@article{KimpelBedroseMegerleetal.2021, author = {Kimpel, Otilia and Bedrose, Sara and Megerle, Felix and Berruti, Alfredo and Terzolo, Massimo and Kroiss, Matthias and Mai, Knut and Dekkers, Olaf M. and Habra, Mouhammed Amir and Fassnacht, Martin}, title = {Adjuvant platinum-based chemotherapy in radically resected adrenocortical carcinoma: a cohort study}, series = {British Journal of Cancer}, volume = {125}, journal = {British Journal of Cancer}, number = {9}, issn = {1532-1827}, doi = {10.1038/s41416-021-01513-8}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-273000}, pages = {1233-1238}, year = {2021}, abstract = {Background After radical resection, patients with adrenocortical carcinoma (ACC) frequently experience recurrence and, therefore, effective adjuvant treatment is urgently needed. The aim of the study was to investigate the role of adjuvant platinum-based therapy. Methods In this retrospective multicentre cohort study, we identified patients treated with adjuvant platinum-based chemotherapy after radical resection and compared them with patients without adjuvant chemotherapy. Recurrence-free and overall survival (RFS/OS) were investigated in a matched group analysis and by applying a propensity score matching using the full control cohort (n = 268). For both approaches, we accounted for immortal time bias. Results Of the 31 patients in the platinum cohort (R0 n = 25, RX n = 4, R1 n = 2; ENSAT Stage II n = 11, III n = 16, IV n = 4, median Ki67 30\%, mitotane n = 28), 14 experienced recurrence compared to 29 of 31 matched controls (median RFS after the landmark at 3 months 17.3 vs. 7.3 months; adjusted HR 0.19 (95\% CI 0.09-0.42; P < 0.001). Using propensity score matching, the HR for RFS was 0.45 (0.29-0.89, P = 0.021) and for OS 0.25 (0.09-0.69; P = 0.007). Conclusions Our study provides the first evidence that adjuvant platinum-based chemotherapy may be associated with prolonged recurrence-free and overall survival in patients with ACC and a very high risk for recurrence.}, language = {en} } @article{JanzZinkCirnuetal.2021, author = {Janz, Anna and Zink, Miriam and Cirnu, Alexandra and Hartleb, Annika and Albrecht, Christina and Rost, Simone and Klopocki, Eva and G{\"u}nther, Katharina and Edenhofer, Frank and Erg{\"u}n, S{\"u}leyman and Gerull, Brenda}, title = {CRISPR/Cas9-edited PKP2 knock-out (JMUi001-A-2) and DSG2 knock-out (JMUi001-A-3) iPSC lines as an isogenic human model system for arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM)}, series = {Stem Cell Research}, volume = {53}, journal = {Stem Cell Research}, doi = {10.1016/j.scr.2021.102256}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-259846}, pages = {102256}, year = {2021}, abstract = {Arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM) is characterized by fibro-fatty replacement of the myocardium, heart failure and life-threatening ventricular arrhythmias. Causal mutations were identified in genes encoding for proteins of the desmosomes, predominantly plakophilin-2 (PKP2) and desmoglein-2 (DSG2). We generated gene-edited knock-out iPSC lines for PKP2 (JMUi001-A-2) and DSG2 (JMUi001-A-3) using the CRISPR/Cas9 system in a healthy control iPSC background (JMUi001A). Stem cell-like morphology, robust expression of pluripotency markers, embryoid body formation and normal karyotypes confirmed the generation of high quality iPSCs to provide a novel isogenic human in vitro model system mimicking ACM when differentiated into cardiomyocytes.}, language = {en} } @article{HankirRotzingerNordbecketal.2021, author = {Hankir, Mohammed K. and Rotzinger, Laura and Nordbeck, Arno and Corteville, Caroline and Dischinger, Ulrich and Knop, Juna-Lisa and Hoffmann, Annett and Otto, Christoph and Seyfried, Florian}, title = {Leptin receptors are not required for Roux-en-Y gastric bypass surgery to normalize energy and glucose homeostasis in rats}, series = {Nutrients}, volume = {13}, journal = {Nutrients}, number = {5}, issn = {2072-6643}, doi = {10.3390/nu13051544}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-239550}, year = {2021}, abstract = {Sensitization to the adipokine leptin is a promising therapeutic strategy against obesity and its comorbidities and has been proposed to contribute to the lasting metabolic benefits of Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) surgery. We formally tested this idea using Zucker fatty fa/fa rats as an established genetic model of obesity, glucose intolerance, and fatty liver due to leptin receptor deficiency. We show that the changes in body weight in these rats following RYGB largely overlaps with that of diet-induced obese Wistar rats with intact leptin receptors. Further, food intake and oral glucose tolerance were normalized in RYGB-treated Zucker fatty fa/fa rats to the levels of lean Zucker fatty fa/+ controls, in association with increased glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and insulin release. In contrast, while fatty liver was also normalized in RYGB-treated Zucker fatty fa/fa rats, their circulating levels of the liver enzyme alanine aminotransferase (ALT) remained elevated at the level of obese Zucker fatty fa/fa controls. These findings suggest that the leptin system is not required for the normalization of energy and glucose homeostasis associated with RYGB, but that its potential contribution to the improvements in liver health postoperatively merits further investigation.}, language = {en} } @article{CanuPuglisiBerchiallaetal.2021, author = {Canu, Letizia and Puglisi, Soraya and Berchialla, Paola and De Filpo, Giuseppina and Brignardello, Francesca and Schiavi, Francesca and Ferrara, Alfonso Massimiliano and Zovato, Stefania and Luconi, Michaela and Pia, Anna and Appetecchia, Marialuisa and Arvat, Emanuela and Letizia, Claudio and Maccario, Mauro and Parasiliti-Caprino, Mirko and Altieri, Barbara and Faggiano, Antongiulio and Modica, Roberta and Morelli, Valentina and Arosio, Maura and Verga, Uberta and Pellegrino, Micaela and Petramala, Luigi and Concistr{\`e}, Antonio and Razzore, Paola and Ercolino, Tonino and Rapizzi, Elena and Maggi, Mario and Stigliano, Antonio and Burrello, Jacopo and Terzolo, Massimo and Opocher, Giuseppe and Mannelli, Massimo and Reimondo, Giuseppe}, title = {A multicenter epidemiological study on second malignancy in non-syndromic pheochromocytoma/paraganglioma patients in Italy}, series = {Cancers}, volume = {13}, journal = {Cancers}, number = {22}, issn = {2072-6694}, doi = {10.3390/cancers13225831}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-250148}, year = {2021}, abstract = {No studies have carried out an extensive analysis of the possible association between non-syndromic pheochromocytomas and paragangliomas (PPGLs) and other malignancies. To assess >the risk of additional malignancy in PPGL, we retrospectively evaluated 741 patients with PPGLs followed-up in twelve referral centers in Italy. Incidence of second malignant tumors was compared between this cohort and Italian patients with two subsequent malignancies. Among our patients, 95 (12.8\%) developed a second malignant tumor, which were mainly prostate, colorectal and lung/bronchial cancers in males, breast cancer, differentiated thyroid cancer and melanoma in females. The standardized incidence ratio was 9.59 (95\% CI 5.46-15.71) in males and 13.21 (95\% CI 7.52-21.63) in females. At multivariable analysis, the risk of developing a second malignant tumor increased with age at diagnosis (HR 2.50, 95\% CI 1.15-5.44, p = 0.021 for 50-59 vs. <50-year category; HR 3.46, 95\% CI 1.67-7.15, p < 0.001 for >60- vs. <50-year). In patients with available genetic evaluation, a positive genetic test was inversely associated with the risk of developing a second tumor (HR 0.25, 95\% CI 0.10-0.63, p = 0.003). In conclusion, PPGLs patients have higher incidence of additional malignant tumors compared to the general population who had a first malignancy, which could have an impact on the surveillance strategy.}, language = {en} } @article{SahitiMorbachCejkaetal.2021, author = {Sahiti, Floran and Morbach, Caroline and Cejka, Vladimir and Albert, Judith and Eichner, Felizitas A. and Gelbrich, G{\"o}tz and Heuschmann, Peter U. and St{\"o}rk, Stefan}, title = {Left Ventricular Remodeling and Myocardial Work: Results From the Population-Based STAAB Cohort Study}, series = {Frontiers in Cardiovascular Medicine}, volume = {8}, journal = {Frontiers in Cardiovascular Medicine}, issn = {2297-055X}, doi = {10.3389/fcvm.2021.669335}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-240480}, year = {2021}, abstract = {Introduction: Left ventricular (LV) dilatation and LV hypertrophy are acknowledged precursors of myocardial dysfunction and ultimately of heart failure, but the implications of abnormal LV geometry on myocardial function are not well-understood. Non-invasive LV myocardial work (MyW) assessment based on echocardiography-derived pressure-strain loops offers the opportunity to study detailed myocardial function in larger cohorts. We aimed to assess the relationship of LV geometry with MyW indices in general population free from heart failure. Methods and Results: We report cross-sectional baseline data from the Characteristics and Course of Heart Failure Stages A-B and Determinants of Progression (STAAB) cohort study investigating a representative sample of the general population of W{\"u}rzburg, Germany, aged 30-79 years. MyW analysis was performed in 1,926 individuals who were in sinus rhythm and free from valvular disease (49.3\% female, 54 ± 12 years). In multivariable regression, higher LV volume was associated with higher global wasted work (GWW) (+0.5 mmHg\% per mL/m\(^2\), p < 0.001) and lower global work efficiency (GWE) (-0.02\% per mL/m\(^2\), p < 0.01), while higher LV mass was associated with higher GWW (+0.45 mmHg\% per g/m\(^2\), p < 0.001) and global constructive work (GCW) (+2.05 mmHg\% per g/m\(^2\), p < 0.01) and lower GWE (-0.015\% per g/m\(^2\), p < 0.001). This was dominated by the blood pressure level and also observed in participants with normal LV geometry and concomitant hypertension. Conclusion: Abnormal LV geometric profiles were associated with a higher amount of wasted work, which translated into reduced work efficiency. The pattern of a disproportionate increase in GWW with higher LV mass might be an early sign of hypertensive heart disease.}, language = {en} } @article{ShemerMekiesBenJehudaetal.2021, author = {Shemer, Yuval and Mekies, Lucy N. and Ben Jehuda, Ronen and Baskin, Polina and Shulman, Rita and Eisen, Binyamin and Regev, Danielle and Arbustini, Eloisa and Gerull, Brenda and Gherghiceanu, Mihaela and Gottlieb, Eyal and Arad, Michael and Binah, Ofer}, title = {Investigating LMNA-related dilated cardiomyopathy using human induced Pluripotent Stem Cell-derived cardiomyocytes}, series = {International Journal of Molecular Sciences}, volume = {22}, journal = {International Journal of Molecular Sciences}, number = {15}, issn = {1422-0067}, doi = {10.3390/ijms22157874}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-285673}, year = {2021}, abstract = {LMNA-related dilated cardiomyopathy is an inherited heart disease caused by mutations in the LMNA gene encoding for lamin A/C. The disease is characterized by left ventricular enlargement and impaired systolic function associated with conduction defects and ventricular arrhythmias. We hypothesized that LMNA-mutated patients' induced Pluripotent Stem Cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs) display electrophysiological abnormalities, thus constituting a suitable tool for deciphering the arrhythmogenic mechanisms of the disease, and possibly for developing novel therapeutic modalities. iPSC-CMs were generated from two related patients (father and son) carrying the same E342K mutation in the LMNA gene. Compared to control iPSC-CMs, LMNA-mutated iPSC-CMs exhibited the following electrophysiological abnormalities: (1) decreased spontaneous action potential beat rate and decreased pacemaker current (I\(_f\)) density; (2) prolonged action potential duration and increased L-type Ca\(^{2+}\) current (I\(_{Ca,L}\)) density; (3) delayed afterdepolarizations (DADs), arrhythmias and increased beat rate variability; (4) DADs, arrhythmias and cessation of spontaneous firing in response to β-adrenergic stimulation and rapid pacing. Additionally, compared to healthy control, LMNA-mutated iPSC-CMs displayed nuclear morphological irregularities and gene expression alterations. Notably, KB-R7943, a selective inhibitor of the reverse-mode of the Na\(^+\)/Ca\(^{2+}\) exchanger, blocked the DADs in LMNA-mutated iPSC-CMs. Our findings demonstrate cellular electrophysiological mechanisms underlying the arrhythmias in LMNA-related dilated cardiomyopathy.}, language = {en} } @article{HornKristLiebetal.2021, author = {Horn, A. and Krist, L. and Lieb, W. and Montellano, F. A. and Kohls, M. and Haas, K. and Gelbrich, G. and Bolay-Gehrig, S. J. and Morbach, C. and Reese, J. P. and St{\"o}rk, S. and Fricke, J. and Zoller, T. and Schmidt, S. and Triller, P. and Kretzler, L. and R{\"o}nnefarth, M. and Von Kalle, C. and Willich, S. N. and Kurth, F. and Steinbeis, F. and Witzenrath, M. and Bahmer, T. and Hermes, A. and Krawczak, M. and Reinke, L. and Maetzler, C. and Franzenburg, J. and Enderle, J. and Flinspach, A. and Vehreschild, J. and Schons, M. and Illig, T. and Anton, G. and Ungeth{\"u}m, K. and Finkenberg, B. C. and Gehrig, M. T. and Savaskan, N. and Heuschmann, P. U. and Keil, T. and Schreiber, S.}, title = {Long-term health sequelae and quality of life at least 6 months after infection with SARS-CoV-2: design and rationale of the COVIDOM-study as part of the NAPKON population-based cohort platform (POP)}, series = {Infection}, volume = {49}, journal = {Infection}, number = {6}, issn = {0300-8126}, doi = {10.1007/s15010-021-01707-5}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-308960}, pages = {1277-1287}, year = {2021}, abstract = {Purpose Over the course of COVID-19 pandemic, evidence has accumulated that SARS-CoV-2 infections may affect multiple organs and have serious clinical sequelae, but on-site clinical examinations with non-hospitalized samples are rare. We, therefore, aimed to systematically assess the long-term health status of samples of hospitalized and non-hospitalized SARS-CoV-2 infected individuals from three regions in Germany. Methods The present paper describes the COVIDOM-study within the population-based cohort platform (POP) which has been established under the auspices of the NAPKON infrastructure (German National Pandemic Cohort Network) of the national Network University Medicine (NUM). Comprehensive health assessments among SARS-CoV-2 infected individuals are conducted at least 6 months after the acute infection at the study sites Kiel, W{\"u}rzburg and Berlin. Potential participants were identified and contacted via the local public health authorities, irrespective of the severity of the initial infection. A harmonized examination protocol has been implemented, consisting of detailed assessments of medical history, physical examinations, and the collection of multiple biosamples (e.g., serum, plasma, saliva, urine) for future analyses. In addition, patient-reported perception of the impact of local pandemic-related measures and infection on quality-of-life are obtained. Results As of July 2021, in total 6813 individuals infected in 2020 have been invited into the COVIDOM-study. Of these, about 36\% wished to participate and 1295 have already been examined at least once. Conclusion NAPKON-POP COVIDOM-study complements other Long COVID studies assessing the long-term consequences of an infection with SARS-CoV-2 by providing detailed health data of population-based samples, including individuals with various degrees of disease severity. Trial registration Registered at the German registry for clinical studies (DRKS00023742).}, language = {en} } @article{NotzLotzHerrmannetal.2021, author = {Notz, Quirin and Lotz, Christopher and Herrmann, Johannes and Vogt, Marius and Schlesinger, Tobias and Kredel, Markus and Muellges, Wolfgang and Weismann, Dirk and Westermaier, Thomas and Meybohm, Patrick and Kranke, Peter}, title = {Severe neurological complications in critically ill COVID‑19 patients}, series = {Journal of Neurology}, journal = {Journal of Neurology}, issn = {0340-5354}, doi = {10.1007/s00415-020-10152-7}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-232429}, pages = {1576-1579}, year = {2021}, abstract = {No abstract available.}, language = {en} } @article{SchraderRieseKurlbaumetal.2021, author = {Schrader, Nikolas and Riese, Thorsten and Kurlbaum, Max and Meybohm, Patrick and Kredel, Markus and Surat, G{\"u}zin and Scherf-Clavel, Oliver and Strate, Alexander and Pospiech, Andreas and Hoppe, Kerstin}, title = {Personalized antibiotic therapy for the critically ill: Implementation strategies and effects on clinical outcome of piperacillin therapeutic drug monitoring — a descriptive retrospective analysis}, series = {Antibiotics}, volume = {10}, journal = {Antibiotics}, number = {12}, issn = {2079-6382}, doi = {10.3390/antibiotics10121452}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-250052}, year = {2021}, abstract = {Therapeutic drug monitoring (TDM) is increasingly relevant for an individualized antibiotic therapy and subsequently a necessary tool to reduce multidrug-resistant pathogens, especially in light of diminishing antimicrobial capabilities. Critical illness is associated with profound pharmacokinetic and pharmacodynamic alterations, which challenge dose finding and the application of particularly hydrophilic drugs such as β-lactam antibiotics. Methods: Implementation strategy, potential benefit, and practicability of the developed standard operating procedures were retrospectively analyzed from January to December 2020. Furthermore, the efficacy of the proposed dosing target of piperacillin in critically ill patients was evaluated. Results: In total, 160 patients received piperacillin/tazobactam therapy and were subsequently included in the study. Of them, 114 patients received piperacillin/tazobactam by continuous infusion and had at least one measurement of piperacillin serum level according to the standard operating procedure. In total, 271 measurements were performed with an average level of 79.0 ± 46.0 mg/L. Seventy-one piperacillin levels exceeded 100 mg/L and six levels were lower than 22.5 mg/L. The high-level and the low-level group differed significantly in infection laboratory parameters (CRP (mg/dL) 20.18 ± 11.71 vs. 5.75 ± 5.33) and renal function [glomerular filtration rate (mL/min/1.75 m2) 40.85 ± 26.74 vs. 120.50 ± 70.48]. Conclusions: Piperacillin levels are unpredictable in critically ill patients. TDM during piperacillin/tazobactam therapy is highly recommended for all patients. Although our implementation strategy was effective, further strategies implemented into the daily clinical workflow might support the health care staff and increase the clinicians' alertness.