate quantification of land use/cover change (LULCC) is important for efficient environmental management, especially in regions that are extremely affected by climate variability and continuous population growth such as West Africa. In this context, accurate LULC classification and statistically sound change area estimates are essential for a better understanding of LULCC processes. This study aimed at comparing mono-temporal and multi-temporal LULC classifications as well as their combination with ancillary data and to determine LULCC across the heterogeneous landscape of southwest Burkina Faso using accurate classification results. Landsat data (1999, 2006 and 2011) and ancillary data served as input features for the random forest classifier algorithm. Five LULC classes were identified: woodland, mixed vegetation, bare surface, water and agricultural area. A reference database was established using different sources including high-resolution images, aerial photo and field data. LULCC and LULC classification accuracies, area and area uncertainty were computed based on the method of adjusted error matrices. The results revealed that multi-temporal classification significantly outperformed those solely based on mono-temporal data in the study area. However, combining mono-temporal imagery and ancillary data for LULC classification had the same accuracy level as multi-temporal classification which is an indication that this combination is an efficient alternative to multi-temporal classification in the study region, where cloud free images are rare. The LULCC map obtained had an overall accuracy of 92\%. Natural vegetation loss was estimated to be 17.9\% ± 2.5\% between 1999 and 2011. The study area experienced an increase in agricultural area and bare surface at the expense of woodland and mixed vegetation, which attests to the ongoing deforestation. These results can serve as means of regional and global land cover products validation, as they provide a new validated data set with uncertainty estimates in heterogeneous ecosystems prone to classification errors.}, language = {en} } @article{ZinnerSperlichWahletal.2015, author = {Zinner, Christoph and Sperlich, Billy and Wahl, Patrick and Mester, Joachim}, title = {Classification of selected cardiopulmonary variables of elite athletes of different age, gender, and disciplines during incremental exercise testing}, series = {SpringerPlus}, volume = {4}, journal = {SpringerPlus}, number = {544}, doi = {10.1186/s40064-015-1341-8}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-126275}, year = {2015}, abstract = {Incremental exercise testing is frequently used as a tool for evaluating determinants of endurance performance. The available reference values for the peak oxygen uptake \((VO_{2peak})\), \% of \(VO_{2peak}\) , running speed at the lactate threshold \((v_{LT})\), running economy (RE), and maximal running speed \((v_{peak})\) for different age, gender, and disciplines are not sufficient for the elite athletic population. The key variables of 491 young athletes (age range 12-21 years; 250 males, 241 females) assessed during a running step test protocol \((2.4 m s^{-1} ; increase 0.4 m s^{-1} 5 min^{-1})\) were analysed in five subgroups, which were related to combat-, team-, endurance-, sprint- and power-, and racquet-related disciplines. Compared with female athletes, male athletes achieved a higher \(v_{peak}\) (P = 0.004). The body mass, lean body mass, height, abs. \(VO_{2peak} (ml min^{-1})\), rel. \(VO_{2peak} (ml kg^{-1} min^{-1})\), rel. \(VO_{2peak} (ml min^{-1} kg^{-0.75})\), and RE were higher in the male participants compared with the females (P < 0.01). The \% of \(VO_2\) at \(v_{LT}\) was lower in the males compared with the females (P < 0.01). No differences between gender were detected for the \(v_{LT}\) (P = 0.17) and \% of \(VO_2\) at \(v_{LT}\) (P = 0.42). This study is one of the first to provide a broad spectrum of data to classify nearly 500 elite athletes aged 12-21 years of both gender and different disciplines.}, language = {en} } @article{ZinnerSperlichKruegeretal.2015, author = {Zinner, Christoph and Sperlich, Billy and Krueger, Malte and Focke, Tim and Reed, Jennifer and Mester, Joachim}, title = {Strength, Endurance, Throwing Velocity and in-Water Jump Performance of Elite German Water Polo Players}, series = {Journal of Human Kinetics}, volume = {45}, journal = {Journal of Human Kinetics}, doi = {10.1515/hukin-2015-0015}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-148812}, pages = {149-156}, year = {2015}, abstract = {The purpose of this study was threefold: 1) to assess the eggbeater kick and throwing performance using a number of water polo specific tests, 2) to explore the relation between the eggbeater kick and throwing performance, and 3) to investigate the relation between the eggbeater kick in the water and strength tests performed in a controlled laboratory setting in elite water polo players. Fifteen male water polo players of the German National Team completed dynamic and isometric strength tests for muscle groups (adductor, abductor, abdominal, pectoralis) frequently used during water polo. After these laboratory strength tests, six water polo specific in-water tests were conducted. The eggbeater kick assessed leg endurance and agility, maximal throwing velocity and jump height. A 400 m test and a sprint test examined aerobic and anaerobic performance. The strongest correlation was found between jump height and arm length (p < 0.001, r = 0.89). The laboratory diagnostics of important muscles showed positive correlations with the results of the in-water tests (p < 0.05, r = 0.52-0.70). Muscular strength of the adductor, abdominal and pectoralis muscles was positively related to in-water endurance agility as assessed by the eggbeater kick (p < 0.05; r = 0.53-0.66). Findings from the current study emphasize the need to assess indices of water polo performance both in and out of the water as well as the relation among these parameters to best assess the complex profile of water polo players.}, language = {en} } @article{ZinnerHauserBornetal.2015, author = {Zinner, Christoph and Hauser, Anna and Born, Dennis-Peter and Wehrlin, Jon P. and Holmberg, Hans-Christer and Sperlich, Billy}, title = {Influence of Hypoxic Interval Training and Hyperoxic Recovery on Muscle Activation and Oxygenation in Connection with Double-Poling Exercise}, series = {PLoS One}, volume = {10}, journal = {PLoS One}, number = {10}, doi = {10.1371/journal.pone.0140616}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-126299}, pages = {e0140616}, year = {2015}, abstract = {Here, we evaluated the influence of breathing oxygen at different partial pressures during recovery from exercise on performance at sea-level and a simulated altitude of 1800 m, as reflected in activation of different upper body muscles, and oxygenation of the m. triceps brachii. Ten well-trained, male endurance athletes (25.3±4.1 yrs; 179.2±4.5 cm; 74.2±3.4 kg) performed four test trials, each involving three 3-min sessions on a double-poling ergometer with 3-min intervals of recovery. One trial was conducted entirely under normoxic (No) and another under hypoxic conditions \((Ho; F_iO_2 = 0.165)\). In the third and fourth trials, the exercise was performed in normoxia and hypoxia, respectively, with hyperoxic recovery \((HOX; F_iO_2 = 1.00)\) in both cases. Arterial hemoglobin saturation was higher under the two HOX conditions than without HOX (p<0.05). Integrated muscle electrical activity was not influenced by the oxygen content (best d = 0.51). Furthermore, the only difference in tissue saturation index measured via near-infrared spectroscopy observed was between the recovery periods during the NoNo and HoHOX interventions (P<0.05, d = 0.93). In the case of HoHo the athletes' \(P_{mean}\) declined from the first to the third interval (P < 0.05), whereas Pmean was unaltered under the HoHOX, NoHOX and NoNo conditions. We conclude that the less pronounced decline in \(P_{mean}\) during 3 x 3-min double-poling sprints in normoxia and hypoxia with hyperoxic recovery is not related to changes in muscle activity or oxygenation. Moreover, we conclude that hyperoxia \((F_iO_2 = 1.00)\) used in conjunction with hypoxic or normoxic work intervals may serve as an effective aid when inhaled during the subsequent recovery intervals.}, language = {en} } @phdthesis{ZinkgebSondergeld2015, author = {Zink [geb. Sondergeld], Thomas Gerd}, title = {Der Cofilin-Signalweg im Glioblastoma multiforme - Ursachen f{\"u}r den Verlust von Chronophin und Einfluss von LIM-Kinase-Inhibitoren}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-127065}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Das invasive Potential maligner Gliome beeinflusst maßgeblich die schlechte Prognose dieser Tumorentit{\"a}t. Migration und Invasion von Tumorzellen werden entscheidend durch die Cofilin-vermittelte Umstrukturierung des Aktin-Zytoskeletts gepr{\"a}gt, die durch die Aktivit{\"a}t antagonistischer Cofilin-Kinasen und -Phosphatasen reguliert wird. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte ein progressiver Expressionsverlust der Cofilin-Phosphatase Chronophin mit ansteigendem Malignit{\"a}tsgrad astrozyt{\"a}rer Gliome aufgezeigt werden, der mit einer Zunahme der Phosphorylierung von Cofilin einhergeht. In den entsprechenden Gewebeproben gelang gleichzeitig der Nachweis einer gesteigerten Expression der Cofilin-Kinase LIMK-2. Genetische und epigenetische Analysen des Chronophin-Locus konnten eine Hypermethylierung im Bereich der Promotorregion der Phosphatase identifizieren, die m{\"o}glicherweise dem Verlust von Chronophin in Glioblastom-Gewebeproben zugrunde liegt. In Glioblastom-Zelllinien, die unterschiedliche Expressionsmuster von Chronophin aufwiesen, konnten hingegen keine molekularen Alterationen festgestellt werden. Untersuchungen des Einflusses von ROCK- und LIMK-Inhibitoren auf Glioblastomzellen konnten ausgepr{\"a}gte Ver{\"a}nderungen der Zellmorphologie dokumentieren, wobei erstmals die Induktion eines stellate cell-Ph{\"a}notyps unter Einfluss des LIMK-Inhibitors BMS-5 beschrieben wird. W{\"a}hrend ROCK- und LIMK-Inhibitoren keinen Einfluss auf die 2D-Motilit{\"a}t der Tumorzellen hatten, wiesen die Glioblastomzellen in Abh{\"a}ngigkeit ihrer basalen Cofilin-Aktivit{\"a}t eine verst{\"a}rkte bzw. verminderte 3D-Invasivit{\"a}t auf. Die Erkenntnisse dieser Arbeit unterstreichen die Bedeutung des Cofilin-Signalweges f{\"u}r die Migration und Invasion von Gliomzellen, zeigen neue Angriffspunkte in der Therapie maligner Gliome auf und warnen zugleich vor einem unkritischen Einsatz neuer Wirkstoffe.}, subject = {Cofilin}, language = {de} } @book{ZimmermanngebBlidschun2015, author = {Zimmermann [geb. Blidschun], Claudia}, title = {Systemstrukturen des Deutschen}, edition = {2. Auflage}, isbn = {978-3-945459-03-4}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-119154}, publisher = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, pages = {154}, year = {2015}, abstract = {Diese Ver{\"o}ffentlichung ist eine Einf{\"u}hrung in die syntaktischen Strukturen der deutschen Gegenwartssprache und deckt folgende Gebiete ab: Satzdefinition, Wortarten, Topologie deutscher S{\"a}tze, valenzabh{\"a}ngige und -unabh{\"a}ngige Satzglieder (Erg{\"a}nzungen und Angaben), Funktion und Semantik von Dativ- und Genitivkonstruktionen, Hilfs-, Modal- und Modalit{\"a}tsverben, Funktionsverbgef{\"u}ge und verbale Wendungen, reflexive Konstruktionen, komplexe S{\"a}tze und Satzglieder, Passivkonstruktionen, Temporalit{\"a}t sowie Modalit{\"a}t.}, subject = {Aktiv}, language = {de} } @article{ZimanowskiGudmundsson2015, author = {Zimanowski, Bernd and Gudmundsson, Magńus Tumi}, title = {Fire in the hole: recreating volcanic eruptions with cannon blasts}, series = {Eos}, volume = {96}, journal = {Eos}, number = {8}, doi = {10.1029/2015EO027703}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-149304}, pages = {12-15}, year = {2015}, abstract = {Artificial volcanic plumes, fired from cannons loaded with ash plucked from the slopes of Iceland, may help researchers better monitor disruptive eruptions.}, language = {en} } @article{ZienerKurzBuschleetal.2015, author = {Ziener, Christian H. and Kurz, Felix T. and Buschle, Lukas R. and Kampf, Thomas}, title = {Orthogonality, Lommel integrals and cross product zeros of linear combinations of Bessel functions}, series = {SpringerPlus}, volume = {4}, journal = {SpringerPlus}, number = {390}, doi = {10.1186/s40064-015-1142-0}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-151432}, year = {2015}, abstract = {The cylindrical Bessel differential equation and the spherical Bessel differential equation in the interval R\(\leq\)r\(\leq\)\(\gamma\)R with Neumann boundary conditions are considered. The eigenfunctions are linear combinations of the Bessel function \(\Phi\)\(_{n,ν}\)(r) = Y'\(_{ν}\) (\(\lambda\)\(_{n,ν}\))J\(_{ν}\)(\(\lambda\)\(_{n,ν}\) r/R) - J'\(_{ν}\)(\(\lambda\)\(_{n,ν}\))Y\(_{ν}\)(\(\lambda\)\(_{n,ν}\)r/R) or linear combinations of the spherical Bessel functions \(\psi\)\(_{m,ν}\)(r) = y'\(_{ν}\)(\(\lambda\)\(_{m,ν}\))j\(_{ν}\)(\(\lambda\)\(_{m,ν}\)r/R) - j'\(_{ν}\)(\(\lambda\)\(_{m,ν}\))y\(_{ν}\)(\(\lambda\)\(_{m,ν}\)r/R). The orthogonality relations with analytical expressions for the normalization constant are given. Explicit expressions for the Lommel integrals in terms of Lommel functions are derived. The cross product zeros Y'\(_{ν}\)\(\lambda\)\(_{n,ν}\))J'\(_{ν}\)(\(\gamma\)\(\lambda\)\(_{n,ν}\))- J'\(_{ν}\)(\(\lambda\)\(_{n,ν}\))Y'\(_{ν}\)(\(\gamma\)\(\lambda\)\(_{n,ν}\)) = 0 and y'\(_{ν}\)(\(\lambda\)\(_{m,ν}\))j'\(_{ν}\)(\(\gamma\)\(\lambda\)\(_{m,ν}\)) - j'\(_{ν}\)(\(\lambda\)\(_{m,ν}\))y'\(_{ν}\)(\(\gamma\)\(\lambda\)\(_{m,ν}\)) = 0 are considered in the complex plane for real as well as complex values of the index ν and approximations for the exceptional zero \(\lambda\)\(_{1,ν}\) are obtained. A numerical scheme based on the discretization of the twodimensional and three-dimensional Laplace operator with Neumann boundary conditions is presented. Explicit representations of the radial part of the Laplace operator in form of a tridiagonal matrix allow the simple computation of the cross product zeros.}, language = {en} } @phdthesis{Zhu2015, author = {Zhu, Ana Cheng}, title = {Metagenomic analysis of genetic variation in human gut microbial species}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-113890}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Microbial species (bacteria and archaea) in the gut are important for human health in various ways. Not only does the species composition vary considerably within the human population, but each individual also appears to have its own strains of a given species. While it is known from studies of bacterial pan-genomes, that genetic variation between strains can differ considerably, such as in Escherichia coli, the extent of genetic variation of strains for abundant gut species has not been surveyed in a natural habitat. This is mainly due to the fact that most of these species cannot be cultured in the laboratory. Genetic variation can range from microscale genomic rearrangements such as small nucleotide polymorphism (SNP) to macroscale large genomic rearrangements like structural variations. Metagenomics offers an alternative solution to study genetic variation in prokaryotes, as it involves DNA sequencing of the whole community directly from the environment. However, most metagenomic studies to date only focus on variation in gene abundance and hence are not able to characterize genetic variation (in terms of presence or absence of SNPs and genes) of gut microbial strains of individuals. The aim of my doctorate studies was therefore to study the extent of genetic variation in the genomic sequence of gut prokaryotic species and its phenotypic effects based on: (1) the impact of SNP variation in gut bacterial species, by focusing on genes under selective pressure and (2) the gene content variation (as a proxy for structural variation) and their effect on microbial species and the phenotypic traits of their human host. In the first part of my doctorate studies, I was involved in a project in which we created a catalogue of 10.3 million SNPs in gut prokaryotic species, based on metagenomes. I used this to perform the first SNP-based comparative study of prokaryotic species evolution in a natural habitat. Here, I found that strains of gut microbial species in different individuals evolve at more similar rates than the strains within an individual. In addition, I found that gene evolution can be uncoupled from the evolution of its originating species, and that this could be related to selective pressure such as diet, exemplified by galactokinase gene (galK). Despite the individuality (i.e. uniqueness of each individual within the studied metagenomic dataset) in the SNP profile of the gut microbiota that we found, for most cases it is not possible to link SNPs with phenotypic differences. For this reason I also used gene content as a proxy to study structural variation in metagenomes. In the second part of my doctorate studies, I developed a methodology to characterize the variability of gene content in gut bacterial species, using metagenomes. My approach is based on gene deletions, and was applied to abundant species (demonstrated using a set of 11 species). The method is sufficiently robust as it captures a similar range of gene content variability as has been detected in completely sequenced genomes. Using this procedure I found individuals differ by an average of 13\% in their gene content of gut bacterial strains within the same species. Interestingly no two individuals shared the same gene content across bacterial species. However, this variation corresponds to a lower limit, as it is only accounts for gene deletion and not insertions. This large variation in the gene content of gut strain was found to affect important functions, such as polysaccharide utilization loci (PULs) and capsular polysaccharide synthesis (CPS), which are related with digestion of dietary fibers. In summary, I have shown that metagenomics based approaches can be robust in characterizing genetic variation in gut bacterial species. I also illustrated, using examples both for SNPs and gene content (galK, PULs and CPS), that this genetic variation can be used to predict the phenotypic characteristics of the microbial species, as well as predicting the phenotype of their human host (for example, their capacity to digest different food components). Overall, the results of my thesis highlight the importance of characterizing the strains in the gut microbiome analogous to the emerging variability and importance of human genomics.}, subject = {Darmflora}, language = {en} } @article{ZhaoYuHuetal.2015, author = {Zhao, De-Wei and Yu, Mang and Hu, Kai and Wang, Wei and Yang, Lei and Wang, Ben-Jie and Gao, Xiao-Hong and Guo, Yong-Ming and Xu, Yong-Qing and Wei, Yu-Shan and Tian, Si-Miao and Yang, Fan and Wang, Nan and Huang, Shi-Bo and Xie, Hui and Wei, Xiao-Wei and Jiang, Hai-Shen and Zang, Yu-Qiang and Ai, Jun and Chen, Yuan-Liang and Lei, Guang-Hua and Li, Yu-Jin and Tian, Geng and Li, Zong-Sheng and Cao, Yong and Ma, Li}, title = {Prevalence of Nontraumatic Osteonecrosis of the Femoral Head and its Associated Risk Factors in the Chinese Population: Results from a Nationally Representative Survey}, series = {Chinese Medical Journal}, volume = {128}, journal = {Chinese Medical Journal}, number = {21}, doi = {10.4103/0366-6999.168017}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-138482}, pages = {2843-2850}, year = {2015}, abstract = {Background: Nontraumatic osteonecrosis of the femoral head (NONFH) is a debilitating disease that represents a significant financial burden for both individuals and healthcare systems. Despite its significance, however, its prevalence in the Chinese general population remains unknown. This study aimed to investigate the prevalence of NONFH and its associated risk factors in the Chinese population. Methods: A nationally representative survey of 30,030 respondents was undertaken from June 2012 to August 2013. All participants underwent a questionnaire investigation, physical examination of hip, and bilateral hip joint X-ray and/or magnetic resonance imaging examination. Blood samples were taken after overnight fasting to test serum total cholesterol, triglyceride, and high-density lipoprotein (HDL) and low-density lipoprotein (LDL) levels. We then used multivariate logistic regression analysis to investigate the associations between various metabolic, demographic, and lifestyle-related variables and NONFH. Results: NONFH was diagnosed in 218 subjects (0.725\%) and the estimated NONFH cases were 8.12 million among Chinese people aged 15 years and over. The prevalence of NONFH was significantly higher in males than in females (1.02\% vs. 0.51\%, \(\chi^2\) = 24.997, P < 0.001). Among NONFH patients, North residents were subjected to higher prevalence of NONFH than that of South residents (0.85\% vs. 0.61\%, \(\chi^2\) = 5.847, P = 0.016). Our multivariate regression analysis showed that high blood levels of triglycerides, total cholesterol, LDL-cholesterol, and non-HDL-cholesterol, male, urban residence, family history of osteonecrosis of the femoral head, heavy smoking, alcohol abuse and glucocorticoid intake, overweight, and obesity were all significantly associated with an increased risk of NONFH. Conclusions: Our findings highlight that NONFH is a significant public health challenge in China and underscore the need for policy measures on the national level. Furthermore, NONFH shares a number of risk factors with atherosclerosis.}, language = {en} } @article{ZhangLeeWehneretal.2015, author = {Zhang, Yi and Lee, Chil-Woo and Wehner, Nora and Imdahl, Fabian and Svetlana, Veselova and Weiste, Christoph and Dr{\"o}ge-Laser, Wolfgang and Deeken, Rosalia}, title = {Regulation of Oncogene Expression in T-DNA-Transformed Host Plant Cells}, series = {PLoS Pathogens}, volume = {11}, journal = {PLoS Pathogens}, number = {1}, doi = {10.1371/journal.ppat.1004620}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125256}, pages = {e1004620}, year = {2015}, abstract = {Virulent Agrobacterium tumefaciens strains integrate their T-DNA into the plant genome where the encoded agrobacterial oncogenes are expressed and cause crown gall disease. Essential for crown gall development are IaaH (indole-3-acetamide hydrolase), IaaM (tryptophan monooxygenase) and Ipt (isopentenyl transferase), which encode enzymes for the biosynthesis of auxin (IaaH, IaaM) and cytokinin (Ipt). Although these oncogenes are well studied as the tumor-inducing principle, nothing is known about the regulation of oncogene expression in plant cells. Our studies show that the intergenic regions (IGRs) between the coding sequences (CDS) of the three oncogenes function as promoters in plant cells. These promoters possess a eukaryotic sequence organization and cis-regulatory elements for the binding of plant transcription factors. WRKY18, WRKY40, WRKY60 and ARF5 were identified as activators of the Ipt promoter whereas IaaH and IaaM is constitutively expressed and no transcription factor further activates their promoters. Consistent with these results, the wrky triple mutant plants in particular, develops smaller crown galls than wild-type and exhibits a reduced Ipt transcription, despite the presence of an intact ARF5 gene. WRKY40 and WRKY60 gene expression is induced by A. tumefaciens within a few hours whereas the ARF5 gene is transcribed later during crown gall development. The WRKY proteins interact with ARF5 in the plant nucleus, but only WRKY40 together with ARF5 synergistically boosts the activation of the Ipt promoter in an auxin-dependent manner. From our data, we propose that A. tumefaciens initially induces WRKY40 gene expression as a pathogen defense response of the host cell. The WRKY protein is recruited to induce Ipt expression, which initiates cytokinin-dependent host cell division. With increasing auxin levels triggered by ubiquitous expression of IaaH and IaaM, ARF5 is activated and interacts with WRKY40 to potentiate Ipt expression and balance cytokinin and auxin levels for further cell proliferation.}, language = {en} } @article{ZhangWuLietal.2015, author = {Zhang, Xin and Wu, Wei and Li, Gang and Wen, Lin and Sun, Qing and Ji, An-Chun}, title = {Phase diagram of interacting Fermi gas in spin-orbit coupled square lattices}, series = {New Journal of Physics}, volume = {17}, journal = {New Journal of Physics}, number = {073036}, doi = {10.1088/1367-2630/17/7/073036}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-151475}, year = {2015}, abstract = {The spin-orbit (SO) coupled optical lattices have attracted considerable interest. In this paper, we investigate the phase diagram of the interacting Fermi gas with Rashba-type spin-orbit coupling (SOC) on a square optical lattice. The phase diagram is investigated in a wide range of atomic interactions and SOC strength within the framework of the cluster dynamical mean-field theory (CDMFT). We show that the interplay between the atomic interactions and SOC results in a rich phase diagram. In the deep Mott insulator regime, the SOC can induce diverse spin ordered phases. Whereas near the metal-insulator transition (MIT), the SOC tends to destroy the conventional antiferromagnetic fluctuations, giving rise to distinctive features of the MIT. Furthermore, the strong fluctuations arising from SOC may destroy the magnetic orders and trigger an order to disorder transition in close proximity of the MIT.}, language = {en} } @phdthesis{Zesewitz2015, author = {Zesewitz, Anna-Katharina}, title = {Die Rolle des dorsolateralen pr{\"a}frontalen Cortex w{\"a}hrend der Regulation appetitiver Reaktionstendenzen bei Alkoholabh{\"a}ngigkeit}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-109534}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Gem{\"a}ß 2-Prozess-Modellen der Abh{\"a}ngigkeit resultiert die Reaktion auf suchtassoziierte Reize aus der Interaktion zweier in Verbindung stehender, aber unabh{\"a}ngig voneinander arbeitender Systeme: Aus dem Zusammenspiel eines dominierenden Implizitsystems und eines geschw{\"a}chten Explizitsystems ergeben sich starke Ann{\"a}herungstendenzen, die immer wieder zum Konsum der Droge f{\"u}hren. Den genannten Systemen k{\"o}nnen eigene aber {\"u}berlappend arbeitende neuronale Schaltkreise zugeordnet werden. Als Anteil des Implizitsystems generieren Impulse des Striatums Ann{\"a}herungstendenzen. Gegenspieler hierzu ist der Bereich der Amygdala, hier kann Vermeidungs- und Abwendungsverhalten gegen{\"u}ber pr{\"a}sentierten Stimuli entstehen. Beiden {\"u}bergeordnet bef{\"a}higt der pr{\"a}frontale Cortex zu einer bewussten Entscheidungsfindung und Verhaltenskontrolle (Triadic Modell). Indirekte Mess-methoden wie die Approach-Avoidance Task (AAT) erm{\"o}glichen {\"u}ber die Analyse des gezeigten Verhaltens die Erfassung der vorherrschenden Assoziationen zwischen emotionaler Stimuluswertigkeit und aufkommender Verhaltenstendenz des impulsiven Systems. Grundlage der AAT ist es dabei, dass prinzipiell als positiv bewertete Stimuli vorrangig mit Ann{\"a}herungs-verhalten, Stimuli mit Negativbewertung dagegen eher mit Vermeidungs-verhalten verkn{\"u}pft werden. Je nach Aufgabenstellung werden Reizvalenz und geforderte motorische Reaktion unterschiedlich kombiniert. So ergeben sich kompatible bzw. inkompatible Kombinationen zwischen dargebotenem Reiz, geforderter Reaktion (Ann{\"a}herung vs. Vermeidung) und empfundener Assoziation (positiv vs. negativ). Bei Kompatibilit{\"a}t werden schnellere Reaktionen mit niedrigerer Fehlerrate gezeigt als bei inkompatibler Aufgaben-stellung. Dies l{\"a}sst auf die vorliegenden Verhaltenstendenzen schließen. In der vorliegenden Arbeit entscheidet der Faktor „Gruppe" (alkoholabh{\"a}ngige Pro-banden bzw. gesunde Kontrollpersonen) {\"u}ber Kompatibilit{\"a}t bzw. Inkompatibilit{\"a}t der Kombination aus Reiz (alkoholassoziierter bzw. nicht-alkoholassoziierter Stimulus) und Verhalten (Ann{\"a}herung bzw. Vermeidung). Ziel war es nun die postulierten Ann{\"a}herungstendenzen gegen{\"u}ber alkohol-assoziierten Reizen auf Verhaltensebene mittels AAT zu erfassen. Gleichzeitig wurde mittels Nahinfrarot-Spektroskopie (NIRS) die Aktivit{\"a}t der beteiligten kortikalen Strukturen des dorsolateralen Pr{\"a}frontalcortex (DLPFC), des Orbito-frontalcortex (OFC) sowie des dorsalen fronto-medianen Cortex (DFMC) gemessen und zwischen alkoholabh{\"a}ngigen und gesunden Probanden ver-glichen. Bez{\"u}glich der gemessenen Reaktionszeiten ergaben sich wie erwartet bei dem untersuchten Patientenkollektiv Ann{\"a}herungstendenzen gegen{\"u}ber alkoholassoziierten Stimuli. Gegen{\"u}ber nicht-alkoholassoziierten Produkt-bildern waren Vermeidungstendenzen erkennbar. Die Auswertungen der Kontrollgruppe ergaben genau umgekehrte Resultate. Identische Ergebnisse ließen sich f{\"u}r beide Gruppen bei Betrachtung der mittels NIRS gemessenen Hirnaktivit{\"a}t des OFC beschreiben. Diese Ergebnisse werden im Rahmen einer Abh{\"a}ngigkeit als Resultat einer vermehrt positiven Bewertung suchtassoziierter Stimuli mit einem {\"u}berm{\"a}ßigen Ansprechen des Belohnungszentrums diskutiert. Unabh{\"a}ngig der Gruppenzugeh{\"o}rigkeit konnten im Bereich des DLPFC durch eine st{\"a}rkere kortikale Aktivierung bei Vermeidung im Vergleich zur Ann{\"a}herung der alkoholassoziierten Produktbilder Ann{\"a}herungspr{\"a}ferenzen gegen{\"u}ber alkoholischen Produktbildern nachgewiesen werden. Die fehlenden Gruppenunterschiede lassen sich eventuell durch die gegebenen Instruktionen mit Betonung des Bildinhaltes und einem dadurch erzeugten Bewusstsein f{\"u}r die Hypothesen des Experiments erkl{\"a}ren. Außerdem bietet eine durch Alkoholabh{\"a}ngigkeit generell verminderte Aktivit{\"a}t des DLPFC einen m{\"o}glichen Erkl{\"a}rungsansatz. Korrelationsanalysen zwischen DLPFC und OFC unter-st{\"u}tzen die Vorstellung des DLPFC als oberstes Kontrollgremium {\"u}ber s{\"a}mtlichen dem Belohnungszentrum zuzuordnenden Hirnstrukturen. Ausblickend l{\"a}sst sich die klinische Bedeutung der erhaltenen Resultate er{\"o}rtern. Aktuelle Forschungsarbeiten verwenden die AAT im Rahmen eines Trainings zur R{\"u}ckfallpr{\"a}vention. Durch viele Wiederholungen der inkompatiblen Reiz-Verhaltenskombination werden vorhandene Ann{\"a}herungs-tendenzen abgeschw{\"a}cht und R{\"u}ckf{\"a}lle vermieden. Offen bleibt die Erforschung der diesen Trainingserfolgen zugrundeliegenden Mechanismen sowie eine m{\"o}gliche Eingrenzung der davon profitierenden Patientengruppen.}, subject = {dorsolateraler pr{\"a}frontaler Cortex}, language = {de} } @phdthesis{Zeiner2015, author = {Zeiner, Judith}, title = {Die Beeinflussung des europ{\"a}ischen Gesetzgebungsprozesses durch Lobbying - Eine empirische Analyse am Beispiel der Unternehmensteuerharmonisierung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-118615}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Aufgrund der gestiegenen Komplexit{\"a}t der Umwelt ist es f{\"u}r den Gesetzgeber unerl{\"a}sslich, Experten in die Entscheidungsfindungsphase einzubeziehen, um funktionsf{\"a}hige Regelwerke zu erstellen. Diese Spezialisten sind in der Theorie in Informationslieferanten und Interessensvertreter zu differenzieren. Die Vorgehensweisen "echter" Lobbyisten haben sich im Laufe der Zeit auf eine {\"a}ußerst diskrete Ebene verschoben, sodass ein Sichtbarmachen nicht legitimierter Handlungen sich als ein {\"a}ußerst schwieriges Unterfangen darstellt. Die politikwissenschaftlichen Ans{\"a}tze zum empirischen Nachweis von Lobbyismusaktivit{\"a}ten im Gesetzgebungsprozess werden daher einerseits auf die Anwendbarkeit im Steuerrecht {\"u}berpr{\"u}ft und die bestm{\"o}gliche Methodenkombination auf das europ{\"a}ische Vorhaben einer Gemeinsamen Konsolidierten K{\"o}rperschaftsteuer-Bemessungsgrundlage (GKKB) angewandt. Es ist hierdurch m{\"o}glich, eine begrenzte Anzahl von Individuen, Verb{\"a}nden und Unternehmen aus der Gesamtheit der durch offizielle Dokumente der Europ{\"a}ischen Kommission sichtbaren Akteure herauszufiltern, denen eine erh{\"o}hte Beteiligung am Entstehungsprozess des Richtlinienentwurfs nachgesagt wird.}, subject = {Europ{\"a}ische Union}, language = {de} } @article{ZannasArlothCarrilloRoaetal.2015, author = {Zannas, Anthony S. and Arloth, Janine and Carrillo-Roa, Tania and Iurato, Stella and R{\"o}h, Simone and Ressler, Kerry J. and Nemeroff, Charles B. and Smith, Alicia K. and Bradley, Bekh and Heim, Christine and Menke, Andreas and Lange, Jennifer F. and Br{\"u}ckl, Tanja and Ising, Marcus and Wray, Naomi R. and Erhardt, Angelika and Binder, Elisabeth B. and Mehta, Divya}, title = {Lifetime stress accelerates epigenetic aging in an urban, African American cohort: relevance of glucocorticoid signaling}, series = {Genome Biology}, volume = {16}, journal = {Genome Biology}, number = {266}, doi = {10.1186/s13059-015-0828-5}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-149865}, year = {2015}, abstract = {Background Chronic psychological stress is associated with accelerated aging and increased risk for aging-related diseases, but the underlying molecular mechanisms are unclear. Results We examined the effect of lifetime stressors on a DNA methylation-based age predictor, epigenetic clock. After controlling for blood cell-type composition and lifestyle parameters, cumulative lifetime stress, but not childhood maltreatment or current stress alone, predicted accelerated epigenetic aging in an urban, African American cohort (n = 392). This effect was primarily driven by personal life stressors, was more pronounced with advancing age, and was blunted in individuals with higher childhood abuse exposure. Hypothesizing that these epigenetic effects could be mediated by glucocorticoid signaling, we found that a high number (n = 85) of epigenetic clock CpG sites were located within glucocorticoid response elements. We further examined the functional effects of glucocorticoids on epigenetic clock CpGs in an independent sample with genome-wide DNA methylation (n = 124) and gene expression data (n = 297) before and after exposure to the glucocorticoid receptor agonist dexamethasone. Dexamethasone induced dynamic changes in methylation in 31.2 \% (110/353) of these CpGs and transcription in 81.7 \% (139/170) of genes neighboring epigenetic clock CpGs. Disease enrichment analysis of these dexamethasone-regulated genes showed enriched association for aging-related diseases, including coronary artery disease, arteriosclerosis, and leukemias. Conclusions Cumulative lifetime stress may accelerate epigenetic aging, an effect that could be driven by glucocorticoid-induced epigenetic changes. These findings contribute to our understanding of mechanisms linking chronic stress with accelerated aging and heightened disease risk.}, language = {en} } @article{ZahoGhirlandoAlfonsoetal.2015, author = {Zaho, Huaying and Ghirlando, Rodolfo and Alfonso, Carlos and Arisaka, Fumio and Attali, Ilan and Bain, David L. and Bakhtina, Marina M. and Becker, Donald F. and Bedwell, Gregory J. and Bekdemir, Ahmet and Besong, Tabot M. D. and Birck, Catherine and Brautigam, Chad A. and Brennerman, William and Byron, Olwyn and Bzowska, Agnieszka and Chaires, Jonathan B. and Chaton, Catherine T. and Coelfen, Helmbut and Connaghan, Keith D. and Crowley, Kimberly A. and Curth, Ute and Daviter, Tina and Dean, William L. and Diez, Ana I. and Ebel, Christine and Eckert, Debra M. and Eisele, Leslie E. and Eisenstein, Edward and England, Patrick and Escalante, Carlos and Fagan, Jeffrey A. and Fairman, Robert and Finn, Ron M. and Fischle, Wolfgang and Garcia de la Torre, Jose and Gor, Jayesh and Gustafsson, Henning and Hall, Damien and Harding, Stephen E. and Hernandez Cifre, Jose G. and Herr, Andrew B. and Howell, Elizabeth E. and Isaac, Richard S. and Jao, Shu-Chuan and Jose, Davis and Kim, Soon-Jong and Kokona, Bashkim and Kornblatt, Jack A. and Kosek, Dalibor and Krayukhina, Elena and Krzizike, Daniel and Kusznir, Eric A. and Kwon, Hyewon and Larson, Adam and Laue, Thomas M. and Le Roy, Aline and Leech, Andrew P. and Lilie, Hauke and Luger, Karolin and Luque-Ortega, Juan R. and Ma, Jia and May, Carrie A. and Maynard, Ernest L. and Modrak-Wojcik, Anna and Mok, Yee-Foong and M{\"u}cke, Norbert and Nagel-Steger, Luitgard and Narlikar, Geeta J. and Noda, Masanori and Nourse, Amanda and Obsil, Thomas and Park, Chad K and Park, Jin-Ku and Pawelek, Peter D. and Perdue, Erby E. and Perkins, Stephen J. and Perugini, Matthew A. and Peterson, Craig L. and Peverelli, Martin G. and Piszczek, Grzegorz and Prag, Gali and Prevelige, Peter E. and Raynal, Bertrand D. E. and Rezabkova, Lenka and Richter, Klaus and Ringel, Alison E. and Rosenberg, Rose and Rowe, Arthur J. and Rufer, Arne C. and Scott, David J. and Seravalli, Javier G. and Solovyova, Alexandra S. and Song, Renjie and Staunton, David and Stoddard, Caitlin and Stott, Katherine and Strauss, Holder M. and Streicher, Werner W. and Sumida, John P. and Swygert, Sarah G. and Szczepanowski, Roman H. and Tessmer, Ingrid and Toth, Ronald T. and Tripathy, Ashutosh and Uchiyama, Susumu and Uebel, Stephan F. W. and Unzai, Satoru and Gruber, Anna Vitlin and von Hippel, Peter H. and Wandrey, Christine and Wang, Szu-Huan and Weitzel, Steven E and Wielgus-Kutrowska, Beata and Wolberger, Cynthia and Wolff, Martin and Wright, Edward and Wu, Yu-Sung and Wubben, Jacinta M. and Schuck, Peter}, title = {A Multilaboratory Comparison of Calibration Accuracy and the Performance of External References in Analytical Ultracentrifugation}, series = {PLoS ONE}, volume = {10}, journal = {PLoS ONE}, number = {5}, doi = {10.1371/journal.pone.0126420}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-151903}, pages = {e0126420}, year = {2015}, abstract = {Analytical ultracentrifugation (AUC) is a first principles based method to determine absolute sedimentation coefficients and buoyant molar masses of macromolecules and their complexes, reporting on their size and shape in free solution. The purpose of this multi-laboratory study was to establish the precision and accuracy of basic data dimensions in AUC and validate previously proposed calibration techniques. Three kits of AUC cell assemblies containing radial and temperature calibration tools and a bovine serum albumin (BSA) reference sample were shared among 67 laboratories, generating 129 comprehensive data sets. These allowed for an assessment of many parameters of instrument performance, including accuracy of the reported scan time after the start of centrifugation, the accuracy of the temperature calibration, and the accuracy of the radial magnification. The range of sedimentation coefficients obtained for BSA monomer in different instruments and using different optical systems was from 3.655 S to 4.949 S, with a mean and standard deviation of (4.304\(\pm\)0.188) S (4.4\%). After the combined application of correction factors derived from the external calibration references for elapsed time, scan velocity, temperature, and radial magnification, the range of s-values was reduced 7-fold with a mean of 4.325 S and a 6-fold reduced standard deviation of \(\pm\)0.030 S (0.7\%). In addition, the large data set provided an opportunity to determine the instrument-to-instrument variation of the absolute radial positions reported in the scan files, the precision of photometric or refractometric signal magnitudes, and the precision of the calculated apparent molar mass of BSA monomer and the fraction of BSA dimers. These results highlight the necessity and effectiveness of independent calibration of basic AUC data dimensions for reliable quantitative studies.}, language = {en} } @article{YuNatarajanHorikirietal.2015, author = {Yu, Leo and Natarajan, Chandra M. and Horikiri, Tomoyuki and Langrock, Carsten and Pelc, Jason S. and Tanner, Michael G. and Abe, Eisuke and Maier, Sebastian and Schneider, Christian and H{\"o}fling, Sven and Kamp, Martin and Hadfield, Robert H. and Fejer, Martin M. and Yamamoto, Yoshihisa}, title = {Two-photon interference at telecom wavelengths for time-bin-encoded single photons from quantum-dot spin qubits}, series = {Nature Communications}, volume = {6}, journal = {Nature Communications}, doi = {10.1038/ncomms9955}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-138677}, pages = {8955}, year = {2015}, abstract = {Practical quantum communication between remote quantum memories rely on single photons at telecom wavelengths. Although spin-photon entanglement has been demonstrated in atomic and solid-state qubit systems, the produced single photons at short wavelengths and with polarization encoding are not suitable for long-distance communication, because they suffer from high propagation loss and depolarization in optical fibres. Establishing entanglement between remote quantum nodes would further require the photons generated from separate nodes to be indistinguishable. Here, we report the observation of correlations between a quantum-dot spin and a telecom single photon across a 2-km fibre channel based on time-bin encoding and background-free frequency downconversion. The downconverted photon at telecom wavelengths exhibits two-photon interference with another photon from an independent source, achieving a mean wavepacket overlap of greater than 0.89 despite their original wavelength mismatch (900 and 911 nm). The quantum-networking operations that we demonstrate will enable practical communication between solid-state spin qubits across long distances.}, language = {en} } @phdthesis{Yang2015, author = {Yang, Zhenghong}, title = {A systematic study of learned helplessness in Drosophila melanogaster}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-112424}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {The learned helplessness phenomenon is a specific animal behavior induced by prior exposure to uncontrollable aversive stimuli. It was first found by Seligman and Maier (1967) in dogs and then has been reported in many other species, e.g. in rats (Vollmayr and Henn, 2001), in goldfishes (Padilla, 1970), in cockroaches (Brown, 1988) and also in fruit flies (Brown, 1996; Bertolucci, 2008). However, the learned helplessness effect in fruit flies (Drosophila melanogaster) has not been studied in detail. Thus, in this doctoral study, we investigated systematically learned helplessness behavior of Drosophila for the first time. Three groups of flies were tested in heatbox. Control group was in the chambers experiencing constant, mild temperature. Second group, master flies were punished in their chambers by being heated if they stopped walking for 0.9s. The heat pulses ended as soon as they resumed walking again. A third group, the yoked fly, was in their chambers at the same time. However, their behavior didn't affect anything: yoked flies were heated whenever master flies did, with same timing and durations. After certain amount of heating events, yoked flies associated their own behavior with the uncontrollability of the environment. They suppressed their innate responses such as reducing their walking time and walking speed; making longer escape latencies and less turning around behavior under heat pulses. Even after the conditioning phase, yoked flies showed lower activity level than master and control flies. Interestingly, we have also observed sex dimorphisms in flies. Male flies expressed learned helplessness not like female flies. Differences between master and yoked flies were smaller in male than in female flies. Another interesting finding was that prolonged or even repetition of training phases didn't enhance learned helplessness effect in flies. Furthermore, we investigated serotonergic and dopaminergic nervous systems in learned helplessness. Using genetic and pharmacological manipulations, we altered the levels of serotonin and dopamine in flies' central nervous system. Female flies with reduced serotonin concentration didn't show helpless behavior, while the learned helplessness effect in male flies seems not to be affected by a reduction of serotonin. Flies with lower dopamine level do not display the learned helplessness effect in the test phase, suggesting that with low dopamine the motivational change in learned helplessness in Drosophila may decline faster than with a normal dopamine level.}, subject = {Taufliege}, language = {en} } @article{XiuGeigerKlaver2015, author = {Xiu, Daiming and Geiger, Maximilian J. and Klaver, Peter}, title = {Emotional face expression modulates occipital-frontal effective connectivity during memory formation in a bottom-up fashion}, series = {Frontiers in Behavioral Neuroscience}, volume = {9}, journal = {Frontiers in Behavioral Neuroscience}, number = {90}, doi = {10.3389/fnbeh.2015.00090}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-143211}, year = {2015}, abstract = {This study investigated the role of bottom-up and top-down neural mechanisms in the processing of emotional face expression during memory formation. Functional brain imaging data was acquired during incidental learning of positive ("happy"), neutral and negative ("angry" or "fearful") faces. Dynamic Causal Modeling (DCM) was applied on the functional magnetic resonance imaging (fMRI) data to characterize effective connectivity within a brain network involving face perception (inferior occipital gyrus and fusiform gyrus) and successful memory formation related areas (hippocampus, superior parietal lobule, amygdala, and orbitofrontal cortex). The bottom-up models assumed processing of emotional face expression along feed forward pathways to the orbitofrontal cortex. The top-down models assumed that the orbitofrontal cortex processed emotional valence and mediated connections to the hippocampus. A subsequent recognition memory test showed an effect of negative emotion on the response bias, but not on memory performance. Our DCM findings showed that the bottom-up model family of effective connectivity best explained the data across all subjects and specified that emotion affected most bottom-up connections to the orbitofrontal cortex, especially from the occipital visual cortex and superior parietal lobule. Of those pathways to the orbitofrontal cortex the connection from the inferior occipital gyrus correlated with memory performance independently of valence. We suggest that bottom-up neural mechanisms support effects of emotional face expression and memory formation in a parallel and partially overlapping fashion.}, language = {en} } @article{WaeldchenLehmannKleinetal.2015, author = {W{\"a}ldchen, Sina and Lehmann, Julian and Klein, Teresa and van de Linde, Sebastian and Sauer, Markus}, title = {Light-induced cell damage in live-cell super-resolution microscopy}, series = {Scientific Reports}, volume = {5}, journal = {Scientific Reports}, number = {15348}, doi = {10.1038/srep15348}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-145207}, year = {2015}, abstract = {Super-resolution microscopy can unravel previously hidden details of cellular structures but requires high irradiation intensities to use the limited photon budget efficiently. Such high photon densities are likely to induce cellular damage in live-cell experiments. We applied single-molecule localization microscopy conditions and tested the influence of irradiation intensity, illumination-mode, wavelength, light-dose, temperature and fluorescence labeling on the survival probability of different cell lines 20-24 hours after irradiation. In addition, we measured the microtubule growth speed after irradiation. The photo-sensitivity is dramatically increased at lower irradiation wavelength. We observed fixation, plasma membrane permeabilization and cytoskeleton destruction upon irradiation with shorter wavelengths. While cells stand light intensities of similar to 1 kW cm\(^{-2}\) at 640 nm for several minutes, the maximum dose at 405 nm is only similar to 50 J cm\(^{-2}\), emphasizing red fluorophores for live-cell localization microscopy. We also present strategies to minimize phototoxic factors and maximize the cells ability to cope with higher irradiation intensities.}, language = {en} } @phdthesis{Wurst2015, author = {Wurst, Jan-Eric}, title = {Hp-Finite Elements for PDE-Constrained Optimization}, publisher = {W{\"u}rzburg University Press}, address = {W{\"u}rzburg}, isbn = {978-3-95826-024-5 (print)}, doi = {10.25972/WUP-978-3-95826-025-2}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-115027}, school = {W{\"u}rzburg University Press}, pages = {188}, year = {2015}, abstract = {Diese Arbeit behandelt die hp-Finite Elemente Methode (FEM) f{\"u}r linear quadratische Optimal-steuerungsprobleme. Dabei soll ein Zielfunktional, welches die Entfernung zu einem angestrebten Zustand und hohe Steuerungskosten (als Regularisierung) bestraft, unter der Nebenbedingung einer elliptischen partiellen Differentialgleichung minimiert werden. Bei der Anwesenheit von Steuerungsbeschr{\"a}nkungen k{\"o}nnen die notwendigen Bedingungen erster Ordnung, die typischerweise f{\"u}r numerische L{\"o}sungsverfahren genutzt werden, als halbglatte Projektionsformel formuliert werden. Folglich sind optimale L{\"o}sungen oftmals auch nicht-glatt. Die Technik der hp-Diskretisierung ber{\"u}cksichtigt diese Tatsache und approximiert raue Funktionen auf feinen Gittern, w{\"a}hrend Elemente h{\"o}herer Ordnung auf Gebieten verwendet werden, auf denen die L{\"o}sung glatt ist. Die erste Leistung dieser Arbeit ist die erfolgreiche Anwendung der hp-FEM auf zwei verwandte Problemklassen: Neumann- und Interface-Steuerungsprobleme. Diese werden zun{\"a}chst mit entsprechenden a-priori Verfeinerungsstrategien gel{\"o}st, mit der randkonzentrierten (bc) FEM oder interface konzentrierten (ic) FEM. Diese Strategien generieren Gitter, die stark in Richtung des Randes beziehungsweise des Interfaces verfeinert werden. Um f{\"u}r beide Techniken eine algebraische Reduktion des Approximationsfehlers zu beweisen, wird eine elementweise interpolierende Funktion konstruiert. Außerdem werden die lokale und globale Regularit{\"a}t von L{\"o}sungen behandelt, weil sie entscheidend f{\"u}r die Konvergenzgeschwindigkeit ist. Da die bc- und ic- FEM kleine Polynomgrade f{\"u}r Elemente verwenden, die den Rand beziehungsweise das Interface ber{\"u}hren, k{\"o}nnen eine neue L2- und L∞-Fehlerabsch{\"a}tzung hergeleitet werden. Letztere bildet die Grundlage f{\"u}r eine a-priori Strategie zum Aufdatieren des Regularisierungsparameters im Zielfunktional, um Probleme mit bang-bang Charakter zu l{\"o}sen. Zudem wird die herk{\"o}mmliche hp-Idee, die daraus besteht das Gitter geometrisch in Richtung der Ecken des Gebiets abzustufen, auf die L{\"o}sung von Optimalsteuerungsproblemen {\"u}bertragen (vc-FEM). Es gelingt, Regularit{\"a}t in abz{\"a}hlbar normierten R{\"a}umen f{\"u}r die Variablen des gekoppelten Optimalit{\"a}tssystems zu zeigen. Hieraus resultiert die exponentielle Konvergenz im Bezug auf die Anzahl der Freiheitsgrade. Die zweite Leistung dieser Arbeit ist die Entwicklung einer v{\"o}llig adaptiven hp-Innere-Punkte-Methode, die Probleme mit verteilter oder Neumann Steuerung l{\"o}sen kann. Das zugrundeliegende Barriereproblem besitzt ein nichtlineares Optimilit{\"a}tssystem, das eine numerische Herausforderung beinhaltet: die stabile Berechnung von Integralen {\"u}ber Funktionen mit m{\"o}glichen Singularit{\"a}ten in Elementen h{\"o}herer Ordnung. Dieses Problem wird dadurch gel{\"o}st, dass die Steuerung an den Integrationspunkten {\"u}berwacht wird. Die Zul{\"a}ssigkeit an diesen Punkten wird durch einen Gl{\"a}ttungsschritt garantiert. In dieser Arbeit werden sowohl die Konvergenz eines Innere-Punkte-Verfahrens mit Gl{\"a}ttungsschritt als auch a-posteriori Schranken f{\"u}r den Diskretisierungsfehler gezeigt. Dies f{\"u}hrt zu einem adaptiven L{\"o}sungsalgorithmus, dessen Gitterverfeinerung auf der Entwicklung der L{\"o}sung in eine Legendre Reihe basiert. Hierbei dient das Abklingverhalten der Koeffizienten als Glattheitsindikator und wird f{\"u}r die Entscheidung zwischen h- und p-Verfeinerung herangezogen.}, subject = {Finite-Elemente-Methode}, language = {en} } @article{WurmbVollmerSefrinetal.2015, author = {Wurmb, Thomas and Vollmer, Tina and Sefrin, Peter and Kraus, Martin and Happel, Oliver and Wunder, Christian and Steinisch, Andrias and Roewer, Norbert and Maier, Sebastian}, title = {Monitoring of in-hospital cardiac arrest events with the focus on Automated External Defibrillators - a retrospective observational study}, series = {Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and Emergency Medicine}, volume = {23}, journal = {Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and Emergency Medicine}, number = {87}, doi = {10.1186/s13049-015-0170-7}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125756}, year = {2015}, abstract = {Background Patients with cardiac arrest have lower survival rates, when resuscitation performance is low. In In-hospital settings the first responders on scene are usually nursing staff without rhythm analysing skills. In such cases Automated External Defibrillators (AED) might help guiding resuscitation performance. At the Wuerzburg University Hospital (Germany) an AED-program was initiated in 2007. Aim of the presented study was to monitor the impact of Automated External Defibrillators on the management of in-hospital cardiac arrest events. Methods The data acquisition was part of a continuous quality improvement process of the Wuerzburg University Hospital. For analysing the CPR performance, the chest compression rate (CCR), compression depth (CCD), the no flow fraction (NFF), time interval from AED-activation to the first compression (TtC), the time interval from AED-activation to the first shock (TtS) and the post schock pause (TtCS) were determined by AED captured data. A questionnaire was completed by the first responders. Results From 2010 to 2012 there were 359 emergency calls. From these 53 were cardiac arrests with an AED-application. Complete data were available in 46 cases. The TtC was 34 (32-52) seconds (median and IQR).The TtS was 30 (28-32) seconds (median and IQR) . The TtCS was 4 (3-6) seconds (median and IQR) . The CCD was 5.5 ± 1 cm while the CCR was 107 ± 11/min. The NFF was calculated as 41 \%. ROSC was achieved in 21 patients (45 \%), 8 patients (17 \%) died on scene and 17 patients (37 \%) were transferred under ongoing CPR to an Intensive Care Unit (ICU). Conclusion The TtS and TtC indicate that there is an AED-user dependent time loss. These time intervals can be markedly reduced, when the user is trained to interrupt the AED's "chain of advices" by placing the electrode-paddles immediately on the patient's thorax. At this time the AED switches directly to the analysing mode. Intensive training and adaption of the training contents is needed to optimize the handling of the AED in order to maximize its advantages and to minimize its disadvantages.}, language = {en} } @article{WunschZhangHansonetal.2015, author = {Wunsch, Marie and Zhang, Wenji and Hanson, Jodi and Caspell, Richard and Karulin, Alexey Y. and Recks, Mascha S. and Kuerten, Stefanie and Sundararaman, Srividya and Lehmann, Paul V.}, title = {Characterization of the HCMV-Specific CD4 T Cell Responses that Are Associated with Protective Immunity}, series = {Viruses}, volume = {7}, journal = {Viruses}, doi = {10.3390/v7082828}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-151462}, pages = {4414 -- 4437}, year = {2015}, abstract = {Most humans become infected with human cytomegalovirus (HCMV). Typically, the immune system controls the infection, but the virus persists and can reactivate in states of immunodeficiency. While substantial information is available on the contribution of CD8 T cells and antibodies to anti-HCMV immunity, studies of the T\(_{H}\)1, T\(_{H}\)2, and T\(_{H}\)17 subsets have been limited by the low frequency of HCMV-specific CD4 T cells in peripheral blood mononuclear cell (PBMC). Using the enzyme-linked Immunospot\(^{®}\) assay (ELISPOT) that excels in low frequency measurements, we have established these in a sizable cohort of healthy HCMV controllers. Cytokine recall responses were seen in all seropositive donors. Specifically, interferon (IFN)-\({\gamma}\) and/or interleukin (IL)-17 were seen in isolation or with IL-4 in all test subjects. IL-4 recall did not occur in isolation. While the ratios of T\(_{H}\)1, T\(_{H}\)2, and T\(_{H}\)17 cells exhibited substantial variations between different individuals these ratios and the frequencies were relatively stable when tested in samples drawn up to five years apart. IFN-\({\gamma}\) and IL-2 co-expressing polyfunctional cells were seen in most subjects. Around half of the HCMV-specific CD4 cells were in a reversible state of exhaustion. The data provided here established the T\(_{H}\)1, T\(_{H}\)2, and T\(_{H}\)17 characteristic of the CD4 cells that convey immune protection for successful immune surveillance against which reactivity can be compared when the immune surveillance of HCMV fails.}, language = {en} } @article{WunschCaspellKuertenetal.2015, author = {Wunsch, Marie and Caspell, Richard and Kuerten, Stefanie and Lehmann, Paul V. and Sundararaman, Srividya}, title = {Serial measurements of apoptotic cell numbers provide better acceptance criterion for PBMC quality than a single measurement prior to the T cell assay}, series = {Cells}, volume = {4}, journal = {Cells}, number = {1}, doi = {10.3390/cells4010040}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-150213}, pages = {40-55}, year = {2015}, abstract = {As soon as Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMC) are isolated from whole blood, some cells begin dying. The rate of apoptotic cell death is increased when PBMC are shipped, cryopreserved, or stored under suboptimal conditions. Apoptotic cells secrete cytokines that suppress inflammation while promoting phagocytosis. Increased numbers of apoptotic cells in PBMC may modulate T cell functions in antigen-triggered T cell assays. We assessed the effect of apoptotic bystander cells on a T cell ELISPOT assay by selectively inducing B cell apoptosis using α-CD20 mAbs. The presence of large numbers of apoptotic B cells did not affect T cell functionality. In contrast, when PBMC were stored under unfavorable conditions, leading to damage and apoptosis in the T cells as well as bystander cells, T cell functionality was greatly impaired. We observed that measuring the number of apoptotic cells before plating the PBMC into an ELISPOT assay did not reflect the extent of PBMC injury, but measuring apoptotic cell frequencies at the end of the assay did. Our data suggest that measuring the numbers of apoptotic cells prior to and post T cell assays may provide more stringent PBMC quality acceptance criteria than measurements done only prior to the start of the assay.}, language = {en} } @article{WuWinklerWieseretal.2015, author = {Wu, Lingdan and Winkler, Markus H. and Wieser, Matthias J. and Andreatta, Marta and Li, Yonghui and Pauli, Paul}, title = {Emotion regulation in heavy smokers: experiential, expressive and physiological consequences of cognitive reappraisal}, series = {Frontiers in Psychology}, volume = {6}, journal = {Frontiers in Psychology}, number = {1555}, doi = {10.3389/fpsyg.2015.01555}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-145225}, year = {2015}, abstract = {Emotion regulation dysfunctions are assumed to contribute to the development of tobacco addiction and relapses among smokers attempting to quit. To further examine this hypothesis, the present study compared heavy smokers with non-smokers (NS) in a reappraisal task. Specifically, we investigated whether non-deprived smokers (NDS) and deprived smokers (DS) differ from non-smokers in cognitive emotion regulation and whether there is an association between the outcome of emotion regulation and the cigarette craving. Sixty-five participants (23 non-smokers, 22 NDS, and 20 DS) were instructed to down-regulate emotions by reappraising negative or positive pictorial scenarios. Self-ratings of valence, arousal, and cigarette craving as well as facial electromyography and electroencephalograph activities were measured. Ratings, facial electromyography, and electroencephalograph data indicated that both NDS and DS performed comparably to nonsmokers in regulating emotional responses via reappraisal, irrespective of the valence of pictorial stimuli. Interestingly, changes in cigarette craving were positively associated with regulation of emotional arousal irrespective of emotional valence. These results suggest that heavy smokers are capable to regulate emotion via deliberate reappraisal and smokers' cigarette craving is associated with emotional arousal rather than emotional valence. This study provides preliminary support for the therapeutic use of reappraisal to replace maladaptive emotion-regulation strategies in nicotine addicts.}, language = {en} } @techreport{WorreschReinders2015, author = {Worresch, Vanessa and Reinders, Heinz}, title = {Evaluation des Mannheimer Unterst{\"u}tzungssystems Schule (MAUS): Abschlussbericht {\"u}ber die dritte Projektphase 2012-2014}, isbn = {978-3-923959-98-3}, doi = {10.25972/OPUS-11773}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-117732}, pages = {92}, year = {2015}, abstract = {Mit diesem Abschlussbericht liegen die Ergebnisse der Begleitevaluation zur dritten Programmphase des „Mannheimer Unterst{\"u}tzungssystems Schule" vor. Bei dieser Evaluation wird der Schwerpunkt auf ausgew{\"a}hlte MAUS-Schulen gelegt, die {\"u}ber ein spezifisches Profil in der Umsetzung des Konzepts verf{\"u}gen. Dieses Profil wurde aus umfangreichen qualitativen Interviews der zweiten Programmphase von MAUS gewonnen. Der Fokus auf ausgew{\"a}hlte Schulen erlaubt einen vertiefenden Blick in Gelingensbedingungen und Herausforderungen bei der Durchf{\"u}hrung eines solchen F{\"o}rderangebots. Befragt wurden ausgew{\"a}hlte Lehrkr{\"a}fte, F{\"o}rderlehrerInnen, Eltern und Sch{\"u}lerInnen mittels qualitativer Interviews. Zus{\"a}tzlich wurde eine Stichprobe der F{\"o}rderlehrkr{\"a}fte anhand eines standardisierten Online-Fragebogens befragt. Insgesamt ist festzuhalten, dass sich spezifische Gelingensbedingungen und Ansatzpunkte f{\"u}r eine Optimierung und Transferierbarkeit des Unterst{\"u}tzungssystems herauskristallisieren.}, subject = {Evaluation}, language = {de} } @article{WorkuStichDaugschiesetal.2015, author = {Worku, Netsanet and Stich, August and Daugschies, Arwid and Wenzel, Iris and Kurz, Randy and Thieme, Rene and Kurz, Susanne and Birkenmeier, Gerd}, title = {Ethyl Pyruvate Emerges as a Safe and Fast Acting Agent against Trypanosoma brucei by Targeting Pyruvate Kinase Activity}, series = {PLoS ONE}, volume = {10}, journal = {PLoS ONE}, number = {9}, doi = {10.1371/journal.pone.0137353}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-150002}, pages = {e0137353}, year = {2015}, abstract = {Background Human African Trypanosomiasis (HAT) also called sleeping sickness is an infectious disease in humans caused by an extracellular protozoan parasite. The disease, if left untreated, results in 100\% mortality. Currently available drugs are full of severe drawbacks and fail to escape the fast development of trypanosoma resistance. Due to similarities in cell metabolism between cancerous tumors and trypanosoma cells, some of the current registered drugs against HAT have also been tested in cancer chemotherapy. Here we demonstrate for the first time that the simple ester, ethyl pyruvate, comprises such properties. Results The current study covers the efficacy and corresponding target evaluation of ethyl pyruvate on T. brucei cell lines using a combination of biochemical techniques including cell proliferation assays, enzyme kinetics, phasecontrast microscopic video imaging and ex vivo toxicity tests. We have shown that ethyl pyruvate effectively kills trypanosomes most probably by net ATP depletion through inhibition of pyruvate kinase (Ki = 3.0\(\pm\)0.29 mM). The potential of ethyl pyruvate as a trypanocidal compound is also strengthened by its fast acting property, killing cells within three hours post exposure. This has been demonstrated using video imaging of live cells as well as concentration and time dependency experiments. Most importantly, ethyl pyruvate produces minimal side effects in human red cells and is known to easily cross the blood-brain-barrier. This makes it a promising candidate for effective treatment of the two clinical stages of sleeping sickness. Trypanosome drug-resistance tests indicate irreversible cell death and a low incidence of resistance development under experimental conditions. Conclusion Our results present ethyl pyruvate as a safe and fast acting trypanocidal compound and show that it inhibits the enzyme pyruvate kinase. Competitive inhibition of this enzyme was found to cause ATP depletion and cell death. Due to its ability to easily cross the blood-brain-barrier, ethyl pyruvate could be considered as new candidate agent to treat the hemo-lymphatic as well as neurological stages of sleeping sickness.}, language = {en} } @phdthesis{Wongkaew2015, author = {Wongkaew, Suttida}, title = {On the control through leadership of multi-agent systems}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-120914}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {The investigation of interacting multi-agent models is a new field of mathematical research with application to the study of behavior in groups of animals or community of people. One interesting feature of multi-agent systems is collective behavior. From the mathematical point of view, one of the challenging issues considering with these dynamical models is development of control mechanisms that are able to influence the time evolution of these systems. In this thesis, we focus on the study of controllability, stabilization and optimal control problems for multi-agent systems considering three models as follows: The first one is the Hegselmann Krause opinion formation (HK) model. The HK dynamics describes how individuals' opinions are changed by the interaction with others taking place in a bounded domain of confidence. The study of this model focuses on determining feedback controls in order to drive the agents' opinions to reach a desired agreement. The second model is the Heider social balance (HB) model. The HB dynamics explains the evolution of relationships in a social network. One purpose of studying this system is the construction of control function in oder to steer the relationship to reach a friendship state. The third model that we discuss is a flocking model describing collective motion observed in biological systems. The flocking model under consideration includes self-propelling, friction, attraction, repulsion, and alignment features. We investigate a control for steering the flocking system to track a desired trajectory. Common to all these systems is our strategy to add a leader agent that interacts with all other members of the system and includes the control mechanism. Our control through leadership approach is developed using classical theoretical control methods and a model predictive control (MPC) scheme. To apply the former method, for each model the stability of the corresponding linearized system near consensus is investigated. Further, local controllability is examined. However, only in the Hegselmann-Krause opinion formation model, the feedback control is determined in order to steer agents' opinions to globally converge to a desired agreement. The MPC approach is an optimal control strategy based on numerical optimization. To apply the MPC scheme, optimal control problems for each model are formulated where the objective functions are different depending on the desired objective of the problem. The first-oder necessary optimality conditions for each problem are presented. Moreover for the numerical treatment, a sequence of open-loop discrete optimality systems is solved by accurate Runge-Kutta schemes, and in the optimization procedure, a nonlinear conjugate gradient solver is implemented. Finally, numerical experiments are performed to investigate the properties of the multi-agent models and demonstrate the ability of the proposed control strategies to drive multi-agent systems to attain a desired consensus and to track a given trajectory.}, subject = {Mehragentensystem}, language = {en} } @phdthesis{Wolter2015, author = {Wolter, Patrick}, title = {Characterization of the mitotic localization and function of the novel DREAM target GAS2L3 and Mitotic kinesins are regulated by the DREAM complex, often up-regulated in cancer cells, and are potential targets for anti-cancer therapy}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-122531}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {The recently discovered human DREAM complex (for DP, RB-like, E2F and MuvB complex) is a chromatin-associated pocket protein complex involved in cell cycle- dependent gene expression. DREAM consists of five core subunits and forms a complex either with the pocket protein p130 and the transcription factor E2F4 to repress gene expression or with the transcription factors B-MYB and FOXM1 to promote gene expression. Gas2l3 was recently identified by our group as a novel DREAM target gene. Subsequent characterization in human cell lines revealed that GAS2L3 is a microtubule and F-actin cross-linking protein, expressed in G2/M, plays a role in cytokinesis, and is important for chromosomal stability. The aim of the first part of the study was to analyze how expression of GAS2L3 is regulated by DREAM and to provide a better understanding of the function of GAS2L3 in mitosis and cytokinesis. ChIP assays revealed that the repressive and the activating form of DREAM bind to the GAS2L3 promoter. RNA interference (RNAi) mediated GAS2L3 depletion demonstrated the requirement of GAS2L3 for proper cleavage furrow ingression in cytokinesis. Immunofluorescence-based localization studies showed a localization of GAS2L3 at the mitotic spindle in mitosis and at the midbody in cytokinesis. Additional experiments demonstrated that the GAS2L3 GAR domain, a putative microtubule- binding domain, is responsible for GAS2L3 localization to the constriction zones in cytokinesis suggesting a function for GAS2L3 in the abscission process. DREAM is known to promote G2/M gene expression. DREAM target genes include several mitotic kinesins and mitotic microtubule-associated proteins (mitotic MAPs). However, it is not clear to what extent DREAM regulates mitotic kinesins and MAPs, so far. Furthermore, a comprehensive study of mitotic kinesin expression in cancer cell lines is still missing. Therefore, the second major aim of the thesis was to characterize the regulation of mitotic kinesins and MAPs by DREAM, to investigate the expression of mitotic kinesins in cancer cell line panels and to evaluate them as possible anti-cancer targets. ChIP assays together with RNAi mediated DREAM subunit depletion experiments demonstrated that DREAM is a master regulator of mitotic kinesins. Furthermore, expression analyses in a panel of breast and lung cancer cell lines revealed that mitotic kinesins are up-regulated in the majority of cancer cell lines in contrast to non-transformed controls. Finally, an inducible lentiviral-based shRNA system was developed to effectively deplete mitotic kinesins. Depletion of selected mitotic kinesins resulted in cytokinesis failures and strong anti-proliferative effects in several human cancer cell lines. Thus, this system will provide a robust tool for future investigation of mitotic kinesin function in cancer cells.}, subject = {Zellzyklus}, language = {en} } @article{WollbornWunderStixetal.2015, author = {Wollborn, Jakob and Wunder, Christian and Stix, Jana and Neuhaus, Winfried and Bruno, Rapahel R. and Baar, Wolfgang and Flemming, Sven and Roewer, Norbert and Schlegel, Nicolas and Schick, Martin A.}, title = {Phosphodiesterase-4 inhibition with rolipram attenuates hepatocellular injury in hyperinflammation in vivo and in vitro without influencing inflammation and HO-1 expression}, series = {Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics}, volume = {6}, journal = {Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics}, number = {1}, doi = {10.4103/0976-500X.149138}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-149336}, pages = {13-23}, year = {2015}, abstract = {Objective: To investigate the impact of the phophodiesterase-4 inhibition (PD-4-I) with rolipram on hepatic integrity in lipopolysaccharide (LPS) induced hyperinflammation. Materials and Methods: Liver microcirculation in rats was obtained using intravital microscopy. Macrohemodynamic parameters, blood assays, and organs were harvested to determine organ function and injury. Hyperinflammation was induced by LPS and PD-4-I rolipram was administered intravenously one hour after LPS application. Cell viability of HepG2 cells was measured by EZ4U-kit based on the dye XTT. Experiments were carried out assessing the influence of different concentrations of tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and LPS with or without PD-4-I. Results: Untreated LPS-induced rats showed significantly decreased liver microcirculation and increased hepatic cell death, whereas LPS + PD-4-I treatment could improve hepatic volumetric flow and cell death to control level whithout influencing the inflammatory impact. In HepG2 cells TNF-α and LPS significantly reduced cell viability. Coincubation with PD-4-I increased HepG2 viability to control levels. The heme oxygenase 1 (HO-1) pathway did not induce the protective effect of PD-4-I. Conclusion: Intravenous PD-4-I treatment was effective in improving hepatic microcirculation and hepatic integrity, while it had a direct protective effect on HepG2 viability during inflammation.}, language = {en} } @phdthesis{Wolf2015, author = {Wolf, Nadine}, title = {Synthese, Charakterisierung und Modellierung von klassischen Sol-Gel- und Nanopartikel-Funktionsschichten auf der Basis von Zinn-dotiertem Indiumoxid und Aluminium-dotiertem Zinkoxid}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-112416}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Das Ziel dieser Arbeit ist neben der Synthese von Sol-Gel-Funktionsschichten auf der Basis von transparent leitf{\"a}higen Oxiden (transparent conducting oxides, TCOs) die umfassende infrarotoptische und elektrische Charakterisierung sowie Modellierung dieser Schichten. Es wurden sowohl {\"u}ber klassische Sol-Gel-Prozesse als auch {\"u}ber redispergierte Nanopartikel-Sole spektralselektive Funktionsschichten auf Glas- und Polycarbonat-Substraten appliziert, die einen m{\"o}glichst hohen Reflexionsgrad im infraroten Spektralbereich und damit einhergehend einen m{\"o}glichst geringen Gesamtemissionsgrad sowie einen niedrigen elektrischen Fl{\"a}chenwiderstand aufweisen. Zu diesem Zweck wurden dotierte Metalloxide, n{\"a}mlich einerseits Zinn-dotiertes Indiumoxid (tin doped indium oxide, ITO) und andererseits Aluminium-dotiertes Zinkoxid (aluminum doped zinc oxide, AZO)verwendet. Im Rahmen dieser Arbeit wurden vertieft verschiedene Parameter untersucht, die bei der Pr{\"a}paration von niedrigemittierenden ITO- und AZO-Funktionsschichten im Hinblick auf die Optimierung ihrer infrarot-optischen und elektrischen Eigenschaften sowie ihrer Transmission im sichtbaren Spektralbereich von Bedeutung sind. Neben der Sol-Zusammensetzung von klassischen Sol-Gel-ITO-Beschichtungsl{\"o}sungen wurden auch die Beschichtungs- und Ausheizparameter bei der Herstellung von klassischen Sol-Gel-ITO- sowie -AZO-Funktionsschichten charakterisiert und optimiert. Bei den klassischen Sol-Gel- ITO-Funktionsschichten konnte als ein wesentliches Ergebnis der Arbeit der Gesamtemissionsgrad um 0.18 auf 0.17, bei in etwa gleichbleibenden visuellen Transmissionsgraden und elektrischen Fl{\"a}chenwiderst{\"a}nden, reduziert werden, wenn anstelle von (optimierten) Mehrfach-Beschichtungen Einfach-Beschichtungen mit einer schnelleren Ziehgeschwindigkeit anhand des Dip-Coating-Verfahrens hergestellt wurden. Mit einer klassischen Sol-Gel-ITO-Einfach-Beschichtung, die mit einer deutlich erh{\"o}hten Ziehgeschwindigkeit von 600 mm/min gedippt wurde, konnte mit einem Wert von 0.17 der kleinste Gesamtemissionsgrad dieser Arbeit erzielt werden. Die Gesamtemissionsgrade und elektrischen Fl{\"a}chenwiderst{\"a}nde von klassischen Sol-Gel-AZOFunktionsschichten konnten mit dem in dieser Arbeit optimierten Endheizprozess deutlich gesenkt werden. Bei Neunfach-AZO-Beschichtungen konnten der Gesamtemissionsgrad um 0.34 auf 0.50 und der elektrische Fl{\"a}chenwiderstand um knapp 89 \% auf 65 Ω/sq verringert werden. Anhand von Hall-Messungen konnte dar{\"u}ber hinaus nachgewiesen werden, dass mit dem optimierten Endheizprozess, der eine erh{\"o}hte Temperatur w{\"a}hrend der Reduzierung der Schichten aufweist, mit N = 4.3·1019 cm-3 eine etwa doppelt so hohe Ladungstr{\"a}gerdichte und mit µ = 18.7 cm2/Vs eine etwa drei Mal so große Beweglichkeit in den Schichten generiert wurden, im Vergleich zu jenen Schichten, die nach dem alten Endheizprozess ausgeh{\"a}rtet wurden. Das deutet darauf hin, dass bei dem optimierten Heizschema sowohl mehr Sauerstofffehlstellen und damit eine h{\"o}here Ladungstr{\"a}gerdichte als auch Funktionsschichten mit einem h{\"o}heren Kristallisationsgrad und damit einhergehend einer h{\"o}heren Beweglichkeit ausgebildet werden. Ein Großteil der vorliegenden Arbeit behandelt die Optimierung und Charakterisierung von ITO-Nanopartikel-Solen bzw. -Funktionsschichten. Neben den verwendeten Nanopartikeln, dem Dispergierungsprozess, der Beschichtungsart sowie der jeweiligen Beschichtungsparameter und der Nachbehandlung der Funktionsschichten, wurde erstmals in einer ausf{\"u}hrlichen Parameterstudie die Sol-Zusammensetzung im Hinblick auf die Optimierung der infrarot-optischen und elektrischen Eigenschaften der applizierten Funktionsschichten untersucht. Dabei wurde insbesondere der Einfluss der verwendeten Stabilisatoren sowie der verwendeten L{\"o}sungsmittel auf die Schichteigenschaften charakterisiert. Im Rahmen dieser Arbeit wird dargelegt, dass die exakte Zusammensetzung der Nanopartikel-Sole einen große Rolle spielt und die Wahl des verwendeten L{\"o}sungsmittels im Sol einen gr{\"o}ßeren Einfluss auf den Gesamtemissionsgrad und die elektrischen Fl{\"a}chenwiderst{\"a}nde der applizierten Schichten hat als die Wahl des verwendeten Stabilisators. Allerdings wird auch gezeigt, dass keine pauschalen Aussagen dar{\"u}ber getroffen werden k{\"o}nnen, welcher Stabilisator oder welches L{\"o}sungsmittel in den Nanopartikel-Solen zu Funktionsschichten mit kleinen Gesamtemissionsgraden und elektrischen Fl{\"a}chenwiderst{\"a}nden f{\"u}hrt. Stattdessen muss jede einzelne Kombination von verwendetem Stabilisator und L{\"o}sungsmittel empirisch getestet werden, da jede Kombination zu Funktionsschichten mit anderen Eigenschaften f{\"u}hrt. Zudem konnte im Rahmen dieser Arbeit erstmals stabile AZO-Nanopartikel-Sole {\"u}ber verschiedene Rezepte hergestellt werden. Neben der Optimierung und Charakterisierung von ITO- und AZO- klassischen Sol-Gel- sowie Nanopartikel-Solen und -Funktionsschichten wurden auch die infrarot-optischen Eigenschaften dieser Schichten modelliert, um die optischen Konstanten sowie die Schichtdicken zu bestimmen. Dar{\"u}ber hinaus wurden auch kommerziell erh{\"a}ltliche, gesputterte ITO- und AZO-Funktionsschichten modelliert. Die Reflexionsgrade dieser drei Funktionsschicht-Typen wurden einerseits ausschließlich mit dem Drude-Modell anhand eines selbstgeschriebenen Programmes in Sage modelliert, und andererseits mit einem komplexeren Fit-Modell, welches in der kommerziellen Software SCOUT aus dem erweiterten Drude-Modell, einem Kim-Oszillator sowie dem OJL-Modell aufgebaut wurde. In diesem Fit-Modell werden auch die Einfl{\"u}sse der Glas-Substrate auf die Reflexionsgrade der applizierten Funktionsschichten ber{\"u}cksichtigt und es k{\"o}nnen die optischen Konstanten sowie die Dicken der Schichten ermittelt werden. Dar{\"u}ber hinaus wurde im Rahmen dieser Arbeit ein Ellipsometer installiert und geeignete Fit-Modelle entwickelt, anhand derer die Ellipsometer-Messungen ausgewertet und die optischen Konstanten sowie Schichtdicken der pr{\"a}parierten Schichten bestimmt werden k{\"o}nnen.