}, language = {en} } @article{BeierleSchobelVogeletal.2021, author = {Beierle, Felix and Schobel, Johannes and Vogel, Carsten and Allgaier, Johannes and Mulansky, Lena and Haug, Fabian and Haug, Julian and Schlee, Winfried and Holfelder, Marc and Stach, Michael and Schickler, Marc and Baumeister, Harald and Cohrdes, Caroline and Deckert, J{\"u}rgen and Deserno, Lorenz and Edler, Johanna-Sophie and Eichner, Felizitas A. and Greger, Helmut and Hein, Grit and Heuschmann, Peter and John, Dennis and Kestler, Hans A. and Krefting, Dagmar and Langguth, Berthold and Meybohm, Patrick and Probst, Thomas and Reichert, Manfred and Romanos, Marcel and St{\"o}rk, Stefan and Terhorst, Yannik and Weiß, Martin and Pryss, R{\"u}diger}, title = {Corona Health — A Study- and Sensor-Based Mobile App Platform Exploring Aspects of the COVID-19 Pandemic}, series = {International Journal of Environmental Research and Public Health}, volume = {18}, journal = {International Journal of Environmental Research and Public Health}, number = {14}, issn = {1660-4601}, doi = {10.3390/ijerph18147395}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-242658}, year = {2021}, abstract = {Physical and mental well-being during the COVID-19 pandemic is typically assessed via surveys, which might make it difficult to conduct longitudinal studies and might lead to data suffering from recall bias. Ecological momentary assessment (EMA) driven smartphone apps can help alleviate such issues, allowing for in situ recordings. Implementing such an app is not trivial, necessitates strict regulatory and legal requirements, and requires short development cycles to appropriately react to abrupt changes in the pandemic. Based on an existing app framework, we developed Corona Health, an app that serves as a platform for deploying questionnaire-based studies in combination with recordings of mobile sensors. In this paper, we present the technical details of Corona Health and provide first insights into the collected data. Through collaborative efforts from experts from public health, medicine, psychology, and computer science, we released Corona Health publicly on Google Play and the Apple App Store (in July 2020) in eight languages and attracted 7290 installations so far. Currently, five studies related to physical and mental well-being are deployed and 17,241 questionnaires have been filled out. Corona Health proves to be a viable tool for conducting research related to the COVID-19 pandemic and can serve as a blueprint for future EMA-based studies. The data we collected will substantially improve our knowledge on mental and physical health states, traits and trajectories as well as its risk and protective factors over the course of the COVID-19 pandemic and its diverse prevention measures.}, language = {en} } @article{AndelovicWinterKampfetal.2021, author = {Andelovic, Kristina and Winter, Patrick and Kampf, Thomas and Xu, Anton and Jakob, Peter Michael and Herold, Volker and Bauer, Wolfgang Rudolf and Zernecke, Alma}, title = {2D Projection Maps of WSS and OSI Reveal Distinct Spatiotemporal Changes in Hemodynamics in the Murine Aorta during Ageing and Atherosclerosis}, series = {Biomedicines}, volume = {9}, journal = {Biomedicines}, number = {12}, issn = {2227-9059}, doi = {10.3390/biomedicines9121856}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-252164}, year = {2021}, abstract = {Growth, ageing and atherosclerotic plaque development alter the biomechanical forces acting on the vessel wall. However, monitoring the detailed local changes in wall shear stress (WSS) at distinct sites of the murine aortic arch over time has been challenging. Here, we studied the temporal and spatial changes in flow, WSS, oscillatory shear index (OSI) and elastic properties of healthy wildtype (WT, n = 5) and atherosclerotic apolipoprotein E-deficient (Apoe\(^{-/-}\), n = 6) mice during ageing and atherosclerosis using high-resolution 4D flow magnetic resonance imaging (MRI). Spatially resolved 2D projection maps of WSS and OSI of the complete aortic arch were generated, allowing the pixel-wise statistical analysis of inter- and intragroup hemodynamic changes over time and local correlations between WSS, pulse wave velocity (PWV), plaque and vessel wall characteristics. The study revealed converse differences of local hemodynamic profiles in healthy WT and atherosclerotic Apoe\(^{-/-}\) mice, and we identified the circumferential WSS as potential marker of plaque size and composition in advanced atherosclerosis and the radial strain as a potential marker for vascular elasticity. Two-dimensional (2D) projection maps of WSS and OSI, including statistical analysis provide a powerful tool to monitor local aortic hemodynamics during ageing and atherosclerosis. The correlation of spatially resolved hemodynamics and plaque characteristics could significantly improve our understanding of the impact of hemodynamics on atherosclerosis, which may be key to understand plaque progression towards vulnerability.}, language = {en} } @article{PetriLengenfelderVoelkeretal.2021, author = {Petri, Nils and Lengenfelder, Bj{\"o}rn and Voelker, Wolfram and Nordbeck, Peter}, title = {Interventional closure of aortomitral perforation after TAVR: A case report}, series = {Catheterization and Cardiovascular Interventions}, volume = {98}, journal = {Catheterization and Cardiovascular Interventions}, number = {3}, doi = {10.1002/ccd.29561}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-256625}, pages = {E483-E485}, year = {2021}, abstract = {Despite TAVR emerging as the gold standard for a broad spectrum of patients, it is associated with serious complications. In this report we present a case, where a TAVR procedure led to a perforation at the aortomitral continuity, discuss the risk factors for the occurrence of perforations and how we decided to treat the patient.}, language = {en} } @article{SbieraKircherAltierietal.2021, author = {Sbiera, Iuliu and Kircher, Stefan and Altieri, Barbara and Lenz, Kerstin and Hantel, Constanze and Fassnacht, Martin and Sbiera, Silviu and Kroiss, Matthias}, title = {Role of FGF Receptors and Their Pathways in Adrenocortical Tumors and Possible Therapeutic Implications}, series = {Frontiers in Endocrinology}, volume = {12}, journal = {Frontiers in Endocrinology}, issn = {1664-2392}, doi = {10.3389/fendo.2021.795116}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-251953}, year = {2021}, abstract = {Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare endocrine malignancy and treatment of advanced disease is challenging. Clinical trials with multi-tyrosine kinase inhibitors in the past have yielded disappointing results. Here, we investigated fibroblast growth factor (FGF) receptors and their pathways in adrenocortical tumors as potential treatment targets. We performed real-time RT-PCR of 93 FGF pathway related genes in a cohort of 39 fresh frozen benign and malignant adrenocortical, 9 non-adrenal tissues and 4 cell lines. The expression of FGF receptors was validated in 166 formalin-fixed paraffin embedded (FFPE) tissues using RNA in situ hybridization (RNAscope) and correlated with clinical data. In malignant compared to benign adrenal tumors, we found significant differences in the expression of 16/94 FGF receptor pathway related genes. Genes involved in tissue differentiation and metastatic spread through epithelial to mesechymal transition were most strongly altered. The therapeutically targetable FGF receptors 1 and 4 were upregulated 4.6- and 6-fold, respectively, in malignant compared to benign adrenocortical tumors, which was confirmed by RNAscope in FFPE samples. High expression of FGFR1 and 4 was significantly associated with worse patient prognosis in univariate analysis. After multivariate adjustment for the known prognostic factors Ki-67 and ENSAT tumor stage, FGFR1 remained significantly associated with recurrence-free survival (HR=6.10, 95\%CI: 1.78 - 20.86, p=0.004) and FGFR4 with overall survival (HR=3.23, 95\%CI: 1.52 - 6.88, p=0.002). Collectively, our study supports a role of FGF pathways in malignant adrenocortical tumors. Quantification of FGF receptors may enable a stratification of ACC for the use of FGFR inhibitors in future clinical trials.}, language = {en} } @article{DischingerHasingerKoenigsraineretal.2021, author = {Dischinger, Ulrich and Hasinger, Julia and K{\"o}nigsrainer, Malina and Corteville, Carolin and Otto, Christoph and Fassnacht, Martin and Hankir, Mohamed and Seyfried, Florian Johannes David}, title = {Toward a Medical Gastric Bypass: Chronic Feeding Studies With Liraglutide + PYY\(_{3-36}\) Combination Therapy in Diet-Induced Obese Rats}, series = {Frontiers in Endocrinology}, volume = {11}, journal = {Frontiers in Endocrinology}, issn = {1664-2392}, doi = {10.3389/fendo.2020.598843}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-223113}, year = {2021}, abstract = {Background Combination therapies of anorectic gut hormones partially mimic the beneficial effects of bariatric surgery. Thus far, the effects of a combined chronic systemic administration of Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and peptide tyrosine tyrosine 3-36 (PYY\(_{3-36}\)) have not been directly compared to Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) in a standardized experimental setting. Methods High-fat diet (HFD)-induced obese male Wistar rats were randomized into six treatment groups: (1) RYGB, (2) sham-operation (shams), (3) liraglutide, (4) PYY\(_{3-36}\), (5) PYY\(_{3-36}\)+liraglutide (6), saline. Animals were kept on a free choice high- and low-fat diet. Food intake, preference, and body weight were measured daily for 4 weeks. Open field (OP) and elevated plus maze (EPM) tests were performed. Results RYGB reduced food intake and achieved sustained weight loss. Combined PYY\(_{3-36}\)+liraglutide treatment led to similar and plateaued weight loss compared to RYGB. Combined PYY\(_{3-36}\)+liraglutide treatment was superior to PYY\(_{3-36}\) (p ≤ 0.0001) and liraglutide (p ≤ 0.05 or p ≤ 0.01) mono-therapy. PYY\(_{3-36}\)+liraglutide treatment and RYGB also reduced overall food intake and (less pronounced) high-fat preference compared to controls. The animals showed no signs of abnormal behavior in OF or EPM. Conclusions Liraglutide and PYY\(_{3-36}\) combination therapy vastly mimics reduced food intake, food choice and weight reducing benefits of RYGB.}, language = {en} } @article{HaringReinerLiuetal.2021, author = {Haring, Bernhard and Reiner, Alexander P. and Liu, Jungmin and Tobias, Deirdre K. and Whitsel, Eric and Berger, Jeffrey S. and Desai, Pinkal and Wassertheil-Smoller, Sylvia and LaMonte, Michael J. and Hayden, Kathleen and Bick, Alexander G. and Natarajan, Pradeep and Weinstock, Joshua S. and Nguyen, Patricia K. and Stefanick, Marcia and Simon, Michael S. and Eaton, Charles and Kooperberg, Charles and Manson, JoAnn E.}, title = {Healthy Lifestyle and Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential. Results from the Women's Health Initiative}, series = {Journal of the American Heart Association}, volume = {10}, journal = {Journal of the American Heart Association}, number = {5}, doi = {10.1161/JAHA.120.018789}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-236146}, year = {2021}, abstract = {Background Presence of clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) is associated with a higher risk of atherosclerotic cardiovascular disease, cancer, and mortality. The relationship between a healthy lifestyle and CHIP is unknown. Methods and Results This analysis included 8709 postmenopausal women (mean age, 66.5 years) enrolled in the WHI (Women's Health Initiative), free of cancer or cardiovascular disease, with deep-coverage whole genome sequencing data available. Information on lifestyle factors (body mass index, smoking, physical activity, and diet quality) was obtained, and a healthy lifestyle score was created on the basis of healthy criteria met (0 point [least healthy] to 4 points [most healthy]). CHIP was derived on the basis of a prespecified list of leukemogenic driver mutations. The prevalence of CHIP was 8.6\%. A higher healthy lifestyle score was not associated with CHIP (multivariable-adjusted odds ratio [OR] [95\% CI], 0.99 [0.80-1.23] and 1.13 [0.93-1.37]) for the upper (3 or 4 points) and middle category (2 points), respectively, versus referent (0 or 1 point). Across score components, a normal and overweight body mass index compared with obese was significantly associated with a lower odds for CHIP (OR, 0.71 [95\% CI, 0.57-0.88] and 0.83 [95\% CI, 0.68-1.01], respectively; P-trend 0.0015). Having never smoked compared with being a current smoker tended to be associated with lower odds for CHIP. Conclusions A healthy lifestyle, based on a composite score, was not related to CHIP among postmenopausal women. However, across individual lifestyle factors, having a normal body mass index was strongly associated with a lower prevalence of CHIP. These findings support the idea that certain healthy lifestyle factors are associated with a lower frequency of CHIP.}, language = {en} } @article{TraubHusseiniWeber2021, author = {Traub, Jan and Husseini, Leila and Weber, Martin S.}, title = {B cells and antibodies as targets of therapeutic intervention in neuromyelitis optica spectrum disorders}, series = {Pharmaceuticals}, volume = {14}, journal = {Pharmaceuticals}, number = {1}, issn = {1424-8247}, doi = {10.3390/ph14010037}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-222957}, year = {2021}, abstract = {The first description of neuromyelitis optica by Eug{\`e}ne Devic and Fernand Gault dates back to the 19th century, but only the discovery of aquaporin-4 autoantibodies in a major subset of affected patients in 2004 led to a fundamentally revised disease concept: Neuromyelits optica spectrum disorders (NMOSD) are now considered autoantibody-mediated autoimmune diseases, bringing the pivotal pathogenetic role of B cells and plasma cells into focus. Not long ago, there was no approved medication for this deleterious disease and off-label therapies were the only treatment options for affected patients. Within the last years, there has been a tremendous development of novel therapies with diverse treatment strategies: immunosuppression, B cell depletion, complement factor antagonism and interleukin-6 receptor blockage were shown to be effective and promising therapeutic interventions. This has led to the long-expected official approval of eculizumab in 2019 and inebilizumab in 2020. In this article, we review current pathogenetic concepts in NMOSD with a focus on the role of B cells and autoantibodies as major contributors to the propagation of these diseases. Lastly, by highlighting promising experimental and future treatment options, we aim to round up the current state of knowledge on the therapeutic arsenal in NMOSD.}, language = {en} } @article{ChenLiuWeidemannetal.2021, author = {Chen, Menjia and Liu, Dan and Weidemann, Frank and Lengenfelder, Bj{\"o}rn Daniel and Ertl, Georg and Hu, Kai and Frantz, Stefan and Nordbeck, Peter}, title = {Echocardiographic risk factors of left ventricular thrombus in patients with acute anterior myocardial infarction}, series = {ESC Heart Failure}, volume = {8}, journal = {ESC Heart Failure}, number = {6}, doi = {10.1002/ehf2.13605}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-261067}, pages = {5248-5258}, year = {2021}, abstract = {Aims This study aimed to identify echocardiographic determinants of left ventricular thrombus (LVT) formation after acute anterior myocardial infarction (MI). Methods and results This case-control study comprised 55 acute anterior MI patients with LVT as cases and 55 acute anterior MI patients without LVT as controls, who were selected from a cohort of consecutive patients with ischemic heart failure in our hospital. The cases and controls were matched for age, sex, and left ventricular ejection fraction. LVT was detected by routine/contrast echocardiography or cardiac magnetic resonance imaging during the first 3 months following MI. Formation of apical aneurysm after MI was independently associated with LVT formation [72.0\% vs. 43.5\%, odds ratio (OR) = 5.06, 95\% confidence interval (CI) 1.65-15.48, P = 0.005]. Echocardiographic risk factors associated with LVT formation included reduced mitral annular plane systolic excursion (<7 mm, OR = 4.69, 95\% CI 1.84-11.95, P = 0.001), moderate-severe diastolic dysfunction (OR = 2.71, 95\% CI 1.11-6.57, P = 0.028), and right ventricular (RV) dysfunction [reduced tricuspid annular plane systolic excursion < 17 mm (OR = 5.48, 95\% CI 2.12-14.13, P < 0.001), reduced RV fractional area change < 0.35 (OR = 3.32, 95\% CI 1.20-9.18, P = 0.021), and enlarged RV mid diameter (per 5 mm increase OR = 1.62, 95\% CI 1.12-2.34, P = 0.010)]. Reduced tricuspid annular plane systolic excursion (<17 mm) significantly associated with increased risk of LVT in anterior MI patients (OR = 3.84, 95\% CI 1.37-10.75, P = 0.010), especially in those patients without apical aneurysm (OR = 5.12, 95\% CI 1.45-18.08, P = 0.011), independent of body mass index, hypertension, anaemia, mitral annular plane systolic excursion, and moderate-severe diastolic dysfunction. Conclusions Right ventricular dysfunction as determined by reduced TAPSE or RV fractional area change is independently associated with LVT formation in acute anterior MI patients, especially in the setting of MI patients without the formation of an apical aneurysm. This study suggests that besides assessment of left ventricular abnormalities, assessment of concomitant RV dysfunction is of importance on risk stratification of LVT formation in patients with acute anterior MI.}, language = {en} } @article{AdamKircherSbieraetal.2021, author = {Adam, Pia and Kircher, Stefan and Sbiera, Iuliu and Koehler, Viktoria Florentine and Berg, Elke and Kn{\"o}sel, Thomas and Sandner, Benjamin and Fenske, Wiebke Kristin and Bl{\"a}ker, Hendrik and Smaxwil, Constantin and Zielke, Andreas and Sipos, Bence and Allelein, Stephanie and Schott, Matthias and Dierks, Christine and Spitzweg, Christine and Fassnacht, Martin and Kroiss, Matthias}, title = {FGF-Receptors and PD-L1 in Anaplastic and Poorly Differentiated Thyroid Cancer: Evaluation of the Preclinical Rationale}, series = {Frontiers in Endocrinology}, volume = {12}, journal = {Frontiers in Endocrinology}, issn = {1664-2392}, doi = {10.3389/fendo.2021.712107}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-244653}, year = {2021}, abstract = {Background Treatment options for poorly differentiated (PDTC) and anaplastic (ATC) thyroid carcinoma are unsatisfactory and prognosis is generally poor. Lenvatinib (LEN), a multi-tyrosine kinase inhibitor targeting fibroblast growth factor receptors (FGFR) 1-4 is approved for advanced radioiodine refractory thyroid carcinoma, but response to single agent is poor in ATC. Recent reports of combining LEN with PD-1 inhibitor pembrolizumab (PEM) are promising. Materials and Methods Primary ATC (n=93) and PDTC (n=47) tissue samples diagnosed 1997-2019 at five German tertiary care centers were assessed for PD-L1 expression by immunohistochemistry using Tumor Proportion Score (TPS). FGFR 1-4 mRNA was quantified in 31 ATC and 14 PDTC with RNAscope in-situ hybridization. Normal thyroid tissue (NT) and papillary thyroid carcinoma (PTC) served as controls. Disease specific survival (DSS) was the primary outcome variable. Results PD-L1 TPS≥50\% was observed in 42\% of ATC and 26\% of PDTC specimens. Mean PD-L1 expression was significantly higher in ATC (TPS 30\%) than in PDTC (5\%; p<0.01) and NT (0\%, p<0.001). 53\% of PDTC samples had PD-L1 expression ≤5\%. FGFR mRNA expression was generally low in all samples but combined FGFR1-4 expression was significantly higher in PDTC and ATC compared to NT (each p<0.001). No impact of PD-L1 and FGFR 1-4 expression was observed on DSS. Conclusion High tumoral expression of PD-L1 in a large proportion of ATCs and a subgroup of PDTCs provides a rationale for immune checkpoint inhibition. FGFR expression is low thyroid tumor cells. The clinically observed synergism of PEM with LEN may be caused by immune modulation.}, language = {en} } @article{BarreaVetraniAltierietal.2021, author = {Barrea, Luigi and Vetrani, Claudia and Altieri, Barbara and Verde, Ludovica and Savastano, Silvia and Colao, Annamaria and Muscogiuri, Giovanna}, title = {The importance of being a 'lark' in post-menopausal women with obesity: a ploy to prevent type 2 diabetes mellitus?}, series = {Nutrients}, volume = {13}, journal = {Nutrients}, number = {11}, issn = {2072-6643}, doi = {10.3390/nu13113762}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-248572}, year = {2021}, abstract = {Chronotype is defined as the behavioral manifestation of circadian rhythms related to the external light-dark cycle. Evening chronotype has been associated with an increased risk of developing cardiometabolic diseases in obesity. Menopause is a lifestage associated with an increased risk of developing cardiometabolic diseases and a change in circadian rhythmicity compared to pre-menopause. However, the prevalence of chronotype categories in menopause and their role in determining menopause-related cardiometabolic risk, mostly in obesity, have not been investigated. Thus, we aimed to investigate the prevalence of chronotype categories in post-menopausal women with obesity and their role in menopause-related cardiometabolic risk. In this cross-sectional study we enrolled 49 pre-menopausal and 74 post-menopausal women with obesity. Anthropometric parameters, lifestyle habits, adherence to the Mediterranean Diet (MD), sleep quality, chronotype and the presence of type 2 diabetes mellitus (T2DM) and cardiovascular diseases (CVD) were studied. No significance differences were detected in terms of lifestyle and adherence to the MD between pre- and post-menopausal women. Chronotype was classified as morning in 66 (53.6\%), evening in 20 (16.3\%) and intermediate in 37 (30.1\%) women. In addition, pre-menopausal women with obesity showed a significantly higher chance to have an intermediate chronotype (OR = 2.21, 95\% CI 1.28-3.83; p = 0.004), whereas post-menopausal women with obesity showed a trend to have a higher morning chronotype (OR = 1.42, 95\% CI 0.98-2.06; p = 0.051), although this did not reach statistical significance. No significant differences were detected in terms of prevalence of evening chronotype between the two groups. However, the evening chronotype had a significantly higher risk to have T2DM compared to the morning (OR = 17.29, 95\% CI 2.40-124.27; p = 0.005) and intermediate chronotypes (OR = 30.86, 95\% CI 2.05-464.32; p = 0.013) in both pre- and post-menopausal women with obesity. In conclusion, the intermediate chronotype was significantly more prevalent in pre-menopausal women with obesity compared to post-menopausal women. Evening chronotype was associated to T2DM in both pre- and post-menopause. These results support the importance of including the assessment of chronotype in the management of women with obesity in post-menopause.}, language = {en} } @article{KrieterJeyaseelanRuethetal.2021, author = {Krieter, Detlef H. and Jeyaseelan, Jarline and R{\"u}th, Marieke and Lemke, Horst-Dieter and Wanner, Christoph and Drechsler, Christiane}, title = {Clinical hemocompatibility of double-filtration lipoprotein apheresis comparing polyethersulfone and ethylene-vinyl alcohol copolymer membranes}, series = {Artificial Organs}, volume = {45}, journal = {Artificial Organs}, number = {9}, doi = {10.1111/aor.13944}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-258307}, pages = {1104-1113}, year = {2021}, abstract = {Activation of the complement system and leukocytes by blood-membrane interactions may further promote arteriosclerosis typically present in patients on lipoprotein apheresis. As clinical data on the hemocompatibility of lipoprotein apheresis are scarce, a controlled clinical study comparing two different types of plasma separation and fractionation membranes used in double-filtration lipoprotein apheresis was urgently needed, as its outcome may influence clinical decision-making. In a prospective, randomized, crossover controlled trial, eight patients on double-filtration lipoprotein apheresis were subjected to one treatment with recent polyethersulfone (PES) plasma separation and fractionation membranes and one control treatment using a set of ethylene-vinyl alcohol copolymer (EVAL) membranes. White blood cell (WBC) and platelet (PC) counts, complement factor C5a and thrombin-antithrombin III (TAT) concentrations were determined in samples drawn at defined times from different sites of the extracorporeal blood and plasma circuit. With a nadir at 25 minutes, WBCs in EVAL decreased to 33.5 ± 10.7\% of baseline compared with 63.8 ± 22.0\% at 20 minutes in PES (P < .001). The maximum C5a levels in venous blood reentering the patients were measured at 30 minutes, being 30.0 ± 11.2 µg/L with EVAL and 12.3 ± 9.0 µg/L with PES (P < .05). The highest C5a concentrations were found in plasma after the plasma filters (EVAL 56.1 ± 22.0 µg/L at 15 minutes vs PES 23.3 ± 15.2 µg/L at 10 minutes; P < .001). PC did not significantly decrease over time with both membrane types, whereas TAT levels did not rise until the end of the treatment without differences between membranes. Regarding lipoprotein(a) and low-density lipoprotein (LDL) cholesterol removal, both membrane sets performed equally. Compared with EVAL, PES membranes cause less leukocyte and complement system activation, the classical parameters of hemocompatibility of extracorporeal treatment procedures, at identical treatment efficacy. Better hemocompatibility may avoid inflammation-promoting effects through blood-material interactions in patients requiring double-filtration lipoprotein apheresis.}, language = {en} } @article{DischingerHeckelBischleretal.2021, author = {Dischinger, Ulrich and Heckel, Tobias and Bischler, Thorsten and Hasinger, Julia and K{\"o}nigsrainer, Malina and Schmitt-B{\"o}hrer, Angelika and Otto, Christoph and Fassnacht, Martin and Seyfried, Florian and Hankir, Mohammed Khair}, title = {Roux-en-Y gastric bypass and caloric restriction but not gut hormone-based treatments profoundly impact the hypothalamic transcriptome in obese rats}, series = {Nutrients}, volume = {14}, journal = {Nutrients}, number = {1}, issn = {2072-6643}, doi = {10.3390/nu14010116}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-252392}, year = {2021}, abstract = {Background: The hypothalamus is an important brain region for the regulation of energy balance. Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) surgery and gut hormone-based treatments are known to reduce body weight, but their effects on hypothalamic gene expression and signaling pathways are poorly studied. Methods: Diet-induced obese male Wistar rats were randomized into the following groups: RYGB, sham operation, sham + body weight-matched (BWM) to the RYGB group, osmotic minipump delivering PYY3-36 (0.1 mg/kg/day), liraglutide s.c. (0.4 mg/kg/day), PYY3-36 + liraglutide, and saline. All groups (except BWM) were kept on a free choice of high- and low-fat diets. Four weeks after interventions, hypothalami were collected for RNA sequencing. Results: While rats in the RYGB, BWM, and PYY3-36 + liraglutide groups had comparable reductions in body weight, only RYGB and BWM treatment had a major impact on hypothalamic gene expression. In these groups, hypothalamic leptin receptor expression as well as the JAK-STAT, PI3K-Akt, and AMPK signaling pathways were upregulated. No significant changes could be detected in PYY3-36 + liraglutide-, liraglutide-, and PYY-treated groups. Conclusions: Despite causing similar body weight changes compared to RYGB and BWM, PYY3-36 + liraglutide treatment does not impact hypothalamic gene expression. Whether this striking difference is favorable or unfavorable to metabolic health in the long term requires further investigation.}, language = {en} } @article{DelgoboHeinrichsHapkeetal.2021, author = {Delgobo, Murilo and Heinrichs, Margarete and Hapke, Nils and Ashour, DiyaaElDin and Appel, Marc and Srivastava, Mugdha and Heckel, Tobias and Spyridopoulos, Ioakim and Hofmann, Ulrich and Frantz, Stefan and Ramos, Gustavo Campos}, title = {Terminally Differentiated CD4\(^+\) T Cells Promote Myocardial Inflammaging}, series = {Frontiers in Immunology}, volume = {12}, journal = {Frontiers in Immunology}, issn = {1664-3224}, doi = {10.3389/fimmu.2021.584538}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-229612}, year = {2021}, abstract = {The cardiovascular and immune systems undergo profound and intertwined alterations with aging. Recent studies have reported that an accumulation of memory and terminally differentiated T cells in elderly subjects can fuel myocardial aging and boost the progression of heart diseases. Nevertheless, it remains unclear whether the immunological senescence profile is sufficient to cause age-related cardiac deterioration or merely acts as an amplifier of previous tissue-intrinsic damage. Herein, we sought to decompose the causality in this cardio-immune crosstalk by studying young mice harboring a senescent-like expanded CD4\(^+\) T cell compartment. Thus, immunodeficient NSG-DR1 mice expressing HLA-DRB1*01:01 were transplanted with human CD4\(^+\) T cells purified from matching donors that rapidly engrafted and expanded in the recipients without causing xenograft reactions. In the donor subjects, the CD4\(^+\) T cell compartment was primarily composed of na{\"i}ve cells defined as CCR7\(^+\)CD45RO\(^-\). However, when transplanted into young lymphocyte-deficient mice, CD4\(^+\) T cells underwent homeostatic expansion, upregulated expression of PD-1 receptor and strongly shifted towards effector/memory (CCR7\(^-\) CD45RO\(^+\)) and terminally-differentiated phenotypes (CCR7\(^-\)CD45RO\(^-\)), as typically seen in elderly. Differentiated CD4\(^+\) T cells also infiltrated the myocardium of recipient mice at comparable levels to what is observed during physiological aging. In addition, young mice harboring an expanded CD4\(^+\) T cell compartment showed increased numbers of infiltrating monocytes, macrophages and dendritic cells in the heart. Bulk mRNA sequencing analyses further confirmed that expanding T-cells promote myocardial inflammaging, marked by a distinct age-related transcriptomic signature. Altogether, these data indicate that exaggerated CD4\(^+\) T-cell expansion and differentiation, a hallmark of the aging immune system, is sufficient to promote myocardial alterations compatible with inflammaging in juvenile healthy mice.}, language = {en} } @article{NowotnyAhmedBensingetal.2021, author = {Nowotny, Hanna and Ahmed, S. Faisal and Bensing, Sophie and Beun, Johan G. and Br{\"o}samle, Manuela and Chifu, Irina and Claahsen van der Grinten, Hedi and Clemente, Maria and Falhammar, Henrik and Hahner, Stefanie and Husebye, Eystein and Kristensen, Jette and Loli, Paola and Lajic, Svetlana and Reisch, Nicole}, title = {Therapy options for adrenal insufficiency and recommendations for the management of adrenal crisis}, series = {Endocrine}, volume = {71}, journal = {Endocrine}, number = {3}, organization = {Endo ERN (MTG1)}, issn = {1355-008X}, doi = {10.1007/s12020-021-02649-6}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-308769}, pages = {586-594}, year = {2021}, abstract = {Adrenal insufficiency (AI) is a life-threatening condition requiring life-long glucocorticoid (GC) substitution therapy, as well as stress adaptation to prevent adrenal crises. The number of individuals with primary and secondary adrenal insufficiency in Europe is estimated to be 20-50/100.000. A growing number of AI cases are due to side effects of GC treatment used in different treatment strategies for cancer and to immunotherapy in cancer treatment. The benefit of hormone replacement therapy is evident but long-term adverse effects may arise due to the non-physiological GC doses and treatment regimens used. Given multiple GC replacement formulations available comprising short-acting, intermediate, long-acting and novel modified-release hydrocortisone as well as subcutaneous formulations, this review offers a concise summary on the latest therapeutic improvements for treatment of AI and prevention of adrenal crises. As availability of various glucocorticoid formulations and access to expert centers across Europe varies widely, European Reference Networks on rare endocrine conditions aim at harmonizing treatment and ensure access to specialized patient care for individual case-by-case treatment decisions. To improve the availability across Europe to cost effective oral and parenteral formulations of hydrocortisone will save lives.}, language = {en} } @article{LiPamporakiFliedneretal.2021, author = {Li, Minghao and Pamporaki, Christina and Fliedner, Stephanie M. J. and Timmers, Henri J. L. M. and N{\"o}lting, Svenja and Beuschlein, Felix and Prejbisz, Aleksander and Remde, Hanna and Robledo, Mercedes and Bornstein, Stefan R. and Lenders, Jacques W. M. and Eisenhofer, Graeme and Bechmann, Nicole}, title = {Metastatic pheochromocytoma and paraganglioma: signs and symptoms related to catecholamine secretion}, series = {Discover Oncology}, volume = {12}, journal = {Discover Oncology}, issn = {2730-6011}, doi = {10.1007/s12672-021-00404-x}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-309901}, year = {2021}, abstract = {Background The presence or future development of metastatic pheochromocytomas or paragangliomas (mPPGLs) can be difficult to diagnose or predict at initial presentation. Since production of catecholamines from mPPGLs is different from non-metastatic tumors (non-mPPGLs), this study aimed to clarify whether presenting catecholamine-related signs and symptoms (cSS) might also differ. Methods The study included 249 patients, 43 with mPPGL and 206 with non-mPPGL. Clinical data at the time of biochemical diagnosis (i.e. at entry into the study) were used to generate a cumulative score of cSS for each patient. Results Patients with mPPGL were significantly younger (43.3 ± 14 vs. 48.9 ± 16.1 years) and included a lower proportion of females (39.5\% vs. 60.7\%) than patients with non-mPPGLs. Frequencies of signs and symptoms did not differ between the two groups. Patients with mPPGLs had lower (P < 0.001) urinary excretion of epinephrine (3.5 (IQR, 1.9—6.5) µg/day) than those with non-mPPGLs (19.1 (IQR, 4.3—70.2) µg/day). There was no difference in urinary excretion of norepinephrine. In patients with mPPGLs a high cSS score was associated with high urinary excretion of norepinephrine and normetanephrine. In contrast, in patients with non-mPPGLs, a high cSS was associated with high urinary excretion of epinephrine and metanephrine. Conclusion Although presenting signs and symptoms were associated with production of norepinephrine in patients with mPPGLs and of epinephrine in patients with non-mPPGLs, there were no differences in signs and symptoms between the two groups. Therefore, consideration of signs and symptoms does not appear helpful for distinguishing patients with and without mPPGLs.