}, subject = {Transparent-leitendes Oxid}, language = {de} } @article{WolfKuonenDandekaretal.2015, author = {Wolf, Beat and Kuonen, Pierre and Dandekar, Thomas and Atlan, David}, title = {DNAseq workflow in a diagnostic context and an example of a user friendly implementation}, series = {BioMed Research International}, journal = {BioMed Research International}, number = {403497}, doi = {10.1155/2015/403497}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-144527}, year = {2015}, abstract = {Over recent years next generation sequencing (NGS) technologies evolved from costly tools used by very few, to a much more accessible and economically viable technology. Through this recently gained popularity, its use-cases expanded from research environments into clinical settings. But the technical know-how and infrastructure required to analyze the data remain an obstacle for a wider adoption of this technology, especially in smaller laboratories. We present GensearchNGS, a commercial DNAseq software suite distributed by Phenosystems SA. The focus of GensearchNGS is the optimal usage of already existing infrastructure, while keeping its use simple. This is achieved through the integration of existing tools in a comprehensive software environment, as well as custom algorithms developed with the restrictions of limited infrastructures in mind. This includes the possibility to connect multiple computers to speed up computing intensive parts of the analysis such as sequence alignments. We present a typical DNAseq workflow for NGS data analysis and the approach GensearchNGS takes to implement it. The presented workflow goes from raw data quality control to the final variant report. This includes features such as gene panels and the integration of online databases, like Ensembl for annotations or Cafe Variome for variant sharing.}, language = {en} } @phdthesis{Wohlschloegel2015, author = {Wohlschl{\"o}gel, Florian}, title = {Einfluss eines variablen Protokolls zur enteralen und parenteralen Ern{\"a}hrung auf die N{\"a}hrstoffversorgung und das Outcome bei beatmeten, intensivpflichtigen Patienten unter Ber{\"u}cksichtigung der Kosten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-122975}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Kritisch-Kranke Patienten auf der Intensivstation unterliegen einem Postaggressionsstoffwechsel. Die Ern{\"a}hrungstherapie kritisch kranker Patienten ist ein wesentlicher Pfeiler im Therapiekonzept dieser Patienten und hat Auswirkung auf deren Outcome. Es wurde in der vorliegenden Arbeit das Ern{\"a}hrungsregime der an{\"a}sthesiologischen Intensivstation untersucht, deren N{\"a}hrstoffversorgung, Outcome sowie die damit verbundenen Kosten.}, subject = {Postaggressorisches Syndrom}, language = {de} } @article{WohllebenScherzadGuettleretal.2015, author = {Wohlleben, Gisela and Scherzad, Agmal and G{\"u}ttler, Antje and Vordermark, Dirk and Kuger, Sebastian and Flentje, Michael and Polat, Buelent}, title = {Influence of hypoxia and irradiation on osteopontin expression in head and neck cancer and glioblastoma cell lines}, series = {Radiation Oncology}, volume = {10}, journal = {Radiation Oncology}, number = {167}, doi = {10.1186/s13014-015-0473-x}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125746}, year = {2015}, abstract = {Background Tumor hypoxia is a known risk factor for reduced response to radiotherapy. The evaluation of noninvasive methods for the detection of hypoxia is therefore of interest. Osteopontin (OPN) has been discussed as an endogenous hypoxia biomarker. It is overexpressed in many cancers and is involved in tumor progression and metastasis. Methods To examine the influence of hypoxia and irradiation on osteopontin expression we used different cell lines (head and neck cancer (Cal27 and FaDu) and glioblastoma multiforme (U251 and U87)). Cells were treated with hypoxia for 24 h and were then irradiated with doses of 2 and 8 Gy. Osteopontin expression was analyzed on mRNA level by quantitative real-time RT-PCR (qPCR) and on protein level by western blot. Cell culture supernatants were evaluated for secreted OPN by ELISA. Results Hypoxia caused an increase in osteopontin protein expression in all cell lines. In Cal27 a corresponding increase in OPN mRNA expression was observed. In contrast the other cell lines showed a reduced mRNA expression under hypoxic conditions. After irradiation OPN mRNA expression raised slightly in FaDu and U87 cells while it was reduced in U251 and stable in Cal27 cells under normoxia. The combined treatment (hypoxia and irradiation) led to a slight increase of OPN mRNA after 2 Gy in U251 (24 h) and in U87 (24 and 48 h) cell lines falling back to base line after 8 Gy. This effect was not seen in Cal27 or in FaDu cells. Secreted OPN was detected only in the two glioblastoma cell lines with reduced protein levels under hypoxic conditions. Again the combined treatment resulted in a minor increase in OPN secretion 48 hours after irradiation with 8 Gy. Conclusion Osteopontin expression is strongly modulated by hypoxia and only to a minor extent by irradiation. Intracellular OPN homeostasis seems to vary considerably between cell lines. This may explain the partly conflicting results concerning response prediction and prognosis in the clinical setting.}, language = {en} } @phdthesis{Witterauf2015, author = {Witterauf, Franziska}, title = {Ein neues Pro-Prodrug-Konzept zur Synthese antitumoraler Wirkstoffe sowie N,C- und C,C-verkn{\"u}pfter dimerer und trimerer Porphyrine}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124922}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Seit Anfang des 20. Jahrhunderts ist die Krankheit Krebs die zweith{\"a}ufigste Todesursache. Die immer besser werdende Diagnostik zur Fr{\"u}herkennung von Krebserkrankungen bringt zudem mit sich, dass eine steigende Anzahl an Krankheitsf{\"a}llen bekannt wird; gleichzeitig hat eine sichere Erkennung im Fr{\"u}hstadium einen hohen Stellenwert, da nur so fr{\"u}hzeitig therapeutische Maßnahmen ergriffen werden k{\"o}nnen. Obwohl zur kurativen oder zur palliativen Behandlung schon lange viele ausgereifte Therapiemethoden und -konzepte erfolgreich angewendet werden, sind bis heute viele Krebserkrankungen noch immer unheilbar und es gibt bislang in vielen F{\"a}llen noch keine potenten Arzneistoffe f{\"u}r eine wirkungsvolle Therapie. Die Suche nach neuen Wirkstoffen ist daher ein Schwerpunkt aktueller Forschung. Auch unsere Arbeitsgruppe besch{\"a}ftigt sich mit dieser Thematik und hat in Zusammenarbeit mit dem Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg ein neuartiges Pro-Prodrug- Konzept f{\"u}r antitumorale Wirkstoffe entwickelt. Daher war es ein Ziel der vorliegenden Arbeit, aufbauend auf medizinischen und biochemischen Vorarbeiten, eine Leitstruktur f{\"u}r antitumorale Wirkstoffe zu erarbeiten, die auf dem hier vorgestellten Pro-Prodrug-Konzept basiert, und eine entsprechende Syntheseroute zur Gewinnung erster Fluoreszenz-markierter Pro-Prodrug-Modellverbindungen zu etablieren. Eine andere interessante Substanzklasse, die nicht nur aufgrund ihrer Wirkeigenschaften als Photosensibilisatoren in der photodynamischen Therapie bereits Gegenstand intensiver Forschung ist, sondern auch in weiteren Bereichen der angewandten Chemie, wie beispielsweise in der metallorganischen Katalyse oder in den Materialwissenschaften Anwendung findet, sind die Porphyrine. Neben den achiralen Vertretern finden die chiralen Porphyrinoide Anwendung in der chiralen Erkennung oder in der asymmetrischen Synthese. Auf dem Gebiet der Porphyrine war das Ziel der vorliegenden Arbeit die gezielte Synthese N,C- und C,C-verkn{\"u}pfter dimerer und trimerer Porphyrine, einhergehend mit intensiven Untersuchungen der Reaktivit{\"a}t der verwendeten Bausteine, des Reaktionsmechanismus und der hohen Regioselektivit{\"a}t. Da einige der synthetisierten Substanzen Axial- oder Helikalchiralit{\"a}t aufweisen, wurden diese durch HPLC-CD eingehend auf ihre chiroptischen Eigenschaften untersucht.}, subject = {Porphyrine}, language = {de} } @phdthesis{Winkler2015, author = {Winkler, Marco}, title = {On the Role of Triadic Substructures in Complex Networks}, publisher = {epubli GmbH}, address = {Berlin}, isbn = {978-3-7375-5654-5}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-116022}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {In the course of the growth of the Internet and due to increasing availability of data, over the last two decades, the field of network science has established itself as an own area of research. With quantitative scientists from computer science, mathematics, and physics working on datasets from biology, economics, sociology, political sciences, and many others, network science serves as a paradigm for interdisciplinary research. One of the major goals in network science is to unravel the relationship between topological graph structure and a network's function. As evidence suggests, systems from the same fields, i.e. with similar function, tend to exhibit similar structure. However, it is still vague whether a similar graph structure automatically implies likewise function. This dissertation aims at helping to bridge this gap, while particularly focusing on the role of triadic structures. After a general introduction to the main concepts of network science, existing work devoted to the relevance of triadic substructures is reviewed. A major challenge in modeling triadic structure is the fact that not all three-node subgraphs can be specified independently of each other, as pairs of nodes may participate in multiple of those triadic subgraphs. In order to overcome this obstacle, we suggest a novel class of generative network models based on so called Steiner triple systems. The latter are partitions of a graph's vertices into pair-disjoint triples (Steiner triples). Thus, the configurations on Steiner triples can be specified independently of each other without overdetermining the network's link structure. Subsequently, we investigate the most basic realization of this new class of models. We call it the triadic random graph model (TRGM). The TRGM is parametrized by a probability distribution over all possible triadic subgraph patterns. In order to generate a network instantiation of the model, for all Steiner triples in the system, a pattern is drawn from the distribution and adjusted randomly on the Steiner triple. We calculate the degree distribution of the TRGM analytically and find it to be similar to a Poissonian distribution. Furthermore, it is shown that TRGMs possess non-trivial triadic structure. We discover inevitable correlations in the abundance of certain triadic subgraph patterns which should be taken into account when attributing functional relevance to particular motifs - patterns which occur significantly more frequently than expected at random. Beyond, the strong impact of the probability distributions on the Steiner triples on the occurrence of triadic subgraphs over the whole network is demonstrated. This interdependence allows us to design ensembles of networks with predefined triadic substructure. Hence, TRGMs help to overcome the lack of generative models needed for assessing the relevance of triadic structure. We further investigate whether motifs occur homogeneously or heterogeneously distributed over a graph. Therefore, we study triadic subgraph structures in each node's neighborhood individually. In order to quantitatively measure structure from an individual node's perspective, we introduce an algorithm for node-specific pattern mining for both directed unsigned, and undirected signed networks. Analyzing real-world datasets, we find that there are networks in which motifs are distributed highly heterogeneously, bound to the proximity of only very few nodes. Moreover, we observe indication for the potential sensitivity of biological systems to a targeted removal of these critical vertices. In addition, we study whole graphs with respect to the homogeneity and homophily of their node-specific triadic structure. The former describes the similarity of subgraph distributions in the neighborhoods of individual vertices. The latter quantifies whether connected vertices are structurally more similar than non-connected ones. We discover these features to be characteristic for the networks' origins. Moreover, clustering the vertices of graphs regarding their triadic structure, we investigate structural groups in the neural network of C. elegans, the international airport-connection network, and the global network of diplomatic sentiments between countries. For the latter we find evidence for the instability of triangles considered socially unbalanced according to sociological theories. Finally, we utilize our TRGM to explore ensembles of networks with similar triadic substructure in terms of the evolution of dynamical processes acting on their nodes. Focusing on oscillators, coupled along the graphs' edges, we observe that certain triad motifs impose a clear signature on the systems' dynamics, even when embedded in a larger network structure.}, subject = {Netzwerk}, language = {en} } @article{WinklerFischerSchadeetal.2015, author = {Winkler, Karol and Fischer, Julian and Schade, Anne and Amthor, Matthias and Dall, Robert and Geßler, Jonas and Emmerling, Monika and Ostrovskaya, Elena A. and Kamp, Martin and Schneider, Christian and H{\"o}fling, Sven}, title = {A polariton condensate in a photonic crystal potential landscape}, series = {New Journal of Physics}, volume = {17}, journal = {New Journal of Physics}, doi = {10.1088/1367-2630/17/2/023001}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125050}, pages = {023001}, year = {2015}, abstract = {The possibility of investigating macroscopic coherent quantum states in polariton condensates and of engineering polariton landscapes in semiconductors has triggered interest in using polaritonic systems to simulate complex many-body phenomena. However, advanced experiments require superior trapping techniques that allow for the engineering of periodic and arbitrary potentials with strong on-site localization, clean condensate formation, and nearest-neighbor coupling. Here we establish a technology that meets these demands and enables strong, potentially tunable trapping without affecting the favorable polariton characteristics. The traps are based on a locally elongated microcavity which can be formed by standard lithography. We observe polariton condensation with non-resonant pumping in single traps and photonic crystal square lattice arrays. In the latter structures, we observe pronounced energy bands, complete band gaps, and spontaneous condensation at the M-point of the Brillouin zone.}, language = {en} } @phdthesis{Winkler2015, author = {Winkler, Ann-Cathrin Nicole}, title = {Identification of human host cell factors involved in \(Staphylococcus\) \(aureus\) 6850 infection}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-114300}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Staphylococcus aureus is both a human commensal and a pathogen. 20\%-30\% of all individuals are permanently or occasionally carriers of S. aureus without any symptoms. In contrast to this, S. aureus can cause life-threatening diseases e.g. endocarditis, osteomyelitis or sepsis. Here, the increase in antibiotic resistances makes it more and more difficult to treat these infections and hence the number of fatalities rises constantly. Since the pharmaceutical industry has no fundamentally new antibiotics in their pipeline, it is essential to better understand the interplay between S. aureus and the human host cell in order to find new, innovative treatment options. In this study, a RNA interference based whole genome pool screen was performed to identify human proteins, which play a role during S. aureus infections. Since 1,600 invasion and 2,271 cell death linked factors were enriched at least 2 fold, the big challenge was to filter out the important ones. Here, a STRING pathway analysis proved to be the best option. Subsequently, the identified hits were validated with the help of inhibitors and a second, individualised small interfering RNA-based screen. In the course of this work two important steps were identified, that are critical for host cell death: the first is bacterial invasion, the second phagosomal escape. The second step is obligatory for intracellular bacterial replication and subsequent host cell death. Invasion in turn is determining for all following events. Accordingly, the effect of the identified factors towards these two crucial steps was determined. Under screening conditions, escape was indirectly measured via intracellular replication. Three inhibitors (JNKII, Methyl-beta-cyclodeytrin, 9-Phenantrol) could be identified for the invasion process. In addition, siRNAs targeted against 16 different genes (including CAPN2, CAPN4 and PIK3CG), could significantly reduce bacterial invasion. Seven siRNAs (FPR2, CAPN4, JUN, LYN, HRAS, AKT1, ITGAM) were able to inhibit intracellular replication significantly. Further studies showed that the IP3 receptor inhibitor 2-APB, the calpain inhibitor calpeptin and the proteasome inhibitor MG-132 are able to prevent phagosomal escape and as a consequence intracellular replication and host cell death. In this context the role of calpains, calcium, the proteasome and the mitochondrial membrane potential was further investigated in cell culture. Here, an antagonistic behaviour of calpain 1 and 2 during bacterial invasion was observed. Intracellular calcium signalling plays a major role, since its inhibition protects host cells from death. Beside this, the loss of mitochondrial membrane potential is characteristic for S. aureus infection but not responsible for host cell death. The reduction of membrane potential can be significantly diminished by the inhibition of the mitochondrial Na+/Ca2+ exchanger. All together, this work shows that human host cells massively contribute to different steps in S. aureus infection rather than being simply killed by bacterial pore-forming toxins. Various individual host cell factors were identified, which contribute either to invasion or to phagosomal escape and therefore to S. aureus induced cytotoxicity. Finally, several inhibitors of S. aureus infection were identified. One of them, 2-APB, was already tested in a sepsis mouse model and reduced bacterial load of kidneys. Thus, this study shows valuable evidence for novel treatment options against S. aureus infections, based on the manipulation of host cell signalling cascades.}, subject = {Staphylococcus aureus}, language = {en} } @techreport{Winkelmann2015, type = {Working Paper}, author = {Winkelmann, Axel}, title = {Proceedings of the Doctoral Consortium WI 2015}, editor = {Winkelmann, Axel}, issn = {2199-0328}, doi = {10.25972/OPUS-11171}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-111715}, pages = {213}, year = {2015}, abstract = {Bereits seit Anfang der 1990er Jahre wird jungen Wissenschaftlern im Vorfeld der Tagung "Wirtschaftsinformatik" ein Doctoral Consortium als unterst{\"u}tzendes Forum angeboten. Diese Einrichtung wurde auch zur gr{\"o}ßten Internationalen Konferenz der Wirtschaftsinformatik, der WI 2015 in Osnabr{\"u}ck fortgef{\"u}hrt. Dieser Band fasst die zum Vortag ausgew{\"a}hlten Beitr{\"a}ge zusammen.}, subject = {Wirtschaftsinformatik}, language = {en} } @phdthesis{Willier2015, author = {Willier, Semjon Manuel}, title = {Funktionelle Charakterisierung des Proteins Thyroid Receptor Interacting Protein 6 (TRIP6) in Ewing-Sarkomen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-119241}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Das Ewing-Sarkom (EFT) ist nach dem Osteosarkom das zweih{\"a}ufigste Knochen-assoziierte Malignom im Kindesalter. Das entscheidende Ereignis in der Pathogenese dieser Entit{\"a}t stellt eine chromosomale Translokation dar, welche zur Entstehung eines chim{\"a}ren Transkriptionsfaktors, meist EWS-FLI1, f{\"u}hrt. Unsere Absicht war es, die Mechanismen zu verstehen, die letztlich zur Metastasierung von Ewing-Sarkomen mit der damit verbundenen, infausten Prognose f{\"u}hren. Die Mitglieder der Zyxin-Proteinfamilie sind in vielf{\"a}ltige zellul{\"a}re Funktionen involviert. Hierbei nehmen sie, teilweise funktionell redundant, Einfluss auf zytoplasmatische und nukle{\"a}re Prozesse. Durch Analyse von {\"o}ffentlich verf{\"u}gbaren Microarraydaten konnten wir belegen, dass lediglich das Protein TRIP6 (thyroid receptor interacting protein 6) aus der Familie in EFT deutlich {\"u}berexprimiert ist. Dieses Protein ist, neben seiner Funktion in der Organisation des Zytoskeletts, auch nukle{\"a}r als Kotranskriptionsfaktor und als Element der Telomerprotektion t{\"a}tig. Vielfach wurde eine Implikation des multifunktionellen Adaptorproteins in maligne Prozesse dokumentiert. Die {\"U}berexpression von TRIP6 in EFT ist jedoch unabh{\"a}ngig von EWS-FLI1. Eine Bindung von EWS-FLI1 an eine putative Bindungsstelle im Promotor von TRIP6 konnte nicht nachgewiesen werden. Die Analyse von Microarrays nach TRIP6-Knockdown in EFT-Zelllinien identifizierte mehrere Gensets, welche mit Proliferation und Invasivit{\"a}t assoziiert sind und die nach TRIP6-Knockdown vermindert exprimiert werden. Die f{\"u}r Malignome pathogenetisch relevanten Zielgene Radixin, CD164 und CRYZ konnten als Zielgene des Kotranskriptionsfaktors TRIP6 durch qRT-PCR und Western Blot best{\"a}tigt werden. Durch RNA-Interferenz-mediierte Verminderung der Proteinmenge von TRIP6 in EFT kam es zu einer deutlich reduzierten Klonogenit{\"a}t und Migration der Zellen in vitro. Nach induzierbarem TRIP6-Knockdown konnte eine verminderte Tumorigenit{\"a}t und hepatische Metastasierung von hierf{\"u}r generierten EFT-Einzelzellklonen in vivo beobachtet werden. Zusammengefasst deuten diese Daten auf eine Rolle von TRIP6 in der Pathogenese der EFT und insbesondere beim Prozess der Metastasierung hin. Somit legen diese Ergebnisse eine weitere Evaluierung von TRIP6 als Biomarker oder molekulare Zielstruktur f{\"u}r therapeutische Ans{\"a}tze in EFT nahe.}, subject = {Kind / Onkologie}, language = {de} } @article{WilliamsChagtaiAlcaideGermanetal.2015, author = {Williams, Richard D. and Chagtai, Tasnim and Alcaide-German, Marisa and Apps, John and Wegert, Jenny and Popov, Sergey and Vujanic, Gordan and Van Tinteren, Harm and Van den Heuvel-Eibrink, Marry M and Kool, Marcel and De Kraker, Jan and Gisselsson, David and Graf, Norbert and Gessler, Manfred and Pritchard-Jones, Kathy}, title = {Multiple mechanisms of MYCN dysregulation in Wilms tumour}, series = {Oncotarget}, volume = {6}, journal = {Oncotarget}, number = {9}, doi = {10.18632/oncotarget.3377}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-143471}, pages = {7232-7243}, year = {2015}, abstract = {Genomic gain of the proto-oncogene transcription factor gene MYCN is associated with poor prognosis in several childhood cancers. Here we present a comprehensive copy number analysis of MYCN in Wilms tumour (WT), demonstrating that gain of this gene is associated with anaplasia and with poorer relapse-free and overall survival, independent of histology. Using whole exome and gene-specific sequencing, together with methylation and expression profiling, we show that MYCN is targeted by other mechanisms, including a recurrent somatic mutation, P44L, and specific DNA hypomethylation events associated with MYCN overexpression in tumours with high risk histologies. We describe parallel evolution of genomic copy number gain and point mutation of MYCN in the contralateral tumours of a remarkable bilateral case in which independent contralateral mutations of TP53 also evolve over time. We report a second bilateral case in which MYCN gain is a germline aberration. Our results suggest a significant role for MYCN dysregulation in the molecular biology of Wilms tumour. We conclude that MYCN gain is prognostically significant, and suggest that the novel P44L somatic variant is likely to be an activating mutation.}, language = {en} } @article{WilleSchuemannWreeetal.2015, author = {Wille, Michael and Sch{\"u}mann, Antje and Wree, Andreas and Kreutzer, Michael and Glocker, Michael O. and Mutzbauer, Grit and Schmitt, Oliver}, title = {The Proteome Profiles of the Cerebellum of Juvenile, Adult and Aged Rats-An Ontogenetic Study}, series = {International Journal of Molecular Sciences}, volume = {16}, journal = {International Journal of Molecular Sciences}, doi = {10.3390/ijms160921454}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-151347}, pages = {21454 -- 21485}, year = {2015}, abstract = {In this study, we searched for proteins that change their expression in the cerebellum (Ce) of rats during ontogenesis. This study focuses on the question of whether specific proteins exist which are differentially expressed with regard to postnatal stages of development. A better characterization of the microenvironment and its development may result from these study findings. A differential two-dimensional polyacrylamide gel electrophoresis (2DE) and matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry (MALDI-TOF-MS) analysis of the samples revealed that the number of proteins of the functional classes differed depending on the developmental stages. Especially members of the functional classes of biosynthesis, regulatory proteins, chaperones and structural proteins show the highest differential expression within the analyzed stages of development. Therefore, members of these functional protein groups seem to be involved in the development and differentiation of the Ce within the analyzed development stages. In this study, changes in the expression of proteins in the Ce at different postnatal developmental stages (postnatal days (P) 7, 90, and 637) could be observed. At the same time, an identification of proteins which are involved in cell migration and differentiation was possible. Especially proteins involved in processes of the biosynthesis and regulation, the dynamic organization of the cytoskeleton as well as chaperones showed a high amount of differentially expressed proteins between the analyzed dates.}, language = {en} } @article{WilleSchuemannKreutzeretal.2015, author = {Wille, Michael and Sch{\"u}mann, Antje and Kreutzer, Michael and Glocker, Michael O and Wree, Andreas and Mutzbauer, Grit and Schmitt, Oliver}, title = {The proteome profiles of the olfactory bulb of juvenile, adult and aged rats - an ontogenetic study}, series = {Proteome Science}, volume = {13}, journal = {Proteome Science}, number = {8}, doi = {10.1186/s12953-014-0058-x}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-144073}, year = {2015}, abstract = {Background: In this study, we searched for proteins that change their expression in the olfactory bulb (oB) of rats during ontogenesis. Up to now, protein expression differences in the developing animal are not fully understood. Our investigation focused on the question whether specific proteins exist which are only expressed during different development stages. This might lead to a better characterization of the microenvironment and to a better determination of factors and candidates that influence the differentiation of neuronal progenitor cells. Results: After analyzing the samples by two-dimensional polyacrylamide gel electrophoresis (2DE) and matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry (MALDI-TOF-MS), it could be shown that the number of expressed proteins differs depending on the developmental stages. Especially members of the functional classes, like proteins of biosynthesis, regulatory proteins and structural proteins, show the highest differential expression in the stages of development analyzed. Conclusion: In this study, quantitative changes in the expression of proteins in the oB at different developmental stages (postnatal days (P) 7, 90 and 637) could be observed. Furthermore, the expression of many proteins was found at specific developmental stages. It was possible to identify these proteins which are involved in processes like support of cell migration and differentiation.}, language = {en} } @phdthesis{Wiest2015, author = {Wiest, Johannes}, title = {Synthese und Charakterisierung neuer Ionischer Fl{\"u}ssigkeiten zur Verbesserung der Aufl{\"o}sungsrate und L{\"o}slichkeit eines schwer wasserl{\"o}slichen Wirkstoffes}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-121733}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Ionische Fl{\"u}ssigkeiten (engl. Ionic Liquids = IL) sind organische Salze mit einem Schmelzpunkt von unter 100 °C und bieten einen interessanten Ansatz um die orale Bioverf{\"u}gbarkeit von schlecht wasserl{\"o}slichen Arzneistoffen zu verbessern. Aufgrund seiner schlechten Wasserl{\"o}slichkeit wurde aus dem Wirkstoff BGG492 der Novartis AG eine Ionische Fl{\"u}ssigkeit (IL) mit dem sterisch anspruchsvollen Gegenion Tetrabutylphosphonium hergestellt. Die IL ist ein amorpher, glasartiger Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 57 °C. Die freie S{\"a}ure (FS), das Kaliumsalz (BGG-K+) und die IL (siehe Abb. 69) wurden in festem Zustand mittels polarisationsmikroskopischen Aufnahmen, R{\"o}ntgen-Pulverdiffraktometrie, R{\"o}ntgenkristallstrukturanalysen, Infrarot-Spektroskopie und Festk{\"o}rper-NMR-Spektroskopie untersucht. Der ionische Charakter der IL in festem Zustand konnte mittels Bandenverschiebung der deprotonierten Sulfonamidgruppe im IR-Spektrum best{\"a}tigt werden. In der R{\"o}ntgenkristallstrukturanalyse konnte gezeigt werden, dass sich die Molek{\"u}le der FS in Schichten anordneten, in denen jedes Molek{\"u}l mit vier Nachbarmolek{\"u}len {\"u}ber Wasserstoffbr{\"u}cken verbunden war. Das BGG-K+ kristallisierte als Monohydrat. In dieser Kristallstruktur bildeten die Kaliumkationen in der bc-Ebene mit den BGG-Anionen ober- und unterhalb Schichten. Im Gegensatz zu der FS waren keine intermolekularen Wasserstoffbr{\"u}cken zu beobachten. Die 15N-Festk{\"o}rper-NMR-Spektren des BGG-K+ und der IL zeigten die gleiche chemische Verschiebung f{\"u}r den unsubstituierten Stickstoffes N-1' der Pyrazolgruppe und belegten somit ebenfalls die ionische Struktur der IL im festen Zustand. Die amorphe Struktur der IL wurde mittels R{\"o}ntgen-Pulverdiffraktometrie und Polarisationsmikroskop best{\"a}tigt und eine fl{\"u}ssigkristalline Phase konnte ausgeschlossen werden. Die IL zeigte im Vergleich zu der FS eine 700-fach schnellere Aufl{\"o}sungsrate J und eine signifikante Verl{\"a}ngerung der Dauer der {\"U}bers{\"a}ttigung in w{\"a}ssriger L{\"o}sung. Der sprunghafte Anstieg der Kon-zentration in L{\"o}sung („spring") und die Dauer der {\"U}bers{\"a}ttigung („parachute") wurden mittels photometrischen und potentiometrischen Titrationen untersucht. Mit Hilfe der NMR-Spektroskopie konnte der Mechanismus der {\"U}bers{\"a}ttigung aufgekl{\"a}rt werden. Das sterisch anspruchsvolle Gegenion Tetrabutylphosphonium verhinderte die Protonierung der deprotonierten Sulfonamidgruppe von BGG. In L{\"o}sung kam es zur Bildung von Aggregaten („Cluster"), in die sich das Gegenion teilweise einlagerte. Nach der Protonierung und der Bildung von Kristallisationskeimen pr{\"a}zipitierte die ungeladenen FS und der metastabile Zustand der {\"U}bers{\"a}ttigung („parachute") brach zusammen. Um den Einfluss der Struktur des Gegenions auf die Aufl{\"o}sungsrate und die Dauer der {\"U}bers{\"a}ttigung zu untersuchen, wurden ca. 40 Phosphonium- und Ammonium-Kationen synthetisiert. Die Schmelzpunkte der Phosphonium- und Ammonium-Salze wurden mittels dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC) ermittelt. F{\"u}r das Phosphonium-Salz P3332OH-Bromid konnte eine enantiotrope Umwandlung der Modifikationen mittels temperaturabh{\"a}ngiger XRPD-Messungen best{\"a}tigt werden. Die Zelltoxizit{\"a}ts-Untersuchungen der Phosphonium- und Ammonium-Salze an humanen Leberzellen (HepG2), Nierenzellen (HEK 293T) und murinen Makro-phagenzellen (J774.1) zeigten, dass mit h{\"o}herer Lipophilie die Zelltoxizit{\"a}t zunahm. Polare Kationen zeigten keine Zytotoxizit{\"a}t (IC50 > 1000 µM). Die Zelltoxizit{\"a}t der Ammonium-Salze war im direkten Vergleich mit den Phosphonium-Salzen etwas geringer. Die synthetisierten Phosphonium- und Ammonium-Salze, die als Chloride-, Bromide- und Iodide vorlagen, wurden durch Anionenaustausch in Hydroxide umgewandelt. Die Ionischen Fl{\"u}ssigkeiten wurden in einer S{\"a}ure-Base-Reaktion mit der freien S{\"a}ure des BGG-Molek{\"u}ls und den Hydroxiden hergestellt. Der ionische Charakter konnte mittels Bandenverschiebung der deprotonierten Sulfonamidgruppe im IR-Spektrum best{\"a}tigt werden. Die Substanzen waren amorph (XRPD) und die Glas{\"u}bergangstemperaturen (DSC) bewegten sich f{\"u}r die Mono-Kationen im Bereich zwischen 40 °C - 97 °C, f{\"u}r Dikationen 81 °C - 124 °C und f{\"u}r Trikationen 124 °C - 148 °C. Damit erf{\"u}llten einige Substanzen die Definition einer Ionischen Fl{\"u}ssigkeit nicht (Smp. < 100 °C) und wurden daher als Niedrig-Gitter-Enthalpie-Salze (low lattice enthalpy salt = LLES) bezeichnet. Die ILs und LLES zeigten signifikante Unterschiede in der Aufl{\"o}sungsrate J, der {\"U}bers{\"a}ttigungszeit und der Wasserdampfsorption. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass allein durch die Auswahl des Gegenions wichtige Parameter f{\"u}r die orale Bioverf{\"u}gbarkeit gesteuert werden k{\"o}nnen. Durch diesen Ansatz war es m{\"o}glich, aus dem sehr schlecht wasserl{\"o}slichen Arzneistoff BGG492 Ionische Fl{\"u}ssigkeiten bzw. LLES herzustellen, die sich drastisch schneller aufl{\"o}sten und teilweise {\"u}ber mehrere Stunden {\"u}bers{\"a}ttigte L{\"o}sungen bildeten. Insgesamt zeigte sich, dass durch eine Zunahme der Polarit{\"a}t des Gegenions eine gr{\"o}ßere Aufl{\"o}sungsrate J und eine geringere Zelltoxizit{\"a}t erzielt werden konnten. Jedoch verringerte sich dadurch die Dauer der {\"U}bers{\"a}ttigung in L{\"o}sung und erh{\"o}hte die Hygroskopizit{\"a}t der ILs und LLES.}, subject = {Bioverf{\"u}gbarkeit}, language = {de} } @article{WieserMoscovitch2015, author = {Wieser, Matthias J. and Moscovitch, David A.}, title = {The effect of affective context on visuocortical processing of neutral faces in social anxiety - An ERP study}, series = {Frontiers in Psychology}, volume = {6}, journal = {Frontiers in Psychology}, doi = {10.3389/fpsyg.2015.01824}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125148}, pages = {1824}, year = {2015}, abstract = {It has been demonstrated that verbal context information alters the neural processing of ambiguous faces such as faces with no apparent facial expression. In social anxiety, neutral faces may be implicitly threatening for socially anxious individuals due to their ambiguous nature, but even more so if these neutral faces are put in self-referential negative contexts. Therefore, we measured event-related brain potentials (ERPs) in response to neutral faces which were preceded by affective verbal information (negative, neutral, positive). Participants with low social anxiety (LSA; n = 23) and high social anxiety (HSA; n = 21) were asked to watch and rate valence and arousal of the respective faces while continuous EEG was recorded. ERP analysis revealed that HSA showed elevated P100 amplitudes in response to faces, but reduced structural encoding of faces as indexed by reduced N170 amplitudes. In general, affective context led to an enhanced early posterior negativity (EPN) for negative compared to neutral facial expressions. Moreover, HSA compared to LSA showed enhanced late positive potentials (LPP) to negatively contextualized faces, whereas in LSA this effect was found for faces in positive contexts. Also, HSA rated faces in negative contexts as more negative compared to LSA. These results point at enhanced vigilance for neutral faces regardless of context in HSA, while structural encoding seems to be diminished (avoidance). Interestingly, later components of sustained processing (LPP) indicate that LSA show enhanced visuocortical processing for faces in positive contexts (happy bias), whereas this seems to be the case for negatively contextualized faces in HSA (threat bias). Finally, our results add further new evidence that top-down information in interaction with individual anxiety levels can influence early-stage aspects of visual perception.