}, language = {en} } @article{MinnerSchreinerSaeger2021, author = {Minner, S. and Schreiner, J. and Saeger, W.}, title = {Adrenal cancer: relevance of different grading systems and subtypes}, series = {Clinical and Translational Oncology}, volume = {23}, journal = {Clinical and Translational Oncology}, number = {7}, issn = {1699-048X}, doi = {10.1007/s12094-020-02524-2}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-308479}, pages = {1350-1357}, year = {2021}, abstract = {Purpose The subclassification of adrenal cancers according to the WHO classification in ordinary, myxoid, oncocytic, and sarcomatoid as well as pediatric types is well established, but the criteria for each subtype are not sufficiently determined and the relative frequency of the different types of adrenal cancers has not been studied in large cohorts. Therefore, our large collection of surgically removed adrenal cancers should be reviewed o establish the criteria for the subtypes and to find out the frequency of the various types. Methods In our series of 521 adrenal cancers the scoring systems of Weiss et al., Hough et al., van Slooten et al. and the new Helsinki score system were used for the ordinary type of cancer (97\% of our series) and the myxoid type (0.8\%). For oncocytic carcinomas (2\%), the scoring system of Bisceglia et al. was applied. Results Discrepancies between benign and malignant diagnoses from the first thee classical scoring systems are not rare (22\% in our series) and could be resolved by the Helsinki score especially by Ki-67 index (more than 8\% unequivocally malignant). Since all our cancer cases are positive in the Helsinki score, this system can replace the three elder systems. For identification of sarcomatoid cancer as rarest type in our series (0.2\%), the scoring systems are not practical but additional immunostainings used for soft tissue tumors and in special cases molecular pathology are necessary to differentiate these cancers from adrenal sarcomas. According to the relative frequencies of the different subtypes of adrenal cancers the main type is the far most frequent (97\%) followed by the oncocytic type (2\%), the myxoid type (0.8\%) and the very rare sarcomatoid type (0.2\%). Conclusions The Helsinki score is the best for differentiating adrenal carcinomas of the main, the oncocytic, and the myxoid type in routine work. Additional scoring systems for these carcinomas are generally not any longer necessary. Signs of proliferation (mitoses and Ki-67 index) and necroses are the most important criteria for diagnosis of malignancy.}, language = {en} } @article{KasparFetteHankeetal.2021, author = {Kaspar, Mathias and Fette, Georg and Hanke, Monika and Ertl, Maximilian and Puppe, Frank and St{\"o}rk, Stefan}, title = {Automated provision of clinical routine data for a complex clinical follow-up study: A data warehouse solution}, series = {Health Informatics Journal}, volume = {28}, journal = {Health Informatics Journal}, number = {1}, doi = {10.1177/14604582211058081}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-260828}, year = {2021}, abstract = {A deep integration of routine care and research remains challenging in many respects. We aimed to show the feasibility of an automated transformation and transfer process feeding deeply structured data with a high level of granularity collected for a clinical prospective cohort study from our hospital information system to the study's electronic data capture system, while accounting for study-specific data and visits. We developed a system integrating all necessary software and organizational processes then used in the study. The process and key system components are described together with descriptive statistics to show its feasibility in general and to identify individual challenges in particular. Data of 2051 patients enrolled between 2014 and 2020 was transferred. We were able to automate the transfer of approximately 11 million individual data values, representing 95\% of all entered study data. These were recorded in n = 314 variables (28\% of all variables), with some variables being used multiple times for follow-up visits. Our validation approach allowed for constant good data quality over the course of the study. In conclusion, the automated transfer of multi-dimensional routine medical data from HIS to study databases using specific study data and visit structures is complex, yet viable.}, language = {en} } @article{RiedmeierDecarolisHaubitzetal.2021, author = {Riedmeier, Maria and Decarolis, Boris and Haubitz, Imme and M{\"u}ller, Sophie and Uttinger, Konstantin and B{\"o}rner, Kevin and Reibetanz, Joachim and Wiegering, Armin and H{\"a}rtel, Christoph and Schlegel, Paul-Gerhardt and Fassnacht, Martin and Wiegering, Verena}, title = {Adrenocortical carcinoma in childhood: a systematic review}, series = {Cancers}, volume = {13}, journal = {Cancers}, number = {21}, issn = {2072-6694}, doi = {10.3390/cancers13215266}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-248507}, year = {2021}, abstract = {Adrenocortical tumors are rare in children. This systematic review summarizes the published evidence on pediatric adrenocortical carcinoma (ACC) to provide a basis for a better understanding of the disease, investigate new molecular biomarkers and therapeutic targets, and define which patients may benefit from a more aggressive therapeutic approach. We included 137 studies with 3680 ACC patients (~65\% female) in our analysis. We found no randomized controlled trials, so this review mainly reflects retrospective data. Due to a specific mutation in the TP53 gene in ~80\% of Brazilian patients, that cohort was analyzed separately from series from other countries. Hormone analysis was described in 2569 of the 2874 patients (89\%). Most patients were diagnosed with localized disease, whereas 23\% had metastasis at primary diagnosis. Only 72\% of the patients achieved complete resection. In 334 children (23\%), recurrent disease was reported: 81\% — local recurrence, 19\% (n = 65) — distant metastases at relapse. Patients < 4 years old had a different distribution of tumor stages and hormone activity and better overall survival (p < 0.001). Although therapeutic approaches are typically multimodal, no consensus is available on effective standard treatments for advanced ACC. Thus, knowledge regarding pediatric ACC is still scarce and international prospective studies are needed to implement standardized clinical stratifications and risk-adapted therapeutic strategies.}, language = {en} } @article{PoppSchmittBoehrerLangeretal.2021, author = {Popp, Sandy and Schmitt-B{\"o}hrer, Angelika and Langer, Simon and Hofmann, Ulrich and Hommers, Leif and Schuh, Kai and Frantz, Stefan and Lesch, Klaus-Peter and Frey, Anna}, title = {5-HTT Deficiency in Male Mice Affects Healing and Behavior after Myocardial Infarction}, series = {Journal of Clinical Medicine}, volume = {10}, journal = {Journal of Clinical Medicine}, number = {14}, issn = {2077-0383}, doi = {10.3390/jcm10143104}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-242739}, year = {2021}, abstract = {Anxiety disorders and depression are common comorbidities in cardiac patients. Mice lacking the serotonin transporter (5-HTT) exhibit increased anxiety-like behavior. However, the role of 5-HTT deficiency on cardiac aging, and on healing and remodeling processes after myocardial infarction (MI), remains unclear. Cardiological evaluation of experimentally na{\"i}ve male mice revealed a mild cardiac dysfunction in ≥4-month-old 5-HTT knockout (-/-) animals. Following induction of chronic cardiac dysfunction (CCD) by MI vs. sham operation 5-HTT-/- mice with infarct sizes >30\% experienced 100\% mortality, while 50\% of 5-HTT+/- and 37\% of 5-HTT+/+ animals with large MI survived the 8-week observation period. Surviving (sham and MI < 30\%) 5-HTT-/- mutants displayed reduced exploratory activity and increased anxiety-like behavior in different approach-avoidance tasks. However, CCD failed to provoke a depressive-like behavioral response in either 5-Htt genotype. Mechanistic analyses were performed on mice 3 days post-MI. Electrocardiography, histology and FACS of inflammatory cells revealed no abnormalities. However, gene expression of inflammation-related cytokines (TGF-β, TNF-α, IL-6) and MMP-2, a protein involved in the breakdown of extracellular matrix, was significantly increased in 5-HTT-/- mice after MI. This study shows that 5-HTT deficiency leads to age-dependent cardiac dysfunction and disrupted early healing after MI probably due to alterations of inflammatory processes in mice.}, language = {en} } @article{AghaiZimmermannKurlbaumetal.2021, author = {Aghai, Fatemeh and Zimmermann, Sebastian and Kurlbaum, Max and Jung, Pius and Pelzer, Theo and Klinker, Hartwig and Isberner, Nora and Scherf-Clavel, Oliver}, title = {Development and validation of a sensitive liquid chromatography tandem mass spectrometry assay for the simultaneous determination of ten kinase inhibitors in human serum and plasma}, series = {Analytical and Bioanalytical Chemistry}, volume = {413}, journal = {Analytical and Bioanalytical Chemistry}, issn = {1618-2642}, doi = {10.1007/s00216-020-03031-7}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-231925}, pages = {599-612}, year = {2021}, abstract = {A liquid chromatography tandem mass spectrometry method for the analysis of ten kinase inhibitors (afatinib, axitinib, bosutinib,cabozantinib, dabrafenib, lenvatinib, nilotinib, osimertinib, ruxolitinib, and trametinib) in human serum and plasma for theapplication in daily clinical routine has been developed and validated according to the US Food and Drug Administration andEuropean Medicines Agency validation guidelines for bioanalytical methods. After protein precipitation of plasma samples withacetonitrile, chromatographic separation was performed at ambient temperature using a Waters XBridge® Phenyl 3.5μm(2.1×50 mm) column. The mobile phases consisted of water-methanol (9:1, v/v) with 10 mM ammonium bicarbonate as phase A andmethanol-water (9:1, v/v) with 10 mM ammonium bicarbonate as phase B. Gradient elution was applied at a flow rate of 400μL/min. Analytes were detected and quantified using multiple reaction monitoring in electrospray ionization positive mode. Stableisotopically labeled compounds of each kinase inhibitor were used as internal standards. The acquisition time was 7.0 min perrun. All analytes and internal standards eluted within 3.0 min. The calibration curves were linear over the range of 2-500 ng/mLfor afatinib, axitinib, bosutinib, lenvatinib, ruxolitinib, and trametinib, and 6-1500 ng/mL for cabozantinib, dabrafenib, nilotinib,and osimertinib (coefficients of correlation≥0.99). Validation assays for accuracy and precision, matrix effect, recovery,carryover, and stability were appropriate according to regulatory agencies. The rapid and sensitive assay ensures high throughputand was successfully applied to monitor concentrations of kinase inhibitors in patients.}, language = {en} } @article{VetrivelZhangEngeletal.2021, author = {Vetrivel, Sharmilee and Zhang, Ru and Engel, Mareen and Altieri, Barbara and Braun, Leah and Osswald, Andrea and Bidlingmaier, Martin and Fassnacht, Martin and Beuschlein, Felix and Reincke, Martin and Chen, Alon and Sbiera, Silviu and Riester, Anna}, title = {Circulating microRNA Expression in Cushing's Syndrome}, series = {Frontiers in Endocrinology}, volume = {12}, journal = {Frontiers in Endocrinology}, issn = {1664-2392}, doi = {10.3389/fendo.2021.620012}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-229761}, year = {2021}, abstract = {Context Cushing's syndrome (CS) is a rare disease of endogenous hypercortisolism associated with high morbidity and mortality. Diagnosis and classification of CS is still challenging. Objective Circulating microRNAs (miRNAs) are minimally invasive diagnostic markers. Our aim was to characterize the circulating miRNA profiles of CS patients and to identify distinct profiles between the two major CS subtypes. Methods We included three groups of patients from the German Cushing's registry: ACTH-independent CS (Cortisol-Producing-Adenoma; CPA), ACTH-dependent pituitary CS (Cushing's Disease; CD), and patients in whom CS had been ruled out (controls). Profiling of miRNAs was performed by next-generation-sequencing (NGS) in serum samples of 15 CS patients (each before and after curative surgery) and 10 controls. Significant miRNAs were first validated by qPCR in the discovery cohort and then in an independent validation cohort of 20 CS patients and 11 controls. Results NGS identified 411 circulating miRNAs. Differential expression of 14 miRNAs were found in the pre- and postoperative groups. qPCR in the discovery cohort validated 5 of the significant miRNAs from the preoperative group analyses. Only, miR-182-5p was found to be significantly upregulated in the CD group of the validation cohort. Comparing all CS samples as a group with the controls did not reveal any significant differences in expression. Outcome In conclusion, our study identified miR-182-5p as a possible biomarker for CD, which has to be validated in a prospective cohort. Furthermore, our results suggest that presence or absence of ACTH might be at least as relevant for miRNA expression as hypercortisolism itself.}, language = {en} } @article{WinterAndelovicKampfetal.2021, author = {Winter, Patrick M. and Andelovic, Kristina and Kampf, Thomas and Hansmann, Jan and Jakob, Peter Michael and Bauer, Wolfgang Rudolf and Zernecke, Alma and Herold, Volker}, title = {Simultaneous measurements of 3D wall shear stress and pulse wave velocity in the murine aortic arch}, series = {Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance}, volume = {23}, journal = {Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance}, number = {1}, doi = {10.1186/s12968-021-00725-4}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-259152}, pages = {34}, year = {2021}, abstract = {Purpose Wall shear stress (WSS) and pulse wave velocity (PWV) are important parameters to characterize blood flow in the vessel wall. Their quantification with flow-sensitive phase-contrast (PC) cardiovascular magnetic resonance (CMR), however, is time-consuming. Furthermore, the measurement of WSS requires high spatial resolution, whereas high temporal resolution is necessary for PWV measurements. For these reasons, PWV and WSS are challenging to measure in one CMR session, making it difficult to directly compare these parameters. By using a retrospective approach with a flexible reconstruction framework, we here aimed to simultaneously assess both PWV and WSS in the murine aortic arch from the same 4D flow measurement. Methods Flow was measured in the aortic arch of 18-week-old wildtype (n = 5) and ApoE\(^{-/-}\) mice (n = 5) with a self-navigated radial 4D-PC-CMR sequence. Retrospective data analysis was used to reconstruct the same dataset either at low spatial and high temporal resolution (PWV analysis) or high spatial and low temporal resolution (WSS analysis). To assess WSS, the aortic lumen was labeled by semi-automatically segmenting the reconstruction with high spatial resolution. WSS was determined from the spatial velocity gradients at the lumen surface. For calculation of the PWV, segmentation data was interpolated along the temporal dimension. Subsequently, PWV was quantified from the through-plane flow data using the multiple-points transit-time method. Reconstructions with varying frame rates and spatial resolutions were performed to investigate the influence of spatiotemporal resolution on the PWV and WSS quantification. Results 4D flow measurements were conducted in an acquisition time of only 35 min. Increased peak flow and peak WSS values and lower errors in PWV estimation were observed in the reconstructions with high temporal resolution. Aortic PWV was significantly increased in ApoE\(^{-/-}\) mice compared to the control group (1.7 ± 0.2 versus 2.6 ± 0.2 m/s, p < 0.001). Mean WSS magnitude values averaged over the aortic arch were (1.17 ± 0.07) N/m\(^2\) in wildtype mice and (1.27 ± 0.10) N/m\(^2\) in ApoE\(^{-/-}\) mice. Conclusion The post processing algorithm using the flexible reconstruction framework developed in this study permitted quantification of global PWV and 3D-WSS in a single acquisition. The possibility to assess both parameters in only 35 min will markedly improve the analyses and information content of in vivo measurements.}, language = {en} } @article{HockTerekhovStefanescuetal.2021, author = {Hock, Michael and Terekhov, Maxim and Stefanescu, Maria Roxana and Lohr, David and Herz, Stefan and Reiter, Theresa and Ankenbrand, Markus and Kosmala, Aleksander and Gassenmaier, Tobias and Juchem, Christoph and Schreiber, Laura Maria}, title = {B\(_{0}\) shimming of the human heart at 7T}, series = {Magnetic Resonance in Medicine}, volume = {85}, journal = {Magnetic Resonance in Medicine}, number = {1}, doi = {10.1002/mrm.28423}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-218096}, pages = {182 -- 196}, year = {2021}, abstract = {Purpose Inhomogeneities of the static magnetic B\(_{0}\) field are a major limiting factor in cardiac MRI at ultrahigh field (≥ 7T), as they result in signal loss and image distortions. Different magnetic susceptibilities of the myocardium and surrounding tissue in combination with cardiac motion lead to strong spatio-temporal B\(_{0}\)-field inhomogeneities, and their homogenization (B0 shimming) is a prerequisite. Limitations of state-of-the-art shimming are described, regional B\(_{0}\) variations are measured, and a methodology for spherical harmonics shimming of the B\(_{0}\) field within the human myocardium is proposed. Methods The spatial B\(_{0}\)-field distribution in the heart was analyzed as well as temporal B\(_{0}\)-field variations in the myocardium over the cardiac cycle. Different shim region-of-interest selections were compared, and hardware limitations of spherical harmonics B\(_{0}\) shimming were evaluated by calibration-based B0-field modeling. The role of third-order spherical harmonics terms was analyzed as well as potential benefits from cardiac phase-specific shimming. Results The strongest B\(_{0}\)-field inhomogeneities were observed in localized spots within the left-ventricular and right-ventricular myocardium and varied between systolic and diastolic cardiac phases. An anatomy-driven shim region-of-interest selection allowed for improved B\(_{0}\)-field homogeneity compared with a standard shim region-of-interest cuboid. Third-order spherical harmonics terms were demonstrated to be beneficial for shimming of these myocardial B\(_{0}\)-field inhomogeneities. Initial results from the in vivo implementation of a potential shim strategy were obtained. Simulated cardiac phase-specific shimming was performed, and a shim term-by-term analysis revealed periodic variations of required currents. Conclusion Challenges in state-of-the-art B\(_{0}\) shimming of the human heart at 7 T were described. Cardiac phase-specific shimming strategies were found to be superior to vendor-supplied shimming.