}, language = {en} } @phdthesis{Wiese2015, author = {Wiese, Katrin Evelyn}, title = {Sensing supraphysiological levels of MYC : mechanisms of MIZ1-dependent MYC-induced Apoptosis in Mammary Epithelial Cells}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-132532}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Deregulated MYC expression contributes to cellular transformation as well as progression and maintenance of human tumours. Interestingly, in the absence of additional genetic alterations, potentially oncogenic levels of MYC sensitise cells to a variety of apoptotic stimuli. Hence, MYC-induced apoptosis has long been recognised as a major barrier against cancer development. However, it is largely unknown how cells discriminate physiological from supraphysiological levels of MYC in order to execute an appropriate biological response. The experiments described in this thesis demonstrate that induction of apoptosis in mammary epithelial cells depends on the repressive actions of MYC/MIZ1 complexes. Analysis of gene expression profiles and ChIP-sequencing experiments reveals that high levels of MYC are required to invade low-affinity binding sites and repress target genes of the serum response factor SRF. These genes are involved in cytoskeletal dynamics as well as cell adhesion processes and are likely needed to transmit survival signals to the AKT kinase. Restoration of SRF activity rescues MIZ1- dependent gene repression and increases AKT phosphorylation and downstream function. Collectively, these results indicate that association with MIZ1 leads to an expansion of MYC's transcriptional response that allows sensing of oncogenic levels, which points towards a tumour-suppressive role for the MYC/MIZ1 complex in epithelial cells.}, subject = {Myc}, language = {en} } @phdthesis{Wiemer2015, author = {Wiemer, Julian}, title = {Maintaining factors of fear-relevant illusory correlations}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-116960}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Biased cognitive processes are very likely involved in the maintenance of fears and anxiety. One of such cognitive processes is the perceived relationship between fear-relevant stimuli and aversive consequences. If this relationship is perceived although objective contingencies have been random, it is called an (a posteriori) illusory correlation. If this relationship is overestimated before objective contingencies are experienced, it is called an (a priori) expectancy bias. Previous investigations showed that fear-relevant illusory correlations exist, but very few is known about how and why this cognitive bias develops. In the present dissertation thesis, a model is proposed based on a review of the literature on fear-relevant illusory correlations. This model describes how psychological factors might have an influence on fear and illusory correlations. Several critical implications of the model were tested in four experiments. Experiment 1 tested the hypothesis that people do not only overestimate the proportion of aversive consequences (startle sounds) following emotionally negative stimuli (pictures of mutilations) relative to neutral stimuli (pictures of household objects), but also following highly arousing positive stimuli (pictures of erotic scenes), because arousal might be an important determinant of illusory correlations. The result was a significant expectancy bias for negative stimuli and a much smaller expectancy bias for positive stimuli. Unexpectedly, expectancy bias was restricted to women. An a posteriori illusory correlation was not found overall, but only in those participants who perceived the aversive consequences following negative stimuli as particularly aversive. Experiment 2 tested the same hypothesis as experiment 1 using a paradigm that evoked distinct basic emotions (pictures inducing fear, anger, disgust or happiness). Only negative emotions resulted in illusory correlations with aversive outcomes (startle sounds), especially the emotions of fear and disgust. As in experiment 1, the extent of these illusory correlations was correlated with the perceived aversiveness of aversive outcomes. Moreover, only women overestimated the proportion of aversive outcomes during pictures that evoked fear, anger or disgust. Experiment 3 used functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) to measure biased brain activity in female spider phobics during an illusory correlation paradigm. Both spider phobics and healthy controls expected more aversive outcomes (painful electrical shocks) following pictures of spiders than following neutral control stimuli (pictures of mushrooms). Spider phobics but not healthy controls overestimated the proportion of aversive outcomes following pictures of spiders in a trial-by-trial memory task. This a posteriori illusory correlation was correlated with enhanced shock aversiveness and activity in primary sensory-motor cortex in phobic participants. Moreover, spider phobics' brain activity in the left dorsolateral prefrontal cortex was elevated in response to spider images. This activity also predicted the extent of the illusory correlation, which supports the theory that executive and attentional resources play an important role in the maintenance of illusory correlations. Experiment 4 tested the hypothesis that the enhanced aversiveness of some outcomes would be sufficient to causally induce an illusory correlation. Neutral images (colored geometric figures) were paired with differently aversive outcomes (three startle sounds varying in intensity). Participants developed an illusory correlation between those images, which predicted the most aversive sound and this sound, which means that this association was overestimated relative to the other associations. The extent of the illusory correlation was positively correlated with participants' self-reported anxiety. The results imply that the previously found relationship between illusory correlations and outcome aversiveness might reflect a causal impact of outcome aversiveness or salience on illusory correlations. In sum, the conducted experiments indicate that illusory correlations between fear-relevant stimuli and aversive consequences might persist - among other factors - because of an enhanced aversiveness or salience of aversive consequences following feared stimuli. This assumption is based on correlational findings, a neural measure of outcome perception and a causal influence of outcome aversiveness on illusory correlations. Implications of these findings were integrated into a model of fear-relevant illusory correlations and potential implications are discussed. Future investigations should further elucidate the role of executive functions and gender effects. Moreover, the trial-by-trial assessment of illusory correlations is recommended to increase reliability of the concept. From a clinical perspective, the down-regulation of aversive experiences and the allocation of attention to non-aversive experiences might help to cure anxiety and cognitive bias.}, subject = {Verzerrte Kognition}, language = {en} } @article{WiegeringSchlegelWinkleretal.2015, author = {Wiegering, V. and Schlegel, P. G. and Winkler, B. and Lazarus, M. and Wirth, C. and Ernestus, K. and Walles, T. and Liese, J.}, title = {Persisting Cough as the Single Presenting Symptom of an Intrathoracic Tumor in a Nine-Month-Old Child with Adenovirus Airway Infection}, series = {Journal of Case Reports and Studies}, volume = {3}, journal = {Journal of Case Reports and Studies}, number = {2}, doi = {10.15744/2348-9820.2.504}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125536}, pages = {204}, year = {2015}, abstract = {We report on a nine-month-old girl who presented with persisting cough, and diminished ventilation of the left hemithorax. Viral pneumonia was suspected after Adenovirus detection by PCR, but chest X-rays showed a persistent shadowing of the left hemithorax and persistent coughing despite clinical improvement. Because of the discrepancy between clinical and radiological signs further investigations by ultrasound and CT scan were performed, which visualized an intrathroracic tumor. Histopathology confirmed diagnosis of a teratoma. This case highlights the need for careful evaluation by the treating physicians. If the chest X-ray provides a discrepancy to the clinical findings or persistent pathologies exist, differential diagnosis should be discussed and further diagnostics be performed.}, language = {en} } @article{WiedmannHeuschmannHermanek2015, author = {Wiedmann, Silke and Heuschmann, Peter U. and Hermanek, Peter}, title = {In reply: The quality of acute stroke treatment-an analysis of evidence-based indicators in 260 000 patients}, series = {Deutsches Aerzteblatt International}, volume = {112}, journal = {Deutsches Aerzteblatt International}, doi = {10.3238/arztebl.2015.0288b}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-148666}, pages = {288}, year = {2015}, abstract = {No abstract available.}, language = {en} } @phdthesis{Widmer2015, author = {Widmer, Toni}, title = {Lowering lattice forces in drug substance crystals to improve dissolution and solubility}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-126232}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Lattice forces are based on the attraction between the single moieties of molecules. The strength of lattice forces has an impact on the solid state and related physical properties such as melting point, boiling point, vapor pressure solvation and solubility. For solvation to occur, energy is required to break the lattice forces attracting ions and molecules among themselves. The energy for breaking up the attraction between the molecules is gained from the energy released when ions or molecules of the lattice associate with molecules of the solvent. Solubility is therefore, directly linked to the energy which is required to break the lattice forces and the energy which is liberated by solvation of the molecules or ions. Based on this relation, the lattice forces in two acidic compounds and a neutral compound were subsequently lowered by different approaches with the intention to increase the solubility, supersaturation, and dissolution rate. The conversion to an ionic liquid and the embedding of the compound in a pH-sensitive matrix in an amorphous state were investigated with an acidic compound and its pro-drug. The tetrabutylphosphonium (TBPH) salt showed the most promising properties among the tested counter ions. It alters the properties of the compound from a highly crystalline physicochemical state to an amorphous readily soluble material showing supersaturation in a wider pH range and higher solubility than the sodium and potassium salts. A solid dispersion approach was developed in parallel. Solid dispersions with two different pH-sensitive polymers and different drug load were prepared by lyophilization to determine the miscibility of the compound and the polymer by differential scanning calorimetry (DSC). A miscibility of 50\% of the amorphous acid with the pH-sensitive Eudragit L100-55 matrix and a miscibility of 40\% with hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMC-AS) was found. Both approaches, the TBPH salt and the solid dispersion based on the pH-sensitive Eudragit L100-55 were tested in vivo. The TBPH salt was dosed in a buffered solution to prevent precipitation in the acidic stomach pH. This resulted in BAV higher than the crystalline suspension but lower than the solid dispersion. There were no acute toxicology effects seen. Thus, TBPH was considered safe for further studies. The TBPH salts were very hygroscopic, sticky and prone to precipitation as free compound when exposed to low pH when simulating the passage through the stomach. Thus, the principle of the ionic liquid was combined with the principle of an amorphous solid dispersion. This mitigated the risk of precipitation of the TBPH salt during the passage of the stomach. Also delinquency upon open storage was improved by embedding the TBPH salt in a pH-sensitive polymer. Dissolution tests mimicking the pH gradient in the gastro intestinal tract confirmed the protective properties of the pH-sensitive polymer matrices against recrystallization at low stomach pH in vitro. Furthermore, supersaturation at pH ranges relevant in the intestines of preclinical species or humans was observed. The TBPH solid dispersion showed superior supersaturation behavior in vitro compared to the free acid in pH-sensitive matrix. However, equally increased bioavailability (BAV) was observed when the amorphous solid dispersion contained the free acid form or the TBPH salt. Absorption seemed to be so fast that the short in vitro supersaturation observed for the free from in pH-sensitive matrix was already sufficient for complete absorption within 15 - 30 minutes. This is in accordance with the short tmax of around 15 - 30 minutes after oral application of the low lattice force principles. The pharmacokinetic (PK) profile became the main focus of further optimization as the BAV was maximized already. Early maximal plasma concentration (tmax) went along with high maximal plasma concentration (Cmax) for the low lattice force principles. Central nervous system related side effects as consequence of the PK profile with such a high Cmax were likely to happen and therefore, the formulation principles were modified to maintain the doubled BAV and reduce the observed Cmax. Additionally, the compound showed a short half-life requiring a two times daily dose, which is suboptimal for a chronic treatment. The amorphous acid in pH-matrix showed a modified PK profile when dosed in a hydrogel but not in an oleo gel. Surprisingly, administration of the TBPH salt in pH-matrix suspended in oil showed a massive delay of the tmax to 8 hours and a reduction of Cmax by factor 2 - 3 with unchanged good BAV when administered as a suspension in oil without increased viscosity. TBPH salt solution with a high viscosity resulted in the same PK profile as when administered without increased viscosity. The animal model was changed from rat to dog. The dose was limited to 15 mg/dog since they reacted much more sensitively to the drug. BAV at this dose level was 100\% for the crystalline suspension already, thus the focus of this study was not increasing BAV but to achieve prolonged and/or delayed exposure using different formulation principles elaborated in rats before. An immediate release formulation of 3 mg was combined with a delayed/modified release principle containing 12 mg of the compound. An additional study arm was conducted with a remote controlled device programmed to deliver a first dose of 3 mg instantaneously after passing the stomach and a second dose of 12 mg when entering the caecum. The tmax remained short for all formulation principles and it seemed that delayed and modified release lead to BAV reduction. The modified PK profiles could not be translated to an oral dog model which endorsed the hypothesis of an absorption window; however, the in vitro results could be translated to a dog model for colonic absorption. A nanosuspension of the crystalline compound, the TBPH salt in pH-matrix and the TBPH salt of the pro-drug of the compound were administered rectally to determine colonic absorption. The nanosuspension showed exposure around the limit of quantification whereas the TBPH in pH-matrix showed 4\% BAV and the pro-drug as TBPH salt in pH-matrix resulted in 12\% BAV although the pro-drug is factor 3 less soluble. This was in line with the increased permeation of the pro-drug which was observed in the Caco2 experiments. The bioavailability was increased by using the low lattice force principles and validated the hypothesis for the acidic drug and its pro-drug in the colonic dog model. Chemical and physicochemical stability of the investigated solid dispersions was confirmed for at least 18 months at room temperature. Amorphous solid dispersions were investigated to lower lattice forces of a neutral molecule. Solid dispersions are well known from literature; however, they are not frequently used as principles for dosage forms due to limitations in physical stability and complex manufacturing processes. A viable formulation principle was developed for a neutral compound assuming that the stability of a solid dispersion with a drug load below the maximal miscibility will be better than one which exceeds the maximal miscibility. The dispersed and amorphous state of the neutral compound resulted in a higher energy level and chemical potential compared to a crystalline form implying that they are thermodynamically instable and sensitive to recrystallization. This was confirmed by the fast recrystallization of an amorphous solid dispersion made from HPMC with 50\% drug load which recrystallized within a few days. Solid dispersions with different drug loads in different polymers and in polymer mixtures were prepared by lyophilization. The miscibility of the compound and the polymer was determined by DSC as the miscibility is a surrogate for maximal stable drugload of the solid dispersion. HPMC was found to be miscible with 20\% compound confirming the instability of the 50\% HPMC solid dispersion observed earlier. Based on dosing needs, a miscibility/drug load of at least 30\% was mandatory because of the dosing requirements to dose less than 1500 mg of final formulation. This was considered as maximal swallowable volume for later clinical development. Thus, all systems with a miscibility higher or equal to 30\% drug in polymer were evaluated in an in vitro dissolution test and ranked in comparison with amorphous pure compound, crystalline compound and a 20\% drug load solid dispersion made from HPMC. The HPMC based solid dispersion which gave good exposure in previous in vivo experiments did not support the high drugload that was needed. Therefore, similar in vitro behavior of this solid dispersion should result in similar in vivo performance. The polyvinylpyrrolidone (PVP) based solid dispersions scored with high drug load and medium initial kinetic solubility. The Soluplus based solid dispersion offer lower drug load and slightly lower initial kinetic solubility, but showed an extended supersaturation. The 4 best performing systems were evaluated in rats. They resulted in a short Tmax of 15 minutes and BAV higher than 85\% indicating fast and complete absorption. The reference HPMC based solid dispersion with a drug load of 20\% showed 65\% BAV. This showed that higher drug loads were feasible and did not limit absorption in this animal model. Since the estimated human dose required a higher formulation density than obtained from lyophilization or spray drying, melt extrusion of the solid dispersion was considered to be the most adequate technology. The process temperature needed to be below 200 °C as this value represents the degradation temperature of the polymers. It was investigated by differential scanning calorimetry whether the compound can be mixed with the molten polymer. None of the polymers could dissolve the crystalline compound below the degradation point of the polymer. The temperature had to be increased to 260 °C until the compound was molten together to a monophasic system with polymer. This resulted in degradation of the polymers. Therefore, different plasticizers and small organic molecules with similar functional groups as the compound were investigated on their ability to reduce the melting point of the mixture of polymer and compound. Positive results were obtained with several small molecules. Based on a literature review, nicotinamide had the least concerning pharmaceutical activities and was chosen for further development. Solid dispersions with the same composition as the ones tested in rat were prepared with 9\% nicotinamide as softener. Extrusion without nicotinamide was not possible at 135 °C or at 170 °C whereas the addition of 9\% nicotinamide led to a homogenous extrudate when processed at 135 °C. The solid state of the extrudates was not molecularly dispersed but the compound was in a crystalline state. They could not reach the in vitro performance observed for the lyophilized solid dispersions with Soluplus or PVP derivatives. Nevertheless, the performances in the supersaturation assay were comparable to the HPMC based lyophilized solid dispersion. The Soluplus and PVP based crystalline extrudates were evaluated in a dog PK showing that the crystalline solid dispersion does not enable BAV higher than 90\% within 24 hours after application. In parallel, the hygroscopicity of the meltextrudates was investigated by DVS and the best performing system based on Kollidon VA64 was further optimized regarding the solid state after its extrusion. The minimal process temperature to obtain a fully amorphous solid dispersion was determined by hot stage X-ray powder diffraction analysis (XRPD) and confirmed by lab scale extrusion. Addition of 9\% nicotinamide lowered the process temperature from 220 °C (without nicotinamide) to 200 °C with nicotinamide. The minimal temperature for obtaining crystal free material was independent of the nicotinamide amount as soon as it exceeded 9\%. Lowering the process temperature with nicotinamide reduced the impurity levels from 3.5\% at 220 °C to 1.1\% at 200 °C. The fully amorphous extrudates performed now better in the in vitro supersaturation assay than the lyophilized amorphous HPMC solid dispersion and the crystalline extrudates which were extruded at 135 °C. The process was up-scaled to a pilot scale extruder with alternative screw designs increasing mechanical shear forces and mixing which enabled lower process temperatures. This resulted in a maximal process temperature of 195 °C when nicotinamide was present and 205 °C without nicotinamide. However, shorter process time and reduced process temperatures (compared to the lab scale equipment) resulted in impurity levels smaller than 0.5\% for both compositions and temperatures and made the nicotinamide obsolete. The amorphous extrudates from the pilot scale extruder performed better in vitro than the crystalline extrudates from the lab scale extruder and the lyophilized HPMC solid dispersion. A comparable PK profile of the HPMC solid dispersion and the amorphous melt extruded formulation principle was anticipated from these in vitro results. This was confirmed by the pharmacokinetic profile in dogs after oral administration of the final extruded solid dispersion formulation which was equivalent with the pharmacokinetic profile of the HPMC based solid dispersion formulation. The assumption that using a drug load below the miscibility prevents the solid dispersion from recrystallization was verified at least for a limited time by a stability test at elevated temperatures for 3 months showing no change in solid state. This indicates the opportunities of the low lattice forces approach, but also showed the importance of developing principles first assuring stable solid state, performance in vitro and in vivo, tailor them in a second step based on performance and combine them with technology such as melt extrusion as third step. If these steps are done in the context of clinical needs and quality it can rationalize the development of a solid dispersion and minimalize the formulation related risks regarding biopharmacy and stability.}, subject = {Arzneimittel}, language = {en} } @phdthesis{WettemannWuelk2015, author = {Wettemann-W{\"u}lk, Julia}, title = {Nachhaltige Siedlungsentwicklung und Fl{\"a}cheninanspruchnahme in der raumplanerischen Abw{\"a}gung und politischen Entscheidungsfindung}, publisher = {W{\"u}rzburg University Press}, address = {W{\"u}rzburg}, isbn = {978-3-95826-014-6 (Print)}, doi = {10.25972/WUP-978-3-95826-015-3}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-110832}, school = {W{\"u}rzburg University Press}, year = {2015}, abstract = {Sp{\"a}testens mit der Erstauflage der deutschen Nachhaltigkeitsstrategie 2002 wurde die Notwendigkeit einer Reduzierung der Fl{\"a}cheninanspruchnahme politisch anerkannt. Die damit verbundene Einf{\"u}hrung des „30-ha-Ziels", definiert als eine Reduktion der t{\"a}glichen Fl{\"a}cheninanspruchnahme im Bundesgebiet von 120 ha/Tag auf 30 ha/Tag im Jahr 2020, soll den negativen Auswirkungen wie z.B. Zersiedelung oder sozialer Segregation Einhalt gebieten. Trotz intensiver Bem{\"u}hungen konnte jedoch keine deutliche Reduzierung der Fl{\"a}cheninanspruchnahme erreicht werden. 2007 betrug die t{\"a}gliche Neuinanspruchnahme von Fl{\"a}chen immer noch 96 ha . An diesem Punkt kn{\"u}pft die Arbeit an und versucht mittels eines akteurszentrierten Ansatzes einen Erkenntnisgewinn zur Ursachenforschung der Fl{\"a}cheninanspruchnahme zu liefern. Ziel ist die Untersuchung der Raumrelevanz planerischer und politischer Entscheidungsprozesse vor dem Hintergrund einer nachhaltigen Siedlungsentwicklung und Fl{\"a}cheninanspruchnahme. Dabei erfolgt eine schwerpunktm{\"a}ßige Betrachtung der Regional- und Bauleitplanung im Rahmen einer Fl{\"a}chennutzung durch Wohnen. Denn diese Akteure stellen nicht nur zentrale „Fl{\"a}chennutzungsentscheider" dar, sondern sind auch Ankn{\"u}pfungspunkt zahlreicher Handlungsstrategien/-maßnahmen. Die Arbeit fokussiert dabei die Entscheidungsfindung der Planung und der politischen Gremien bei der Aufstellung von Regional- und Fl{\"a}chennutzungspl{\"a}nen und den ihr immanenten Entscheidungen, n{\"a}mlich der Abw{\"a}gung und dem Beschluss, sowie deren Wechselwirkungen untereinander. Die Fragestellung wird dabei anhand von Fallstudien in St{\"a}dten, die in der Vergangenheit von Schrumpfungsprozessen betroffen waren, konkret die St{\"a}dte Dresden und Leipzig, und in Regionen, welche mit einer wachsenden Bev{\"o}lkerung konfrontiert sind, hier die Regionen M{\"u}nchen und Rhein-Neckar, eruiert. Hierzu kamen verschiedene Methoden zum Einsatz, in deren Zentrum die Anwendung des Analytical Hierarchy Process (AHP) und qualitativer Experteninterviews stehen. Im Ergebnis kann ausgesagt werden, dass weniger raumstrukturelle Ausgangssituationen, als vielmehr kommunalspezifische Handlungsorientierungen das Maß einer Reduzierung der Fl{\"a}cheninanspruchnahme bestimmen. Um deren Beweggr{\"u}nde eruieren zu k{\"o}nnen, ist es sowohl auf regionaler als auch auf kommunaler Ebene wichtig, die Interaktionsbeziehungen zwischen planerischen und politischen Akteuren und den ihnen zugrunde liegenden Handlungsorientierungen zu beleuchten. Denn diese spezielle Inter-aktionsbeziehung spielt eine bedeutende Rolle zum Verst{\"a}ndnis planerischer und politischer Entscheidungen vor dem Hintergrund des Fl{\"a}chensparziels, da das Thema Fl{\"a}chenverbrauch als ein fachliches und sehr komplexes Thema wahrgenommen wird, welches sich in seiner Gesamtheit den politischen Akteuren aufgrund deren begrenzter Zeit oftmals nicht erschließt. Planerischen Entscheidungen k{\"o}nnen dabei immer fl{\"a}chensparende Bestrebungen konstatiert werden, politischen Entscheidungen eingeschr{\"a}nkt dadurch, ob es der Planung gelingt, das Fl{\"a}chensparziel der Politik nahe zu bringen, es nicht anderen Anliegen entgegensteht und ein dahingehendes Verhalten nicht zu Nachteilen im Konkurrenzkampf mit den anderen Kommunen f{\"u}hrt. Jedoch kann auch aus den Ergebnissen abgeleitet werden, dass nach außen gelebtes Fl{\"a}chensparen oftmals nicht auf ein Bewusstseins des Wertes der Fl{\"a}che per se zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Es h{\"a}ngt vielmehr davon ab, wie hoch der Problemdruck auf Basis alter Fl{\"a}chenausweisungen ist und inwieweit es sich als Nebenprodukt aus den planerischen und politischen Entscheidungen ergibt. Oftmals verhindern aber auch u.a. Eigentumsstrukturen und rechtliche Rahmenbedingungen, wie die bis dato noch kaum diskutierten Eingemeindungsvertr{\"a}ge, dass eine Reduzierung der Fl{\"a}cheninanspruchnahme vollzogen wird. Resultat hieraus ist, dass es keinen allgemeing{\"u}ltigen Maßnahmen- oder Instrumentarienkatalog geben kann, um eine Fl{\"a}cheninanspruchnahme voranzutreiben. Vielmehr gilt es infolge der Analyse von Akteuren, Akteurskonstellationen und institutionellen Rahmenbedingungen diese entsprechend einzusetzen bzw. zu generieren.}, subject = {Leipzig}, language = {de} } @article{WestermaierKoehlerLinsenmannetal.2015, author = {Westermaier, Thomas and Koehler, Stefan and Linsenmann, Thomas and Kinderlen, Michael and Pakos, Paul and Ernestus, Ralf-Ingo}, title = {Intraoperative Myelography in Cervical Multilevel Stenosis Using 3D Rotational Fluoroscopy: Assessment of Feasibility and Image Quality}, series = {Radiology Research and Practice}, volume = {2015}, journal = {Radiology Research and Practice}, doi = {10.1155/2015/498936}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125779}, pages = {498936}, year = {2015}, abstract = {Background. Intraoperative myelography has been reported for decompression control in multilevel lumbar disease. Cervical myelography is technically more challenging. Modern 3D fluoroscopy may provide a new opportunity supplying multiplanar images. This study was performed to determine the feasibility and image quality of intraoperative cervical myelography using a 3D fluoroscope. Methods. The series included 9 patients with multilevel cervical stenosis. After decompression, 10 mL of water-soluble contrast agent was administered via a lumbar drainage and the operating table was tilted. Thereafter, a 3D fluoroscopy scan (O-Arm) was performed and visually evaluated. Findings. The quality of multiplanar images was sufficient to supply information about the presence of residual stenosis. After instrumentation, metal artifacts lowered image quality. In 3 cases, decompression was continued because myelography depicted residual stenosis. In one case, anterior corpectomy was not completed because myelography showed sufficient decompression after 2-level discectomy. Interpretation. Intraoperative myelography using 3D rotational fluoroscopy is useful for the control of surgical decompression in multilevel spinal stenosis providing images comparable to postmyelographic CT. The long duration of contrast delivery into the cervical spine may be solved by preoperative contrast administration. The method is susceptible to metal artifacts and, therefore, should be applied before metal implants are placed.}, language = {en} } @article{WesterKellerSchotteliusetal.2015, author = {Wester, Hans J{\"u}rgen and Keller, Ulrich and Schottelius, Margret and Beer, Ambros and Philipp-Abbrederis, Kathrin and Hoffmann, Frauke and Šimeček, Jakub and Gerngross, Carlos and Lassmann, Michael and Herrmann, Ken and Pellegata, Natalia and Rudelius, Martina and Kessler, Horst and Schwaiger, Markus}, title = {Disclosing the CXCR4 expression in lymphoproliferative diseases by targeted molecular imaging}, series = {Theranostics}, volume = {5}, journal = {Theranostics}, number = {6}, doi = {10.7150/thno.11251}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-144537}, pages = {618-630}, year = {2015}, abstract = {Chemokine ligand-receptor interactions play a pivotal role in cell attraction and cellular trafficking, both in normal tissue homeostasis and in disease. In cancer, chemokine receptor-4 (CXCR4) expression is an adverse prognostic factor. Early clinical studies suggest that targeting CXCR4 with suitable high-affinity antagonists might be a novel means for therapy. In addition to the preclinical evaluation of [\(^{68}\)Ga]Pentixafor in mice bearing human lymphoma xenografts as an exemplary CXCR4-expressing tumor entity, we report on the first clinical applications of [\(^{68}\)Ga]Pentixafor-Positron Emission Tomography as a powerful method for CXCR4 imaging in cancer patients. [\(^{68}\)Ga]Pentixafor binds with high affinity and selectivity to human CXCR4 and exhibits a favorable dosimetry. [\(^{68}\)Ga]Pentixafor-PET provides images with excellent specificity and contrast. This non-invasive imaging technology for quantitative assessment of CXCR4 expression allows to further elucidate the role of CXCR4/CXCL12 ligand interaction in the pathogenesis and treatment of cancer, cardiovascular diseases and autoimmune and inflammatory disorders.}, language = {en} } @article{WestburyTurroGreeneetal.2015, author = {Westbury, Sarah K and Turro, Ernest and Greene, Daniel and Lentaigne, Claire and Kelly, Anne M and Bariana, Tadbir K and Simeoni, Ilenia and Pillois, Xavier and Attwood, Antony and Austin, Steve and Jansen, Sjoert BG and Bakchoul, Tamam and Crisp-Hihn, Abi and Erber, Wendy N and Favier, R{\´e}mi and Foad, Nicola and Gattens, Michael and Jolley, Jennifer D and Liesner, Ri and Meacham, Stuart and Millar, Carolyn M and Nurden, Alan T and Peerlinck, Kathelijne and Perry, David J and Poudel, Pawan and Schulman, Sol and Schulze, Harald and Stephens, Jonathan C and Furie, Bruce and Robinson, Peter N and van Geet, Chris and Rendon, Augusto and Gomez, Keith and Laffan, Michael A and Lambert, Michele P and Nurden, Paquita and Ouwehand, Willem H and Richardson, Sylvia and Mumford, Andrew D and Freson, Kathleen}, title = {Human phenotype ontology annotation and cluster analysis to unravel genetic defects in 707 cases with unexplained bleeding and platelet disorders}, series = {Genome Medicine}, volume = {7}, journal = {Genome Medicine}, number = {36}, doi = {10.1186/s13073-015-0151-5}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-143329}, year = {2015}, abstract = {Background: Heritable bleeding and platelet disorders (BPD) are heterogeneous and frequently have an unknown genetic basis. The BRIDGE-BPD study aims to discover new causal genes for BPD by high throughput sequencing using cluster analyses based on improved and standardised deep, multi-system phenotyping of cases. Methods: We report a new approach in which the clinical and laboratory characteristics of BPD cases are annotated with adapted Human Phenotype Ontology (HPO) terms. Cluster analyses are then used to characterise groups of cases with similar HPO terms and variants in the same genes. Results: We show that 60\% of index cases with heritable BPD enrolled at 10 European or US centres were annotated with HPO terms indicating abnormalities in organ systems other than blood or blood-forming tissues, particularly the nervous system. Cases within pedigrees clustered closely together on the bases of their HPO-coded phenotypes, as did cases sharing several clinically suspected syndromic disorders. Cases subsequently found to harbour variants in ACTN1 also clustered closely, even though diagnosis of this recently described disorder was not possible using only the clinical and laboratory data available to the enrolling clinician. Conclusions: These findings validate our novel HPO-based phenotype clustering methodology for known BPD, thus providing a new discovery tool for BPD of unknown genetic basis. This approach will also be relevant for other rare diseases with significant genetic heterogeneity.}, language = {en} } @phdthesis{Werner2015, author = {Werner, Vera}, title = {Pharmaceutically relevant protein-protein interactions for controlled drug delivery}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-117409}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Protein-protein interactions play a crucial role in the development of drug delivery devices for the increasingly important biologicals, including antibodies, growth factors and cytokines. The understanding thereof might offer opportunities for tailoring carriers or drug proteins specifically for this purpose and thereby allow controlled delivery to a chosen target. The possible applications range from trigger-dependent release to sustained drug delivery and possibly permanently present stimuli, depending on the anticipated mechanism. Silk fibroin (SF) is a biomaterial that is suitable as a carrier for protein drug delivery devices. It combines processability under mild conditions, good biocompatibility and stabilizing effects on incorporated proteins. As SF is naturally produced by spiders and silkworms, the understanding of this process and its major factors might offer a blueprint for formulation scientists, interested in working with this biopolymer. The natural process of silk spinning covers a fascinating versatility of aggregate states, ranging from colloidal solutions through hydrogels to solid systems. The transition among these states is controlled by a carefully orchestrated process in vivo. Major players within the natural process include the control of spatial pH throughout passage of the silk dope, the composition and type of ions, and fluid flow mechanics within the duct, respectively. The function of these input parameters on the spinning process is reviewed before detailing their impact on the design and manufacture of silk based drug delivery systems (DDS). Examples are reported including the control of hydrogel formation during storage or significant parameters controlling precipitation in the presence of appropriate salts, respectively. The review details the use of silk fibroin to develop liquid, semiliquid or solid DDS with a focus on the control of SF crystallization, particle formation, and drug-SF interaction for tailored drug load. Although we were able to show many examples for SF drug delivery applications and there are many publications about the loading of biologics to SF systems, the mechanism of interaction between both in solution was not yet extensively explored. This is why we made this the subject of our work, as it might allow for direct influence on pharmaceutical parameters, like aggregation and drug load. In order to understand the underlying mechanism for the interaction between SF and positively charged model proteins, we used isothermal titration calorimetry for thermodynamic characterization. This was supported by hydrophobicity analysis and by colloidal characterization methods including static light scattering, nanoparticle tracking analysis and zeta potential measurements. We studied the effects of three Hofmeister salts - NaCl (neutral), NaSCN (chaotropic) and Na2SO4 (cosmotropic) - and the pH on the interaction of SF with the model proteins in dependence of the ratio from one to another. The salts impacted the SF structure by stabilizing (cosmotropic) or destabilizing (chaotropic) the SF micelles, resulting in completely abolished (cosmotropic) or strongly enhanced (chaotropic) interaction. These effects were responsible for different levels of loading and coacervation when varying type of salt and its concentration. Additionally, NaCl and NaSCN were able to prolong the stability of aqueous SF solution during storage at 25°C in a preliminary study. Another approach to influence protein-protein interactions was followed by covalent modification. Interleukin-4 (IL-4) is a cytokine driving macrophages to M2 macrophages, which are known to provide anti-inflammatory effects. The possibility to regulate the polarization of macrophages to this state might be attractive for a variety of diseases, like atherosclerosis, in which macrophages are involved. As these cases demand a long-term treatment, this polarization was supposed to be maintained over time and we were planning to achieve this by keeping IL-4 permanently present in an immobilized way. In order to immobilize it, we genetically introduced an alkyne-carrying, artificial amino acid in the IL-4 sequence. This allowed access to a site-specific click reaction (Cu(I)-catalyzed Huisgen azide-alkyne cycloaddition) with an azide partner. This study was able to set the basis for the project by successful expression and purification of the IL-4 analogue and by proving the availability for the click reaction and maintained bioactivity. The other side of this project was the isolation of human monocytes and the polarization and characterization of human macrophages. The challenge here was that the majority of related research was based on murine macrophages which was not applicable to human cells and the successful work was so far limited to establishing the necessary methods. In conclusion, we were able to show two different methods that allow the influence of protein-protein interactions and thereby the possible tailoring of drug loading. Although the results were very promising for both systems, their applicability in the development of drug delivery devices needs to be shown by further studies.