}, language = {en} } @article{LiuHuLauetal.2021, author = {Liu, Dan and Hu, Kai and Lau, Kolja and Kiwitz, Tobias and Robitzkat, Katharina and Hammel, Clara and Lengenfelder, Bj{\"o}rn Daniel and Ertl, Georg and Frantz, Stefan and Nordbeck, Peter}, title = {Impact of diastolic dysfunction on outcome in heart failure patients with mid-range or reduced ejection fraction}, series = {ESC Heart Failure}, volume = {8}, journal = {ESC Heart Failure}, number = {4}, doi = {10.1002/ehf2.13352}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-258894}, pages = {2802-2815}, year = {2021}, abstract = {Aims The role of diastolic dysfunction (DD) in prognostic evaluation in heart failure (HF) patients with impaired systolic function remains unclear. We investigated the impact of echocardiography-defined DD on survival in HF patients with mid-range (HFmrEF, EF 41-49\%) and reduced ejection fraction (HFrEF, EF < 40\%). Methods and results A total of 2018 consecutive hospitalized HF patients were retrospectively included and divided in two groups based on baseline EF: HFmrEF group (n = 951, aged 69 ± 13 years, 74.2\% male) and HFrEF group (n = 1067, aged 68 ± 13 years, 76.3\% male). Clinical data were collected and analysed. All patients completed ≥1 year clinical follow-up. The primary endpoint was defined as all-cause death (including heart transplantation) and cardiovascular (CV)-related death. All-cause mortality (30.8\% vs. 24.9\%, P = 0.003) and CV mortality (19.1\% vs. 13.5\%, P = 0.001) were significantly higher in the HFrEF group than the HFmrEF group during follow-up [median 24 (13-36) months]. All-cause mortality increased in proportion to DD severity (mild, moderate, and severe) in either HFmrEF (17.1\%, 25.4\%, and 37.0\%, P < 0.001) or HFrEF (18.9\%, 30.3\%, and 39.2\%, P < 0.001) patients. The risk of all-cause mortality [hazard ratio (HR) = 1.347, P = 0.015] and CV mortality (HR = 1.508, P = 0.007) was significantly higher in HFrEF patients with severe DD compared with non-severe DD after adjustment for identified clinical and echocardiographic covariates. For HFmrEF patients, severe DD was independently associated with increased all-cause mortality (HR = 1.358, P = 0.046) but not with CV mortality (HR = 1.155, P = 0.469). Conclusions Echocardiography-defined severe DD is independently associated with increased all-cause mortality in patients with HFmrEF and HFrEF.}, language = {en} } @article{BrodehlMeshkovMyasnikovetal.2021, author = {Brodehl, Andreas and Meshkov, Alexey and Myasnikov, Roman and Kiseleva, Anna and Kulikova, Olga and Klauke, B{\"a}rbel and Sotnikova, Evgeniia and Stanasiuk, Caroline and Divashuk, Mikhail and Pohl, Greta Marie and Kudryavtseva, Maria and Klingel, Karin and Gerull, Brenda and Zharikova, Anastasia and Gummert, Jan and Koretskiy, Sergey and Schubert, Stephan and Mershina, Elena and G{\"a}rtner, Anna and Pilus, Polina and Laser, Kai Thorsten and Sinitsyn, Valentin and Boytsov, Sergey and Drapkina, Oxana and Milting, Hendrik}, title = {Hemi- and homozygous loss-of-function mutations in DSG2 (desmoglein-2) cause recessive arrhythmogenic cardiomyopathy with an early onset}, series = {International Journal of Molecular Sciences}, volume = {22}, journal = {International Journal of Molecular Sciences}, number = {7}, issn = {1422-0067}, doi = {10.3390/ijms22073786}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-285279}, year = {2021}, abstract = {About 50\% of patients with arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM) carry a pathogenic or likely pathogenic mutation in the desmosomal genes. However, there is a significant number of patients without positive familial anamnesis. Therefore, the molecular reasons for ACM in these patients are frequently unknown and a genetic contribution might be underestimated. Here, we used a next-generation sequencing (NGS) approach and in addition single nucleotide polymor-phism (SNP) arrays for the genetic analysis of two independent index patients without familial medical history. Of note, this genetic strategy revealed a homozygous splice site mutation (DSG2-c.378+1G>T) in the first patient and a nonsense mutation (DSG2-p.L772X) in combination with a large deletion in DSG2 in the second one. In conclusion, a recessive inheritance pattern is likely for both cases, which might contribute to the hidden medical history in both families. This is the first report about these novel loss-of-function mutations in DSG2 that have not been previously identi-fied. Therefore, we suggest performing deep genetic analyses using NGS in combination with SNP arrays also for ACM index patients without obvious familial medical history. In the future, this finding might has relevance for the genetic counseling of similar cases.}, language = {en} } @article{MorbachBeyersdorfKerkauetal.2021, author = {Morbach, Caroline and Beyersdorf, Niklas and Kerkau, Thomas and Ramos, Gustavo and Sahiti, Floran and Albert, Judith and Jahns, Roland and Ertl, Georg and Angermann, Christiane E. and Frantz, Stefan and Hofmann, Ulrich and St{\"o}rk, Stefan}, title = {Adaptive anti-myocardial immune response following hospitalization for acute heart failure}, series = {ESC Heart Failure}, volume = {8}, journal = {ESC Heart Failure}, number = {4}, doi = {10.1002/ehf2.13376}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-258907}, pages = {3348-3353}, year = {2021}, abstract = {Aims It has been hypothesized that cardiac decompensation accompanying acute heart failure (AHF) episodes generates a pro-inflammatory environment boosting an adaptive immune response against myocardial antigens, thus contributing to progression of heart failure (HF) and poor prognosis. We assessed the prevalence of anti-myocardial autoantibodies (AMyA) as biomarkers reflecting adaptive immune responses in patients admitted to the hospital for AHF, followed the change in AMyA titres for 6 months after discharge, and evaluated their prognostic utility. Methods and results AMyA were determined in n = 47 patients, median age 71 (quartiles 60; 80) years, 23 (49\%) female, and 24 (51\%) with HF with preserved ejection fraction, from blood collected at baseline (time point of hospitalization) and at 6 month follow-up (visit F6). Patients were followed for 18 months (visit F18). The prevalence of AMyA increased from baseline (n = 21, 45\%) to F6 (n = 36, 77\%; P < 0.001). At F6, the prevalence of AMyA was higher in patients with HF with preserved ejection fraction (n = 21, 88\%) compared with patients with reduced ejection fraction (n = 14, 61\%; P = 0.036). During the subsequent 12 months after F6, that is up to F18, patients with newly developed AMyA at F6 had a higher risk for the combined endpoint of death or rehospitalization for HF (hazard ratio 4.79, 95\% confidence interval 1.13-20.21; P = 0.033) compared with patients with persistent or without AMyA at F6. Conclusions Our results support the hypothesis that AHF may induce patterns of adaptive immune responses. More studies in larger populations and well-defined patient subgroups are needed to further clarify the role of the adaptive immune system in HF progression.}, language = {en} } @article{YurdadoganMalschKotsevaetal.2021, author = {Yurdadogan, Tino and Malsch, Carolin and Kotseva, Kornelia and Wood, David and Leyh, Rainer and Ertl, Georg and Karmann, Wolfgang and M{\"u}ller-Scholden, Lara and Morbach, Caroline and Breuning, Margret and Wagner, Martin and Gelbrich, G{\"o}tz and Bots, Michiel L. and Heuschmann, Peter U. and St{\"o}rk, Stefan}, title = {Functional versus morphological assessment of vascular age in patients with coronary heart disease}, series = {Scientific Reports}, volume = {11}, journal = {Scientific Reports}, number = {1}, doi = {10.1038/s41598-021-96998-x}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-265810}, year = {2021}, abstract = {Communicating cardiovascular risk based on individual vascular age (VA) is a well acknowledged concept in patient education and disease prevention. VA may be derived functionally, e.g. by measurement of pulse wave velocity (PWV), or morphologically, e.g. by assessment of carotid intima-media thickness (cIMT). The purpose of this study was to investigate whether both approaches produce similar results. Within the context of the German subset of the EUROASPIRE IV survey, 501 patients with coronary heart disease underwent (a) oscillometric PWV measurement at the aortic, carotid-femoral and brachial-ankle site (PWVao, PWVcf, PWVba) and derivation of the aortic augmentation index (AIao); (b) bilateral cIMT assessment by high-resolution ultrasound at three sites (common, bulb, internal). Respective VA was calculated using published equations. According to VA derived from PWV, most patients exhibited values below chronological age indicating a counterintuitive healthier-than-anticipated vascular status: for VA(PWVao) in 68\% of patients; for VA\(_{AIao}\) in 52\% of patients. By contrast, VA derived from cIMT delivered opposite results: e.g. according to VA\(_{total-cIMT}\) accelerated vascular aging in 75\% of patients. To strengthen the concept of VA, further efforts are needed to better standardise the current approaches to estimate VA and, thereby, to improve comparability and clinical utility.}, language = {en} } @phdthesis{Fischer2021, author = {Fischer, Gregor}, title = {Navigations- und Ultraschallgest{\"u}tzte Punktion der Leistenarterie beim transfemoralen Aortenklappenersatz}, doi = {10.25972/OPUS-23158}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-231586}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {Transcatheter aortic valve replacement (TAVR) is an established procedure for treatment of aortic stenosis. In transfemoral TAVR local vascular complications at the puncture site are still an important issue and responsible for the majority of complications. To ensure safe puncture in a non-calcified vessel segment a new navigation technique with ultrasound guidance has been developed. We compared 67 consecutive patients undergoing TAVR using our new approach with 67 patients with fluoroscopic punction.}, subject = {Aortenklappenersatz}, language = {de} } @article{MarquardtLandwehrRonchietal.2021, author = {Marquardt, Andr{\´e} and Landwehr, Laura-Sophie and Ronchi, Cristina L. and di Dalmazi, Guido and Riester, Anna and Kollmannsberger, Philip and Altieri, Barbara and Fassnacht, Martin and Sbiera, Silviu}, title = {Identifying New Potential Biomarkers in Adrenocortical Tumors Based on mRNA Expression Data Using Machine Learning}, series = {Cancers}, volume = {13}, journal = {Cancers}, number = {18}, issn = {2072-6694}, doi = {10.3390/cancers13184671}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-246245}, year = {2021}, abstract = {Simple Summary Using a visual-based clustering method on the TCGA RNA sequencing data of a large adrenocortical carcinoma (ACC) cohort, we were able to classify these tumors in two distinct clusters largely overlapping with previously identified ones. As previously shown, the identified clusters also correlated with patient survival. Applying the visual clustering method to a second dataset also including benign adrenocortical samples additionally revealed that one of the ACC clusters is more closely located to the benign samples, providing a possible explanation for the better survival of this ACC cluster. Furthermore, the subsequent use of machine learning identified new possible biomarker genes with prognostic potential for this rare disease, that are significantly differentially expressed in the different survival clusters and should be further evaluated. Abstract Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare disease, associated with poor survival. Several "multiple-omics" studies characterizing ACC on a molecular level identified two different clusters correlating with patient survival (C1A and C1B). We here used the publicly available transcriptome data from the TCGA-ACC dataset (n = 79), applying machine learning (ML) methods to classify the ACC based on expression pattern in an unbiased manner. UMAP (uniform manifold approximation and projection)-based clustering resulted in two distinct groups, ACC-UMAP1 and ACC-UMAP2, that largely overlap with clusters C1B and C1A, respectively. However, subsequent use of random-forest-based learning revealed a set of new possible marker genes showing significant differential expression in the described clusters (e.g., SOAT1, EIF2A1). For validation purposes, we used a secondary dataset based on a previous study from our group, consisting of 4 normal adrenal glands and 52 benign and 7 malignant tumor samples. The results largely confirmed those obtained for the TCGA-ACC cohort. In addition, the ENSAT dataset showed a correlation between benign adrenocortical tumors and the good prognosis ACC cluster ACC-UMAP1/C1B. In conclusion, the use of ML approaches re-identified and redefined known prognostic ACC subgroups. On the other hand, the subsequent use of random-forest-based learning identified new possible prognostic marker genes for ACC.}, language = {en} } @article{DetomasAltieriSchloetelburgetal.2021, author = {Detomas, Mario and Altieri, Barbara and Schl{\"o}telburg, Wiebke and Appenzeller, Silke and Schlaffer, Sven and Coras, Roland and Schirbel, Andreas and Wild, Vanessa and Kroiss, Matthias and Sbiera, Silviu and Fassnacht, Martin and Deutschbein, Timo}, title = {Case Report: Consecutive Adrenal Cushing's Syndrome and Cushing's Disease in a Patient With Somatic CTNNB1, USP8, and NR3C1 Mutations}, series = {Frontiers in Endocrinology}, volume = {12}, journal = {Frontiers in Endocrinology}, issn = {1664-2392}, doi = {10.3389/fendo.2021.731579}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-244596}, year = {2021}, abstract = {The occurrence of different subtypes of endogenous Cushing's syndrome (CS) in single individuals is extremely rare. We here present the case of a female patient who was successfully cured from adrenal CS 4 years before being diagnosed with Cushing's disease (CD). The patient was diagnosed at the age of 50 with ACTH-independent CS and a left-sided adrenal adenoma, in January 2015. After adrenalectomy and histopathological confirmation of a cortisol-producing adrenocortical adenoma, biochemical hypercortisolism and clinical symptoms significantly improved. However, starting from 2018, the patient again developed signs and symptoms of recurrent CS. Subsequent biochemical and radiological workup suggested the presence of ACTH-dependent CS along with a pituitary microadenoma. The patient underwent successful transsphenoidal adenomectomy, and both postoperative adrenal insufficiency and histopathological workup confirmed the diagnosis of CD. Exome sequencing excluded a causative germline mutation but showed somatic mutations of the β-catenin protein gene (CTNNB1) in the adrenal adenoma, and of both the ubiquitin specific peptidase 8 (USP8) and the glucocorticoid receptor (NR3C1) genes in the pituitary adenoma. In conclusion, our case illustrates that both ACTH-independent and ACTH-dependent CS may develop in a single individual even without evidence for a common genetic background.}, language = {en} } @article{AugustinWelschBleyetal.2021, author = {Augustin, Anne Marie and Welsch, Stefan and Bley, Thorsten Alexander and Lopau, Kai and Kickuth, Ralph}, title = {Color-coded summation images in the evaluation of renal artery stenosis before and after percutaneous transluminal angioplasty}, series = {BMC Medical Imaging}, volume = {21}, journal = {BMC Medical Imaging}, number = {1}, doi = {10.1186/s12880-020-00540-w}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-259086}, pages = {21}, year = {2021}, abstract = {Background: Endovascular therapy is the gold standard in patients with hemodynamic relevant renal artery stenosis (RAS) resistant to medical therapy. The severity grading of the stenosis as well as the result assessment after endovascular approach is predominantly based on visible estimations of the anatomic appearance. We aim to investigate the application of color-coded DSA parameters to gain hemodynamic information during endovascular renal artery interventions and for the assessment of the procedures technical success. Methods: We retrospectively evaluated 32 patients who underwent endovascular renal artery revascularization and applied color-coded summation imaging on selected monochromatic DSA images. The differences in time to peak (dTTP) of contrast enhancement in predefined anatomical measuring points were analyzed. Furthermore, differences in systolic blood pressure values (SBP) and serum creatinine were obtained. The value of underlying diabetes mellitus as a predictor for clinical outcome was assessed. Correlation analysis between the patients gender as well as the presence of diabetes mellitus and dTTP was performed. Results: Endovascular revascularization resulted in statistically significant improvement in 4/7 regions of interest. Highly significant improvement of perfusion in terms of shortened TTP values could be found at the segmental artery level and in the intrastenotical segment (p<0.001), significant improvement prestenotical and in the apical renal parenchyma (p<0.05). In the other anatomic regions, differences revealed not to be significant. Differences between SBP and serum creatinine levels before and after the procedure were significant (p=0.004 and 0.0004). Patients ' gender as well as the presence of diabetes mellitus did not reveal to be predictors for the clinical success of the procedure. Furthermore, diabetes and gender did not show relevant correlation with dTTP in the parenchymal measuring points. Conclusions: The supplementary use of color-coding DSA and the data gained from parametric images may provide helpful information in the evaluation of the procedures ' technical success. The segmental artery might be a particularly suitable vascular territory for analyzing differences in blood flow characteristics. Further studies with larger cohorts are needed to further confirm the diagnostic value of this technique.}, language = {en} } @phdthesis{Paul2021, author = {Paul, Rebecca Theodora}, title = {Subjektive Krankheitswahrnehmung, Therapieadh{\"a}renz und Zufriedenheit mit erhaltenen Informationen bei Patienten mit chronischer Nebenniereninsuffizienz - Zusammenhang mit der Teilnahme an einer standardisierten Patientenschulung}, doi = {10.25972/OPUS-23552}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-235522}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {Rezente Studien mit kleineren Fallzahlen offenbaren bei Patienten mit chronischer Nebenniereninsuffizienz eine sehr negative Krankheitswahrnehmung, große {\"A}ngste und Sorgen hinsichtlich der Substitutionstherapie mit Glucocorticoiden sowie eine geringe Therapieadh{\"a}renz. Ziel der vorliegenden Beobachtungsstudie war es daher im Rahmen einer monozentrischen Querschnittstudie nebenniereninsuffiziente Patienten zu Therapieadh{\"a}renz, subjektiver Krankheits- und Glucocorticoidwahrnehmung und Zufriedenheit mit erhaltenen Informationen zu befragen. Zudem wurden erstmalig die Zusammenh{\"a}nge zwischen der Teilnahme an einer standardisierten NNI-Schulung und oben genannten Aspekten im Rahmen einer multizentrischen L{\"a}ngschnittstudie untersucht. Die Ergebnisse der Querschnittstudie zeichnen insgesamt ein deutlich positiveres Bild von der subjektiven Krankheits- und Therapiewahrnehmung als bisher in der Literatur beschrieben. Die subjektive Therapieadh{\"a}renz war hoch. Zudem waren Sorgen und {\"A}ngste hinsichtlich der Glucocorticoid-Substitution geringer ausgepr{\"a}gt als erwartet. Nichtsdestotrotz ließ sich konkordant zu fr{\"u}heren Publikationen eine zum Teil sehr große Unzufriedenheit mit erhaltenen Informationen zu m{\"o}glichen Problemen der Glucocorticoid-Substitution feststellen. Die Ergebnisse der L{\"a}ngschnittstudie deuten darauf hin, dass die standardisierte Patientenschulung ein geeignetes Instrument sein k{\"o}nnte, um die Zufriedenheit von Patienten mit NNI zu steigern, das Selbstmanagement zu st{\"a}rken und gleichzeitig positiven Einfluss auf die Wahrnehmung der Substitutionstherapie nehmen k{\"o}nnte.}, subject = {Nebennierenrindeninsuffizienz}, language = {de} } @phdthesis{Knobloch2020, author = {Knobloch, Lisanne Caroline}, title = {Molekulare Pathogenese Morbus Cushing: Auf der Suche nach m{\"o}glichen Zielproteinen der Ubiquitin-spezifischen-Peptidase 8 in corticotropen Hypophysenadenomen}, doi = {10.25972/OPUS-20950}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-209503}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {MC ist eine seltene, lebensbedrohliche Erkrankung mit einer bisher unvollst{\"a}ndig verstandenen Pathogenese. Die zugrundeliegenden ACTH-produzierenden Adenome beherbergen in 35-62\% somatische Mutationen imUSP8 Gen. Die aktivierenden Mutationen machen USP8 hyperaktiv und verhindern damit den Abbau von Zielproteinen. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von USP8-Mutationen auf Proteine, die in MC dereguliert sind, zu identifizieren. Zudem wird untersucht, ob es Zusammenh{\"a}nge der klinischen Daten bei Patienten mit bekanntem Mutationsstatus gibt. F{\"u}r die Analyse der klinischen Daten wurden Patienten eingeschlossen, die sich zwischen 1997 und 2016 einer transsphenoidalen Operation in der Uniklinik Hamburg, W{\"u}rzburg oder Erlangen unterzogen haben. Die Daten wurden von 125 unterschiedlichen Patienten mit 127 corticotropen Tumoren ausgewertet (34 USP8 mutiert, 93 USP8 WT). Von dem obengenannten Patientenkollektiv der ACTH-produzierenden Tumore f{\"u}r die Auswertung der klinischen Daten, lagen uns insgesamt Proben von 78 dieser Tumore zur immunhistochemischen F{\"a}rbung vor. Zudem wurde weitere Proben von Hypophysenadenomen und normalen Hypophysen als Vergleichsgruppe gef{\"a}rbt und untersucht. Insgesamt wurden 111 Hypophysenadenome sowie 5 normale Hypophysen untersucht. Die bereits mit MC assoziierten deregulierten Proteine (USP8, EGFR, P27/Kip1, Cyclin E, CRHR1,AVPR1b, TR4, HSP90, CREB, pCREB, PKA) wurden immunhistochemisch untersucht. W{\"a}hrend bei den USP8 mutierten Tumoren die Patienten zu 100\% weiblich waren, ergab die relative H{\"a}ufigkeit der Frauen bei den WT Tumoren nur 62\%.Die Patienten mit USP8 Mutation waren bei der ED des MC im Schnitt 10 Jahre j{\"u}nger als die vom WT Der basale pr{\"a}operative Cortisolspiegel zeigte sich signifikant h{\"o}her in mutierten Tumoren und die ACTH-Spiegel ergaben {\"a}hnliche Werte bei WT und mutierten Hypophysenadenomen. Die Tumorgr{\"o}ße war signifikant kleiner in den USP8mutierten Adenomen. W{\"a}hrend die Invasivit{\"a}tsrate der Tumore sich {\"a}hnlich zeigte, lag bei den WT Adenomen signifikant h{\"a}ufiger eine subtotale Resektion des Tumors vor als bei den mutierten Tumoren vor. Die Rezidivrate ergab keinen signifikanten Unterschied. W{\"a}hrend die meisten der mittels Immunhistochemie untersuchten Proteine keinen Unterschied in der Expression zwischen USP8 mutierten und WT Tumoren zeigten, war der Zellzyklusinhibitor p27/Kip1 signifikant reduziert in mutierten Tumoren Im Gegensatz dazu, zeigte sich das Chaperon HSP90 im Nukleus st{\"a}rker exprimiert und die Phosphorylierung des Transkriptionsfaktor CREB war erh{\"o}ht in mutierten Tumoren im Vergleich zum WT .Das l{\"a}sst vermuten, dass p27/Kip1, HSP90 und pCREB direkte oder indirekte Zielproteine von USP8 sind und daher potenzielle Ziele f{\"u}r therapeutische Ans{\"a}tze bei Patienten mit MC sein k{\"o}nnten.}, subject = {Zetrales Cushing Syndrom}, language = {de} } @phdthesis{Azar2020, author = {Azar, Isabel}, title = {Konzeption und Evaluation eines webbasierten Patienteninformationsprogrammes zur {\"U}berpr{\"u}fung internistischer Verdachtsdiagnosen}, doi = {10.25972/OPUS-19964}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-199641}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Das Thema dieser Dissertation lautet „Konzeption und Evaluation eines webbasierten Patienteninformationsprogrammes zur {\"U}berpr{\"u}fung internistischer Verdachtsdiagnosen". Zusammen mit dem Institut f{\"u}r Informatik wurde das wissensbasierte second-opinion-System SymptomCheck entwickelt. Das Programm dient zur {\"U}berpr{\"u}fung von Verdachtsdiagnosen. Es wurden Wissensbasen erstellt, in denen Symptome, Befunde und Untersuchungen nach einem Bewertungsschema beurteilt werden. Folgend wurde eine online erreichbare Startseite erstellt, auf der Nutzer vornehmlich internistische Verdachtsdiagnosen {\"u}berpr{\"u}fen k{\"o}nnen. Das Programm wurde in zwei Studien bez{\"u}glich seiner Sensitivit{\"a}t und Spezifit{\"a}t sowie der Benutzerfreundlichkeit getestet. In der ersten Studie wurden die Verdachtsdiagnosen ambulanter Patienten mit den {\"a}rztlich gestellten Diagnosen verglichen, eine zweite an die Allgemeinbev{\"o}lkerung gerichtete Onlinestudie galt vor allem der Bewertung der Benutzerfreundlichkeit. Soweit bekannt ist dies die erste Studie in der ein selbst entwickeltes Programm selbstst{\"a}ndig an echten Patienten getestet wurde.}, subject = {Entscheidungsunterst{\"u}tzungssystem}, language = {de} } @phdthesis{Hait2020, author = {Hait, Jan Joseph}, title = {Prophylaktische Loop-Recorder Implantation zur Detektion kardialer Rhythmusst{\"o}rungen bei Patienten mit Fabry-Kardiomyopathie: 2-Jahres-Follow-Up}, doi = {10.25972/OPUS-20333}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-203337}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Fabry neigen zu einer Vielzahl an kardiologischen Symptomen, u.A. Herzrhythmusst{\"o}rungen. Diese sind prognostisch nat{\"u}rlich relevant. Um diese detektieren zu k{\"o}nnen, erhielten unsere Patienten implantierbare Loop-Recorder. Schon in der ersten Studie konnten so einige signifikante Herzrhythmusereignisse diagnostiziert und eine klinische Konsequenz daraus gezogen werden. Diese Studie stellt nun ein 2-Jahres-Follow-Up zur ersten Studie dar.}, subject = {Morbus Fabry}, language = {de} } @phdthesis{Rindel2020, author = {Rindel, Robin}, title = {Prospektive Untersuchung zur H{\"a}ufigkeit der postoperativen Hypoglyk{\"a}mie nach Magenbypass und Sleeve-Gastrektomie, ein Vergleich des modifizierten oralen Glucosetoleranztestes mit dem \(^{13}\)C-Octanoat-Magenentleerungstest}, doi = {10.25972/OPUS-20493}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-204932}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der H{\"a}ufigkeit eines postoperativen Dumping-Syndroms (DS) bei Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) und Sleeve-Gastrektomie (SG) Patienten. Prim{\"a}rer Endpunkt der Studie war die H{\"a}ufigkeit der postoperativen Hypoglyk{\"a}mie (Sp{\"a}tdumping, definiert als Blutzucker < 50 mg/dl mit typischen Beschwerden oder < 40 mg/dl mit oder ohne typische Beschwerden) im modifizierten OGTT (mod. OGTT). Vorab wurde dieser mod. OGTT, der sich vom Standard-OGTT bei gleicher absoluter Glucosemenge nur im reduzierten Volumen (100 ml statt 300 ml) unterschied, validiert. Hierzu wurden beide Tests bei 10 gesunden Probanden durchgef{\"u}hrt. Es wurden insgesamt 30 RYGB Patienten und 12 SG Patienten in die Studie eingeschlossen. Insgesamt zeigt die vorliegende Arbeit, dass ein Jahr postoperativ eine relevante Anzahl von RYGB und SG Patienten ein Fr{\"u}hdumping im mod. OGTT aufwies und {\"u}ber Dumpingbeschwerden im Alltag berichtete. W{\"a}hrend ein Fr{\"u}hdumping bei RYGB und SG Patienten gleichermaßen vorkam, wurden Hypoglyk{\"a}mien nur bei RYGB Patienten festgestellt. Der mod. OGTT scheint hierbei zur Detektion von DS Patienten, aufgrund seines geringen Volumens, eine gute Alternative zu den bisherigen diagnostischen Verfahren darzustellen. Der 13C-Octanoat-Atemgastest erm{\"o}glichte - auf Basis unserer Ergebnisse - keine eindeutige Abgrenzung der Dumping-Patienten von den Non-Dumpern.}, subject = {Dumping Syndrom}, language = {de} } @phdthesis{Kolodzeiski2020, author = {Kolodzeiski, Andr{\´e}}, title = {Untersuchungen zum Einfluss der intraoperativen Schocktestung und weiterer Variablen auf die Schockeffektivit{\"a}t von implantierbaren Kardioverter Defibrillatoren}, doi = {10.25972/OPUS-20501}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-205010}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Untersuchungen zum Einfluss der intraoperativen Schocktestung und weiterer Variablen auf die Schockeffektivit{\"a}t von implantierbaren Kardioverter Defibrillatoren. Studienkollektiv n=309, Datenerhebungszeitraum 2000 bis 2013, Vergleich einer ineffektiven und effektiven Schockgruppe hinsichtlich verschiedener Variablen.}, language = {de} } @phdthesis{Kraus2020, author = {Kraus, Nils Arne}, title = {Modulation der Fettzellfunktion durch die Nicotinamid-N-Methyltransferase}, doi = {10.25972/OPUS-20556}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-205569}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Die Nicotinamid-N-Methyltransferase (NNMT) ist ein vor kurzem neu erkannter Regulator der Energiehom{\"o}ostase im Fettgewebe. Die Hemmung von NNMT durch 1-Methylnicotinamid (1-MN) f{\"u}hrt dosisabh{\"a}ngig zu einer Steigerung der Glycerolfreisetzung aus 3T3-L1-Adipozyten im Sinne einer gesteigerten Lipolyse. Die Sekretion von Adiponektin und Leptin wird durch 1-Methylnicotinamid nicht messbar ver{\"a}ndert. Um die Messwerte unterschiedlich stark ausdifferenzierter Zellkulturpassagen miteinander vergleichen zu k{\"o}nnen, wurde eine photometrische Methode entwickelt und publiziert. Die Ergebnisse dieser Dissertation zeigen, dass NNMT die Lipolyse in Fettzellen reguliert, was zum besseren Verst{\"a}ndnis der physiologischen Funktion dieser im Fettgewebe neu entdeckten Methyltransferase beitr{\"a}gt.}, subject = {Fettzelle}, language = {de} } @phdthesis{Kiwitz2020, author = {Kiwitz, Tobias Klaus}, title = {Vergleich der klinischen und echokardiografischen Eigenschaften von chronischen Herzinsuffizienzpatienten bei moderat eingeschr{\"a}nkter (HFmrEF) und reduzierter linksventrikul{\"a}rer Ejektionsfraktion (HFrEF) - Determinanten auf das Zweijahres{\"u}berleben}, doi = {10.25972/OPUS-20524}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-205248}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Hintergrund: Anlass der hier vorliegenden Dissertation ist die Neudefinition der ESC-Leitlinie zur Therapie der Herzinsuffizienz aus dem Jahr 2016. Neben den bereits klassifizierten Gruppen HFpEF (LVEF > 50 \%) und HFrEF (LVEF < 40 \%) wurde eine weitere HI-Gruppe bei m{\"a}ßiggradig reduzierter linksventrikul{\"a}rer Ejektionsfraktion im Bereich von 40 bis 49 \% definiert (HFmrEF). Fragestellung: Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigte sich deshalb zum einen mit der Frage, inwiefern es sich bei den neudefinierten HFmrEF- im Vergleich zur bereits etablierten HFrEF-Gruppe, um eine klinisch sowie echokardiografisch eigenst{\"a}ndige Patientengruppe handelt und zum anderen, ob Patienten der HFrEF- und HFmrEF-Gruppe prognostische Determinanten auf das Zweijahres{\"u}berleben aufweisen. Methode: Insgesamt wurden 804 Patienten mit einer linksventrikul{\"a}ren Ejektionsfraktion kleiner 50 \% im Rahmen der Studie ausgewertet. Alle Patienten wurden am echokardiografischen Labor des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg untersucht und weiterbetreut. Der Erhebungszeitraum der klinisch-retrospektiv designten Beobachtungsstudie war von Juni 2009 bis Dezember 2014. Die Gesamtpatientengruppe wurde dabei in zwei Teilkollektive, die HFmrEF- (n = 389) und HFrEF-Gruppe (n = 415), untergliedert. Im Rahmen der Studie wurden klinische Patientendaten ausgewertet. Dazu wurde die Medizinhistorie (z. B. Begleiterkrankungen und Medikation), die Laborwerte und die echokardiografischen Parameter der Betroffenen ausgewertet. Die Studienpatienten wurden im zweiten Schritt {\"u}ber einen Follow-Up-Zeitraum von 24 Monaten (23,0 Monate ± 3,1 Monate) durch klinische Untersuchungen am UKW oder Telefoninterviews weiterbetreut. Der Studienendpunkt war das Versterben (all-cause death) oder die Herztransplantation eines Patienten. Die Zielsetzung der Arbeit, die Eigenst{\"a}ndigkeit, sowie die Detektion einiger Determinanten auf das Zweijahres{\"u}berleben der Vergleichsgruppen herauszuarbeiten, konnte durch eine Reihe von Ergebniswerten f{\"u}r die hier vorliegenden Studienkollektive gezeigt werden. Ergebnisse: Das durchschnittliche Alter des Gesamtkollektives lag bei 67 ± 12 Lebensjahren, wobei 74,8 \% der Patienten m{\"a}nnlichen Geschlechts waren. Der Anteil an Dyslipid{\"a}mie, An{\"a}mie und KHK war bei den Erkrankten des HFmrEF-Kollektivs signifikant h{\"a}ufiger. Betroffene der HFrEF-Gruppe zeigten hingegen einen signifikant h{\"o}heren Anteil an Lungenerkrankungen und ICD bzw. Schrittmacher-Implantationsraten auf. Unter Ber{\"u}cksichtigung der Medikamenteneinnahme pr{\"a}sentierten sich im Vergleich signifikant h{\"o}here Einnahmeraten bei der HFrEF-Gruppe bei den Wirkstoffklassen der ACE-Hemmer, der Beta-Blocker, der Aldosteronrezeptorantagonisten, der Diuretika und der Digitalisglykoside. Die Einnahme von Statinen und Antikoagulantien war hingegen bei der neudefinierten Gruppe der HFmrEF-Patienten signifikant h{\"a}ufiger. Im Rahmen der Untersuchung des Blutes konnten zudem f{\"u}r die HFmrEF-Gruppe signifikant niedrigere NT-proBNP-Serumspiegel errechnet werden (940 vs. 1.760 pg / ml, p < 0,001). Unter Betrachtung der echokardiografischen Parameter zeigte sich außerdem f{\"u}r die HFrEF- im Vergleich zur HFmrEF-Patientengruppe eine signifikant h{\"o}here Pr{\"a}valenz der kardialen Dilatation, der diastolischen Dysfunktion (moderate und schwere Auspr{\"a}gung: 57,4 \% vs. 40,6 \%, p > 0,001), des Mitralklappenr{\"u}ckflusses (moderate und schwere Auspr{\"a}gung: 17,4 \% vs. 9 \%, p = 0,006) und des Trikuspidalklappenr{\"u}ckflusses (moderate und schwere Auspr{\"a}gung: 9,4 \% vs. 6,4 \%, p = 0,006). Im Laufe der Follow-Up-Periode (23,0 Monate ± 3,1 Monate) sind 72 Patienten verstorben. Davon wurde bei vier Patienten eine Herztransplantation durchgef{\"u}hrt. Zwei weitere Patienten mussten aufgrund der vordefinierten Studienkriterien ausgeschlossen werden. Die Mortalit{\"a}t war bei den Patienten der HFrEF signifikant h{\"o}her im Vergleich zu Erkrankten der HFmrEF-Gruppe (11,4 \% vs. 6,4 \%, p =0,014). In der multivariaten Cox-Regressionsanalyse konnte die linksventrikul{\"a}re Ejektionsfraktion als Determinante der Gesamtkohorte ermittelt werden (Hazard ratio (HR) = 0,607, p = 0,049). Die NYHA-Klasse (HR: 1,990 und 2.041), die An{\"a}mie (HR: 1,638 und 1,883), die chronische Niereninsuffizienz (HR: 1,906 und 1,905), die NT-proBNP-Blutspiegel (HR: 2,577 und 2,255) und die moderate bis schwere Auspr{\"a}gung des Trikuspidalklappenr{\"u}ckflusses (HR: 2,079 und 2,404) stellten nach Adjustierung von Alter, Geschlecht und BMI unabh{\"a}ngige Determinanten auf das Zweijahres{\"u}berleben der Gesamtkohorte, als auch der HFrEF-Gruppe dar. Einzig und allein f{\"u}r die neudefinierte HFmrEF-Patientengruppe ließen sich die NT-proBNP-Blutspiegel (HR: 3,873, 95 \%, CI: 1,752 - 8,652, p = 0,001) als unabh{\"a}ngige Determinante auf das Zweijahres{\"u}berleben ermitteln. Zusammenfassung: Die hier vorliegende Studie besch{\"a}ftigt sich mit den klinischen und echokardiografischen Unterschieden der neudefinierten HFmrEF- zur HFrEF-Patientengruppe auf. Linksventrikul{\"a}re Ejektionsfraktion (LVEF), NYHA-Klasse, An{\"a}mie, Niereninsuffizienz, NT-proBNP, moderate bis schwere Trikuspidalklappeninsuffizienz stellten Determinanten auf das Zweijahres{\"u}berleben der Gesamtkohorte als auch der HFrEF-Patienten. Bei der neudefinierten HFmrEF-Gruppe zeigten sich einzig und allein die erh{\"o}hten NTproBNP-Serumspiegel als unabh{\"a}ngige Determinante auf das Zweijahres{\"u}berleben der Erkrankten.