}, subject = {Protein-Protein-Wechselwirkung}, language = {en} } @article{WernerSchmidMueggeetal.2015, author = {Werner, R.A. and Schmid, J.S. and Muegge, D.O. and L{\"u}ckerath, K. and Higuchi, T. and H{\"a}nscheid, H. and Grelle, I. and Reiners, C. and Herrmann, K. and Buck, A.K. and Lapa, C.}, title = {Prognostic value of serum tumor markers in medullary thyroid cancer patients undergoing vandetanib treatment}, series = {Medicine}, volume = {94}, journal = {Medicine}, number = {45}, doi = {10.1097/MD.0000000000002016}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-145154}, pages = {e2016}, year = {2015}, abstract = {Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) such as vandetanib have shown clinical effectiveness in advanced medullary thyroid cancer (MTC). During TKI treatment, fluctuations in the tumor markers carcinoembryonic antigen (CEA) and calcitonin (CTN) are frequently observed. Their role for treatment monitoring and the decision-making process has not been fully elucidated yet. Twenty-one patients (male, 16, female, 5; mean age, 49±13 years) with progressive MTC receiving vandetanib (300mg orally per day) were considered. Tumor restaging was performed every 3 months including contrast-enhanced computed tomography (CT). Response was assessed according to recent criteria (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1). Additionally, CEA and CTN were measured at the day of CT imaging and alterations observed in tumor markers were compared to respective imaging findings (partial response, PR; stable disease, SD; progressive disease, PD). During long-term follow-up (510±350 days [range, 97-1140 days]), CTN and CEA levels initially dropped in 71.4\% and 61.9\% of the patients followed by fluctuations in serum marker levels. A rise in CTN ≥39.5\% between 2 subsequent measurements (defined by ROC analysis) had a sensitivity of 70.6\% and a specificity of 83.2\% in predicting PD with an accuracy of 82.0\% (area under the curve (AUC), 0.76). Oscillations in CEA levels were not predictive for PD. Whereas tumor marker fluctuations in MTC patients undergoing TKI treatment are a frequent phenomenon, a significant rise in CTN ≥40\% turns out to as an early indicator of tumor progression.}, language = {en} } @article{WeissSchultz2015, author = {Weiß, Clemens Leonard and Schultz, J{\"o}rg}, title = {Identification of divergent WH2 motifs by HMM-HMM alignments}, series = {BMC Research Notes}, volume = {8}, journal = {BMC Research Notes}, number = {18}, doi = {10.1186/s13104-015-0981-7}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-126413}, year = {2015}, abstract = {Background The actin cytoskeleton is a hallmark of eukaryotic cells. Its regulation as well as its interaction with other proteins is carefully orchestrated by actin interaction domains. One of the key players is the WH2 motif, which enables binding to actin monomers and filaments and is involved in the regulation of actin nucleation. Contrasting conserved domains, the identification of this motif in protein sequences is challenging, as it is short and poorly conserved. Findings To identify divergent members, we combined Hidden-Markov-Model (HMM) to HMM alignments with orthology predictions. Thereby, we identified nearly 500 proteins containing so far not annotated WH2 motifs. This included shootin-1, an actin binding protein involved in neuron polarization. Among others, WH2 motifs of 'proximal to raf' (ptr)-orthologs, which are described in the literature, but not annotated in genome databases, were identified. Conclusion In summary, we increased the number of WH2 motif containing proteins substantially. This identification of candidate regions for actin interaction could steer their experimental characterization. Furthermore, the approach outlined here can easily be adapted to the identification of divergent members of further domain families.}, language = {en} } @phdthesis{Weismann2015, author = {Weismann, Julia}, title = {Methandiid-basierte Cabenkomplexe: Von ihrer Synthese und elektronischen Struktur zur Anwendung in Bindungsaktivierungsreaktionen und katalytischen Umsetzungen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-121549}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit der Anwendung des Sulfonyl-stabilisierten Methandiids 20-Li2 als Ligand in {\"U}bergangsmetallkomplexen. Dabei konnte 20-Li2 mit ver-schiedenen {\"U}bergangsmetallhalogeniden in Salzmetathesereaktionen umgesetzt werden. Insgesamt wiesen die synthetisierten Methandiid-basierten Komplexe flexible Bindungsverh{\"a}ltnisse bez{\"u}glich der MC-Bindung und unterschiedliche Koordinationsmodi der Sulfonyl-Gruppe auf, die die Stabilit{\"a}t und Reaktivit{\"a}t der Komplexe signifikant beeinflussten. In Abh{\"a}ngigkeit von der chemischen Natur des Metallfragmentes und der Co Liganden konnten Carbenkomplexe mit einer ylidischen M-C-Wechselwirkung (A) und solche mit einer echten M=C-Doppelbindung (B) zug{\"a}nglich gemacht werden. Dabei gelang die Etablierung einer Vielzahl an neuen Komplexen sowohl mit fr{\"u}hen (Zirkonium) als auch sp{\"a}ten (Palladium, Ruthenium, Iridium) {\"U}bergangsmetallen. Die synthetisierten Verbindungen zeigten dabei unterschiedliche strukturelle und elektronische Eigenschaften, was zu deren Unterteilung in die zwei Komplexklassen A und B f{\"u}hrte. So konnte bei der Umsetzung von Methandiid 20-Li2 mit Zirkonocendichlorid die selektive Bildung des Zirkonocenkomplexes 50 beobachtet werden, bei dem NMR spektroskopische (z.B. Hochfeldverschiebung des 13C NMR-Signals des Carben-Kohlenstoffatoms) und r{\"o}ntgenstrukturanalytische (z.B. Pyramidalisierung des „Carben"-Kohlenstoffatoms) Untersuchungen erste Hinweise darauf lieferten, dass sich 50 nicht als Carbenkomplex mit einer Zr=C-Doppelbindung beschreiben l{\"a}sst. Dies konnte durch quantenchemische Rechnungen best{\"a}tigt werden, wobei die „Natural Bond Orbital"-Analyse (NBO-Analyse) eine deutliche negative Ladung am zentralen Kohlenstoffatom (qc = 1.42) und somit dessen nukleophilen Charakter aufdeckte. Zus{\"a}tzlich lieferten die Rechnungen eine deutlich positive Ladung am Zirkoniumatom (qZr = 1.35), weshalb die Zr-C-Interaktion in 50 am besten mit einer ylidischen Wechselwirkung beschrieben wird. {\"A}hnliche Resultate konnten auch bei den aus den Umsetzungen von 20-Li2 mit [(PPh3)2PdCl2] bzw. [(PPh3)3RuCl2] erhaltenen Komplexen 51a bzw. 52-Int beobachtet werden. Wie f{\"u}r Verbindung 50 ergab die NBO-Analyse von 51a bzw. 52-Int zwar eine  Bindung zwischen Metall- und Kohlenstoffatom, interessanterweise aber keine  Wechselwirkung. Aufbauend auf der elektronischen Struktur von 51a bzw. 52-Int zeichnen sich die beiden Komplexe durch eine hohe Instabilit{\"a}t und Reaktivit{\"a}t aus. Dabei bildete 51a in L{\"o}sung diverse Zersetzungsprodukte, w{\"a}hrend der Ruthenium-Carbenkomplex 52-Int selektiv die Phenylgruppe des Sulfonyl-Substituentens in ortho Position unter Ausbildung der cyclometallierten Spezies 52 intramolekular deprotonierte. Das Cyclometallierungsprodukt 52 konnte in einer Ausbeute von 62\% isoliert und vollst{\"a}ndig charakterisiert werden. Die schwache -Interaktion zwischen Metall- und Kohlenstoffatom konnte im Falle der Palladium- und Rutheniumkomplexe auf den Elektronenreichtum der sp{\"a}ten {\"U}bergangsmetalle zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden, welcher durch die guten  Donor- und schlechten  Akzeptoreigenschaften der Phosphan-Liganden zus{\"a}tzlich verst{\"a}rkt wurde. Durch Austausch der Triphenylphosphan-Liganden in der Rutheniumdichlorid-Vorstufe gegen das Aren p-Cymol konnte die elektronische Natur am Metallfragment derartig beeinflusst werden, dass ein selektiver Zugang zu Ruthenium-Carbenkomplex 53 gelang. Verbindung 53 konnte in einer guten Ausbeute von 86\% in Form eines dunkelvioletten Feststoffes isoliert und vollst{\"a}ndig charakterisiert werden. Dass es sich bei 53 tats{\"a}chlich um einen Carbenkomplex mit einer M=C-Doppelbindung handelt, konnte mithilfe der Molek{\"u}lstruktur im Festk{\"o}rper, den NMR-spektroskopischen Daten und der berechneten elektronischen Struktur best{\"a}tigt werden. So wies 53 eine kurze Ru=C-Bindung und eine planare Koordinationsumgebung des zentralen Kohlenstoffatoms [Winkelsumme: 358.9(1) {\AA}] auf. Zus{\"a}tzlich sprachen die im Vergleich zu Methandiid 20-Li2 verl{\"a}ngerten P-C- und C-S-Abst{\"a}nde f{\"u}r geschw{\"a}chte elektrostatische Wechselwirkungen im Ligand-R{\"u}ckgrat und somit f{\"u}r einen effizienten Elektronentransfer vom Methandiid zum Metall. Die NBO-Analyse ergab sowohl eine - als auch -Wechselwirkung der M-C-Bindung mit einer nur leichten Polarisierung zum Kohlenstoffatom. {\"A}hnliche Beobachtungen (kurzer Ir-C-Abstand, Planarit{\"a}t am Kohlenstoffatom, reduzierte elektrostatische Wechselwirkungen im Ligand-R{\"u}ckgrat, NBO-Analyse) wurden ebenfalls f{\"u}r den Iridium-Carbenkomplex 53 gemacht.Die negativere Ladung am Carben-Kohlenstoffatom wies hierbei allerdings auf einen leicht ylidischeren Charakter der MC-Bindung als im Ruthenium-Analogon 53 hin. Aufbauend auf der elektronischen Natur der M=C-Bindung ergaben sich unterschiedliche Reaktivit{\"a}ten der Carbenkomplexe. W{\"a}hrend der Zirkonocenkomplex 50 gegen{\"u}ber Aldehyden, Ketonen und Disulfiden entweder keine Reaktivit{\"a}t oder Zersetzung zum zweifach protonierten Liganden zeigte, erfolgte ausgehend von Ruthenium-Carbenkomplex 52-Int die intramolekulare CH-Aktivierung zu 52. Im Gegensatz dazu konnte der Ruthenium-Carbenkomplex 53 in einer Vielzahl von EH-Bindungsaktivierungen eingesetzt werden. Dabei konnten zahlreiche E-H-Bindungen bei Raumtemperatur aktiviert und das nicht-unschuldige Verhalten des Methandiid-Liganden unter Beweis gestellt werden. So konnten die O-H- und N-H-Bindungen in einer Serie von Alkoholen und Aminen, die P-H-Bindung in sekund{\"a}ren Phosphanoxiden und die hydridischen SiH- und BH-Bindungen in Silanen und Boranen durch 53 gespalten werden. Durch r{\"o}ntgenstrukturanalytische Aufkl{\"a}rung der Molek{\"u}lstrukturen im Festk{\"o}rper konnte gezeigt werden, dass die Bindungsaktivierung im Allgemeinen unter 1,2-Addition der Substrate auf die Ru=C-Doppelbindung unter Bildung der entsprechenden cis-Additionsprodukte erfolgte. Die Aufhebung der Metall-Kohlenstoffdoppel- zu einer -einfachbindung machte sich in einer Verl{\"a}ngerung der Ru=C-Bindung von 1.965(2) {\AA} in 53 auf etwa 2.2 {\AA} bemerkbar. Zudem konnte in allen Molek{\"u}lstrukturen der Aktivierungsprodukte eine Pyramidalisierung des ehemals planaren Carben-Kohlenstoffatoms detektiert werden. Bez{\"u}glich der Regioselektivit{\"a}t verliefen die Umsetzungen mit Substraten, in denen das Wasserstoffatom einen protischen (O-H, N-H-Bindungen) bzw. m{\"a}ßig protischen/hydridischen (P-H-Bindungen) Charakter aufweist, erwartungsgem{\"a}ß unter Protonierung des nukleophilen Carben-Kohlenstoffatoms. Interessanterweise f{\"u}hrten die O-H- und N-H-Aktivierungsreaktionen z.T. zur Ausbildung eines Gleichgewichts zwischen Carbenkomplex und Additionsprodukt. Dabei konnte ein derartiger Gleichgewichtsprozess in der Chemie Methandiid-basierter Carbenkomplexe bisher nicht beobachtet werden, was die außerordentliche Stabilit{\"a}t des Rutheniumkomplexes 53 unterstreicht. Diese Reversibilit{\"a}t wurde bspw. anhand der Umsetzung von Komplex 53 mit p Methoxyphenol mittels VT-NMR-Studien untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass sich das Gleichgewicht beim Abk{\"u}hlen auf 80 °C gem{\"a}ß entropischer Effekte fast vollst{\"a}ndig auf die Seite des Additionsproduktes verschieben l{\"a}sst, w{\"a}hrend beim Erw{\"a}rmen auf Raumtemperatur das Gleichgewicht auf der Seite des Carbenkomplexes liegt. {\"A}hnliche Gleichgewichtsprozesse konnten bei der N-H-Aktivierung beobachtet werden. Bei der Aktivierung von Ammoniak konnte das Additionsprodukt 60 nicht isoliert werden, da auch hier ein stark temperaturabh{\"a}ngiges Gleichgewicht vorlag, wobei erst ab 90 °C das Gleichgewicht vollst{\"a}ndig auf der Seite des Aktivierungskomplexes 60 lag. Daher konnte 60 nicht isoliert und eindeutig identifiziert werden. In folgenden Arbeiten sollte die Isolierung von 60 im Festk{\"o}rper angestrebt und somit dessen Existenz nachgewiesen werden. Zudem k{\"o}nnten auch hier {\"U}bertragungsreaktionen des aktivierten Ammoniaks auf unges{\"a}ttigte Substrate durchgef{\"u}hrt werden. {\"U}berraschenderweise zeigte die Si-H-Bindungsaktivierung von unterschiedlich substituierten aliphatischen und aromatischen Silanen ein analoges Reaktionsmuster und f{\"u}hrte zur selektiven Bildung der entsprechenden Silylkomplexe 66a-66f anstelle der aufgrund der Polarit{\"a}ten zu erwartenden Hydrido-Spezies. Mittels DFT-Rechnungen konnte gezeigt werden, dass der Reaktionsmechanismus der SiH-Aktivierung nicht {\"u}ber eine konzertierte 1,2-Addition, sondern {\"u}ber einen zweistufigen Prozess verl{\"a}uft. Dabei erm{\"o}glichen die flexiblen Koordinationseigenschaften des Liganden in 53 eine oxidative Addition der Si-H-Bindung an das Ruthenium-Zentrum, auf die ein Hydrid-Transfer zum Methandiid-Kohlenstoffatom folgt. Neben einfachen Bindungsaktivierungen wurde das Potential der synthetisierten Silylkomplexe 66a-66c in Hydrosilylierungsreaktionen untersucht. In diesem Zusammenhang wurde die Hydrosilylierung von Norbornen angestrebt. W{\"a}hrend bei Raumtemperatur keine Reaktion stattfand, konnte nach Erh{\"o}hung der Temperatur auf 80 °C das gew{\"u}nschte Hydrosilylierungsprodukt 68 zwar mittels GC-MS-Analytik nachgewiesen werden, jedoch entstand bei den gew{\"a}hlten Reaktionsbedingungen das ROMP-Produkt 69 als Hauptprodukt. In weiterf{\"u}hrenden Arbeiten m{\"u}ssen noch Optimierungsversuche der Reaktionsbedingungen zu einem selektiveren Umsatz zum Hydrosilylierungsprodukt durchgef{\"u}hrt werden. Interessante Ergebnisse lieferten zudem die Umsetzungen des Ruthenium-Carbenkomplexes 53 mit Boranen und verschiedenen Boran-Lewis-Basen-Addukten. Dabei f{\"u}hrte die Reaktion von 53 mit Catecholboran zur Bildung des Hydridokomplexes 73, dessen Molek{\"u}lstruktur im Festk{\"o}rper bestimmt werden konnte. Jedoch konnte der Komplex aufgrund seiner Instabilit{\"a}t in L{\"o}sung bisher nicht vollst{\"a}ndig NMR-spektroskopisch und mittels Elementaranalytik charakterisiert werden. Im Gegensatz zur Si-H-Aktivierung findet hier die Addition entsprechend der Polarit{\"a}t der B-H-Bindung statt. Erstaunlicherweise f{\"u}hrte die BH Bindungsaktivierung in Pinakolboran jedoch nicht zu einer zu 73 analogen Hydrid-Spezies. Der NMR-spektroskopische Verlauf der Umsetzung deutete zun{\"a}chst auf die Bildung des BH-Additionsproduktes unter Protonierung des PCS-R{\"u}ckgrats hin, welches sich in eine andere, bisher nicht identifizierbare Spezies umwandelte. Wiederum zu einem anderen Ergebnis f{\"u}hrte die Umsetzung von 53 mit BH3∙SMe2. Durch Insertion eines Borans in die Thiophosphoryl-Einheit unter Aktivierung der B-H-Bindung wurde hierbei Komplex 76 gebildet, der als zentrales Strukturmotiv einen P-B-S-Ru-C-F{\"u}nfring aufwies. Neben der Spaltung polarer E-H-Bindungen gelang außerdem die Aktivierung der unpolaren Bindung in Diwasserstoff unter Bildung des Hydridokomplexes 77. Mittels R{\"o}ntgenstrukturanalyse konnte auch hier eine cis-Addition von H2 auf die RuC-Doppel-bindung best{\"a}tigt und das Signal des hydridischen Wasserstoffatom eindeutig im 1H NMR-Spektrum der Verbindung bei H = 6.62 ppm detektiert werden. Interessanterweise konnte Verbindung 77 ebenfalls durch Dehydrierung von iso Propanol bzw. Ameisens{\"a}ure (HCOOH) unter Abspaltung von Aceton bzw. CO2 synthetisiert werden. Aufbauend auf der beobachteten Dehydrierung von iPrOH unter Bildung des Hydridokomplexes 77 wurde der Frage nach einer m{\"o}glichen Anwendung des Carbenkomplexes 53 in der katalytischen Transferhydrierung von Ketonen zu Alkoholen nachgegangen. Obgleich die Aktivierung von H2 bzw. die Dehydrierung von iPrOH keine Reversibilit{\"a}t aufwies, sollte ein Katalysezyklus basierend auf einem Wechselspiel zwischen Carben- 53 und Hydridokomplex 77 mit iPrOH als Wasserstoffquelle realisierbar sein. Diesbez{\"u}glich lieferten erste Reduktionsversuche von Acetophenon zu 1 Phenylethanol mit 53 und KOtBu als Hilfsbase allerdings schlechte Alkohol-Ausbeuten im Vergleich zu literaturbekannten, {\"u}bergangsmetallkatalysierten Transferhydrierungen. Ein Katalyseansatz mit 0.50 mol-\% 53 und 19 mol-\% KOtBu ergab nach 24 h bei 75 °C eine Alkohol-Ausbeute von gerade einmal 55\%. Zudem konnte eine starke Abh{\"a}ngigkeit der Ums{\"a}tze von der eingesetzten Basenmenge beobachtet werden, was auf eine konkurrierende, Basen-induzierte Reduktion hindeutete. Eine Optimierung der Katalysebedingungen gelang durch Zugabe von Triphenylphosphan. Mithilfe des Additivs konnte innerhalb von 12 h bei 75 °C mit 0.50 mol-\% 53, 6.20 mol-\% KOtBu und 6.20 mol-\% PPh3 ein nahezu quantitativer Umsatz (94\%) von Acetophenon zu 1-Phenylethanol beobachtet werden. Sogar eine Verringerung der Basen- und Phosphanmenge auf 1.60 und 1.10 mol-\% reichte aus, um Ausbeuten von 90\% zu erreichen (Abb. 4.5., rechts). Dabei konnte Rutheniumkomplex 53 als erster Methandiid-basierter Carbenkomplex mit katalytischem Potential in Transferhydrierungen etabliert werden. Außerdem beschr{\"a}nkte sich die katalytische Aktivit{\"a}t von 53/PPh3 nicht nur auf die Reduktion von Acetophenon, sondern konnte auch erfolgreich auf weitere aromatische und aliphatische Ketone {\"u}bertragen werden. Mittels NMR-spektroskopischer Untersuchungen des Katalyseverlaufs gelang ein Nachweis der katalytisch aktiven Spezies im Katalysezyklus. So konnte bei 75 °C zun{\"a}chst die erwartungsgem{\"a}ße Entstehung des Hydridokomplexes 77 beobachtet werden. Dieser setzte sich anschließend mit PPh3 zum cyclometallierten Phosphankomplex 52 um. Aufbauend auf diesen Beobachtungen wurde ebenfalls Komplex 52 hinsichtlich seines katalytischen Potentials in der Reduktion von Acetophenon untersucht, wobei noch bessere Ums{\"a}tze als mit dem Katalysator 53/PPh3 beobachtet wurden. Hierbei konnte bereits nach 3 h mit 0.50 mol-\% 52 und 1.60 mol-\% KOtBu eine Ausbeute von 95\% erzielt werden. Zudem f{\"u}hrten Ans{\"a}tze mit 52 auch ohne Zugabe einer Base zu Ums{\"a}tzen von ca. 40\%. Eine {\"U}bertragung der Katalysebedingungen auf die Reduktion weiterer Keton-Derivate lieferte ebenfalls gute Ergebnisse und ergab Alkohol-Ausbeuten zwischen 72\% und 96\%. Die f{\"u}r Ruthenium-Carbenkomplex 53 gefundene Reaktivit{\"a}t und das nicht-unschuldige Verhalten des Methandiid-Liganden konnten außerdem auch f{\"u}r Iridium-Carbenkomplex 55 beobachtet werden. So konnten analoge NH, PH- und SiH-Additionsprodukte selektiv synthetisiert und in guten Ausbeuten (etwa 60-90\%) analysenrein erhalten werden. In Analogie zu Rutheniumkomplex 53 f{\"u}hrte die Aktivierung von Substraten mit unterschiedlichen E-H-Bindungen entsprechend der Ladungsverteilung im Ir+C--Fragment zur Protonierung der PCS-Br{\"u}cke in 55. Dabei wiesen auch hier die Additionsprodukte im Allgemeinen eine cis-Anordnung der vorherigen E-H-Einheit auf. Einzige Ausnahme stellte das mit p-Nitroanilin gebildete NH-Aktivierungsprodukt 61b dar. Hierbei konnte mittels R{\"o}ntgenstrukturanalyse eine trans-Anordnung der Amido-Einheit und des PCHS-Br{\"u}ckenprotons detektiert werden, die durch Ausbildung einer Wasserstoffbr{\"u}ckenbindung zwischen der Amido-NH- Einheit und dem Sauerstoffatom des Sulfonyl-Substituentens beg{\"u}nstigt wird. Zudem konnte f{\"u}r die Bildung von 61b ein bei Raumtemperatur reversibler Reaktionsprozess unter R{\"u}ckbildung des Carbenkomplexes 55 und Abspaltung von p-Nitroanilin beobachtet werden. In k{\"u}nftigen Experimenten sollte untersucht werden, ob aufgrund der Reversibilit{\"a}t katalytische Hydroaminierungen mit 61b realisierbar sind. Trotz des hydridischen Charakters des Si-H-Wasserstoffatoms in Silanen wurden auch mit Carbenkomplex 55 ausschließlich die SiH-Bindungsaktivierungskomplexe 71a-71c gebildet. Zudem konnte bei der Aktivierung von Triphenylsilan zwar das Additionsprodukt 71a mittels NMR-spektroskopischer Untersuchungen in der Reaktionsl{\"o}sung nachgewiesen werden, jedoch setzte sich dieses bereits bei Raumtemperatur zum cyclometallierten Komplex 72 um. Interessanterweise resultierten die Aktivierung von H2 und die Dehydrierung von iPrOH ebenfalls in 72. Mittels NMR-spektroskopischer Untersuchungen des Reaktionsverlaufes konnte hierbei gezeigt werden, dass die Cyclometallierung ausgehend von dem in situ gebildeten Iridium-Hydridokomplex 79 stattfindet. Deuterierungsexperimente mit iPrOH-d8 belegten außerdem, dass die Protonierung der PCS Br{\"u}cke durch iPrOH und nicht durch direkte ortho-C-H-Aktivierung der Sulfonyl-Phenyl-Gruppe erfolgt. Die Isolierung des Iridium-Hydridokomplexes 79 war aufgrund seiner schnellen Umsetzung zu 72 daher nicht m{\"o}glich. Die Nukleophilie des Carben-Kohlenstoffatoms und die ausgezeichnete M=C-Wechselwirkung in Ruthenium-Carbenkomplex 53 erm{\"o}glichten neben EH-Bindungsaktivierungen außerdem [2+2]-Cycloadditionsreaktionen mit Iso- und Thioisocyanaten. In diesem Zusammenhang konnten mit tert-Butyl- und Phenylisocyanat die Cycloadditionsprodukte 80a und 80b synthetisiert, in guten Ausbeuten isoliert (79\% bzw. 80\%) und vollst{\"a}ndig charakterisiert werden. Die mittels R{\"o}ntgenstrukturanalyse durchgef{\"u}hrte Aufkl{\"a}rung der Molek{\"u}lstruktur von 80a im Festk{\"o}rper best{\"a}tigte die Ausbildung eines C-Ru-N-C-Vierringes als zentrales Strukturmotiv, was mit literaturbekannten Umsetzungen dieser Art {\"u}bereinstimmt. Mit tert-Butyl- und Phenylthioisocyanat hingegen wurden die Iminkomplexe 81a/b unter Addition der Ruthenium-Kohlenstoff-Doppelbindung an das CS-Fragment im Thioisocyanat erhalten. Dabei konnte die Ausbildung eines C-Ru-S-C-Vierringes als zentrales Strukturmotiv beobachtet werden. Insgesamt folgte die Selektivit{\"a}t der gebildeten [2+2]-Cycloadditionsprodukte 80a/b und 81a/b den Prinzipien des HSAB-Konzeptes, wonach jeweils das weichere Atom des Heteroallens an das Ruthenium-Zentrum bindet. Obgleich die Reaktivit{\"a}t Methandiid-basierter Carbenkomplexe mit verschiedenen Heteroallenen bereits in der Literatur beschrieben wurde, stellte die Umsetzung mit Thioisocyanaten zu 81a/b ein bisher unbekanntes Reaktionsverhalten dieser Verbindungsklasse dar. Neben der Anwendung des Methandiids 20-Li2 als Ligand f{\"u}r die Synthese neuer {\"U}bergangsmetallkomplexe erwies sich das Dianion außerdem als geeignet f{\"u}r die Darstellung des Li/Cl-Carbenoids 83. Dabei konnte 83 zum einen durch Oxidation von 20-Li2 mit Hexachlorethan (C2Cl6) und zum anderen durch Metallierung des chlorierten Liganden 82 synthetisiert und in guten Ausbeuten (67-82\%) als farbloser, kristalliner Feststoff isoliert werden. Verbindung 83 erwies sich dabei als ein seltenes, bei Raumtemperatur stabiles Li/Cl-Carbenoid. Aufgrund der Stabilit{\"a}t im Festk{\"o}rper als auch in L{\"o}sung bei Raumtemperatur konnte 83 zudem NMR-spektroskopisch und mittels Elementaranalytik vollst{\"a}ndig charakterisiert werden. Ebenfalls gelang die Aufkl{\"a}rung der Molek{\"u}lstruktur von 83 im Festk{\"o}rper. Diese zeigte keinen direkten Kontakt zwischen dem Carbenoid-Kohlenstoff- und Lithiumatom und lieferte damit neben der elektronischen Stabilisierung eine Erkl{\"a}rung f{\"u}r die beobachtete Stabilit{\"a}t von 83. Dabei beteiligt sich das Ligandsystem durch Koordination der Sulfonyl-Gruppen an das Lithiumatom erheblich an der Stabilisierung, sodass eine Lithiumchlorid-Eliminierung erschwert wird. Außerdem zeigte die Molek{\"u}lstruktur keine Verl{\"a}ngerung der C-Cl-Bindung, wie es f{\"u}r unstabilisierte Carbenoide in der Literatur beschrieben wird. Diese Tatsache und die im 13C-NMR-Spektrum beobachtete Abschirmung des Carbenoid-Kohlenstoffatoms im Vergleich zur chlorierten Vorstufe 82 lieferten erste Anzeichen f{\"u}r einen geringen carbenoiden Charakter von 83. Außerdem best{\"a}tigten quantenchemische Rechnungen keine signifikante Polarisierung der CCl-Bindung. Die durch die Stabilisierung resultierende Verringerung des carbenoiden Charakters und somit der Ambiphilie spiegelte sich auch in der Reaktivit{\"a}t von 83 wider. So konnte Verbindung 83 nicht als Cyclopropanierungsreagenz verwendet werden, wie es zumeist f{\"u}r klassische Carbenoide der Fall ist. Gegen{\"u}ber Elektrophilen wie Methyliodid oder Chlordiphenylphosphan reagierte 83 in Analogie zu Organolithiumbasen zu den Verbindungen 84a und 84b. Jedoch konnte 83 als Carbenvorstufe zur Synthese des Palladium-Carbenkomplexes 51a unter LiCl-Eliminierung eingesetzt werden, was den leicht vorhandenen carbenoiden Charakter von 83 wiedergibt. Zudem wurde 83 hinsichtlich seines Aktivierungspotentials von EE-Bindungen untersucht. W{\"a}hrend die Aktivierung der BH-Bindung in Boranen und die BB-Bindung in Diboranen nicht gelang, konnte die SS-Bindung in 2,2'-Dipyridyl- und 4,4'-Dipyridyldisulfid gespalten und Verbindung 90 analysenrein erhalten werden (Schema 4.8.). Studien zur Aufkl{\"a}rung dieses Reaktionsverhaltens stehen jedoch noch aus. Bez{\"u}glich der Aktivierung von P-H-Bindungen in unterschiedlich substituierten aromatischen Phosphanen konnte f{\"u}r 83 eine zu einem Silyl-stabilisierten Carbenoid analoge Reaktivit{\"a}t gefunden werden. Hierbei erfolgte keine Addition der P-H-Bindung an das carbenoide Kohlenstoffatom, sondern die selektive Dehydrokupplung der Phosphane zu Diphosphanen unter LiCl-Eliminierung. Diese {\"u}berraschende und bis dato f{\"u}r Carbenoide unbekannte Reaktivit{\"a}t erfolgte unter milden Reaktionsbedingungen (Raumtemperatur) und ohne Einsatz von {\"U}bergangsmetallkatalysatoren. Insgesamt konnte f{\"u}r Verbindung 83 ein vielf{\"a}ltiges Reaktionsverhalten gefunden werden. Neben dessen Eignung als Carbenvorstufe bei der Synthese von {\"U}bergangsmetall-Carbenkomplexen, konnte die Spezies in der Aktivierung von SS- und PH-Bindungen eingesetzt werden. In zuk{\"u}nftigen Reaktivit{\"a}tsstudien sollte das beobachtete Potential auf weitere Substrate {\"u}bertragen werden.}, subject = {Carbenkomplexe}, language = {de} } @phdthesis{Weigold2015, author = {Weigold, Lena}, title = {Ermittlung des Zusammenhangs zwischen mechanischer Steifigkeit und W{\"a}rmetransport {\"u}ber das Festk{\"o}rperger{\"u}st bei hochpor{\"o}sen Materialien}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124806}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Ziel dieser Arbeit ist es, ein verbessertes Verst{\"a}ndnis f{\"u}r den Zusammenhang zwischen mechanischer Steifigkeit und W{\"a}rmetransport {\"u}ber das Festk{\"o}rperger{\"u}st bei hochpor{\"o}sen Materialien zu erlangen. Im Fokus dieser Arbeit steht die Fragestellung, wie mechanische Steifigkeit und W{\"a}rmeleitf{\"a}higkeit bei hochpor{\"o}sen Materialien miteinander zusammenh{\"a}ngen und ob es m{\"o}glich ist, diese beiden Eigenschaften durch geometrische Modifikationen der Mikrostruktur unabh{\"a}ngig voneinander zu ver{\"a}ndern. Die durchgef{\"u}hrten Untersuchungen haben gezeigt, dass ein Großteil der mikrostrukturellen Modifikationen beide Materialeigenschaften beeinflussen und die mechanische Steifigkeit in der Regel eng mit dem W{\"a}rmetransport {\"u}ber das Festk{\"o}rperger{\"u}st verkn{\"u}pft ist. Es konnte jedoch auch nachgewiesen werden, dass die mechanische Steifigkeit bei hochpor{\"o}sen Materialien nicht eindeutig mit dem W{\"a}rmetransport {\"u}ber das Festk{\"o}rperger{\"u}st zusammenh{\"a}ngt und spezifische mikrostrukturelle Modifikationen einen st{\"a}rkeren Einfluss auf die mechanische Steifigkeit besitzen, als auf den W{\"a}rmetransport {\"u}ber das Festk{\"o}rperger{\"u}st. Umgekehrt ist diese Aussage nicht ganz so eindeutig. Die theoretische Betrachtung des Zusammenhangs zeigt, dass in die Berechnung der mechanischen Steifigkeit teils andere geometrische Strukturgr{\"o}ßen einfließen, als in die Berechnung des W{\"a}rmetransports {\"u}ber das Festk{\"o}rperger{\"u}st, so dass die mechanische Steifigkeit unabh{\"a}ngig von der W{\"a}rmeleitf{\"a}higkeit ver{\"a}ndert werden kann. Es zeigt sich jedoch auch, dass die meisten strukturellen Ver{\"a}nderungen beide Eigenschaften beeinflussen und die mechanische Steifigkeit aufgrund der Biegedeformation der Netzwerkelemente systematisch st{\"a}rker auf strukturelle Ver{\"a}nderungen reagiert als die W{\"a}rmeleitf{\"a}higkeit der Struktur, so dass die mechanische Steifigkeit in der Regel quadratisch mit der W{\"a}rmeleitf{\"a}higkeit des Festk{\"o}rperger{\"u}stes skaliert. Mit den Methoden der effective-media-theory lassen sich Grenzen ermitteln, innerhalb derer sich mechanische Steifigkeit und W{\"a}rmeleitf{\"a}higkeit unabh{\"a}ngig voneinander variieren lassen. Im experimentellen Teil der Arbeit wurden Probenserien von Polyurethan-Sch{\"a}umen, Polyurea Aerogelen und organisch / anorganischen Hybrid Aerogelen herangezogen, so dass por{\"o}se Materialien mit geordneten, voll vernetzten Mikrostrukturen, mit statistisch isotropen, teilvernetzen Mikrostrukturen, sowie Mikrostrukturen mit anisotropen Charakter in die Untersuchung einbezogen werden konnten. Als Struktureigenschaften, die die mechanische Steifigkeit ungew{\"o}hnlich stark beeinflussen, konnten die Regelm{\"a}ßigkeit der Struktur und der Kr{\"u}mmungsradius der Netzwerkelemente sicher identifiziert werden. Alle weiteren strukturellen Ver{\"a}nderungen f{\"u}hren zu dem ann{\"a}hernd quadratischen Zusammenhang. In einem dritten Abschnitt dieser Arbeit wird das vereinfachte Phononendiffusionsmodell herangezogen, um den Zusammenhang zwischen mechanischer Steifigkeit und W{\"a}rmetransport {\"u}ber das Festk{\"o}rperger{\"u}st bei Aerogelen grundlagenphysikalisch zu modellieren. Zur Diskussion werden die experimentell ermittelten Eigenschaften der isotropen Polyurea Aerogele herangezogen und eine qualitative Modellierung ihrer Schwingungszustandsdichten durchgef{\"u}hrt. Es konnte gezeigt werden, dass die Kombination aus Probendichte und Schallgeschwindigkeit, mit der sich die mechanische Steifigkeit berechnen l{\"a}sst, unter bestimmten Randbedingungen auch die Energie und Transporteigenschaften der Phononen beschreibt, die den W{\"a}rmetransport {\"u}ber das Festk{\"o}rperger{\"u}st bei Aerogelen bestimmen. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich zum Beispiel heranziehen, um die Eigenschaften hochpor{\"o}ser Materialien f{\"u}r eine gegebene Anwendung durch mikrostrukturelle Modifikationen optimal zu gestalten.}, subject = {Por{\"o}ser Stoff}, language = {de} } @article{WeiderWegenerSchmittetal.2015, author = {Weider, Matthias and Wegener, Am{\´e}lie and Schmitt, Christian and K{\"u}spert, Melanie and Hillg{\"a}rtner, Simone and B{\"o}sl, Michael R. and Hermans-Borgmeyer, Irm and Nait-Oumesmar, Brahim and Wegner, Michael}, title = {Elevated in vivo levels of a single transcription factor directly convert satellite glia into oligodendrocyte-like cells}, series = {PLoS Genetics}, volume = {11}, journal = {PLoS Genetics}, number = {2}, doi = {10.1371/journal.pgen.1005008}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-144123}, pages = {e1005008}, year = {2015}, abstract = {Oligodendrocytes are the myelinating glia of the central nervous system and ensure rapid saltatory conduction. Shortage or loss of these cells leads to severe malfunctions as observed in human leukodystrophies and multiple sclerosis, and their replenishment by reprogramming or cell conversion strategies is an important research aim. Using a transgenic approach we increased levels of the transcription factor Sox10 throughout the mouse embryo and thereby prompted Fabp7-positive glial cells in dorsal root ganglia of the peripheral nervous system to convert into cells with oligodendrocyte characteristics including myelin gene expression. These rarely studied and poorly characterized satellite glia did not go through a classic oligodendrocyte precursor cell stage. Instead, Sox10 directly induced key elements of the regulatory network of differentiating oligodendrocytes, including Olig2, Olig1, Nkx2.2 and Myrf. An upstream enhancer mediated the direct induction of the Olig2 gene. Unlike Sox10, Olig2 was not capable of generating oligodendrocyte-like cells in dorsal root ganglia. Our findings provide proof-of-concept that Sox10 can convert conducive cells into oligodendrocyte-like cells in vivo and delineates options for future therapeutic strategies.}, language = {en} } @phdthesis{Weick2015, author = {Weick, Stefan}, title = {Retrospektive Bewegungskorrektur zur hochaufgel{\"o}sten Darstellung der menschlichen Lunge mittels Magnetresonanztomographie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124084}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Ziel dieser Arbeit war es, das gesamte Lungenvolumen in hoher dreidimensionaler Aufl{\"o}sung mittels der MRT darzustellen. Um trotz der niedrigen Protonendichte der Lunge und der geforderten hohen Aufl{\"o}sung ausreichend Signal f{\"u}r eine verl{\"a}ssliche Diagnostik zu erhalten, sind Aufnahmezeiten von einigen Minuten n{\"o}tig. Um die Untersuchung f{\"u}r den Patienten angenehmer zu gestalten oder auf Grund der eingeschr{\"a}nkten F{\"a}higkeit eines Atemstopps {\"u}berhaupt erst zu erm{\"o}glichen, war eine Anforderung, die Aufnahmen in freier Atmung durchzuf{\"u}hren. Dadurch entstehen allerdings Bewegungsartefakte, die die Diagnostik stark beeintr{\"a}chtigen und daher m{\"o}glichst vermieden werden m{\"u}ssen. F{\"u}r eine Bewegungskompensation der Daten muss die auftretende Atembewegung detektiert werden. Die Bewegungsdetektion kann durch externe Messger{\"a}te (Atemgurt oder Spirometer) oder durch eine zus{\"a}tzliche Anregungen erfolgen (konventionelle Navigatoren) erfolgen. Nachteile dieser Methoden bestehen darin, dass die Bewegung w{\"a}hrend der Atmung nicht direkt verfolgt wird, dass elektronische Messger{\"a}te in die N{\"a}he des Tomographen gebracht werden und das die Patienten zus{\"a}tzlich vorbereitet und eingeschr{\"a}nkt werden. Des Weiteren erfordert eine zus{\"a}tzliche Anregung extra Messzeit und kann unter Umst{\"a}nden die Magnetisierung auf unterw{\"u}nschte Weise beeinflussen. Um die angesprochenen Schwierigkeiten der Bewegungsdetektion zu umgehen, wurden in dieser Arbeit innerhalb einer Anregung einer 3d FLASH-Sequenz sowohl Bilddaten- als auch Navigatordaten aufgenommen. Als Navigator diente dabei das nach der Rephasierung aller bildgebenden Gradienten entstehende Signal (DC Signal). Das DC Signal entspricht dabei der Summe aller Signale, die mit einem bestimmten Spulenelement detektiert werden k{\"o}nnen. Bewegt sich beispielsweise die Leber bedingt durch die Atmung in den Sensitivit{\"a}tsbereich eines Spulenelementes, wird ein st{\"a}rkeres DC Signal detektiert werden. Je nach Positionierung auf dem K{\"o}rper kann so die Atembewegung mit einzelnen r{\"a}umlich lokalisierten Spulenelementen nachverfolgt werden. Am DC Signalverlauf des f{\"u}r die Bewegungskorrektur ausgew{\"a}hlten Spulenelementes sind dann periodische Signalschwankungen zu erkennen. Zus{\"a}tzlich k{\"o}nnen aus dem Verlauf Expirations- von Inspirationszust{\"a}nden unterschieden werden, da sich Endexpirationszust{\"a}nde im Regelfall durch eine l{\"a}ngere Verweildauer auszeichnen. Grunds{\"a}tzlich kann das DC Signal vor oder nach der eigentlichen Datenaufnahme innerhalb einer Anregung aufgenommen werden. Auf Grund der kurzen Relaxationszeit T∗2 des Lungengewebes f{\"a}llt das Signal nach der RF Anregung sehr schnell ab. Um m{\"o}glichst viel Signal zu erhalten sollten, wie in dieser Arbeit gezeigt wurde, innerhalb einer Anregung zuerst die Bilddaten und danach die Navigatordaten aufgenommen werden. Dieser Ansatz f{\"u}hrt zu einer Verk{\"u}rzung der Echozeit TE um 0.3 ms und damit zu einem SNR Gewinn von etwa 20 \%. Gleichzeitig ist das verbleibende Signal nach der Datenakquisition und Rephasierung der bildgebenden Gradienten noch ausreichend um die Atembewegung zu erfassen und somit eine Bewegungskorrektur der Daten (Navigation) zu erm{\"o}glichen. Um eine retrospektive Bewegungskorrektur durchf{\"u}hren zu k{\"o}nnen, m{\"u}ssen Akzeptanzbedingungen (Schwellenwerte) f{\"u}r die Datenauswahl festgelegt werden. Bei der Wahl des Schwellenwertes ist darauf zu achten, dass weder zu wenige noch zu viele Daten akzeptiert werden. Akzeptiert man sehr wenige Daten, zeichnen sich die Rekonstruktionen durch einen scharfen {\"U}bergang zwischen Lunge und Diaphragma aus, da man sehr wenig Bewegung in den Rekonstruktionen erlaubt. Gleichzeitig erh{\"o}ht sich allerdings das Risiko, dass nach der Navigation Linien fehlen. Dies f{\"u}hrt zu Einfaltungsartefakten, die in Form von gest{\"o}rten Bildintensit{\"a}ten in den Rekonstruktionen zu sehen sind und die diagnostische Aussagekraft einschr{\"a}nken. Um Einfaltungsartefakte zu vermeiden sollte der Schwellenwert so gew{\"a}hlt werden, dass nach der Datenauswahl keine Linien fehlen. Aus dieser Anforderung l{\"a}sst sich ein maximaler Schwellenwert ableiten. Akzeptiert man dagegen sehr viele Daten, zeichnen sich die Rekonstruktionen durch erh{\"o}htes Signal und das vermehrte Auftreten von Bewegungsartefakten aus. In diesem Fall m{\"u}sste der Arzt entscheiden, ob Bewegungsartefakte die Diagnostik zu stark beeinflussen. W{\"a}hlt man den Schwellenwert so, dass weder Linien fehlen noch zu viel Bewegung erlaubt wird, erh{\"a}lt man Rekonstruktionen die sich durch einen scharfen Diaphragma{\"u}bergang auszeichnen und in denen noch kleinste Gef{\"a}ße auch in der N{\"a}he des Diaphragmas deutlich zu erkennen sind. Hierf{\"u}r haben sich Schwellenwerte, die zu einer Datenakzeptanz von ca. 40 \% f{\"u}hren als g{\"u}nstig erwiesen. Um Einfaltungsartefakte auf Grund der retrospektiven Datenauswahl zu verhindern, muss das Bildgebungsvolumen mehrfach abgetastet werden. Dadurch wird gew{\"a}hrleistet, dass f{\"u}r die letztendliche Rekonstruktion ausreichend Daten zur Verf{\"u}gung stehen, wobei mehrfach akzeptierte Daten gemittelt werden. Dies spielt auf Grund der niedrigen Protonendichte der Lunge eine wesentliche Rolle in der Rekonstruktion hochaufgel{\"o}ster Lungendatens{\"a}tze. Weiterhin f{\"u}hrt das Mitteln von mehrfach akzeptierten Daten zu einer Unterdr{\"u}ckung der sogenannten Ghost Artefakte, was am Beispiel der Herzbewegung in der Arbeit gezeigt wird. Da die Messungen unter freier Atmung durchgef{\"u}hrt werden und keine zus{\"a}tzlichen externen Messger{\"a}te angeschlossen werden m{\"u}ssen, stellte die Untersuchung f{\"u}r die Patienten in dieser Arbeit kein Problem dar. Im ersten Teil dieser wurde Arbeit gezeigt, dass sich mit Hilfe des DC Signales als Navigator und einer retrospektiven Datenauswahl das gesamte Lungenvolumen in hoher dreidimensionaler Aufl{\"o}sung von beispielsweise 1.6 x 1.6 x 4 mm3 innerhalb von 13 min. darstellen l{\"a}sst. Die Anwendbarkeit der vorgestellten Methode zur Bewegungskorrektur wurde neben Probanden auch an Patienten demonstriert. Da wie bereits beschrieben das Bildgebungsvolumen mehrfach abgetastet werden muss, wiederholt sich auch die Abfolge der f{\"u}r die Bildgebung verantwortlichen Gradienten periodisch. Da sich der Atemzyklus aber auch periodisch wiederholt, kann es zu Korrelationen zwischen der Atmung und den wiederholten Messungen kommen. Dies f{\"u}hrt dazu, dass auch nach vielen wiederholten Messungen immer noch gr{\"o}ßere Bereiche fehlender Linien im k-Raum bleiben, was zu Artefakten in den Rekonstruktionen f{\"u}hrt. Dies konnte im Falle der konventionellen Bewegungskorrektur in den Gatingmasken, die die Verteilung und H{\"a}ufigkeit der einzelnen akzeptierten Phasenkodierschritte im k-Raum zeigen, beobachtet werden. Da eine vors{\"a}tzliche Unterbrechung der Atemperiodizit{\"a}t (der Patient wird dazu angehalten, seine Atemfrequenz w{\"a}hrend der Messung absichtlich zu variieren) zur Vermeidung der angesprochenen Korrelationen nicht in Frage kommt, musste die Periodizit{\"a}t in der Datenaufnahme unterbrochen werden. In dieser Arbeit wurde dies durch eine quasizuf{\"a}llige Auswahl von Phasen- und Partitionskodiergradienten erreicht, da Quasizufallszahlen so generiert werden, dass sie unabh{\"a}ngig von ihrer Anzahl einen Raum m{\"o}glichst gleichf{\"o}rmig ausf{\"u}llen. Die quasizuf{\"a}llige Datenaufnahme f{\"u}hrt deshalb dazu, das sowohl akzeptierte als auch fehlende Linien nach der Bewegungskorrektur homogen im k-Raum verteilt auftreten. Vergleicht man das auftreten von Ghosting zeichnen sich die quasizuf{\"a}lligen Rekonstruktionen im Vergleich zur konventionellen Datenaufnahme durch eine verbesserte Reduktion von Ghost Artefakten aus. Dies ist auf die homogene Verteilung mehrfach akzeptierter Linien im k-Raum zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Die homogenere Verteilung von fehlenden Linien im k-Raum f{\"u}hrt weiterhin zu einer wesentlich stabileren Rekonstruktion fehlender Linien mit parallelen MRT-Verfahren (z.B. iterativem Grappa). Dies wird umso deutlicher je h{\"o}her der Anteil fehlender Linien im k-Raum wird. Im Falle der konventionellen Datenaufnahme werden die zusammenh{\"a}ngenden Bereiche fehlender Linien immer gr{\"o}ßer, was eine erfolgreiche Rekonstruktion mit iterativem Grappa unm{\"o}glich macht. Im Falle der quasizuf{\"a}lligen Datenaufnahme dagegen k{\"o}nnen auch Datens{\"a}tze in denen 40\% der Linien fehlen einfaltungsartefaktfrei rekonstruiert werden. Im weiteren Verlauf der Arbeit wurde gezeigt, wie die Stabilit{\"a}t der iterativen Grappa Rekonstruktion im Falle der quasizuf{\"a}lligen Datenaufnahme f{\"u}r eine erhebliche Reduktion der gesamten Messzeit genutzt werden kann. So ist in einer Messzeit von nur 74s die Rekonstruktion eines artefaktfreien und bewegungskorrigierten dreidimensionalen Datensatzes der menschlichen Lunge mit einer Aufl{\"o}sung von 2 x 2 x 5 mm3 m{\"o}glich. Des Weiteren erlaubt die quasizuf{\"a}llige Datenaufnahme in Kombination mit iterativem Grappa die Rekonstruktion von Datens{\"a}tzen unterschiedlicher Atemphasen von Inspiration bis Expiration (4D Bildgebung). Nach einer Messzeit von 15min. wurden 19 unterschiedliche Atemzust{\"a}nde rekonstruiert, wobei sich der Anteil der fehlenden Linien zwischen 0 und 20 \% lag. Im Falle der konventionellen Datenaufnahme w{\"a}re eine wesentlich l{\"a}ngere Messzeit n{\"o}tig gewesen, um {\"a}hnliche Ergebnisse zu erhalten. Zum Schluss soll noch ein Ausblick {\"u}ber m{\"o}gliche Weiterentwicklungen und Anwendungsm{\"o}glichkeiten, die sich aus den Erkenntnissen dieser Arbeit ergeben haben, gegeben werden. So k{\"o}nnte das quasizuf{\"a}llige Aufnahmeschema um eine Dichtegewichtung erweitert werden. Hierbei w{\"u}rde der zentrale k-Raum Bereich etwas h{\"a}ufiger als die peripheren Bereiche akquiriert werden. Dadurch sollte die iterative Grappa Rekonstruktion noch stabiler funktionieren und Ghost Artefakte besser reduziert werden. Die Verteilung der Linien sollte allerdings nicht zu inhomogen werden, um gr{\"o}ßere L{\"u}cken im k-Raum zu vermeiden. Dar{\"u}ber hinaus k{\"o}nnte die vorgestellte Methode der Bewegungskompensation auch f{\"u}r die Untersuchung anderer Organe oder K{\"o}rperteile verwendet werden. Voraussetzung w{\"a}re lediglich das Vorhandensein dezidierter Spulenanordnungen, mit denen die Bewegung nachverfolgt werden kann. So ist beispielsweise eine dynamische Bildgebung des frei und aktiv bewegten Knies m{\"o}glich, wobei zwischen Beugung und Streckung durch die erste Ableitung des zentralen k-Raum Signales unterschieden werden kann. Dies kann zus{\"a}tzliche Diagnoseinformationen liefern oder f{\"u}r Verlaufskontrollen nach Operationen benutzt werden [15]. Eine Weiterentwicklung mit hohem klinischen Potential k{\"o}nnte die Kombination der in dieser Arbeit vorgestellten retrospektiven Bewegungskorrektur mit einer Multi- Gradienten-Echo Sequenz darstellen. Hierzu musste die bestehende Sequenz lediglich um eine mehrfache Abfolge von Auslesegradienten innerhalb einer Anregung erweitert werden. Dies erm{\"o}glicht eine bewegungskorrigierte voxelweise Bestimmung der transversalen Relaxationszeit T∗2 in hoher r{\"a}umlicher Aufl{\"o}sung. Unter zus{\"a}tzlicher Sauerstoffgabe kann es zu einer Ver{\"a}nderung von T∗2 kommen, die auf den sogenannten BOLD Effekt (Blood Oxygen Level Dependent) zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Aus dieser {\"A}nderung k{\"o}nnten R{\"u}ckschl{\"u}sse auf hypoxische Tumorareale gezogen werden. Da diese eine erh{\"o}hte Strahlenresistenz aufweisen, k{\"o}nnte auf diese Bereiche innerhalb des Tumors eine erh{\"o}hte Strahlendosis appliziert und so m{\"o}glicherweise Behandlungsmisserfolge reduziert werden. Gleichzeitig kann durch die 4D Bildgebung eine m{\"o}gliche Tumorbewegung durch die Atmung erfasst und diese Information ebenfalls in der Bestrahlungsplanung benutzt werden. Die Lungen MRT k{\"o}nnte somit um eine hochaufgel{\"o}ste dreidimensionale funktionelle Bildgebung erweitert werden.}, subject = {Kernspintomografie}, language = {de} } @article{WehrleLiedertHeilmannetal.2015, author = {Wehrle, Esther and Liedert, Astrid and Heilmann, Aline and Wehner, Tim and Bindl, Ronny and Fischer, Lena and Haffner-Luntzer, Melanie and Jakob, Franz and Schinke, Thorsten and Amling, Michael and Ignatius, Anita}, title = {The impact of low-magnitude high-frequency vibration on fracture healing is profoundly influenced by the oestrogen status in mice}, series = {Disease Models \& Mechanisms}, volume = {8}, journal = {Disease Models \& Mechanisms}, doi = {10.1242/dmm.018622}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-144700}, pages = {93-104}, year = {2015}, abstract = {Fracture healing is impaired in aged and osteoporotic individuals. Because adequate mechanical stimuli are able to increase bone formation, one therapeutical approach to treat poorly healing fractures could be the application of whole-body vibration, including low-magnitude high-frequency vibration (LMHFV). We investigated the effects of LMHFV on fracture healing in aged osteoporotic mice. Female C57BL/6NCrl mice (n=96) were either ovariectomised (OVX) or sham operated (non-OVX) at age 41 weeks. When aged to 49 weeks, all mice received a femur osteotomy that was stabilised using an external fixator. The mice received whole-body vibrations (20 minutes/day) with 0.3 g peak-to-peak acceleration and a frequency of 45 Hz. After 10 and 21 days, the osteotomised femurs and intact bones (contra-lateral femurs, lumbar spine) were evaluated using bending-testing, micro-computed tomography (mu CT), histology and gene expression analyses. LMHFV disturbed fracture healing in aged non-OVX mice, with significantly reduced flexural rigidity (-81\%) and bone formation (-80\%) in the callus. Gene expression analyses demonstrated increased oestrogen receptor β (ERβ, encoded by Esr2) and Sost expression in the callus of the vibrated animals, but decreased β-catenin, suggesting that ERβ might mediate these negative effects through inhibition of osteoanabolic Wnt/β-catenin signalling. In contrast, in OVX mice, LMHFV significantly improved callus properties, with increased flexural rigidity (+ 1398\%) and bone formation (+637\%), which could be abolished by subcutaneous oestrogen application (0.025 mg oestrogen administered in a 90-day-release pellet). On a molecular level, we found an upregulation of ER alpha in the callus of the vibrated OVX mice, whereas ERβ was unaffected, indicating that ERa might mediate the osteoanabolic response. Our results indicate a major role for oestrogen in the mechanostimulation of fracture healing and imply that LMHFV might only be safe and effective in confined target populations.}, language = {en} } @article{WehrleLiedertHeilmannetal.2015, author = {Wehrle, Esther and Liedert, Astrid and Heilmann, Aline and Wehner, Tim and Bindl, Ronny and Fischer, Lena and Haffner-Luntzer, Melanie and Jakob, Franz and Schinke, Thorsten and Amling, Michael and Ignatius, Anita}, title = {The impact of low-magnitude high-frequency vibration on fracture healing is profoundly influenced by the oestrogen status in mice}, series = {Disease Models \& Mechanisms}, volume = {8}, journal = {Disease Models \& Mechanisms}, doi = {10.1242/dmm.018622}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-121109}, pages = {93-104}, year = {2015}, abstract = {Fracture healing is impaired in aged and osteoporotic individuals. Because adequate mechanical stimuli are able to increase bone formation, one therapeutical approach to treat poorly healing fractures could be the application of whole-body vibration, including low-magnitude high-frequency vibration (LMHFV). We investigated the effects of LMHFV on fracture healing in aged osteoporotic mice. Female C57BL/6NCrl mice (n=96) were either ovariectomised (OVX) or sham operated (non-OVX) at age 41 weeks. When aged to 49 weeks, all mice received a femur osteotomy that was stabilised using an external fixator. The mice received whole-body vibrations (20 minutes/day) with 0.3 G: peak-to-peak acceleration and a frequency of 45 Hz. After 10 and 21 days, the osteotomised femurs and intact bones (contra-lateral femurs, lumbar spine) were evaluated using bending-testing, micro-computed tomography (μCT), histology and gene expression analyses. LMHFV disturbed fracture healing in aged non-OVX mice, with significantly reduced flexural rigidity (-81\%) and bone formation (-80\%) in the callus. Gene expression analyses demonstrated increased oestrogen receptor β (ERβ, encoded by Esr2) and Sost expression in the callus of the vibrated animals, but decreased β-catenin, suggesting that ERβ might mediate these negative effects through inhibition of osteoanabolic Wnt/β-catenin signalling. In contrast, in OVX mice, LMHFV significantly improved callus properties, with increased flexural rigidity (+1398\%) and bone formation (+637\%), which could be abolished by subcutaneous oestrogen application (0.025 mg oestrogen administered in a 90-day-release pellet). On a molecular level, we found an upregulation of ERα in the callus of the vibrated OVX mice, whereas ERβ was unaffected, indicating that ERα might mediate the osteoanabolic response. Our results indicate a major role for oestrogen in the mechanostimulation of fracture healing and imply that LMHFV might only be safe and effective in confined target populations.}, language = {en} } @incollection{Wehr2015, author = {Wehr, Christian}, title = {Die Kommunikation und das Ungesagte. Verdr{\"a}ngung und postdiktatoriale Geschichtskonstruktion in \(La\) \(historia\) \(oficial\) (1985) von Luis Puenzo}, series = {Kommunikation und Repr{\"a}sentation in den romanischen Kulturen. Festschrift f{\"u}r Gerhard Penzkofer}, booktitle = {Kommunikation und Repr{\"a}sentation in den romanischen Kulturen. Festschrift f{\"u}r Gerhard Penzkofer}, editor = {Hornung, Christoph and Lambrecht, Gabriella-Maria and Sendner, Annika}, publisher = {AVM.edition}, address = {M{\"u}nchen}, isbn = {9783954770557}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-152299}, publisher = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, pages = {397-415}, year = {2015}, abstract = {No abstract available.}, subject = {Puenzo, Luis}, language = {de} } @phdthesis{Wegner2015, author = {Wegner, Julia}, title = {Restoring tissue-like functionality in circulating CD8 T-cells: mechanistic studies and application in immunomonitoring of cancer patients}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124177}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) are the only source of human lymphoid cells routinely available for immunologic research and for immunomonitoring of T-cell responses to microbial and tumor-associated antigens. However the large majority of human T-cells resides in tissues, especially in lymphatic organs, while only 1 \% of the body's T-cells circulate in the blood stream. Previous work in mice and humans had indicated that CD4 T-cells transiently lose antigen sensitivity when cellular contacts are lost, e.g. by leaving lymphoid organs such as lymph nodes (LNs) and entering the circulation. In this study, these findings were extended to CD8 T-cells. Thus, CD8 T-cell responses of the human tonsil show a significant drop in sensitivity to viral antigens if tissue-exit was simulated by keeping cells in dispersed culture at body temperature for two hours. Conversely, tissue-like functionality in blood-derived CD8 T-cells was restored by applying the simple and robust RESTORE protocol. Indeed, application of the RESTORE protocol, i.e. pre-culturing PBMCs for two days at a high cell density before initiation of antigenic stimulation, demonstrated that CD8 T-cell responses to a broad range of viral and to tumor-associated antigens are greatly underestimated, and sometimes even remain undetected if conventional, unprocessed PBMC cultures are used. The latter finding is particularly striking with regard to the appearance of Wilms tumor 1 (WT1)-specific CD8 T-cell responses in leukemia patients after allogeneic bone marrow transplantation. My studies on the mechanism of the RESTORE protocol show that HD preculture of PBMCs does not involve antigen-or cytokine-driven clonal expansion of T-cells. Moreover, the gain in antigen sensitivity cannot be explained by a decreased activity of regulatory T-cells during the preculture step. The increased antigen sensitivity of CD8 T-cells from HD precultures of PBMCs is associated with tonic T-cell receptor signaling as indicated by enhanced tyrosine phosphorylation of the CD3 ζ chains and the tyrosine kinase Lck, thereby preparing T-cells for full responses. The upregulation of genes involved in aerobic glycolysis in "restored" CD8 memory T-cells relative to fresh cells might be an essential requirement for increased T-cell functionality including the regulation of IFN-γ production. Taken together, the RESTORE protocol, which was initially described for the CD4 T-cell response to the antibody TGN1412 permits a more meaningful monitoring of CD8 T-cell responses to viral infections and tumors. Furthermore, when generating T-cell lines for adoptive T-cell therapy, the RESTORE protocol allows the generation of CD8 T-cell lines with an improved representation of clones responding to low antigen concentrations.}, subject = {Antigen CD8}, language = {en} } @phdthesis{Weber2015, author = {Weber, Christian}, title = {Electrochemical Energy Storage: Carbon Xerogel-Manganese Oxide Composites as Supercapacitor Electrode Materials}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-130748}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Electrochemical double layer capacitors (EDLC), most commonly referred to as "supercapacitors", have gained increasing scientific and commercial interest in recent years. Purely electrostatic charge storage processes allow charge- and discharge cycles in the second-time scale, exhibiting a theoretical capacitance in the order of 100 F per gram of electrode material, thereby providing efficient recuperation devices for electromechanical processes, for example. Introducing electrochemically active materials such as manganese oxides into the supercapacitor electrode, allows to combine the double-layer storage with a battery-like storage process, leading to capacitance that can be up to two orders of magnitude larger than those in EDLC. In the present work, an electroless deposition approach of manganese oxide on a carbon scaffold is adapted and further investigated. The carbon material is derived from an organic xerogel, which in turn is prepared via a sol-gel process, allowing tailoring of the structural properties of the carbon, making it an ideal model system to study the relation between morphology and electrochemical performance in the carbon-manganese oxide hybrid electrode. In the first part of this thesis, a variation of manganese oxide deposition time at a low concentration of precursor solution is analyzed. Mass uptakes reach up to 58 wt.\%, leading to an increase of volumetric capacitance by a factor 5, however reducing the dynamic performance of the electrode. The structural characterization gives hints on the deposition location of the active material either in the intra-particular pores of the carbon backbone or on the enveloping surface area of the particles forming the backbone. In order to comprehensively answer the question of the location of the active material within the hybrid electrode, the particle size of the carbon backbone and therefore the enveloping surface area of the carbon particles was varied. For samples with high mass uptakes, scanning electron microscopy (SEM) images show a layer thickness of 27 nm of active material around the carbon particles. In order to quantitatively investigate this layer morphology, even for low mass uptakes where no layer is visible in SEM images, a model interpreting data from anomalous small angle X-ray scattering (ASAXS) measurements was developed. The results confirm the presence of a layer around the carbon particles, exhibiting a layer thickness ranging from 3 to 26 nm. From an electrochemical point of view, carbon backbones with a large enveloping surface area will lead to high mass uptakes in the electroless deposition process and therefore lead to high capacitance of the electrode. However, for future application, electrodeposition approaches should be investigated in detail, since no deposits will form on the interface between carbon backbone and current collector, leading to a better dynamic performance of the hybrid electrode. Furthermore, the ASAXS-method should be promoted and applied on other material systems, since this technique allows to draw important conclusions and allows to deduce integral and quantitative information towards a rational design of high performance electrodes.}, subject = {Superkondensator}, language = {en} } @phdthesis{Wamser2015, author = {Wamser, Florian}, title = {Performance Assessment of Resource Management Strategies for Cellular and Wireless Mesh Networks}, issn = {1432-8801}, doi = {10.25972/OPUS-11151}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-111517}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {The rapid growth in the field of communication networks has been truly amazing in the last decades. We are currently experiencing a continuation thereof with an increase in traffic and the emergence of new fields of application. In particular, the latter is interesting since due to advances in the networks and new devices, such as smartphones, tablet PCs, and all kinds of Internet-connected devices, new additional applications arise from different areas. What applies for all these services is that they come from very different directions and belong to different user groups. This results in a very heterogeneous application mix with different requirements and needs on the access networks. The applications within these networks typically use the network technology as a matter of course, and expect that it works in all situations and for all sorts of purposes without any further intervention. Mobile TV, for example, assumes that the cellular networks support the streaming of video data. Likewise, mobile-connected electricity meters rely on the timely transmission of accounting data for electricity billing. From the perspective of the communication networks, this requires not only the technical realization for the individual case, but a broad consideration of all circumstances and all requirements of special devices and applications of the users. Such a comprehensive consideration of all eventualities can only be achieved by a dynamic, customized, and intelligent management of the transmission resources. This management requires to exploit the theoretical capacity as much as possible while also taking system and network architecture as well as user and application demands into account. Hence, for a high level of customer satisfaction, all requirements of the customers and the applications need to be considered, which requires a multi-faceted resource management. The prerequisite for supporting all devices and applications is consequently a holistic resource management at different levels. At the physical level, the technical possibilities provided by different access technologies, e.g., more transmission antennas, modulation and coding of data, possible cooperation between network elements, etc., need to be exploited on the one hand. On the other hand, interference and changing network conditions have to be counteracted at physical level. On the application and user level, the focus should be on the customer demands due to the currently increasing amount of different devices and diverse applications (medical, hobby, entertainment, business, civil protection, etc.). The intention of this thesis is the development, investigation, and evaluation of a holistic resource management with respect to new application use cases and requirements for the networks. Therefore, different communication layers are investigated and corresponding approaches are developed using simulative methods as well as practical emulation in testbeds. The new approaches are designed with respect to different complexity and implementation levels in order to cover the design space of resource management in a systematic way. Since the approaches cannot be evaluated generally for all types of access networks, network-specific use cases and evaluations are finally carried out in addition to the conceptual design and the modeling of the scenario. The first part is concerned with management of resources at physical layer. We study distributed resource allocation approaches under different settings. Due to the ambiguous performance objectives, a high spectrum reuse is conducted in current cellular networks. This results in possible interference between cells that transmit on the same frequencies. The focus is on the identification of approaches that are able to mitigate such interference. Due to the heterogeneity of the applications in the networks, increasingly different application-specific requirements are experienced by the networks. Consequently, the focus is shifted in the second part from optimization of network parameters to consideration and integration of the application and user needs by adjusting network parameters. Therefore, application-aware resource management is introduced to enable efficient and customized access networks. As indicated before, approaches cannot be evaluated generally for all types of access networks. Consequently, the third contribution is the definition and realization of the application-aware paradigm in different access networks. First, we address multi-hop wireless mesh networks. Finally, we focus with the fourth contribution on cellular networks. Application-aware resource management is applied here to the air interface between user device and the base station. Especially in cellular networks, the intensive cost-driven competition among the different operators facilitates the usage of such a resource management to provide cost-efficient and customized networks with respect to the running applications.}, subject = {Leistungsbewertung}, language = {en} } @article{WalzWegmannLeutneretal.2015, author = {Walz, Yvonne and Wegmann, Martin and Leutner, Benjamin and Dech, Stefan and Vounatsou, Penelope and N'Goran, Eli{\´e}zer K. and Raso, Giovanna and Utzinger, J{\"u}rg}, title = {Use of an ecologically relevant modelling approach to improve remote sensing-based schistosomiasis risk profiling}, series = {Geospatial Health}, volume = {10}, journal = {Geospatial Health}, number = {2}, doi = {10.4081/gh.2015.398}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-126148}, pages = {398}, year = {2015}, abstract = {Schistosomiasis is a widespread water-based disease that puts close to 800 million people at risk of infection with more than 250 million infected, mainly in sub-Saharan Africa. Transmission is governed by the spatial distribution of specific freshwater snails that act as intermediate hosts and the frequency, duration and extent of human bodies exposed to infested water sources during human water contact. Remote sensing data have been utilized for spatially explicit risk profiling of schistosomiasis. Since schistosomiasis risk profiling based on remote sensing data inherits a conceptual drawback if school-based disease prevalence data are directly related to the remote sensing measurements extracted at the location of the school, because the disease transmission usually does not exactly occur at the school, we took the local environment around the schools into account by explicitly linking ecologically relevant environmental information of potential disease transmission sites to survey measurements of disease prevalence. Our models were validated at two sites with different landscapes in C{\^o}te d'Ivoire using high- and moderateresolution remote sensing data based on random forest and partial least squares regression. We found that the ecologically relevant modelling approach explained up to 70\% of the variation in Schistosoma infection prevalence and performed better compared to a purely pixelbased modelling approach. Furthermore, our study showed that model performance increased as a function of enlarging the school catchment area, confirming the hypothesis that suitable environments for schistosomiasis transmission rarely occur at the location of survey measurements.}, language = {en} } @article{WalzWegmannDechetal.2015, author = {Walz, Yvonne and Wegmann, Martin and Dech, Stefan and Vounastou, Penelope and Poda, Jean-Noel and N'Goran, Eli{\´e}zer K. and Raso, Giovanna and Utzinger, J{\"u}rg}, title = {Modeling and Validation of Environmental Suitability for Schistosomiasis Transmission Using Remote Sensing}, series = {PLoS Neglected Tropical Diseases}, volume = {9}, journal = {PLoS Neglected Tropical Diseases}, number = {11}, doi = {10.1371/journal.pntd.0004217}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125845}, pages = {e0004217}, year = {2015}, abstract = {Background Schistosomiasis is the most widespread water-based disease in sub-Saharan Africa. Transmission is governed by the spatial distribution of specific freshwater snails that act as intermediate hosts and human water contact patterns. Remote sensing data have been utilized for spatially explicit risk profiling of schistosomiasis. We investigated the potential of remote sensing to characterize habitat conditions of parasite and intermediate host snails and discuss the relevance for public health. Methodology We employed high-resolution remote sensing data, environmental field measurements, and ecological data to model environmental suitability for schistosomiasis-related parasite and snail species. The model was developed for Burkina Faso using a habitat suitability index (HSI). The plausibility of remote sensing habitat variables was validated using field measurements. The established model was transferred to different ecological settings in C{\^o}te d'Ivoire and validated against readily available survey data from school-aged children. Principal Findings Environmental suitability for schistosomiasis transmission was spatially delineated and quantified by seven habitat variables derived from remote sensing data. The strengths and weaknesses highlighted by the plausibility analysis showed that temporal dynamic water and vegetation measures were particularly useful to model parasite and snail habitat suitability, whereas the measurement of water surface temperature and topographic variables did not perform appropriately. The transferability of the model showed significant relations between the HSI and infection prevalence in study sites of C{\^o}te d'Ivoire. Conclusions/Significance A predictive map of environmental suitability for schistosomiasis transmission can support measures to gain and sustain control. This is particularly relevant as emphasis is shifting from morbidity control to interrupting transmission. Further validation of our mechanistic model needs to be complemented by field data of parasite- and snail-related fitness. Our model provides a useful tool to monitor the development of new hotspots of potential schistosomiasis transmission based on regularly updated remote sensing data.}, language = {en} } @article{WalzWegmannDechetal.2015, author = {Walz, Yvonne and Wegmann, Martin and Dech, Stefan and Raso, Giovanna and Utzinger, J{\"u}rg}, title = {Risk profiling of schistosomiasis using remote sensing: approaches, challenges and outlook}, series = {Parasites \& Vectors}, volume = {8}, journal = {Parasites \& Vectors}, number = {163}, doi = {10.1186/s13071-015-0732-6}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-148778}, year = {2015}, abstract = {Background: Schistosomiasis is a water-based disease that affects an estimated 250 million people, mainly in sub-Saharan Africa. The transmission of schistosomiasis is spatially and temporally restricted to freshwater bodies that contain schistosome cercariae released from specific snails that act as intermediate hosts. Our objective was to assess the contribution of remote sensing applications and to identify remaining challenges in its optimal application for schistosomiasis risk profiling in order to support public health authorities to better target control interventions. Methods: We reviewed the literature (i) to deepen our understanding of the ecology and the epidemiology of schistosomiasis, placing particular emphasis on remote sensing; and (ii) to fill an identified gap, namely interdisciplinary research that bridges different strands of scientific inquiry to enhance spatially explicit risk profiling. As a first step, we reviewed key factors that govern schistosomiasis risk. Secondly, we examined remote sensing data and variables that have been used for risk profiling of schistosomiasis. Thirdly, the linkage between the ecological consequence of environmental conditions and the respective measure of remote sensing data were synthesised. Results: We found that the potential of remote sensing data for spatial risk profiling of schistosomiasis is - in principle - far greater than explored thus far. Importantly though, the application of remote sensing data requires a tailored approach that must be optimised by selecting specific remote sensing variables, considering the appropriate scale of observation and modelling within ecozones. Interestingly, prior studies that linked prevalence of Schistosoma infection to remotely sensed data did not reflect that there is a spatial gap between the parasite and intermediate host snail habitats where disease transmission occurs, and the location (community or school) where prevalence measures are usually derived from. Conclusions: Our findings imply that the potential of remote sensing data for risk profiling of schistosomiasis and other neglected tropical diseases has yet to be fully exploited.}, language = {en} } @phdthesis{Walter2015, author = {Walter, Christof}, title = {Excitonic States and Optoelectronic Properties of Organic Semiconductors - A Quantum-Chemical Study Focusing on Merocyanines and Perylene-Based Dyes Including the Influence of the Environment}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123494}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {The scope of computational chemistry can be broadened by developing new methods and more efficient algorithms. However, the evaluation of the applicability of the methods for the different fields of chemistry is equally important. In this thesis systems with an unusual and complex electronic structure, such as excitonic states in organic semiconductors, a boron-containing bipolaron and the excited states of pyracene were studied and the applicability of the toolkit of computational chemistry was investigated. Concerning the organic semiconductors the focus was laid on organic solar cells, which are one of the most promising technologies with regard to satisfying the world's need for cheap and environmentally sustainable energy. This is due to the low production and material costs and the possibility of using flexible and transparent devices. However, their efficiency does still not live up to the expectations. Especially the exciton diffusion lengths seem to be significantly too short. In order to arrive at improved modules, a fundamental understanding of the elementary processes occurring in the cell on the molecular and supramolecular level is needed. Computational chemistry can provide insight by separating the different effects and providing models for predictions and prescreenings. In this thesis, the focus was laid on the description of excitonic states in merocyanines and perylene-based dyes taking the influence of the environment into account. At first, the photochemical isomerization between two configurations of 6-nitro BIPS observed experimentally was studied by first benchmarking several functionals against SCS-ADC(2) in the gas phase and subsequently calculating the excited-state potential energy surface. The geometries obtained from a relaxed scan in the ground state as well as from a scan in the excited state were used. The environment was included using different polarizable continuum models. It was shown that the choice of the model and especially the question of the state specificity of the approach is of vital importance. Using the results of the calculations, a two-dimensional potential energy surface could be constructed that could be used to explain the experimental findings. Furthermore, the importance of the excited-state isomerization as a potential deactivation channel in the exciton transport was pointed out. Then the assessment of the suitability of different merocyanines for optoelectronic applications with quantum-chemical methods was discussed. At first, the effect of the environment on the geometry, especially on the bond length alternation pattern, was investigated. It was shown that the environment changes the character of the ground-state wave function of several merocyanines qualitatively, which means that the results of gas-phase calculations are meaningless - at least when a comparison with solution or device data is desired. It was demonstrated that using a polarizable continuum model with an effective epsilon, a qualitative agreement between the calculated geometry and the geometry in the crystal structure can be obtained. Therefore, by comparing the bond length alternation in solution and in the crystal, a rough estimate of the effect of the crystal environment can be made. It was further shown that the connection between the HOMO energy and the open-circuit voltage is not as simple as it is often implied in the literature. It was discussed that it is not clear whether the HOMO of a single molecule or a \$\pi\$-stack containing several monomers should be used and if the environmental charges of the bulk phase or the interface should be included. Investigating the dependence of the HOMO energy on the stack size yielded no definitive trend. Furthermore, it was discussed that the effect due the optimization of the modules (solvent, bulk heterojunction) during the production masks any potential correlation between the HOMO energy and measured open-circuit values. Therefore, a trend can only be expected for unoptimized bilayer cells. It was concluded that ultimately, the importance of the HOMO energy should not be overestimated. The correlation between the exciton reorganization energy and the so-called cyanine limit, which is predicted by a simple two-state model, was also discussed. By referring to the results of VB calculations, it was discussed that the correlation indeed exists and is non-negligible, although the effect is not as strong as one might have expected. In this context, a potential application of a VB/MM approach was covered briefly. The importance of the molecular reorganization energy and the device morphology was also discussed. It was concluded that the optimization of merocyanines for organic optoelectronic devices is inherently a multiparameter problem and one cannot expect to find one particular parameter, which solely controls the efficiency. The perylene-based dyes were studied with a focus on the description of a potential trapping mechanism involving an intermolecular motion in a dimer. The aim was to find methods which can be applied to larger model systems than a dimer and take the effect of the environment into account. As a test coordinate the longitudinal shift of two monomers against each other was used. At first, it was demonstrated how the character of an excited state in a dimer can be defined and how it can be extracted from a standard quantum-chemical calculation. Then several functionals were benchmarked and their applicability or failure was rationalized using the character analysis. Two recipes could be proposed, which were applied to a constraint optimization (only intermolecular degrees of freedom) in the excited states of the PBI dimer and to the description of the potential energy surfaces of ground and excited states along a longitudinal displacement in the perylene tetramer, respectively. It was further demonstrated that the semi-empirical OMx methods fail to give an accurate description of the excited-state potential energy surfaces as well as the ground-state surface along the test coordinate. This failure could be attributed to an underestimation of overlap-dependent terms. Consequently, it could be shown that the methods are applicable to large intermolecular distances, where the overlap is negligible. The results of DFT calculations with differently composed basis sets suggested that adding an additional single p-function for each atom should significantly improve the performance. QM/MM methods are ideally suited to take the effect of the environment on a a dimer model system into account. However, it was shown that standard force fields also give an incorrect description of the interaction between the monomers along the intermolecular coordinate. This failure was attributed to the isotropic atom-atom interaction in the repulsion term of the Lennard-Jones potential. This was corroborated using two simple proof-of-principle anisotropy models. Therefore, a novel force field called OPLS-AA_O was presented that is based on OPLS-AA, but uses an anisotropic model for the repulsion. The model involves the overlap integral between the molecular densities, which are modeled as a sum of atom-centered p-type Gaussian functions. It was shown that using this force field an excellent agreement with the DFT results can be obtained when the correct parameters are used. These parameters, however, are not very generalizable, which was attributed to the simplicity of the model in its current state (using the same exponential parameter for all atoms). As a short excursion, the applicability of an MO-based overlap model was discussed. It was demonstrated that the repulsion term based on the density overlap can be used to correct the failure of the OMx methods for the ground states. This is in accord with the assumption that an underestimation of the overlap terms is responsible for the failure. It was shown that OPLS-AA_O also gives an excellent description of the longitudinal shift in a PBI tetramer. Using the tetramer as a test system and applying the recipe obtained in the TDDFT benchmark for the QM-part and OPLS-AA_O for the MM-part in conjunction with an electrostatic embedding scheme, a QM/MM description of the excited states of the PBI dimer including the effect of the environment could be obtained. In the last chapter the theoretical description of the Bis(borolyl)thiophene dianion and the excited states of pyracene were discussed. The electronic structure of the Bis(borolyl)thiophene dianion - a negative bipolaron - was elucidated using DFT and CASPT2 methods. Furthermore, an estimation of the extent of triplet admixture to the ground state due to spin-orbit coupling was given. In the second project the S1 and S2 states of pyracene were computed using SCS-CC2 and SCS-ADC(2) and an estimation for the balance between aromaticity and ring strain was given. This also involved computing the vibrational frequencies in the excited states. In both studies the results of the computations were able to rationalize and complete experimental results.