}, subject = {Herzinsuffizienz}, language = {de} } @phdthesis{Becker2020, author = {Becker, Maximilian}, title = {Quantifizierung des Einflusses einer mittelgradigen Aortenklappenstenose auf das Patientenoutcome bei vorbestehender Herzinsuffizienz}, doi = {10.25972/OPUS-21334}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-213348}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Hintergrund W{\"a}hrend eine hochgradige Aortenklappenstenose in vielen F{\"a}lle eine Indikation zum Klappenersatz darstellt, wird bei mittelgradiger Aortenklappenstenose lediglich eine engmaschige echokardiographische Kontrolle empfohlen. Es besteht schließlich weitgehender Konsens, dass diese von Patienten ohne Pumpfunktionsst{\"o}rung gut kompensiert werden kann. Unklar bleibt jedoch, ob dies ebenso f{\"u}r Patienten mit LV-Dysfunktion gilt oder ob diese als eigenst{\"a}ndige Kohorte behandelt werden sollten. Methoden Insgesamt wurden 67 Patienten des Aortenklappenstenose-Registers im Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg im mittelgradigen Stadium (A{\"O}F 1,1 - 1,5 cm2) mit Erstdiagnose zwischen Mai 2005 und August 2013 und begleitender systolischer Herzinsuffienz (Mittelwert: Alter 75±8 Jahre, 69\% m{\"a}nnlich, EF 38,7±7,7\%) retrospektiv analysiert. Diese wurden mit 139 Herzinsuffizienz-Patienten ohne Stenose des DZHI W{\"u}rzburgs, welche auf die Parameter Alter, Geschlecht und Ejektionsfraktion gematcht waren, verglichen (Mittelwert: Alter 74±6 Jahre, 66\% m{\"a}nnlich, EF 38,9±2,6\%). Ausgeschlossen wurden Patienten mit bikuspider Aortenklappe, Patienten nach Aortenklappenersatz, Patienten mit anderen h{\"o}hergradigen Vitien sowie Patienten mit seltenen, heredit{\"a}ren Kardiomyopathien. Es wurden die Endpunkte allgemeiner Tod, kardialer Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz {\"u}ber einen Beobachtungszeitraum von 3 Jahren untersucht. Ergebnisse W{\"a}hrend im Kollektiv mit mittelgradiger Aortenklappenstenose (MAKS-Kollektiv) Hypertonus und Diabetes signifikant h{\"a}ufiger auftraten, hatten im Vergleichskollektiv deutlich mehr Patienten eine positive Raucheranamnese und einen Herzinfarkt durchgemacht. Waren im MAKS-Kollektiv Patienten aus allen NYHA-Klassen gleichm{\"a}ßig vertreten, so waren im Vergleichskollektiv vor allem Patienten der NYHA-Klasse II und III repr{\"a}sentiert. Hinsichtlich echokardiographischer Messwerte zeigten MAKS-Patienten zum Baseline-Zeitpunkt in den diastolischen Parametern E/E'- Verh{\"a}ltnis (18,6±7 vs. 13,7±11, p=0,01) und Dezelerationszeit (232±105 ms vs. 197±79 ms, p=0,025) schlechtere Werte und hatten h{\"a}ufiger Vorhofflimmern (37\% vs. 22\%, p=0,023). Im Beobachtungszeitraum von 3 Jahren starben 25 (37\%) im MAKSKollektiv vs. 36 (26\%) Patienten im Vergleichskollektiv (p=0,075) an allgemeinen Todesursachen sowie 14 (21\%) vs. 15 (11\%) Patienten an kardiovaskul{\"a}ren Ursachen (p=0,035) wohingegen 17 (25\%) vs. 43 (31\%) Patienten wegen Herzinsuffizienz hospitalisiert wurden (p=0,57). Im Stenose-Kollektiv wurden 4 Klappenersatz-Operationen durchgef{\"u}hrt. In der Cox-Regression zeigte sich das Alter als derart starker Pr{\"a}diktor, dass nach Adjustierung auf Alter und Geschlecht der Einfluss der mittelgradigen Aortenklappenstenose hinsichtlich allgemeinem Tod [HR 1,59 (0,94-2,68), p=0,085] und kardiovaskul{\"a}rem Tod [HR 1,73 (0,81-3,68), p=0,157] das Signifikanzniveau nicht erreichte. Schlussfolgerung Zusammenfassend l{\"a}sst sich anhand dieser Daten sagen, dass Patienten mit mittelgradiger Aortenklappenstenose und gleichzeitig bestehender LV-Dysfunktion ein tendenziell schlechteres Outcome im Vergleich zu Patienten ohne Aortenklappenstenose haben, wohingegen sich ihre Hospitalisierungsrate nicht unterscheidet.}, subject = {Aortenklappenstenose}, language = {de} } @phdthesis{Loeffel2020, author = {L{\"o}ffel, Stephan}, title = {Untersuchung zur Akzeptanz einer {\"U}bergewichts-Simulation bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 13 bis 16 Jahren}, doi = {10.25972/OPUS-21492}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-214921}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Die vorliegende Studie sollte die Erwartungshaltung, Akzeptanz sowie die physische und psychische Durchf{\"u}hrbarkeit hinsichtlich einer {\"U}bergewichts-Simulation bei Kindern und Jugendlichen {\"u}berpr{\"u}fen. Die Teilnahme an der Simulation erm{\"o}glichte es den Proband*innen, typische Alltagsprobleme adip{\"o}ser Menschen realit{\"a}tsnah zu erfahren. Insgesamt 58 Sch{\"u}lerinnen und Sch{\"u}ler im Alter von 13 bis 16 Jahren nahmen an dem Projekt teil und durchliefen die {\"U}bergewichts-Simulation. Die Ergebnisse zeigten eine positive Erwartungshaltung gegen{\"u}ber der Simulation. Zudem wurde verdeutlicht, dass der Kurs von der {\"u}berwiegenden Mehrheit als positiv empfunden und somit akzeptiert wurde. Auch zeigte sich, dass die {\"U}bungen physisch und psychisch gut durchf{\"u}hrbar waren.}, subject = {Akzeptanz}, language = {de} } @phdthesis{Schmitt2020, author = {Schmitt, Dominik}, title = {Basischarakteristika des Patientenkollektivs der multizentrischen prospektiven ETiCS-Studie - Typische Merkmale von Patienten mit erstmaligem akutem Myokardinfarkt (FAMI) gegen{\"u}ber Patienten mit akuter Myokarditis (AMitis)}, doi = {10.25972/OPUS-21088}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-210886}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Die ETiCS-Studie (Etiology, Titre-Course, and effect on Survival) ist die bisher gr{\"o}ßte prospektive europ{\"a}ische Studie, die Ursachen und Entstehungsmechanismen kardialer Autoimmunph{\"a}nomene untersucht. Ziel dieser Dissertation war die umfassende Charakterisierung der beiden prospektiven ETiCS-Kollektive sowie der Vergleich ihrer demographischen, klinischen, laborchemischen und apparativen Charakteristika zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses. Die prospektive ETiCS-Studie umfasste im FAMI-Kollektiv (erster akuter Myokardinfarkt) insgesamt n=180 Patienten und im AMitis-Kollektiv (erste akute Myokarditis) n=96 Patienten. Die demographischen Daten, das kardiovaskul{\"a}re Risikoprofil sowie die klinische Symptomatik unserer Patienten entsprachen im Wesentlichen den in der Literatur bereits beschriebenen {\"a}hnlichen Vergleichskollektiven, mit dem interessanten Unterschied, dass unsere Infarkt-Patienten deutlich j{\"u}nger waren (57 ± 8 Jahre), als der Durchschnittspatient mit erstmaligem Myokardinfarkt. Als Schlussfolgerung dieser Arbeit f{\"u}r die klinische Praxis l{\"a}sst sich durch akribische Erhebung der Anamnese und des kardiovaskul{\"a}ren Risikoprofils eines Patienten mit unklaren kardialen Beschwerden mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit ein akuter Myokardinfarkt oder eine akute Myokarditis vorhersagen. Das f{\"u}hrende klinische Symptom ist mit Thoraxschmerz und Dyspnoe bei beiden Krankheitsbildern recht {\"a}hnlich, jedoch sollte bei f{\"u}hrender Belastungsdyspnoe und zeitgleich typischen Nebenkriterien (Fieber, Palpitationen, Infektanamnese) prim{\"a}r an eine Myokarditis gedacht werden. Anhand der Isch{\"a}miemarker ist der Ausschluss einer akuten Myokardisch{\"a}mie oder einer akuten Herzmuskelentz{\"u}ndung zwar mit großer Sicherheit m{\"o}glich, bei erh{\"o}hten Werten muss jedoch f{\"u}r eine weitere Differenzierung auch die Klinik, die EKG-Diagnostik und die Echokardiographie mit betrachtet werden. Auch bei nicht eindeutigem EKG-Befund sollte die Indikation zur Koronarangiographie nur in Zusammenschau der genannten Befunde gestellt werden. Sobald sich jedoch der Verdacht auf ein akutes Infarktgeschehen erh{\"a}rtet, sollte ohne Zeitverz{\"o}gerung eine invasive Diagnostik erfolgen.}, subject = {Herzinfarkt}, language = {de} } @phdthesis{Heck2020, author = {Heck, Sigrun}, title = {Charakterisierung der Prostaglandin E\(_2\)-Transporte im proximalen Tubulus der Niere im isch{\"a}mischen akuten Nierenversagen der Ratte unter Einfluss der Gabe von Nebivolol und Metoprolol Tartrat}, doi = {10.25972/OPUS-21041}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-210412}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {In dieser Studie wurde untersucht, ob die durch Isch{\"a}mie (45min clamping) induzierte Herunterregulation der Sekretion organischer Anionen, wie postuliert, zu einer verminderten Ausscheidung von PGE2 f{\"u}hrt und wie sich die Relation zu Inulin und PAH-Clearance verh{\"a}lt. Es wurde weiterhin untersucht, ob die Medikation mit Nebivolol (2,5mg, 5mg und 10 mg) oder Metoprolol Tartrat (47,5mg) einen positiven Effekt auf das renale Outcome, unter Ber{\"u}cksichtigung des Einflusses auf die PGE2- Ausscheidung, hat. PGE2 wird im Akuten Nierenversagen vermehrt gebildet und die Sekretion vermindert, dies f{\"u}hrt zu einer verst{\"a}rkten inflammatorischen Situation, aber im Gegenzug auch zu einer verbesserten renalen mikrovaskul{\"a}re Blutversorgung. Es wurde bei SD-Ratten eine renale Isch{\"a}mie, durch Abklemmen der Arteriae renales, f{\"u}r 45 min operativ herbeigef{\"u}hrt. Die Gabe der Betablocker erfolgte nach 35min Isch{\"a}mie. Nach 24h wurden Inulin- und PAH-Clearance gemessen. Die Messung der PGE2- Konzentration in Serum und Urin erfolgte mittels kompetitivem ELISA. Generell ist ein besseres renales Outcome bei den mit Nebivolol und Metoprolol Tartrat behandelten Tieren zu erkennen. Besonders ausgepr{\"a}gt war dieser Effekt bei der Gruppe Cl-Nb2,5mg-Gruppe zu erkennen. Unter den Clamping-Gruppen war ebenfalls die PGE2-Claerance bei Clamp-Nb2,5mg am h{\"o}chsten. Eine Korrelation zwischen erh{\"o}hter Inulinkonzentration im Urin (besseres outcome) und erh{\"o}hter PGE2- Konzentration im Urin konnte nicht nachgewiesen werden.}, subject = {Prostaglandin E2}, language = {de} } @phdthesis{Kordsmeyer2020, author = {Kordsmeyer, Maren}, title = {Pr{\"a}valenz und prognostischer Einfluss von An{\"a}mie, Niereninsuffizienz und Eisenmangel bei Herzinsuffizienz}, doi = {10.25972/OPUS-21051}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-210516}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {An{\"a}mie (A), Niereninsuffizienz (RI) und Eisenmangel (ID) sind h{\"a}ufige Komorbidit{\"a}ten der Herzinsuffizienz. Zum ersten Mal wurden in dieser Analyse die Pr{\"a}valenz sowie der Einfluss auf Mortalit{\"a}t aller drei Komorbidit{\"a}ten einzeln sowie koinzident in einer Population aus akut dekompensierten Herzinsuffizienzpatienten untersucht. Ebenso fehlten in der Literatur bisher Studien {\"u}ber die Pr{\"a}valenz und den Einfluss auf die Mortalit{\"a}t von An{\"a}mie und Niereninsuffizienz abh{\"a}ngig von den vier AHA/ACC-Stadien bzw. von den verschiedenen Herzinsuffizienztypen HFrEF, HFpEF und dem hinsichtlich Herzinsuffizienz bisher asymptomatischen AHA/ACC-Stadium A/B. A, RI und ID sind h{\"a}ufig und treten bei {\"U}berlebenden nach Hospitalisierung mit akut dekompensierter HFrEF oft zusammen auf. Patienten mit A und RI mit oder ohne ID haben das h{\"o}chste Risiko f{\"u}r Mortalit{\"a}t. Die Definition und prognostische Rolle des ID nach akuter kardialer Dekompensation erfordert weitere Forschungsbem{\"u}hungen. Die Pr{\"a}valenz von A und insbesondere von RI ist bereits in den aymptomatischen AHA / ACC-Stadien A und B hoch und nimmt mit dem Schweregrad der Herzinsuffizienz zu. Sowohl A als auch RI haben einen individuellen und kumulativen prognostischen Einfluss {\"u}ber das gesamte AHA / ACC-Spektrum. A und RI waren bei allen Herzinsuffizienztypen h{\"a}ufig. Mehr als 20\% der asymptomatischen AHA / ACC-Patienten im Stadium A und B hatten bereits RI. A und RI zeigten einen negativen individuellen und kumulativen prognostischen Einfluss bei allen Herzinsuffizienztypen, einschließlich der asymptomatischen Patienten (bei HFpEF gab es nur einen Trend, h{\"o}chstwahrscheinlich aufgrund der geringeren Patientenzahl). Bei Bestehen von A, RI oder ID ist eine sorgf{\"a}ltige Ursachenforschung indiziert im Rahmen eines ganzheitlichen Managements der Herzinsuffizienz mit dem Ziel, die Prognose der Herzinsuffizienz zu verbessern.}, subject = {Herzinsuffizienz}, language = {de} } @phdthesis{Lichtenberger2020, author = {Lichtenberger, Nina}, title = {Diagnostik und Therapie der kardialen und pulmonalen Sarkoidose}, doi = {10.25972/OPUS-21282}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-212823}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Analyse zur Diagnostik und Therapie der kardialen und pulmonalen Sarkoidose. Die Problematik der Diagnose einer Sarkoidose besteht in dem Fehlen eines einzelnen diagnostischen Best{\"a}tigungstests. Einem internationalen Konsens entsprechend sind ein kompatibles klinisches und radiologisches Bild, der histopathologische Nachweis von nicht-verk{\"a}senden Granulomen und der Ausschluss von Differentialdiagnosen f{\"u}r die Diagnose einer pulmonalen Sarkoidose entscheidend. In der Diagnostik der kardialen Sarkoidose gibt es keinen Referenzstandard oder international akzeptierten Standard. Trotz widerspr{\"u}chlicher Datenlage und teils fehlender Wirkungsnachweise ist die immunsuppressive Therapie, in erster Linie mit Kortikosteroiden, die Standardtherapie sowohl der pulmonalen wie auch der kardialen Sarkoidose.}, subject = {Sarkoidose}, language = {de} } @phdthesis{Weber2020, author = {Weber, Christian}, title = {Evaluation eines Trainingsmodells f{\"u}r die perkutane Koronarintervention}, doi = {10.25972/OPUS-20012}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-200124}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Eine fundierte Ausbildung ist in der interventionellen Kardiologie essentiell, um die teilweise komplexen Prozeduren erfolgreich und sicher durchf{\"u}hren zu k{\"o}nnen. Bei der perkutanen Koronarintervention (PCI) k{\"o}nnen u.a. Fehler beim Handling des F{\"u}hrungsdrahtes auftreten. So kann es einerseits zum Drahtverlust, andererseits zur distalen Koronargef{\"a}ßperforation kommen. Daher ist es sinnvoll, die Technik des Katheterwechsels ohne inad{\"a}quate Drahtbewegung vor der ersten Intervention im Herzkatheterlabor am Modell zu trainieren. F{\"u}r diesen Zweck wurde der DACH-BOSS-Simulator entwickelt, an dem der Katheterwechsel trainiert werden kann. Die Validit{\"a}t des Modells wurde im Rahmen einer Studie bei 10 Medizinstudenten (S) sowie 10 angehenden interventionellen Kardiologen (F) untersucht. Jeder Teilnehmer f{\"u}hrte eine Trainingsreihe bestehend aus 25 Prozeduren durch. Um den Trainingseffekt zu ermitteln, wurden die mittleren Punktzahlen der ersten 3 und der letzten 3 Prozeduren jedes Probanden in der Studenten- und Fortgeschrittenengruppe verglichen. Zur Bestimmung der Konstruktvalidit{\"a}t f{\"u}hrte eine dritte Gruppe von 5 Experten (E, > 1000 PCIs) jeweils 3 Prozeduren durch. Ausmaß der Drahtbewegung und ben{\"o}tigte Zeit wurden mit Punkten bewertet und als Skills score dargestellt. Bei den ersten 3 Prozeduren erzielten die Experten signifikant h{\"o}here Werte als die Studenten oder die Fortgeschrittenengruppe (E: 12,9±1,0; S: 7,1±2,6, p = 0,001; F: 8,3±2,0; p = 0,001; Mann-Whitney-U). Anf{\"a}nger und Fortgeschrittene durchliefen w{\"a}hrend der 25 Trainingsprozeduren eine Lernkurve; im Mittel verbesserte sich die Studentengruppe von 7,1±2,6 auf 12,2±2 (p=0,007, Wilcoxon) und die Fortgeschrittenengruppe von 8,3±2,0 auf 13,2±1,0 (p = 0,005, Wilcoxon). Der DACH-BOSS-Simulator stellt somit ein valides Modell zum Training des Katheterwechsels ohne inad{\"a}quate Drahtbewegung dar. Angehende interventionelle Kardiologen k{\"o}nnen diesen wichtigen Schritt der Prozedur am Modell trainieren und erlernen. Ob die am Simulator erworbenen F{\"a}higkeiten auf die klinische Prozedur {\"u}bertragbar sind, muss in weiteren Studien untersucht werden.}, subject = {Simulation}, language = {de} } @phdthesis{Piepenburg2020, author = {Piepenburg, Sven Mathis}, title = {Prognostische Bedeutung depressiver Symptome bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz - Post- hoc Analysen aus dem Datensatz des Interdisziplin{\"a}ren Netzwerkes Herzinsuffizienz (INH)}, doi = {10.25972/OPUS-19346}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-193461}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {In der vorliegenden Dissertation wurde anhand von post- hoc Analysen aus dem Datensatz des Interdisziplin{\"a}ren Netzwerkes Herzinsuffizienz (INH, Unique identifier: ISRCTN 23325295) die prognostische Bedeutung depressiver Symptome bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz bestimmt. Dazu wurden n=852 Patienten untersucht, die zur Baseline alle einen PHQ-9 Fragebogen zur Erhebung ihrer depressiven Symptome ausgef{\"u}llt hatten. Es konnte gezeigt werden, dass sich die k{\"u}rzere Version des PHQ-9, der PHQ-2, ebenso gut zum Screening f{\"u}r Depression eignete und auch ein prognostischer Marker f{\"u}r Tod jeder Ursache und Rehospitalisierung nach 540 Tagen war. Ein Dosis- Wirkungseffekt konnte f{\"u}r zunehmende depressive Symptome nachgewiesen werden. Der PHQ-9 eignete sich als Risikomarker f{\"u}r beide Geschlechter. Es zeigten sich signifikante Unterschiede in den Baseline Charakteristiken und dem depressiven Symptomprofil von Frauen und M{\"a}nnern. Die weiblichen Teilnehmerinnen hatten zus{\"a}tzlich eine signifikant schlechtere Lebensqualit{\"a}t anhand des krankheitsspezifischen Kansas City Cardiomyopathy Questionnaires. Daf{\"u}r hatten nur M{\"a}nner mit vermehrten depressiven Symptomen auch ein erh{\"o}htes Rehospitalisierungsrisiko. Depressive Symptome verschlechterten die Lebensqualit{\"a}t bei beiden Geschlechtern. Die Ergebnisse tragen dazu bei die Aufmerksamkeit f{\"u}r die h{\"a}ufig auftretenden und zu selten diagnostizierten depressiven Symptome bei Herzinsuffizienz zu erh{\"o}hen. Der PHQ-2 ist zudem weniger zeitintensiv und kann m{\"u}ndlich erfragt werden. Die Informationen aus den hier gezeigten Geschlechtsunterschieden k{\"o}nnten dar{\"u}ber hinaus in der Zukunft f{\"u}r individuellere Behandlungsziele und Unterst{\"u}tzungsangebote verwendet werden.