}, subject = {Exziton}, language = {en} } @article{WallaceLeonhardt2015, author = {Wallace, Helen Margaret and Leonhardt, Sara Diana}, title = {Do Hybrid Trees Inherit Invasive Characteristics? Fruits of Corymbia torelliana X C. citriodora Hybrids and Potential for Seed Dispersal by Bees}, series = {PLoS One}, volume = {10}, journal = {PLoS One}, number = {9}, doi = {10.1371/journal.pone.0138868}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-141777}, pages = {e0138868}, year = {2015}, abstract = {Tree invasions have substantial impacts on biodiversity and ecosystem functioning, and trees that are dispersed by animals are more likely to become invasive. In addition, hybridisation between plants is well documented as a source of new weeds, as hybrids gain new characteristics that allow them to become invasive. Corymbia torelliana is an invasive tree with an unusual animal dispersal mechanism: seed dispersal by stingless bees, that hybridizes readily with other species. We examined hybrids between C. torelliana and C. citriodora subsp. citriodora to determine whether hybrids have inherited the seed dispersal characteristics of C. torelliana that allow bee dispersal. Some hybrid fruits displayed the characteristic hollowness, resin production and resin chemistry associated with seed dispersal by bees. However, we did not observe bees foraging on any hybrid fruits until they had been damaged. We conclude that C. torelliana and C. citriodora subsp. citriodora hybrids can inherit some fruit characters that are associated with dispersal by bees, but we did not find a hybrid with the complete set of characters that would enable bee dispersal. However, around 20,000 hybrids have been planted in Australia, and ongoing monitoring is necessary to identify any hybrids that may become invasive.}, language = {en} } @article{WagnerAshbyKurtzetal.2015, author = {Wagner, Martin and Ashby, Damien R. and Kurtz, Caroline and Alam, Ahsan and Busbridge, Mark and Raff, Ulrike and Zimmermann, Josef and Heuschmann, Peter U. and Wanner, Christoph and Schramm, Lothar}, title = {Hepcidin-25 in diabetic chronic kidney disease is predictive for mortality and progression to end stage renal disease}, series = {PLoS One}, volume = {10}, journal = {PLoS One}, number = {4}, doi = {10.1371/journal.pone.0123072}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125514}, pages = {e0123072}, year = {2015}, abstract = {Background Anemia is common and is associated with impaired clinical outcomes in diabetic chronic kidney disease (CKD). It may be explained by reduced erythropoietin (EPO) synthesis, but recent data suggest that EPO-resistance and diminished iron availability due to inflammation contribute significantly. In this cohort study, we evaluated the impact of hepcidin-25—the key hormone of iron-metabolism—on clinical outcomes in diabetic patients with CKD along with endogenous EPO levels. Methods 249 diabetic patients with CKD of any stage, excluding end-stage renal disease (ESRD), were enrolled (2003-2005), if they were not on EPO-stimulating agent and iron therapy. Hepcidin-25 levels were measured by radioimmunoassay. The association of hepcidin-25 at baseline with clinical variables was investigated using linear regression models. All-cause mortality and a composite endpoint of CKD progression (ESRD or doubling of serum creatinine) were analyzed by Cox proportional hazards models. Results Patients (age 67 yrs, 53\% male, GFR 51 ml/min, hemoglobin 131 g/L, EPO 13.5 U/L, hepcidin-25 62.0 ng/ml) were followed for a median time of 4.2 yrs. Forty-nine patients died (19.7\%) and forty (16.1\%) patients reached the composite endpoint. Elevated hepcidin levels were independently associated with higher ferritin-levels, lower EPO-levels and impaired kidney function (all p<0.05). Hepcidin was related to mortality, along with its interaction with EPO, older age, greater proteinuria and elevated CRP (all p<0.05). Hepcidin was also predictive for progression of CKD, aside from baseline GFR, proteinuria, low albumin- and hemoglobin-levels and a history of CVD (all p<0.05). Conclusions We found hepcidin-25 to be associated with EPO and impaired kidney function in diabetic CKD. Elevated hepcidin-25 and EPO-levels were independent predictors of mortality, while hepcidin-25 was also predictive for progression of CKD. Both hepcidin-25 and EPO may represent important prognostic factors of clinical outcome and have the potential to further define "high risk" populations in CKD.}, language = {en} } @phdthesis{Wagner2015, author = {Wagner, Julia}, title = {Untersuchung von Rezeptoren und G-Proteinen mittels Einzelmolek{\"u}lfluoreszenztechniken}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-118281}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {In dieser Arbeit wurden Einzelmolek{\"u}ltechniken zur Untersuchung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) und G-Proteinen in der Zellmembran lebender Zellen etabliert und angewendet. GPCR stellen die gr{\"o}ßte Familie membrangebundener Rezeptoren dar und leiten Signale {\"u}ber heterotrimere G-Proteine in das Zellinnere weiter. Auch wenn j{\"u}ngst sowohl inaktive, als auch aktive Konformationen von GPCR und G-Proteinen mittels R{\"o}ntgenstrukturanalyse aufgel{\"o}st werden konnten, sind die Dynamiken ihrer Aktivierung und Deaktivierung bisher nur bruchst{\"u}ckhaft bekannt. In der Vergangenheit wurden die Schritte der Signalkaskade, beginnend mit der Bindung des Rezeptorliganden bis hin zur Bildung von sekund{\"a}ren Botenstoffen, erfolgreich mit Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer-Techniken aufgekl{\"a}rt. Diesen experimentell bestimmten Aktivierungszeiten stehen Daten aus Modellierungsstudien gegen{\"u}ber, die sehr viel schnellere Konformations{\"a}nderungen vorhersagen, welche bereits in Studien mittels Kernspinresonanzspektroskopie nachgewiesen werden konnten. Folglich ist anzunehmen, dass die Zeitdom{\"a}ne, innerhalb der die Aktivierung der GPCR stattfindet, sehr breit gef{\"a}chert ist. Ein Ziel der vorliegenden Arbeit war es, diese mehrere Gr{\"o}ßenordnungen umfassenden Zeitskalen der GPCR-Aktivierung, welche in der Literatur beschrieben werden, mittels bildgebender Einzelmolek{\"u}lverfolgung (SPT) und Fluoreszenz-Korrelations-Spektroskopie (FCS) zu untersuchen. Beide Verfahren liefern durch Einzelmolek{\"u}lspuren oder Korrelationskurven eine Art Fingerabdruck des dynamischen Verhaltens des untersuchten Systems, was jeweils mit Vor- und Nachteilen verbunden ist. Die St{\"a}rke der Techniken zeigte sich bei dem vorliegenden Projekt vor allem in ihrer Kombination: Die klassische FCS bietet die M{\"o}glichkeit, Dynamiken {\"u}ber einen weiten Zeitraum von Mikrosekunden bis Sekunden auszuwerten, allerdings nur innerhalb eines kleinen, optisch definierten Detektionsvolumens. Die bildgebende Einzelmolek{\"u}lverfolgung liefert hingegen ein großes Sichtfeld und erm{\"o}glicht somit die parallele Analyse vieler Einzelmolek{\"u}lereignisse {\"u}ber die Zelle verteilt, jedoch auf Kosten der Zeitaufl{\"o}sung. Durch die Anwendung von SPT und FCS konnte in dieser Arbeit ein Zeitbereich der Rezeptor- (und G-Protein-) Dynamiken von Mikrosekunden bis Sekunden gefunden und diskutiert werden. Um die selektive Anregung der Plasmamembran zu gew{\"a}hrleisten, wurde die Interne Totalreflexionsfluoreszenzanregung verwendet. Diese eignet sich ideal als Grundlage f{\"u}r die sp{\"a}tere Analyse mittels SPT und FCS, welche komplement{\"a}r nutzbar sind und mit dem gleichen zellul{\"a}ren Assay und unter Verwendung der gleichen Fluoreszenzmarker betrieben werden k{\"o}nnen. Die Studie am Beispiel der α2A- und β2-adrenergen Rezeptoren sowie des Gαi1-Proteins demonstrierte das enorme Potential dieser Einzelmolek{\"u}ltechniken f{\"u}r die Untersuchung von GPCR und skizziert die Komplexit{\"a}t deren Dynamik, wie sie auch durch neueste Modellierungsstudien vorhergesagt wird.}, subject = {G-Protein-gekoppelte Rezeptoren}, language = {de} } @phdthesis{vonRottkay2015, author = {von Rottkay, Eberhard}, title = {Aktivit{\"a}t und Funktionalit{\"a}t nach H{\"u}fttotalendoprothese {\"u}ber einen direkten anterioren Zugang verglichen mit einem gesunden Bev{\"o}lkerungskollektiv}, doi = {10.25972/OPUS-17820}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-178206}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Die M{\"o}glichkeiten der operativen Rekonstruktion degenerativ ver{\"a}nderter H{\"u}ftgelenke sind komplex und vielf{\"a}ltig. Bei den derzeit zur Verf{\"u}gung stehenden operativen Behandlungsmassnahmen f{\"u}hren die Vor- und Nachteile immer wieder zur Diskussionen und Abw{\"a}gung der Operationsverfahren. Hierbei stehen sich die rasche postoperative Mobilisierung sowie eine verminderte Rekonvaleszenzzeit mit den diskutierten Nachteilen einer schlechteren {\"U}bersichtlichkeit und damit verbundenen Fehlimplantationen gegen{\"u}ber. Dies und die damit verbundene volkswirtschaftliche Bedeutung sind ein st{\"a}ndiger Ausgangspunkt f{\"u}r das Bem{\"u}hen den optimalen Zugangsweg zu etablieren. Daher stellte das von Smith-Peterson 1949 publizierte Verfahren einen Meilenstein in der operativen Therapie dar. Hierdurch konnten zum einen die operationstechnischen Vorteile wie auch das volkswirtschaftliche Begehren nach k{\"u}rzeren postoperativen Verweildauern vereint werden. Die Modifizierung dieses Zugangsweges hat sich bereits in einer großen Anzahl prospektiver Studien als zuverl{\"a}ssiges Rekonstruktionsverfahren etabliert und erf{\"u}llt zudem auch die Anforderungen der heutigen Medizin nach {\"a}sthetisch sch{\"o}nen Ergebnissen. In der vorliegenden Arbeit wurde eine prospektive Fallstudie des direkten anterioren Zugangs mit einem gesunden Vergleichskollektiv durchgef{\"u}hrt. Mit dem Ziel, die Aktivit{\"a}t ein Jahr postoperativ nach Implantation einer HTEP mit gesunden Probanden zu vergleichen. Von Januar 2009 bis Mai 2011 wurden insgesamt 77 Patienten und 59 Probanden in die Studie aufgenommen. Als Vergleichswerte wurde zum einen die klinische wie auch die radiologische Untersuchung herangezogen. In der klinischen Untersuchung zeigte sich insgesamt ein signifikanter Anstieg der untersuchten Scores im Vergleich mit den pr{\"a}operativen Ergebnissen bei den Operierten. Im Vergleich zu den Probanden erzielen die Patienten ein Jahr nach HTEP teilweise noch schlechtere Werte in dem Bewegungsumfang und den Aktivit{\"a}tsniveaus welche mittels der Auswertung des Stepwatches, des TWB und des Arzt-Patienten-Fragebogens erhoben wurden. Die radiologische Bewertung diente zur Feststellung der Positionierung der HTEP. Mit guten Positionierungen durch den direkten anterioren Zugang. Die Bewertung der Funktionalit{\"a}t zwischen den beiden Gruppen erfolgte durch den HHS, XSFMA- D und den Arzt-Patientenfragenbogen. Hierbei konnten {\"a}hnliche Ergebnisse, wie bereits oben beschrieben, verzeichnet werden mit guten Werten in der Gruppe der untersuchten Patienten, jedoch einer geringeren Funktionalit{\"a}t im Vergleich zu den Probanden. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass der direkte anteriore Zugang die Wiederherstellung eines guten postoperativen Gesundheitszustandes mit erreichen eines hohen postoperativen Aktivit{\"a}tslevels der Patienten erm{\"o}glicht. Ebenso erf{\"u}llt dieser Zugangsweg die Anforderungen der heutigen Medizin im Sinne einer schnellen postoperativen Mobilisation. Im Vergleich zu anderen minimal-invasiven Verfahren zeigen sich eine gute Implantierbarkeit, eine gute Positionierung und ein niedriges Komplikationsniveau. Prinzipiell hat der minimal-invasive anteriore Zugang das Potenzial sich als ein Standardverfahren in der operativen Rekonstruktion bei H{\"u}ftgelenksersatz zu etablieren, jedoch w{\"a}re ein direkter Vergleich mit dem lateralen Zugang erstrebenswert und sollte in weiteren Studien verglichen werden.}, subject = {AMIS}, language = {de} } @phdthesis{vonRottkay2015, author = {von Rottkay, Eberhard}, title = {Aktivit{\"a}t und Funktionalit{\"a}t nach H{\"u}fttotalendoprothese {\"u}ber einen direkten anterioren Zugang verglichen mit einem gesunden Bev{\"o}lkerungskollektiv}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123448}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Die M{\"o}glichkeiten der operativen Rekonstruktion degenerativ ver{\"a}nderter H{\"u}ftgelenke sind komplex und vielf{\"a}ltig. Bei den derzeit zur Verf{\"u}gung stehenden operativen Behandlungsmassnahmen f{\"u}hren die Vor- und Nachteile immer wieder zur Diskussionen und Abw{\"a}gung der Operationsverfahren. Hierbei stehen sich die rasche postoperative Mobilisierung sowie eine verminderte Rekonvaleszenzzeit mit den diskutierten Nachteilen einer schlechteren {\"U}bersichtlichkeit und damit verbundenen Fehlimplantationen gegen{\"u}ber. Dies und die damit verbundene volkswirtschaftliche Bedeutung sind ein st{\"a}ndiger Ausgangspunkt f{\"u}r das Bem{\"u}hen den optimalen Zugangsweg zu etablieren. Daher stellte das von Smith-Peterson 1949 publizierte Verfahren einen Meilenstein in der operativen Therapie dar. Hierdurch konnten zum einen die operationstechnischen Vorteile wie auch das volkswirtschaftliche Begehren nach k{\"u}rzeren postoperativen Verweildauern vereint werden. Die Modifizierung dieses Zugangsweges hat sich bereits in einer großen Anzahl prospektiver Studien als zuverl{\"a}ssiges Rekonstruktionsverfahren etabliert und erf{\"u}llt zudem auch die Anforderungen der heutigen Medizin nach {\"a}sthetisch sch{\"o}nen Ergebnissen. In der vorliegenden Arbeit wurde eine prospektive Fallstudie des direkten anterioren Zugangs mit einem gesunden Vergleichskollektiv durchgef{\"u}hrt. Mit dem Ziel, die Aktivit{\"a}t ein Jahr postoperativ nach Implantation einer HTEP mit gesunden Probanden zu vergleichen. Von Januar 2009 bis Mai 2011 wurden insgesamt 77 Patienten und 59 Probanden in die Studie aufgenommen. Als Vergleichswerte wurde zum einen die klinische wie auch die radiologische Untersuchung herangezogen. In der klinischen Untersuchung zeigte sich insgesamt ein signifikanter Anstieg der untersuchten Scores im Vergleich mit den pr{\"a}operativen Ergebnissen bei den Operierten. Im Vergleich zu den Probanden erzielen die Patienten ein Jahr nach HTEP teilweise noch schlechtere Werte in dem Bewegungsumfang und den Aktivit{\"a}tsniveaus welche mittels der Auswertung des Stepwatches, des TWB und des Arzt-Patienten-Fragebogens erhoben wurden. Die radiologische Bewertung diente zur Feststellung der Positionierung der HTEP. Mit guten Positionierungen durch den direkten anterioren Zugang. Die Bewertung der Funktionalit{\"a}t zwischen den beiden Gruppen erfolgte durch den HHS, XSFMA- D und den Arzt-Patientenfragenbogen. Hierbei konnten {\"a}hnliche Ergebnisse, wie bereits oben beschrieben, verzeichnet werden mit guten Werten in der Gruppe der untersuchten Patienten, jedoch einer geringeren Funktionalit{\"a}t im Vergleich zu den Probanden. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass der direkte anteriore Zugang die Wiederherstellung eines guten postoperativen Gesundheitszustandes mit erreichen eines hohen postoperativen Aktivit{\"a}tslevels der Patienten erm{\"o}glicht. Ebenso erf{\"u}llt dieser Zugangsweg die Anforderungen der heutigen Medizin im Sinne einer schnellen postoperativen Mobilisation. Im Vergleich zu anderen minimal-invasiven Verfahren zeigen sich eine gute Implantierbarkeit, eine gute Positionierung und ein niedriges Komplikationsniveau. Prinzipiell hat der minimal-invasive anteriore Zugang das Potenzial sich als ein Standardverfahren in der operativen Rekonstruktion bei H{\"u}ftgelenksersatz zu etablieren, jedoch w{\"a}re ein direkter Vergleich mit dem lateralen Zugang erstrebenswert und sollte in weiteren Studien verglichen werden.}, subject = {AMIS, Direct anterior approach, hip arthroplasty, stepwatch, comparison}, language = {de} } @phdthesis{vonRotenhan2015, author = {von Rotenhan, Juliane}, title = {Frankfurter Testamentsstreitigkeiten am Reichskammergericht: Eine Untersuchung anhand der Gerichtsakten der h{\"o}chstrichterlichen Spruchpraxis (1495-1806)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-122950}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Die Arbeit befasst sich mit Erbrechtsprozessen, speziell Testamentsrechtsverfahren, die aus dem Gerichtssprengel Frankfurt am Main an das Reichskammergericht gelangt sind. Die Untersuchung umfasst die gesamte Wirkungszeit des Reichskammergerichts von 1495 bis 1806. Die Verfahrensakten sind unter den Aspekten der Rechtsanwendung des "Frankfurter Testamentsrechts", der Besonderheiten von testamentsrechtlichen Prozessen, der Inhalte der zum richterlichen Spruch gestellten Auseinandersetzungen sowie der Beweggr{\"u}nde der streitenden Prozessparteien untersucht worden.}, subject = {Testament}, language = {de} } @article{vonBohlKuehnSimonetal.2015, author = {von Bohl, Andreas and Kuehn, Andrea and Simon, Nina and Nkwouano Ngongang, Vanesa and Spehr, Marc and Baumeister, Stefan and Przyborski, Jude M. and Fischer, Rainer and Pradel, Gabriele}, title = {A WD40-repeat protein unique to malaria parasites associates with adhesion protein complexes and is crucial for blood stage progeny}, series = {Malaria Journal}, volume = {14}, journal = {Malaria Journal}, number = {435}, doi = {10.1186/s12936-015-0967-x}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-139728}, year = {2015}, abstract = {Background During development in human erythrocytes, Plasmodium falciparum parasites display a remarkable number of adhesive proteins on their plasma membrane. In the invasive merozoites, these include members of the PfMSP1 and PfAMA1/RON complexes, which facilitate contact between merozoites and red blood cells. In gametocytes, sexual precursor cells mediating parasite transmission to the mosquito vector, plasma membrane-associated proteins primarily belong to the PfCCp and 6-cys families with roles in fertilization. This study describes a newly identified WD40-repeat protein unique to Plasmodium species that associates with adhesion protein complexes of both merozoites and gametocytes. Methods The WD40-repeat protein-like protein PfWLP1 was identified via co-immunoprecipitation assays followed by mass spectrometry and characterized using biochemical and immunohistochemistry methods. Reverse genetics were employed for functional analysis. Results PfWLP1 is expressed both in schizonts and gametocytes. In mature schizonts, the protein localizes underneath the merozoite micronemes and interacts with PfAMA1, while in gametocytes PfWLP1 primarily accumulates underneath the plasma membrane and associates with PfCCp1 and Pfs230. Reverse genetics failed to disrupt the pfwlp1 gene, while haemagglutinin-tagging was feasible, suggesting a crucial function for PfWLP1 during blood stage replication. Conclusions This is the first report on a plasmodial WD40-repeat protein associating with cell adhesion proteins. Since WD40 domains are known to mediate protein-protein contact by serving as a rigid scaffold for protein interactions, the presented data suggest that PfWLP1 supports the stability of adhesion protein complexes of the plasmodial blood stages.}, language = {en} } @phdthesis{Vollmers2015, author = {Vollmers, Frederic}, title = {Charakterisierung der pulmonalen Pharmakokinetik von Salmeterol und Insulin-like Growth Factor-1}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-118632}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {F{\"u}r inhalativ applizierte Arzneimittel spielt das Ausmaß der pulmonalen Absorption eine entscheidende Rolle. F{\"u}r Substanzen, die lokal in der Lunge wirken sollen, sind f{\"u}r eine gute Wirksamkeit hohe lokale Wirkstoffkonzentrationen, und f{\"u}r eine geringe Nebenwirkungsrate niedrige systemische Plasmaspiegel wichtig. Sollen allerdings Substanzen das Lungenepithel {\"u}berwinden und im systemischen Kreislauf wirken, ist eine hohe systemische Verf{\"u}gbarkeit f{\"u}r eine gute Wirkung gew{\"u}nscht. Das Ziel dieser Studie war es mit in vitro und ex vivo Methoden das Absorptions- und Permeationsverhalten von pulmonal applizierten Substanzen zu studieren. Der Transportmechanismus {\"u}ber das Lungenepithel des langwirksamen ß2-Agonisten Salmeterol wurde mithilfe des humanen ex vivo Lungenperfusionsmodells untersucht. Die Anwendung von L-Carnitin als Hemmstoff von organischen Kationen/Carnitin Transportern (OCT/N) bewirkte eine Verringerung der pulmonalen Absorption von Salmeterol von ca. 90 \%, was auf eine Beteiligung von Transportern, m{\"o}glicherweise des OCTN2 oder OTCN1, f{\"u}r den Transport von Salmeterol {\"u}ber das Lungenepithel hindeutete. Es wurde somit zum ersten Mal erfolgreich gezeigt, dass Salmeterol wahrscheinlich als Substrat der Transportproteine fungiert und der {\"U}bertritt {\"u}ber das Lungenepithel von organischen Kationen/Carnitin Transportern abh{\"a}ngig ist. Bisher wurde eine Interaktion von Salmeterol mit den OCT/N nur in in vitro Versuchen studiert und Salmeterol wurde nur als Hemmstoff und nicht als Substrat untersucht. Die Beteiligung eines Transporters f{\"u}r die pulmonale Absorption von Salmeterol steht außerdem im Einklang mit Untersuchungen {\"u}ber weitere ß2-Agonisten wie das kurzwirksame Salbutamol und das langwirksame GW597901. Somit scheinen sowohl lipophile als auch hydrophile ß2-Agonisten Substrate f{\"u}r die OCT/N zu sein. Die F{\"a}higkeit von IGF-1, nach pulmonaler Applikation in den systemischen Kreislauf zu gelangen, wurde in der vorliegenden Studie mit Hilfe des Lungenperfusionsmodells untersucht. Das IGF-1 wurde gebunden an Trehalose oder an Fibroin als Pulver verabreicht. Die Trehalose sollte eine schnelle Abgabe des IGF 1 bewirken, und das Fibroin sollte zum einen ein Tr{\"a}germaterial mit sch{\"u}tzenden Eigenschaften f{\"u}r das IGF 1 darstellen, und zum anderen sollte eine m{\"o}gliche verz{\"o}gerte Freisetzung von IGF-1 aus Fibroin in einem ex vivo Modell untersucht werden, die in vorausgegangenen in vitro Versuchen {\"u}ber 3 h lang vorhanden war. Das Peptid wurde nach der Applikation sowohl der Trehalosepartikel als auch der Fibroinpartikel pulmonal absorbiert und folgte einer linearen Verteilungskinetik. Dieses lineare Absorptionsverhalten des IGF-1 war vergleichbar mit der Kinetik von inhalativem Insulin, die in in vivo Studien beobachtet wurde. Somit konnte gezeigt werden, dass das IGF-1 nach pulmonaler Applikation systemisch verf{\"u}gbar sein k{\"o}nnte und eine vergleichbare pulmonale Pharmakokinetik wie das strukturell {\"a}hnliche Insulin besitzt. Außerdem unterschied sich das Absorptionsverhalten von IGF-1, gebunden an Trehalose, nicht signifikant von dem von IGF-1/Fibroin, was im Gegensatz zu in vitro Untersuchungen stand, in denen das IGF-1 verz{\"o}gert aus Fibroin freigesetzt wurde. Somit wirkte sich die kontrollierte Abgabe in vitro nicht auf die Verteilungskinetik ex vivo aus. Daraus ergibt sich, dass sowohl Trehalose als auch Fibroin als Tr{\"a}germaterial f{\"u}r IGF-1 zur pulmonalen Applikation geeignet w{\"a}ren, und dass IGF-1, gebunden an Fibroin eine Formulierung w{\"a}re, die zum einen das IGF 1 sch{\"u}tzen kann und die zum anderen eine gleiche pulmonale Kinetik wie IGF 1, gebunden an schnell aufl{\"o}sende Tr{\"a}gersubstanzen, besitzt. Außerdem wurde dadurch die Wichtigkeit betont, die Pharmakokinetik von pulmonal verabreichten Substanzen am intakten Organ mit erhaltener Komplexit{\"a}t und Funktionalit{\"a}t zu untersuchen, und dass das Lungenperfusionsmodell hierf{\"u}r eine geeignete Methode darstellt. Dar{\"u}ber hinaus wurde belegt, dass mithilfe des Lungenperfusionsmodells erfolgreich pharmakokinetische Daten f{\"u}r nieder- und h{\"o}hermolekulare Substanzen gesammelt werden k{\"o}nnen, die als Aerosol oder als Pulver appliziert werden. Auch in den in der vorliegenden Arbeit durchgef{\"u}hrten in vitro Permeationsversuchen, die mit der Bronchialepithelzelllinie Calu-3 durchgef{\"u}hrt wurden, zeigte IGF-1 vergleichbare lineare Permeationseigenschaften wie das Insulin, mit einem apparenten Permeationskoeffizienten von 1,49 * 10-8 cm/sec f{\"u}r IGF-1 und 2,11 * 10-8 cm/sec f{\"u}r Insulin. Das IGF 1 schien durch die Calu-3 Zellen sowohl parazellul{\"a}r als auch transzytotisch zu permeieren, wie es f{\"u}r Makromolek{\"u}le generell vermutet wird. Durch die Verwendung von Hemmstoffen der Transzytose bzw. bestimmter endozytotischer Mechanismen in den Permeationsstudien konnte gezeigt werden, dass, wie bereits genannt, der Transport durch die Zellen eine wichtige Rolle f{\"u}r den {\"U}bertritt von IGF-1 {\"u}ber Calu-3 Zellmonolayer spielte. Die Studien ergaben außerdem, dass die zellul{\"a}re Aufnahme des IGF-1 unabh{\"a}ngig von Clathrin und abh{\"a}ngig von Dynamin war. Der Einsatz einer humanen bronchioalveol{\"a}ren Lavage in den Permeationsversuchen bewirkte zum einen eine Erh{\"o}hung des Transportes von IGF 1 durch die Calu-3 Zellen, und zum anderen war die zellul{\"a}re Aufnahme in diesem Fall unabh{\"a}ngig von Dynamin und unterschied sich somit von den vorherigen Untersuchungen, in denen keine Lavage eingesetzt wurde. Das bedeutet, dass Faktoren in einer bronchioalveolaren Lavage enthalten waren, die sowohl das Ausmaß der Permeation als auch den Mechanismus der zellul{\"a}ren Aufnahme von IGF-1 in Calu-3 Zellen beeinflussten. Zusammenfassend konnten in der vorliegenden Arbeit erfolgreich weitere Hinweise f{\"u}r die Beteiligung von Transportern an der pulmonalen Absorption von ß2-Agonisten mithilfe des ex vivo Lungenperfusionsmodells gefunden werden, was somit eine wertvolle Erg{\"a}nzung zu bisher vorhanden in vitro Studien darstellt. Daneben wurde zum ersten Mal gezeigt, dass das IGF-1 nach Applikation in die Lunge pulmonal absorbiert werden k{\"o}nnte. Das belegt den Nutzen der Lunge als Eintrittsort in den systemischen Kreislauf, was vor allem f{\"u}r peptidische Arzneistoffe von Bedeutung ist.}, subject = {Lunge}, language = {de} } @phdthesis{Volkert2015, author = {Volkert, Julia}, title = {Identifikation kognitiver Subgruppen bei der bipolaren St{\"o}rung und Evaluation eines kognitiven Remediationsprogramms}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-116695}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Die bipolare St{\"o}rung ist eine psychische Erkrankung, die sich durch wiederkehrende depressive und (hypo-) manische Phasen auszeichnet. Neben Stimmungsschwankungen leiden viele Patienten unter kognitiven Beeintr{\"a}chtigungen, die nicht nur w{\"a}hrend akuter Episoden, sondern auch in der Remission, d.h. in euthymer Stimmungslage persistieren. Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigte sich mit den klinischen Korrelaten von kognitiven Defiziten und der Effektivit{\"a}t eines kognitiven Trainings bei bipolaren Patienten (BP). In der ersten Teilstudie wurde untersucht, wie sich die kognitive Leistung der Patienten von der akuten Phase bis zur Remission ver{\"a}ndert. Dazu wurden 55 akut depressive und (hypo-) manische BP und 55 gesunde Kontrollpersonen wiederholt mit einer neuropsychologischen Testbatterie untersucht. 29 Patienten konnten nach mindestens 3-monatiger Remission erneut getestet werden. Die Ergebnisse zeigen, dass die akut kranken BP dom{\"a}nen{\"u}bergreifend kognitive St{\"o}rungen im Vergleich zu gesunden Kontrollen aufweisen, wobei die depressiven Patienten eher in der Verarbeitungsgeschwindigkeit, der Aufmerksamkeit und dem Ged{\"a}chtnis beeintr{\"a}chtigt waren. Die akut manischen Patienten hatten hingegen auff{\"a}llige Defizite in den exekutiven Funktionen. Die Performanz der BP besserte sich zwar in der Remission, es waren aber weiterhin im Vergleich zu den Kontrollen Defizite in der psychomotorischen Geschwindigkeit, dem Arbeitsged{\"a}chtnis und dem verbalen Ged{\"a}chtnis festzustellen. Es zeigte sich außerdem, dass die Verarbeitungsgeschwindigkeit, die Aufmerksamkeit und das verbale Ged{\"a}chtnis in Zusammenhang mit subdepressiven Symptomen und Schlafst{\"o}rungen standen, wohingegen die exekutiven Testmaße nicht mit diesen „State"-Faktoren assoziiert waren. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass die exekutiven Funktionen als Trait-Merkmale der bipolaren St{\"o}rung in Frage kommen, wohingegen Aufmerksamkeit und Ged{\"a}chtnis durch das Vorliegen von Residualsymptomen beeintr{\"a}chtigt sind. Ziel des zweiten Teils dieser Arbeit war es, eine kognitive Defizit- vs. Nondefizit Subgruppe innerhalb der BP zu identifizieren, um herauszufinden welche soziodemographischen oder krankheitsrelevanten Charakteristika mit kognitiven St{\"o}rungen in Zusammenhang stehen. Dazu wurde die neuropsychologische Testleistung von 79 euthymen BP und 70 gesunden Kontrollen verglichen. Es zeigte sich erwartungsgem{\"a}ß, dass die BP in der psychomotorischen Geschwindigkeit, der Aufmerksamkeit, dem Arbeitsged{\"a}chtnis, dem verbalen Ged{\"a}chtnis, der Wortfl{\"u}ssigkeit und dem probleml{\"o}senden Denken trotz stabiler Remission signifikant schlechtere Leistungen erbrachten als die gesunden Kontrollen. Im Anschluss wurde die bipolare Stichprobe anhand ihrer Testleistung in eine Defizit- und eine Nondefizit Gruppe aufgeteilt. Die Ergebnisse zeigen, dass 54\% der BP in allen Tests eine v{\"o}llig normgerechte Leistung erbrachten. Die Studie best{\"a}tigte demnach, dass nicht alle Patienten kognitive Defizite aufweisen, sondern Subgruppen bestehen, die sich in verschiedenen Variablen voneinander unterscheiden: Die Defizit-Subgruppe berichtete signifikant mehr subdepressive Symptome und es lagen h{\"a}ufiger persistierenden Schlafst{\"o}rungen und die Diagnose einer komorbiden Erkrankung vor (Angstst{\"o}rung, ADHS und Migr{\"a}ne). Zudem zeigte sich ein Zusammenhang zwischen Polypharmazie und kognitiven Defiziten. Diese Ergebnisse demonstrieren, dass ein Teil der kognitiven St{\"o}rungen bei BP durch eine nicht vollst{\"a}ndige Remission und sekund{\"a}re Symptome bedingt sind. Es ergab sich keine Assoziation zwischen kognitiver Leistung und krankheitsrelevanten Variablen, wie z.B. Anzahl der Phasen, Bipolar-Subtyp oder Ersterkrankungsalter. Diese Daten widersprechen zwar nicht der Hypothese, dass kognitive St{\"o}rungen durch neurodegenerative Prozesse bedingt sind, sie weisen jedoch darauf hin, dass bei der bipolaren St{\"o}rung h{\"a}ufig Residualsymptome vorliegen, welche im Rahmen von Studie als auch bei der therapeutischen Arbeit st{\"a}rker als bisher ber{\"u}cksichtigt werden m{\"u}ssen. In beiden Teilstudien zeigte sich zudem, dass kognitive St{\"o}rungen mit einem reduzierten psychosozialen Funktionsniveaus in Verbindung stehen. Dieses Ergebnis steht in Einklang mit bisherigen Untersuchungen, die berichten, dass Patienten mit kognitiven Defiziten soziale und berufliche Einschr{\"a}nkungen aufweisen, die wiederum mit einem schlechteren Krankheitsverlauf assoziiert ist. Aufgrund dessen wurde von einigen Autoren vorgeschlagen, mit Hilfe spezieller Interventionen wie der kognitiven Remediation (KR) die geistigen Funktionen zu rehabilitieren. In der vorliegenden Interventionsstudie wurde deshalb der Frage nachgegangen, ob die neurokognitive Leistungsf{\"a}higkeit und das psychosoziale Funktionsniveau der bipolaren Stichprobe durch KR verbessert werden kann. Zudem sollte untersucht werden, inwiefern kognitives Training zu Ver{\"a}nderungen der pr{\"a}frontalen Hirnaktivit{\"a}t f{\"u}hrt. Daf{\"u}r wurde vor und nach dem Training eine Messung mit der Methode der funktionellen Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) durchgef{\"u}hrt. Das 3-monatige KR-Programm bestand aus einem computerisierten kognitiven Training und der Vermittlung von kognitiven Skills im Rahmen von 12-w{\"o}chentlichen Gruppensitzungen. Im Anschluss an das Training wurden die Teilnehmer (26 bipolare und als Vergleichsgruppe 13 unipolare Patienten) im Rahmen einer Post-Messung wiederholt untersucht. Zudem wurde zum Vergleich eine Kontrollgruppe von 10 BP im Abstand von 3 Monaten untersucht, die keine Intervention, sondern die Standardbehandlung erhielt. Aufgrund zahlreicher Drop-Outs konnten am Ende des Erhebungszeitraums die Daten von 16 bipolaren und 10 unipolar depressiven Patienten ausgewertet werden. Die Trainingsteilnehmer erbrachten im Gegensatz zu der Kontrollgruppe signifikante Leistungssteigerungen in den Tests zur Erfassung der psychomotorischen Geschwindigkeit, dem Arbeitsged{\"a}chtnisses, dem verbalen Ged{\"a}chtnis und dem probleml{\"o}senden Denken. Zudem zeigte sich nach dem Training eine Verbesserung des psychosozialen Funktionsniveaus und eine Reduktion der subdepressiven Symptomatik. Eine Ver{\"a}nderung der pr{\"a}frontalen Hirnaktivierung konnte jedoch nicht verifiziert werden. Die Ergebnisse lassen demnach schlussfolgern, dass Patienten mit affektiven St{\"o}rungen von einem kognitiven Training profitieren, wobei die damit einhergehenden funktionalen Ver{\"a}nderungen der Hirnaktivit{\"a}t in Studien mit gr{\"o}ßeren Stichproben untersucht werden m{\"u}ssen.}, subject = {Manisch-depressive Krankheit}, language = {de} } @article{VoglLutzSchoenfelderetal.2015, author = {Vogl, Silvia and Lutz, Roman W. and Sch{\"o}nfelder, Gilbert and Lutz, Werner K.}, title = {CYP2C9 genotype vs. metabolic phenotype for individual drug dosing - a correlation analysis using flurbiprofen as probe drug}, series = {PLoS ONE}, volume = {10}, journal = {PLoS ONE}, number = {3}, doi = {10.1371/journal.pone.0120403}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-148783}, pages = {e0120403}, year = {2015}, abstract = {Currently, genotyping of patients for polymorphic enzymes responsible for metabolic elimination is considered a possibility to adjust drug dose levels. For a patient to profit from this procedure, the interindividual differences in drug metabolism within one genotype should be smaller than those between different genotypes. We studied a large cohort of healthy young adults (283 subjects), correlating their CYP2C9 genotype to a simple phenotyping metric, using flurbiprofen as probe drug. Genotyping was conducted for CYP2C9*1, *2, *3. The urinary metabolic ratio MR (concentration of CYP2C9-dependent metabolite divided by concentration of flurbiprofen) determined two hours after flurbiprofen (8.75 mg) administration served as phenotyping metric. Linear statistical models correlating genotype and phenotype provided highly significant allele-specific MR estimates of 0.596 for the wild type allele CYP2C9*1, 0.405 for CYP2C9*2 (68 \% of wild type), and 0.113 for CYP2C9*3 (19 \% of wild type). If these estimates were used for flurbiprofen dose adjustment, taking 100 \% for genotype *1/*1, an average reduction to 84 \%, 60 \%, 68 \%, 43 \%, and 19\% would result for genotype *1/*2, *1/*3, *2/*2, *2/*3, and *3/*3, respectively. Due to the large individual variation within genotypes with coefficients of variation >= 20\% and supposing the normal distribution, one in three individuals would be out of the average optimum dose by more than 20 \%, one in 20 would be 40\% off. Whether this problem also applies to other CYPs and other drugs has to be investigated case by case. Our data for the given example, however, puts the benefit of individual drug dosing to question, if it is exclusively based on genotype.}, language = {en} } @phdthesis{Vogel2015, author = {Vogel, Simon}, title = {Untersuchungen von Thiazolidindionen und verwandten F{\"u}nfringheterozyklen als Leitstruktur potenzieller Inhibitoren der Enoyl-ACP-Reduktase InhA des Mycobacterium tuberculosis}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-113792}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Weltweit z{\"a}hlt die Tuberkulose zu den t{\"o}dlichsten und am weitesten verbreiteten Infektionskrankheiten. Missst{\"a}nde in der ohnehin komplexen Therapie einerseits und fehlende Entwicklung neuartiger ad{\"a}quater Wirkstoffe andererseits, f{\"u}hrten zur Entstehung von multi- und sogar total-resistenten Keimen. Der Haupterreger ist das Mycobacterium tuberculosis. Charakteristisch f{\"u}r Mykobakterien ist eine dicke und undurchl{\"a}ssige wachsartige Zellwand mit einem großen Anteil an bestimmten Fetts{\"a}uren. Die mykobakterielle Biosynthese dieser Fetts{\"a}uren unterscheidet sich stark von eukaryotischen Zellen. Die selektive Beeinflussung dieses Systems f{\"u}hrt zu nicht {\"u}berlebensf{\"a}higen Mykobakterien und stellt somit ein idealer Angriffspunkt f{\"u}r Arzneistoffe dar. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Entwicklung neuartiger direkter Hemmstoffe von InhA, einem f{\"u}r den Zellwandaufbau des Mycobacterium tuberculosis essenziellem Enzym. Es wurden zwei photometrische gekoppelt-enzymatische Assay-Systeme im 96-Well-Format entwickelt, die sich das Absorptions- bzw. Fluoreszenzverhalten des Coenzyms NADH zu Nutze machen. Das hierzu ben{\"o}tigte Enzym InhA wurde {\"u}berexprimiert und aufgereinigt. Mehrere Synthesemethoden f{\"u}r das im Testverfahren verwendete Substrat 2-trans-Octenoyl-CoA (2toCoA) wurden etabliert. Die etablierten Assay-Systeme wurden mit Hilfe von Positivkontrollen validiert. Grundlegende Experimente zur Errichtung einer substratunabh{\"a}ngigen orthogonalen Methode mittels MST wurden get{\"a}tigt. Basierend auf den Ergebnissen eines in Vorarbeiten durchgef{\"u}hrten virtuellen Screenings wurden erste potenzielle Inhibitoren kommerziell erworben und getestet. Nachfolgend wurde mit der Synthese von Derivaten begonnen, welche auf iterativem Wege optimiert wurden (Testung - Docking - Synthese neuer Derivate). Hierdurch wurde eine umfassende Substanzbibliothek bestehend aus insgesamt 254 Verbindungen aufgebaut. Diese setzte sich aus unterschiedlich substituierten Thiazolidin-2,4-dionen- und Thiazolin-2-on-Derivaten, Derivaten der {\"a}hnlich strukturierten F{\"u}nfring-Heterozyklen Rhodanine, Thiohydantoine und Hydantoine und weiteren Strukturklassen bestehend aus Biphenylether-, Pyrrolidoncarboxamid-, Pyridon- und Sulfonamid-Derivaten zusammen. Die Verbindungen wurden entweder selbst synthetisiert, kommerziell erworben oder von Kooperationspartnern bezogen. Neben der Etablierung zuverl{\"a}ssiger und effizienter Syntheserouten stand hierbei ebenso die strukturelle Aufkl{\"a}rung der stereochemischen Verh{\"a}ltnisse der Produkte im Mittelpunkt. Die Verbindungen der aufgebauten Substanzbibliothek wurden mit dem etablierten InhA-Testsystem auf ihre inhibitorischen Eigenschaften gegen{\"u}ber InhA untersucht. Soweit m{\"o}glich wurden Struktur-Aktivit{\"a}tsbeziehungen abgeleitet. Insbesondere einige disubstituierte Thiazolidindione zeigten eine schwache Hemmung von bis zu 25 \%. Die zur Aufkl{\"a}rung des Inhibitionsmechanismus durchgef{\"u}hrten Experimente deuten auf eine unkompetitive Hemmung hin. Bei den direkten Testungen an Mykobakterien konnten die inhibitorischen Eigenschaften hingegen nicht best{\"a}tigt werden. Weiterhin wurden Testungen an Cystein- und Serin-Proteasen von Erregern anderer Infektionskrankheiten durchgef{\"u}hrt. Das Thiazolinon SV102 wurde hierbei als nicht-kompetitiver Hemmstoff von Cathepsin B mit einem Ki-Wert von 1.3 µM identifiziert. Die Synthese und Testung weiterer Thiazolin-2-on-Derivate sowie Cokristallisationsversuche mit Cathepsin B sind somit in Betracht zu ziehen. Die getesteten Thiazolidindion-Derivate der Substanzbibliothek zeigten hierbei mittelstarke bis gute Hemmeigenschaften, die ebenfalls an den Erregern beobachtbar waren. Relativiert werden diese vielversprechenden Ergebnisse allerdings durch eine ebenfalls zu beobachtende Zytotoxizit{\"a}t. Weiterhin konnte eine antibakterielle Wirkung der untersuchten Verbindungen in zellul{\"a}ren Assay-Systemen nicht gezeigt werden. Abschließend wurde die Eignung der Thiazolidindione und verwandter F{\"u}nfringheterozyklen als Leitstruktur f{\"u}r potenzielle InhA-Inhibitoren, aber auch die Eignung dieser Verbindungsklasse als potenzielle Leitstruktur per se diskutiert.}, subject = {Thiazolidindione}, language = {de} } @incollection{Ventarola2015, author = {Ventarola, Barbara}, title = {Pluralisierung, Inversion, Utopie. Doppelb{\"o}dige Exemplarit{\"a}t im \(Libro\) \(de\) \(buen\) \(amor\) des Arcipreste de Hita}, series = {Kommunikation und Repr{\"a}sentation in den romanischen Kulturen. Festschrift f{\"u}r Gerhard Penzkofer}, booktitle = {Kommunikation und Repr{\"a}sentation in den romanischen Kulturen. Festschrift f{\"u}r Gerhard Penzkofer}, editor = {Hornung, Christoph and Lambrecht, Gabriella-Maria and Sendner, Annika}, publisher = {AVM.edition}, address = {M{\"u}nchen}, isbn = {9783954770557}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-152089}, publisher = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, pages = {75-103}, year = {2015}, abstract = {No abstract available.}, subject = {Ruiz, Juan : Libro de buen amor}, language = {de} } @article{VaragnoloLinObieretal.2015, author = {Varagnolo, Linda and Lin, Quiong and Obier, Nadine and Plass, Christoph and Dietl, Johannes and Zenke, Martin and Claus, Rainer and M{\"u}ller, Albrecht M.}, title = {PRC2 inhibition counteracts the culture-associated loss of engraftment potential of human cord blood-derived hematopoietic stem and progenitor cells}, series = {Scientific Reports}, volume = {5}, journal = {Scientific Reports}, number = {12319}, doi = {10.1038/srep12319}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-148374}, year = {2015}, abstract = {Cord blood hematopoietic stem cells (CB-HSCs) are an outstanding source for transplantation approaches. However, the amount of cells per donor is limited and culture expansion of CB-HSCs is accompanied by a loss of engraftment potential. In order to analyze the molecular mechanisms leading to this impaired potential we profiled global and local epigenotypes during the expansion of human CB hematopoietic stem and progenitor cells (HPSCs). Human CB-derived CD34+ cells were cultured in serum-free medium together with SCF, TPO, FGF, with or without Igfbp2 and Angptl5 (STF/STFIA cocktails). As compared to the STF cocktail, the STFIA cocktail maintains in vivo repopulation capacity of cultured CD34+ cells. Upon expansion, CD34+ cells genome-wide remodel their epigenotype and depending on the cytokine cocktail, cells show different HK4me3 and H3K27me3 levels. Expanding cells without Igfbp2 and Angptl5 leads to higher global H3K27me3 levels. ChIPseq analyses reveal a cytokine cocktail-dependent redistribution of H3K27me3 profiles. Inhibition of the PRC2 component EZH2 counteracts the culture-associated loss of NOD scid gamma (NSG) engraftment potential. Collectively, our data reveal chromatin dynamics that underlie the culture-associated loss of engraftment potential. We identify PRC2 component EZH2 as being involved in the loss of engraftment potential during the in vitro expansion of HPSCs.}, language = {en} } @article{VamanVSPoppeHoubenetal.2015, author = {Vaman V. S., Anjana and Poppe, Heiko and Houben, Roland and Grunewald, Thomas G. P. and Goebeler, Matthias and Butt, Elke}, title = {LASP1, a Newly Identified Melanocytic Protein with a Possible Role in Melanin Release, but Not in Melanoma Progression}, series = {PLoS One}, volume = {10}, journal = {PLoS One}, number = {6}, doi = {10.1371/journal.pone.0129219}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125994}, pages = {e0129219}, year = {2015}, abstract = {The LIM and SH3 protein 1 (LASP1) is a focal adhesion protein. Its expression is increased in many malignant tumors. However, little is known about the physiological role of the protein. In the present study, we investigated the expression and function of LASP1 in normal skin, melanocytic nevi and malignant melanoma. In normal skin, a distinct LASP1 expression is visible only in the basal epidermal layer while in nevi LASP1 protein is detected in all melanocytes. Melanoma exhibit no increase in LASP1 mRNA compared to normal skin. In melanocytes, the protein is bound to dynamin and mainly localized at late melanosomes along the edges and at the tips of the cell. Knockdown of LASP1 results in increased melanin concentration in the cells. Collectively, we identified LASP1 as a hitherto unknown protein in melanocytes and as novel partner of dynamin in the physiological process of membrane constriction and melanosome vesicle release.}, language = {en} } @article{Uzunkaya2015, author = {Uzunkaya, H{\"u}meyra}, title = {Pr{\"a}positionalphrasen mit der Pr{\"a}position de im Franz{\"o}sischen - Struktur und Realisierungsformen}, series = {promptus - W{\"u}rzburger Beitr{\"a}ge zur Romanistik}, volume = {1}, journal = {promptus - W{\"u}rzburger Beitr{\"a}ge zur Romanistik}, issn = {2510-2613}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-139506}, pages = {195-226}, year = {2015}, abstract = {This paper investigates the linguistic properties of prepositional phrases containing de in the French language by means of a comprehensive compilation of possible formal realizations, for which examples are provided out of a chosen sample text. Special attention will be paid to the most frequently-cited formal realization, namely the combination of a preposition and a noun phrase. The corresponding forms will be divided into two classes, one with nominal phrases containing a phonetically realized or at least an underlying determiner, and one with nominal phrases in which no determiner is assumed to occur. This distinction will shed light on some of the difficulties that can arise in the assignment of the elements to either category due to the special interaction between the preposition de and the French system of determiners.}, language = {de} } @article{UnnewehrStich2015, author = {Unnewehr, Markus and Stich, August}, title = {Fighting Hepatitis B in North Korea: Feasibility of a Bi-modal Prevention Strategy}, series = {Journal of Korean Medical Science}, volume = {30}, journal = {Journal of Korean Medical Science}, doi = {10.3346/jkms.2015.30.11.1584}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-138773}, pages = {1584-1588}, year = {2015}, abstract = {In North Korea, the prevalence of hepatitis B is high due to natural factors, gaps in vaccination, and the lack of antiviral treatment. Aid projects are urgently needed, however impeded by North Korea's political and economical situation and isolation. The feasibility of a joint North Korean and German humanitarian hepatitis B prevention program was assessed. Part 1: Hepatitis B vaccination catch-up campaign. Part 2: Implementation of endoscopic ligation of esophageal varices (EVL) by trainings in Germany and North Korea. By vaccinating 7 million children between 2010 and 2012, the hepatitis B vaccination gap was closed. Coverage of 99.23\% was reached. A total of 11 hepatitis B-induced liver cirrhosis patients (mean age 41.1 yr) with severe esophageal varices and previous bleedings were successfully treated by EVL without major complications. A clinical standard operating procedure, a feedback system and a follow-up plan were developed. The bi-modal preventive strategy was implemented successfully. Parts of the project can serve as an example for other low-income countries, however its general transferability is limited due to the special circumstances in North Korea.}, language = {en} } @article{UmHinrichsenKwonetal.2015, author = {Um, Jaegon and Hinrichsen, Haye and Kwon, Chulan and Park, Hyunggyu}, title = {Total cost of operating an information engine}, series = {New Journal of Physics}, volume = {17}, journal = {New Journal of Physics}, number = {085001}, doi = {10.1088/1367-2630/17/8/085001}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-148286}, year = {2015}, abstract = {We study a two-level system controlled in a discrete feedback loop, modeling both the system and the controller in terms of stochastic Markov processes. We find that the extracted work, which is known to be bounded from above by the mutual information acquired during measurement, has to be compensated by an additional energy supply during the measurement process itself, which is bounded by the same mutual information from below. Our results confirm that the total cost of operating an information engine is in full agreement with the conventional second law of thermodynamics. We also consider the efficiency of the information engine as a function of the cycle time and discuss the operating condition for maximal power generation. Moreover, we find that the entropy production of our information engine is maximal for maximal efficiency, in sharp contrast to conventional reversible heat engines.}, language = {en} } @phdthesis{Ulrich2015, author = {Ulrich, Anne-Kathrin}, title = {Longitudinale monozentrische klinische Evaluation zum therapeutischen Drug Monitoring von Posaconazol unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung spezifischer Interaktionen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-118763}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Die Prognose von h{\"a}matologischen und onkologischen Systemerkrankungen wird dank immer komplexerer und intensiverer Therapien zunehmend besser. Im Zuge dessen spielen Infektionskomplikationen und insbesondere systemische Mykosen, eine immer gr{\"o}ßere Rolle. Die Zahl der antimykotischen Wirkstoffe ist begrenzt. Die zunehmenden Resistenzen verschlechtern die Situation zus{\"a}tzlich. Mit der Einf{\"u}hrung von Posaconazol, einem Wirkstoff aus der Gruppe der Triazole, steht ein Pr{\"a}parat mit sehr breitem antimykotischem Wirkspektrum zur Verf{\"u}gung. Entsprechend der Daten aus einer therapeutischen Studie sind ausreichend hohe Medikamentenspiegel zur Erzielung einer klinischen Effektivit{\"a}t erforderlich. Dieses Triazol wird im Gegensatz zu anderen und insbesondere zu Voriconazol nicht {\"u}ber Cytochrom P450 metabolisiert. Es ist jedoch ein Substrat f{\"u}r die Uridindiphosphatglucuronosyltransferase und unterliegt hier ebenso relevanten Interaktionen mit anderen Medikamenten. Diese bestehen zumeist in Ver{\"a}nderungen der Aktivit{\"a}t der abbauenden Enzyme sowohl durch Induktion wie auch durch Inhibition. Zudem zeichnet sich dieses Triazol besonders als orale Suspension durch eine eingeschr{\"a}nkte Resorption aus. Diese ist unter anderem abh{\"a}ngig von der Magens{\"a}ure, einer begleitenden Nahrungsaufnahme der Dosisintervalle und ist limitiert. So konnten durch eine Dosissteigerung {\"u}ber 800 mg am Tag keine h{\"o}heren Serumkonzentrationen erzielt werden. Daher erscheint die therapeutische Spiegelbestimmung von Posaconazol zumindest bei Verwendung der Suspension sehr sinnvoll. In dieser Arbeit wurden f{\"u}r Posaconazol patientenbezogene Einflussfaktoren und spezifische Ver{\"a}nderungen des Serumspiegels durch verschiedene Komedikationen untersucht. Die Daten stammen aus einer W{\"u}rzburger Patientenkohorte, bestehend aus {\"u}berwiegend h{\"a}matologischen Patienten, die eine antimykotische Therapie oder Prophylaxe von Januar 2006 bis M{\"a}rz 2008 in station{\"a}rer oder ambulanter Behandlung in der Medizinischen Klinik und Poliklinik II der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg erhalten haben. Es konnte gezeigt werden, dass die Posaconzolspiegel unabh{\"a}ngig von Alter und Geschlecht der Patienten sind. Im Gegensatz zu anderen Arbeiten konnten wir einen kontinuierlichen Anstieg der Serumspiegel bei langer Posaconazoleinnahme nachweisen. Zudem konnte in dieser Arbeit erstmals ein Anstieg der Posaconazolkonzentrationen bei Patienten mit h{\"o}herem BMI gezeigt werden. Von unseren untersuchten Laborparametern zeigte sich bei erh{\"o}hten Posaconazolspiegeln eine signifikante Erh{\"o}hung der GPT. Die anderen Transaminasen und Cholestaseparameter zeigten in der Korrelation mit dem Posaconazolspiegel keine signifikanten {\"A}nderungen. Bez{\"u}glich der Nierenretentionsparameter zeigte sich eine signifikante Erniedrigung der GFR bei h{\"o}heren Posaconazolspiegeln. Dies gilt entsprechend gegenl{\"a}ufig f{\"u}r die Kreatininwerte. Auf Grund der Plasmaeiweißbindung von Posaconazol stiegen die Spiegel mit h{\"o}herem Albumin und Gesamteiweiß signifikant an. Von unseren beobachteten Komedikationen zeigte sich eine signifikante Erniedrigung des Posaconazolserumspiegels bei gleichzeitiger Gabe von Pantoprazol. Ciclosporin und Mycophenolat-Mofetil erh{\"o}hten den Posaconazolspiegel signifikant. Bei den Patienten, die Lorazepam erhielten, zeigte sich ein Trend zu erniedrigten Posaconazolspiegeln. F{\"u}r Temazepam zeigten sich einmalig signifikant erh{\"o}hte Posaconazolspiegel. Es ist davon auszugehen, dass die Posaconazolserumspiegel in jedem Fall durch die gleichzeitige Gabe dieser Benzodiazepine ver{\"a}ndert werden k{\"o}nnen. Weitere Untersuchungen hierzu erfolgten bereits und sind erforderlich. Bedingt durch diese Ergebnisse ist ein Therapeutisches Drug Monitoring besonders bei Patienten mit zahlreicher Komedikation dringend zu empfehlen, da potentielle Interaktionen die Bioverf{\"u}gbarkeit von Posaconazol nicht nur signifikant, sondern auch in einem relevanten Bereich ver{\"a}ndern k{\"o}nnen.}, subject = {Antimykotikum}, language = {de} } @phdthesis{Ullmann2015, author = {Ullmann, Tobias}, title = {Characterization of Arctic Environment by Means of Polarimetric Synthetic Aperture Radar (PolSAR) Data and Digital Elevation Models (DEM)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-115719}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {The ecosystem of the high northern latitudes is affected by the recently changing environmental conditions. The Arctic has undergone a significant climatic change over the last decades. The land coverage is changing and a phenological response to the warming is apparent. Remotely sensed data can assist the monitoring and quantification of these changes. The remote sensing of the Arctic was predominantly carried out by the usage of optical sensors but these encounter problems in the Arctic environment, e.g. the frequent cloud cover or the solar geometry. In contrast, the imaging of Synthetic Aperture Radar is not affected by the cloud cover and the acquisition of radar imagery is independent of the solar illumination. The objective of this work was to explore how polarimetric Synthetic Aperture Radar (PolSAR) data of TerraSAR-X, TanDEM-X, Radarsat-2 and ALOS PALSAR and interferometric-derived digital elevation model data of the TanDEM-X Mission can contribute to collect meaningful information on the actual state of the Arctic Environment. The study was conducted for Canadian sites of the Mackenzie Delta Region and Banks Island and in situ reference data were available for the assessment. The up-to-date analysis of the PolSAR data made the application of the Non-Local Means filtering and of the decomposition of co-polarized data necessary. The Non-Local Means filter showed a high capability to preserve the image values, to keep the edges and to reduce the speckle. This supported not only the suitability for the interpretation but also for the classification. The classification accuracies of Non-Local Means filtered data were in average +10\% higher compared to unfiltered images. The correlation of the co- and quad-polarized decomposition features was high for classes with distinct surface or double bounce scattering and a usage of the co-polarized data is beneficial for regions of natural land coverage and for low vegetation formations with little volume scattering. The evaluation further revealed that the X- and C-Band were most sensitive to the generalized land cover classes. It was found that the X-Band data were sensitive to low vegetation formations with low shrub density, the C-Band data were sensitive to the shrub density and the shrub dominated tundra. In contrast, the L-Band data were less sensitive to the land cover. Among the different dual-polarized data the HH/VV-polarized data were identified to be most meaningful for the characterization and classification, followed by the HH/HV-polarized and the VV/VH-polarized data. The quad-polarized data showed highest sensitivity to the land cover but differences to the co-polarized data were small. The accuracy assessment showed that spectral information was required for accurate land cover classification. The best results were obtained when spectral and radar information was combined. The benefit of including radar data in the classification was up to +15\% accuracy and most significant for the classes wetland and sparse vegetated tundra. The best classifications were realized with quad-polarized C-Band and multispectral data and with co-polarized X-Band and multispectral data. The overall accuracy was up to 80\% for unsupervised and up to 90\% for supervised classifications. The results indicated that the shortwave co-polarized data show promise for the classification of tundra land cover since the polarimetric information is sensitive to low vegetation and the wetlands. Furthermore, co-polarized data provide a higher spatial resolution than the quad-polarized data. The analysis of the intermediate digital elevation model data of the TanDEM-X showed a high potential for the characterization of the surface morphology. The basic and relative topographic features were shown to be of high relevance for the quantification of the surface morphology and an area-wide application is feasible. In addition, these data were of value for the classification and delineation of landforms. Such classifications will assist the delineation of geomorphological units and have potential to identify locations of actual and future morphologic activity.}, subject = {Mackenzie-River-Delta}, language = {en} } @phdthesis{Uhrich2015, author = {Uhrich, Daniela Brigitte}, title = {Die Auswirkungen der medialen Internetnutzung auf die Print-Zeitung - Eine medienlinguistische Analyse}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123190}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Das Ziel dieser Dissertation mit dem Titel „Die Auswirkungen der medialen Internetnutzung auf die Print-Zeitung" war es, herauszufinden, wie sich die Print-Zeitungen durch den Einfluss der Online-Medien ver{\"a}ndern. Als Korpus wurden die lokale Tageszeitung Mainpost, die {\"u}berregionale Tageszeitung S{\"u}ddeutsche Zeitung, sowie die Wochenzeitschrift Spiegel gew{\"a}hlt. In den beiden Zeitr{\"a}umen Juni bis August 1999 und Juni bis August 2009 wurden die Titelthemen der drei Presseerzeugnisse untersucht und miteinander verglichen. Meine These lautete: Durch die Konkurrenz der kostenlosen Online-Medien m{\"u}ssen sich die Print-Medien abgrenzen, um ihre Existenz zu sichern. Das k{\"o}nnen sie am besten durch eine Qualit{\"a}tssteigerung erreichen, denn von einer Online-Zeitung erwarten die Menschen vor allem, schnell informiert zu werden. Sie lesen haupts{\"a}chlich kurze Meldungen - lange Texte werden aufgrund der Lesegewohnheiten bisher noch nicht gerne am PC konsumiert. Die gut recherchierten Hintergrundberichte erhalten sie idealerweise dann in den Print-Medien. Die Lokalzeitungen m{\"u}ssen dar{\"u}ber hinaus ihre Berichterstattung auf das Geschehen vor Ort konzentrieren. Meine Analyse zeigt, dass die Richtung von allen drei Erzeugnissen eingeschlagen wurde, in einigen Punkten besteht allerdings noch Nachholbedarf. Die Doktorarbeit stellt darum nicht nur die Wirklichkeit empirisch dar, sondern gibt den Journalisten auch konkrete Handlungsanweisungen und vermittelt Erkenntnisse {\"u}ber zuk{\"u}nftige Entwicklungen. Eine vergleichbare Arbeit existierte in der deutschen Sprachwissenschaft bislang nicht. Es gibt zwar Untersuchungen zu den Entwicklungen in Online- und Print-Medien, jedoch keine die von dem einen Medium auf das andere schließt. In dem sich außerordentlich schnell entwickelnden Bereich der Online-Medien fehlen vor allem aktuelle Untersuchungen. Eine Forschungsl{\"u}cke gibt es außerdem im Bereich der quantitativen Forschung: Eine wissenschaftliche Untersuchung, die auf der Basis empirischer Daten Aufschluss {\"u}ber den Einfluss der neuen Medien hinsichtlich des Sprachgebrauchs gibt, liegt bislang nicht vor. Dieses Forschungsdefizit wurde durch meine Arbeit behoben. Um herauszufinden wie sich die mediale Internetnutzung auf die Print-Medien auswirkt, wurden qualitative und quantitative Analysemethoden miteinander kombiniert. Es wurden allerdings nicht nur die Sprache der Texte analysiert, sondern auch {\"o}konomische und soziologische Gesichtspunkte untersucht. Es handelt sich deshalb um eine interdisziplin{\"a}re Arbeit, die fachlich in der Medienlinguistik angesiedelt ist. Diese junge Disziplin der Linguistik stellt einen Schnittpunkt zwischen Sprach- und Medienwissenschaft dar. Nachdem mir klar wurde, dass ich eine interdisziplin{\"a}re Arbeit verfassen m{\"o}chte, habe ich mich 2009 dazu entschlossen, meine Arbeit im Rahmen der Graduiertenschule f{\"u}r Geisteswissenschaften an der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg zu verfassen.}, subject = {Online-Medien}, language = {de} } @article{TuchscherrBischoffLattaretal.2015, author = {Tuchscherr, Lorena and Bischoff, Markus and Lattar, Santiago M. and Noto Llana, Mariangeles and Pf{\"o}rtner, Henrike and Niemann, Silke and Geraci, Jennifer and Van de Vyver, H{\´e}l{\`e}ne and Fraunholz, Martin J. and Cheung, Ambrose L. and Herrmann, Mathias and V{\"o}lker, Uwe and Sordelli, Daniel O. and Peters, Georg and Loeffler, Bettina}, title = {Sigma factor SigB is crucial to mediate Staphylococcus aureus adaptation during chronic infections}, series = {PLoS Pathogens}, volume = {11}, journal = {PLoS Pathogens}, number = {4}, doi = {10.1371/journal.ppat.1004870}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-143419}, pages = {e1004870}, year = {2015}, abstract = {Staphylococcus aureus is a major human pathogen that causes a range of infections from acute invasive to chronic and difficult-to-treat. Infection strategies associated with persisting S. aureus infections are bacterial host cell invasion and the bacterial ability to dynamically change phenotypes from the aggressive wild-type to small colony variants (SCVs), which are adapted for intracellular long-term persistence. The underlying mechanisms of the bacterial switching and adaptation mechanisms appear to be very dynamic, but are largely unknown. Here, we analyzed the role and the crosstalk of the global S. aureus regulators agr, sarA and SigB by generating single, double and triple mutants, and testing them with proteome analysis and in different in vitro and in vivo infection models. We were able to demonstrate that SigB is the crucial factor for adaptation in chronic infections. During acute infection, the bacteria require the simultaneous action of the agr and sarA loci to defend against invading immune cells by causing inflammation and cytotoxicity and to escape from phagosomes in their host cells that enable them to settle an infection at high bacterial density. To persist intracellularly the bacteria subsequently need to silence agr and sarA. Indeed agr and sarA deletion mutants expressed a much lower number of virulence factors and could persist at high numbers intracellularly. SigB plays a crucial function to promote bacterial intracellular persistence. In fact, \(\Delta\)sigB-mutants did not generate SCVs and were completely cleared by the host cells within a few days. In this study we identified SigB as an essential factor that enables the bacteria to switch from the highly aggressive phenotype that settles an acute infection to a silent SCV-phenotype that allows for long-term intracellular persistence. Consequently, the SigB-operon represents a possible target to develop preventive and therapeutic strategies against chronic and therapy-refractory infections.}, language = {en} } @article{TsonevaStritzkerBedenketal.2015, author = {Tsoneva, Desislava and Stritzker, Jochen and Bedenk, Kristina and Zhang, Qian and Cappello, Joseph and Fischer, Utz and Szalay, Aladar A.}, title = {Drug-encoded Biomarkers for Monitoring Biological Therapies}, series = {PLoS One}, volume = {10}, journal = {PLoS One}, number = {9}, doi = {10.1371/journal.pone.0137573}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125265}, pages = {e0137573}, year = {2015}, abstract = {Blood tests are necessary, easy-to-perform and low-cost alternatives for monitoring of oncolytic virotherapy and other biological therapies in translational research. Here we assessed three candidate proteins with the potential to be used as biomarkers in biological fluids: two glucuronidases from E. coli (GusA) and Staphylococcus sp. RLH1 (GusPlus), and the luciferase from Gaussia princeps (GLuc). The three genes encoding these proteins were inserted individually into vaccinia virus GLV-1h68 genome under the control of an identical promoter. The three resulting recombinant viruses were used to infect tumor cells in cultures and human tumor xenografts in nude mice. In contrast to the actively secreted GLuc, the cytoplasmic glucuronidases GusA and GusPlus were released into the supernatants only as a result of virus-mediated oncolysis. GusPlus resulted in the most sensitive detection of enzyme activity under controlled assay conditions in samples containing as little as 1 pg/ml of GusPlus, followed by GusA (25 pg/ml) and GLuc (≥375 pg/ml). Unexpectedly, even though GusA had a lower specific activity compared to GusPlus, the substrate conversion in the serum of tumor-bearing mice injected with the GusA-encoding virus strains was substantially higher than that of GusPlus. This was attributed to a 3.2 fold and 16.2 fold longer half-life of GusA in the blood stream compared to GusPlus and GLuc respectively, thus a more sensitive monitor of virus replication than the other two enzymes. Due to the good correlation between enzymatic activity of expressed marker gene and virus titer, we conclude that the amount of the biomarker protein in the body fluid semiquantitatively represents the amount of virus in the infected tumors which was confirmed by low light imaging. We found GusA to be the most reliable biomarker for monitoring oncolytic virotherapy among the three tested markers.}, language = {en} } @article{TsaiGrimmChaoetal.2015, author = {Tsai, Yu-Chen and Grimm, Stefan and Chao, Ju-Lan and Wang, Shih-Chin and Hofmeyer, Kerstin and Shen, Jie and Eichinger, Fred and Michalopoulou, Theoni and Yao, Chi-Kuang and Chang, Chih-Hsuan and Lin, Shih-Han and Sun, Y. Henry and Pflugfelder, Gert O.}, title = {Optomotor-blind negatively regulates Drosophila eye development by blocking Jak/STAT signaling}, series = {PLoS ONE}, volume = {10}, journal = {PLoS ONE}, number = {3}, doi = {10.1371/journal.pone.0120236}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-143577}, pages = {e0120236}, year = {2015}, abstract = {Organ formation requires a delicate balance of positive and negative regulators. In Drosophila eye development, wingless (wg) is expressed at the lateral margins of the eye disc and serves to block retinal development. The T-box gene optomotor-blind (omb) is expressed in a similar pattern and is regulated by Wg. Omb mediates part of Wg activity in blocking eye development. Omb exerts its function primarily by blocking cell proliferation. These effects occur predominantly in the ventral margin. Our results suggest that the primary effect of Omb is the blocking of Jak/STAT signaling by repressing transcription of upd which encodes the Jak receptor ligand Unpaired.}, language = {en} } @phdthesis{Traenka2015, author = {Tr{\"a}nka, Christopher}, title = {Untersuchungen zur Expression und Funktion des „LIM and SH3 Domain Proteins" (LASP-1) in Medulloblastomen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-133207}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Medulloblastome (MB) geh{\"o}ren zu den h{\"a}ufigsten Tumorerkrankungen des Kindes- und Jugendalters, in der Gruppe der intrakraniell und intraspinal gelegenen Tumoren stellen sie gar die h{\"a}ufigste Entit{\"a}t in dieser Altersgruppe dar. Die Einteilung der nach WHO Grad IV klassifizierten Medulloblastome erfolgt derzeit haupts{\"a}chlich in vier Subgruppen entsprechend der jeweils vorherrschenden molekulargenetischen Ver{\"a}nderungen. Aberrationen der Chromosomen 7 und 17 sind dabei die h{\"a}ufigsten molekulargenetischen Ver{\"a}nderungen der als Hochrisiko-MB eingestuften Tumoren der Gruppe 3 und 4. Das LIM- und SH3-Dom{\"a}nen-Protein „LASP-1" ist auf Chromosom 17 in der Region q11 - q21.3 codiert und wird im humanen Organismus ubiquit{\"a}r exprimiert. LASP-1 wurde in vergleichenden mRNA-Analysen als eines der am st{\"a}rksten hochregulierten Transkripte in MB mit Chromosom 17q - Zugewinn identifiziert. Als ein Aktin - bindendes Ger{\"u}stprotein spielt LASP-1 eine wichtige Rolle in der Zytoskelettorganisation humaner Zellen. Die pathophysiologische Bedeutung einer LASP-1-{\"U}berexpression wurde bereits unter anderem in Brustkrebs- und Ovarialkrebszellen demonstriert, in denen ein LASP-1-silencing die Migration und Proliferation der Zellen hemmte. Die Ergebnisse dieser Dissertation unterstreichen bisherige Annahmen, dass eine LASP-1-{\"U}berexpression eine wichtige Rolle in der Tumorigenese und Metastasenbildung humaner Tumoren spielt. Mittels Immunfluoreszenz konnte die Ko-Lokalisation von LASP-1 und F-Aktin in MB best{\"a}tigt werden. Aufgefallen ist dabei eine besonders starke Akkumulation der phosphorylierten Variante von LASP-1 in MB-Zellkernen. Funktionelle Untersuchungen zu LASP-1 in MB erbrachten zudem folgende Ergebnisse: ein LASP-1 silencing mittels small-interfering-RNA (siRNA) f{\"u}hrte zu einer signifikant verringerten Proliferations- und Migrationsf{\"a}higkeit der untersuchten Tumorzellen. Die Adh{\"a}sionsf{\"a}higkeit der MB-Zellen konnte durch ein LASP-1-silencing hingegen signifikant gesteigert werden - ein erstmaliger direkter Nachweis des m{\"o}glichen Einflusses von LASP-1 auf die Adh{\"a}sionsf{\"a}higkeit humaner Tumorzellen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit best{\"a}tigen bisherige Erkenntnisse zur Funktion von LASP-1 in humanen Tumorzellen und {\"u}bertragen diese auf das humane Medulloblastom. Parallel zu dieser Dissertation durchgef{\"u}hrte immunhistochemische Untersuchungen (DKFZ, Heidelberg) stellten eine signifikante Korrelation einer hohen LASP-1-Expression in humanen MB und einem Zugewinn auf Chromosom 17q, einer fortgeschrittenen Metastasierung sowie schlechterem progressfreien und schlechterem Gesamt{\"u}berleben her. Nicht zuletzt im Kontext individualisierter Therapieans{\"a}tze, basierend auf jeweiligen molekulargenetischen Ver{\"a}nderungen der Tumoren, k{\"o}nnte LASP-1 somit als ein prognostischer Marker in humanen Medulloblastomen dienen und zum Beispiel eine Therapie-(De)Eskalation st{\"u}tzen.}, subject = {Medulloblastom}, language = {de} } @phdthesis{Traenka2015, author = {Tr{\"a}nka, Christopher}, title = {Untersuchungen zur Expression und Funktion des „LIM and SH3 Domain Proteins" (LASP-1) in Medulloblastomen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-139539}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Medulloblastome (MB) geh{\"o}ren zu den h{\"a}ufigsten Tumorerkrankungen des Kindes- und Jugendalters, in der Gruppe der intrakraniell und intraspinal gelegenen Tumoren stellen sie gar die h{\"a}ufigste Entit{\"a}t in dieser Altersgruppe dar. Die Einteilung der nach WHO Grad IV klassifizierten Medulloblastome erfolgt derzeit haupts{\"a}chlich in vier Subgruppen entsprechend der jeweils vorherrschenden molekulargenetischen Ver{\"a}nderungen. Aberrationen der Chromosomen 7 und 17 sind dabei die h{\"a}ufigsten molekulargenetischen Ver{\"a}nderungen der als Hochrisiko-MB eingestuften Tumoren der Gruppe 3 und 4. Das LIM- und SH3-Dom{\"a}nen-Protein „LASP-1" ist auf Chromosom 17 in der Region q11 - q21.3 codiert und wird im humanen Organismus ubiquit{\"a}r exprimiert. LASP-1 wurde in vergleichenden mRNA-Analysen als eines der am st{\"a}rksten hochregulierten Transkripte in MB mit Chromosom 17q - Zugewinn identifiziert. Als ein Aktin - bindendes Ger{\"u}stprotein spielt LASP-1 eine wichtige Rolle in der Zytoskelettorganisation humaner Zellen. Die pathophysiologische Bedeutung einer LASP-1-{\"U}berexpression wurde bereits unter anderem in Brustkrebs- und Ovarialkrebszellen demonstriert, in denen ein LASP-1-silencing die Migration und Proliferation der Zellen hemmte. Die Ergebnisse dieser Dissertation unterstreichen bisherige Annahmen, dass eine LASP-1-{\"U}berexpression eine wichtige Rolle in der Tumorigenese und Metastasenbildung humaner Tumoren spielt. Mittels Immunfluoreszenz konnte die Ko-Lokalisation von LASP-1 und F-Aktin in MB best{\"a}tigt werden. Aufgefallen ist dabei eine besonders starke Akkumulation der phosphorylierten Variante von LASP-1 in MB-Zellkernen. Funktionelle Untersuchungen zu LASP-1 in MB erbrachten zudem folgende Ergebnisse: ein LASP-1 silencing mittels small-interfering-RNA (siRNA) f{\"u}hrte zu einer signifikant verringerten Proliferations- und Migrationsf{\"a}higkeit der untersuchten Tumorzellen. Die Adh{\"a}sionsf{\"a}higkeit der MB-Zellen konnte durch ein LASP-1-silencing hingegen signifikant gesteigert werden - ein erstmaliger direkter Nachweis des m{\"o}glichen Einflusses von LASP-1 auf die Adh{\"a}sionsf{\"a}higkeit humaner Tumorzellen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit best{\"a}tigen bisherige Erkenntnisse zur Funktion von LASP-1 in humanen Tumorzellen und {\"u}bertragen diese auf das humane Medulloblastom. Parallel zu dieser Dissertation durchgef{\"u}hrte immunhistochemische Untersuchungen (DKFZ, Heidelberg) stellten eine signifikante Korrelation einer hohen LASP-1-Expression in humanen MB und einem Zugewinn auf Chromosom 17q, einer fortgeschrittenen Metastasierung sowie schlechterem progressfreien und schlechterem Gesamt{\"u}berleben her. Nicht zuletzt im Kontext individualisierter Therapieans{\"a}tze, basierend auf jeweiligen molekulargenetischen Ver{\"a}nderungen der Tumoren, k{\"o}nnte LASP-1 somit als ein prognostischer Marker in humanen Medulloblastomen dienen und zum Beispiel eine Therapie-(De)Eskalation st{\"u}tzen.}, subject = {Medulloblastom}, language = {de} }