}, subject = {Depression}, language = {de} } @phdthesis{Fuss2020, author = {Fuß, Carmina Teresa}, title = {Erfassung der Strahlenbelastung des Nebennierenvenenkatheters und Evaluation des Chemokinrezeptors CXCR4 als neues Target in der Differentialdiagnostik des prim{\"a}ren Hyperaldosteronismus}, doi = {10.25972/OPUS-19361}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-193614}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Der prim{\"a}re Hyperaldosteronismus stellt mit einer Pr{\"a}valenz von 5 - 12\% die h{\"a}ufigste endokrine Ursache einer sekund{\"a}ren Hypertonie da. Der Aldosteronexzess beruht in den meisten F{\"a}llen auf einer bilateralen Nebennierenhyperplasie, oder einem unilateralen Aldosteron-produzieren Adenom. Die Unterscheidung dieser beiden Entit{\"a}ten ist zur weiteren Therapieplanung essentiell: W{\"a}hrend ein unilaterales Aldosteron-produzierendes Adenom operativ entfernt wird, erhalten Patienten mit bilateraler Nebennierenhyperplasie eine lebenslange medikament{\"o}se Therapie mit Mineralocorticoidantagonisten. Der selektive Nebennierenvenenkatheter stellt den aktuellen Referenzstandard zur Subtypendifferenzierung bei Patienten mit prim{\"a}rem Hyperaldosteronismus dar. Dieser ist allerdings mit zahlreichen Nachteilen, wie beispielsweise hoher Untersucherabh{\"a}ngigkeit und fehlender Standardisierung, behaftet. Die Strahlenbelastung des Nebennierenvenenkatheters wurde bis dato nicht systematisch analysiert. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde daher im Rahmen einer retrospektiven Studie die Strahlenbelastung des Nebennierenvenenkatheters (n=656) an vier deutschen Zentren zwischen 1999 und 2017 untersucht. Prim{\"a}re Endpunkte waren das Dosisfl{\"a}chenprodukt, die Durchleuchtungszeit und die kalkulierte effektive Dosis. Das mediane Dosisfl{\"a}chenprodukt lag bei 32,5 Gy*cm², die Durchleuchtungszeit bei 18 min, die berechnete effektive Dosis bei 6,4 mSv. Die Strahlenbelastung zeigte allerdings deutliche interinstitutionelle Unterschiede. Hauptursachen hierf{\"u}r lagen in zentrumsabh{\"a}ngigen Unterschieden in den Untersuchungsmodalit{\"a}ten, insbesondere der Anzahl an Entnahmestellen und der Verwendung von digitalen Subtraktionsangiographien. Der zweite Teil der Arbeit widmet sich der Evaluation des Chemokinrezeptors CXCR4 als neues Target in der Differentialdiagnostik des prim{\"a}ren Hyperaldosteronismus. Mittels quantitativer real-time PCR und Immunohistochemie konnte eine hohe Expression von CXCR4 in den {\"a}ußeren Schichten der Nebennierenrinde, der anh{\"a}ngenden Nebenniere benigner Nebennierentumore, sowie in Aldosteron-produzierenden Adenomen beobachtet werden. Ebenso zeigte sich eine Korrelation der CXCR4-Expression mit der Expression von CYP11B2 (Aldosteron-Synthase). Dem entgegengesetzt, war eine fehlende bzw. signifikant niedrige CXCR4-Expression in endokrin inaktiven Nebennierenadenomen nachweisbar. In autoradiographischen Bindungsstudien zeigte der CXCR4-spezifische PET-Tracer 68Ga-Pentixafor eine deutliche und spezifische Bindung an Kryogewebe von Aldosteron-produzierenden Adenomen. Im Anschluss wurden 9 Patienten mit prim{\"a}rem Hyperaldosteronismus mittels 68Ga-Pentixafor-PET/CT untersucht. Der Tracer-Uptake war signifikant h{\"o}her in Aldosteron-produzierenden Adenomen im Vergleich zu Nebennieren von Patienten, die aufgrund anderer Grunderkrankungen eine 68Ga-Pentixafor-Bildgebung erhalten hatten. Somit stellt eine CXCR4-spezifische Bildgebung eine vielversprechende M{\"o}glichkeit zur nicht-invasiven Charakterisierung von Nebennierenraumforderungen bei prim{\"a}rem Hyperaldosteronismus dar.}, subject = {Hyperaldosteronismus}, language = {de} } @phdthesis{Aicha2020, author = {Aicha, Diaa}, title = {Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie: Vorhersagewert des ESC-Risikoscore f{\"u}r den pl{\"o}tzlichen Herztod bei Patienten nach Alkoholseptumablation}, doi = {10.25972/OPUS-19364}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-193649}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Abstrakt Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist eine genetisch bedingte Herzmuskelerkrankung mit einer Pr{\"a}valenz von 0,2 bis 0,6\% und einem SCD-Risiko von 0,5 bis 1\% pro Jahr. HCM ist die h{\"a}ufigste Ursache f{\"u}r pl{\"o}tzlichen Herztod in jungem Alter. Seit Jahrzehnten wird bei HCM der optimale Vorhersagescore f{\"u}r SCD untersucht. Der erste validierte SCD-Sore bei HCM wurde im Jahr 2014 in die ESC-Leitlinien integriert. Ziel der Studie: Vergleich des berechneten SCD-Scores bei HCM aus dem Jahr 2014 vor und nach Alkohol- Septum-Ablation (PTSMA) mit dem erreichten Endpunkt (SCD). Methoden: 56 Patienten mit hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie (HOCM) und Erst-PTSMA im Jahr 2009 wurden eingeschlossen: Alter 53,9 ± 11,5 Jahre, 7\% positive Familienanamnese f{\"u}r SCD, 9\% ungekl{\"a}rte Synkope im letzten Jahr, 43\% NSVT, maximale LV-Wanddicke 20,2 ± 4,3 mm, maximaler LVOT-Gradient 118 ± 42 mmHg, LA-Durchmesser 45,3 ± 6,4 mm. Ergebnisse: Vor dem ersten PTSMA hatten die HOCM-Patienten einen errechneten SCD-Wert von 4,2 ± 3,2\%, nach PTSMA von 3,2 ± 2,2\%. Wir beobachteten 2 (3,6\%) SCD-F{\"a}lle in 5 Jahren. Die PTSMA f{\"u}hrte zu einer signifikanten Reduktion des errechneten SCD-Scores von 1,0 ± 2,8\%, p <0,05. Diese Reduktion war haupts{\"a}chlich durch die signifikante Reduktion des LVOT-Gradienten (durchschnittlich 54 ± 42 mmHg, p <0,05) zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Fazit: PTSMA ist eine etablierte Behandlung zur Verbesserung der Symptome bei HOCM-Patienten ohne Hinweis auf eine h{\"o}here Mortalit{\"a}t nach induziertem Infarkt. Der ESC-SCD-Score ist nur ein Hilfsalgorithmus f{\"u}r die individuelle Entscheidung bez{\"u}glich einer prim{\"a}rprophylaktischen AICD-Implantation.}, subject = {HCM}, language = {de} } @phdthesis{Lorenz2020, author = {Lorenz, Lora}, title = {Ein Vergleich zwischen der nach dem FASTEX berechneten und der mit dem Lyso-GB3 gemessenen Krankheitsstabilit{\"a}t bei Morbus Fabry}, doi = {10.25972/OPUS-21581}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-215815}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Morbus Fabry ist eine X-chromosomale rezessiv vererbbare Krankheit, welche zu den lysosomalen Speicherkrankheiten geh{\"o}rt. Aufgrund der niedrigen Inzidenz, des unterschiedlich starken Befalls verschiedener Organe und der sehr breiten Symptomvielfalt, ist sowohl die Diagnosestellung als auch die Therapie schwierig. Der FASTEX teilt als erstes Scoring-System den Verlauf bei Morbus Fabry als stabil oder instabil ein. Aktuell werden der Morbus Fabry und das Ansprechen einer Therapie klinisch anhand von {\"A}nderungen des Lyso-GB3s {\"u}berwacht. Diese Dissertation vergleicht retrospektiv den nach FASTEX berechneten Krankheitsverlauf mit dem klinischen Krankheitsverlauf an 104 Patienten mit Morbus Fabry. Ein Anstieg des Lyso-GB3s ≥ 20 \% ist hierbei als klinisch instabiler Verlauf definiert. Der FASTEX teilt 86,4 \% der Patienten richtig als stabil ein (≙ eines Anstiegs des Lyso-GB3s < 20 \%). Im Gegensatz dazu wird nur jeder 10. Patient mit einem klinisch instabilen Krankheitsverlauf von dem FASTEX korrekt als instabil erfasst. Diese Ergebnisse unterscheiden sich von bisherigen Studien {\"u}ber den FASTEX. Einige der untersuchten Patienten hatten genau einen FASTEX-Score von 20 \% und weisen somit gem{\"a}ß der Definition einen nach FASTEX berechneten instabilen Krankheitsverlauf (≙ FASTEX-Score ≥ 20 \%) auf. Jedoch war der Großteil dieser Patienten klinisch stabil. In zuk{\"u}nftigen Studien ist daher zu kl{\"a}ren, ob der Grenzwert bei dem FASTEX zwischen einem stabilen und instabilen Krankheitsverlauf angepasst werden muss und ob das Lyso-GB3 nicht in die Berechnung des FASTEX einbezogen werden sollte.}, subject = {Fabry-Krankheit}, language = {de} } @phdthesis{Morsch2020, author = {Morsch, Ilonka}, title = {Mechanismen des ver{\"a}nderten Glucosestoffwechsels in Leber, Myokard und Skelettmuskel bei Herzinsuffizienz im Mausmodell der thorakalen Aortenligatur}, doi = {10.25972/OPUS-21771}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217718}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {In dieser Arbeit wurden die Signalwege an Myokard, Leber und Skelettmuskulatur untersucht, die den Ver{\"a}nderungen des Glucosestoffwechsels im zeitlichen Verlauf bei TAC-induzierter systolischer Herzinsuffizienz zu Grunde liegen k{\"o}nnen. Es wurde daf{\"u}r {\"u}ber eine TAC-Operation am Mausmodell eine Herzinsuffizienz induziert. Erniedrigte N{\"u}chtern-Blutzuckerwerte und ein erh{\"o}hter myokardialer Glucoseverbrauch fanden sich als die wesentlichen metabolischen Ver{\"a}nderungen in diesem Mausmodell mit TAC-induzierter Herzinsuffizienz. In Vorarbeiten ergaben die GTTs nach zwei Wochen eine erh{\"o}hte Glucoseaufnahme nach TAC, die nicht durch eine verst{\"a}rkte Insulinsignaltransduktion hervorgerufen wurde, da sich die Insulinkonzentrationen und die Insulinsensitivit{\"a}t zwischen den Gruppen nicht unterschieden. Der N{\"u}chternblutzuckers war bei den TAC-operierten Tieren niedriger als bei den Sham-operierten. In der PET-Bildgebung wurde eine erh{\"o}hte Glucoseaufnahme im Herzen bei den TAC-Tieren verglichen mit den Sham-operierten Tieren gezeigt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden nun nach einem bzw. sechs Monaten bei den Versuchsgruppen Western Blot Analysen sowie Glykogenassays durchgef{\"u}hrt. Zudem wurde untersucht, wie sich eine zus{\"a}tzliche Sucrosef{\"u}tterung {\"u}ber sechs Monate ab OP auswirkt. Dabei fand sich eine erh{\"o}hte Expression des basalen Glucosetransporters GLUT1 am Myokard, passend zur erh{\"o}hten basalen Glucoseaufnahme im PET. Die Expression des insulinabh{\"a}ngigen Transporters GLUT4 hingegen war - wie bereits in anderen Arbeiten zu Hypertrophie und Herzinsuffizienz - vermindert. Der hepatische und muskul{\"a}re Glykogengehalts war nach TAC reduziert, wobei die Depletion der hepatischen Speicher bereits nach einem Monat, im Muskel erst nach sechs Monaten signifikant war. Die Regulation der muskul{\"a}ren Glykogenreserven wurde in unserem Modell m{\"o}glicherweise {\"u}ber Akt und Hexokinase II vermittelt. Einen Monat nach TAC war am Skelettmuskel eine vor{\"u}bergehende Reduktion der Akt-Phosphorylierung zu verzeichnen, was {\"u}ber Aktivierung der Glykogensynthase zur Aufrechterhaltung der muskul{\"a}ren Glykogenspeicher beitragen kann. Sechs Monate nach TAC-OP war die Akt-Expression im Skelettmuskel dann jedoch verst{\"a}rkt, was zwar einen Kompensationsmechanismus zur Vermeidung einer Muskel-Atrophie darstellt, jedoch durch Inaktivierung der Glykogensynthase sinkende Glykogenreserven bedingt. Gleichzeitig war eine Steigerung der Expression von Hexokinase II zu beobachten, die durch Bildung von Glucose-6-Phosphat die intrazelllul{\"a}re Glucoseverf{\"u}gbarkeit kompensiert. Bei zus{\"a}tzlicher Sucrosef{\"u}tterung {\"u}ber sechs Monate zeigte sich im Muskel der TAC-operierten Tiere keine kompensatorische Steigerung von Akt- und HKII-Expression mehr, und auch die Entleerung der muskul{\"a}ren Glykogenspeicher war vollst{\"a}ndig abgefangen. Ebenso wurde die Entleerung der hepatischen Glykogenvorr{\"a}te durch Sucrose-Substitution verhindert, was f{\"u}r eine ausreichende Glucoseverf{\"u}gbarkeit spricht und die Normalisierung der Glucosetoleranz erkl{\"a}rt. Wichtige Regulatoren der Leber-Glykogensynthese, z.B. GLUT2 und HK IV, oder der zellul{\"a}ren Energie-Hom{\"o}ostase, z.B. AMPK, waren hingegen zu keinem Zeitpunkt wesentlich ver{\"a}ndert. Zusammenfassend konnten somit durch eine Sucrosesubstitution die bei TAC-induzierter Herzinsuffizienz reduzierten Glykogenspeicher in Muskel und Leber erhalten, der systemische Glucosestoffwechsel normalisiert und eine Reduktion der Mortalit{\"a}t erzielt werden. Insgesamt l{\"a}sst sich feststellen, dass sich Strategien, die zu einer Wiederherstellung der systemischen Glucoseverf{\"u}gbarkeit beitragen, m{\"o}glicherweise positiv auf eine Herzinsuffizienztherapie auswirken k{\"o}nnten.}, subject = {Herzinsuffizienz}, language = {de} } @article{FreyGassenmaierHofmannetal.2020, author = {Frey, Anna and Gassenmaier, Tobias and Hofmann, Ulrich and Schmitt, Dominik and Fette, Georg and Marx, Almuth and Heterich, Sabine and Boivin-Jahns, Val{\´e}rie and Ertl, Georg and Bley, Thorsten and Frantz, Stefan and Jahns, Roland and St{\"o}rk, Stefan}, title = {Coagulation factor XIII activity predicts left ventricular remodelling after acute myocardial infarction}, series = {ESC Heart Failure}, volume = {7}, journal = {ESC Heart Failure}, number = {5}, doi = {10.1002/ehf2.12774}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-236013}, pages = {2354-2364}, year = {2020}, abstract = {Aims Acute myocardial infarction (MI) is the major cause of chronic heart failure. The activity of blood coagulation factor XIII (FXIIIa) plays an important role in rodents as a healing factor after MI, whereas its role in healing and remodelling processes in humans remains unclear. We prospectively evaluated the relevance of FXIIIa after acute MI as a potential early prognostic marker for adequate healing. Methods and results This monocentric prospective cohort study investigated cardiac remodelling in patients with ST-elevation MI and followed them up for 1 year. Serum FXIIIa was serially assessed during the first 9 days after MI and after 2, 6, and 12 months. Cardiac magnetic resonance imaging was performed within 4 days after MI (Scan 1), after 7 to 9 days (Scan 2), and after 12 months (Scan 3). The FXIII valine-to-leucine (V34L) single-nucleotide polymorphism rs5985 was genotyped. One hundred forty-six patients were investigated (mean age 58 ± 11 years, 13\% women). Median FXIIIa was 118 \% (quartiles, 102-132\%) and dropped to a trough on the second day after MI: 109\%(98-109\%; P < 0.001). FXIIIa recovered slowly over time, reaching the baseline level after 2 to 6 months and surpassed baseline levels only after 12 months: 124 \% (110-142\%). The development of FXIIIa after MI was independent of the genotype. FXIIIa on Day 2 was strongly and inversely associated with the relative size of MI in Scan 1 (Spearman's ρ = -0.31; P = 0.01) and Scan 3 (ρ = -0.39; P < 0.01) and positively associated with left ventricular ejection fraction: ρ = 0.32 (P < 0.01) and ρ = 0.24 (P = 0.04), respectively. Conclusions FXIII activity after MI is highly dynamic, exhibiting a significant decline in the early healing period, with reconstitution 6 months later. Depressed FXIIIa early after MI predicted a greater size of MI and lower left ventricular ejection fraction after 1 year. The clinical relevance of these findings awaits to be tested in a randomized trial.}, language = {en} } @phdthesis{Kripp2020, author = {Kripp, Samario Tobias}, title = {In-vitro- und in-vivo-Evaluation selektiver Aldosteronsynthase-Inhibitoren als radiofluorierte Tracer f{\"u}r die Nebennierenbildgebung beim prim{\"a}ren Hyperaldosteronismus}, doi = {10.25972/OPUS-21754}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217545}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Der prim{\"a}re Hyperaldosteronismus ist eine der h{\"a}ufigsten Ursachen einer sekund{\"a}ren Hypertonie. Entscheidend f{\"u}r eine ad{\"a}quate Therapie ist die Subtypen-Differenzierung zwischen Aldosteron produzierenden Adenomen und bilateralen Hyperplasien der Nebennierenrinde. Hierf{\"u}r wird heutzutage eine selektive Katheterisierung der Nebennierenvenen durchgef{\"u}hrt. Diese Untersuchung ist jedoch sehr aufwendig und geht mit einer hohen Strahlenbelastung einher. Daher wurden im Rahmen dieser Arbeit 11 fluorierte Inhibitoren der Aldosteronsynthase (CYP11B2) auf ihre in-vitro- und in-vivo-Wirksamkeit und Selektivit{\"a}t untersucht. Ziel war es, {\"u}ber eine gezielte Bindung radiofluorierter Tracer an Aldosteron produzierenden Zellen eine nicht invasive Bildgebung zur Subtypendifferenzierung beim prim{\"a}ren Hyperaldosteronismus zu entwickeln. Hierbei konnten mehrere vielversprechende Substanzen gefunden werden, die selektiv an CYP11B2 binden und die Aldosteronproduktion hemmen. Diese k{\"o}nnen somit m{\"o}glicherweise f{\"u}r die Subtypendifferenzierung beim prim{\"a}ren Hyperaldosteronismus eingesetzt werden.}, subject = {Aldosteronismus}, language = {de} } @article{RickertWagenhaeuserNordbecketal.2020, author = {Rickert, V. and Wagenh{\"a}user, L. and Nordbeck, P. and Wanner, C. and Sommer, C. and Rost, S. and {\"U}{\c{c}}eyler, N.}, title = {Stratification of Fabry mutations in clinical practice: a closer look at α-galactosidase A-3D structure}, series = {Journal of Internal Medicine}, volume = {288}, journal = {Journal of Internal Medicine}, number = {5}, doi = {10.1111/joim.13125}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-218125}, pages = {593 -- 604}, year = {2020}, abstract = {Background Fabry disease (FD) is an X-linked lysosomal storage and multi-system disorder due to mutations in the α-galactosidase A (α-GalA) gene. We investigated the impact of individual amino acid exchanges in the α-GalA 3D-structure on the clinical phenotype of FD patients. Patients and methods We enrolled 80 adult FD patients with α-GalA missense mutations and stratified them into three groups based on the amino acid exchange location in the α-GalA 3D-structure: patients with active site mutations, buried mutations and other mutations. Patient subgroups were deep phenotyped for clinical and laboratory parameters and FD-specific treatment. Results Patients with active site or buried mutations showed a severe phenotype with multi-organ involvement and early disease manifestation. Patients with other mutations had a milder phenotype with less organ impairment and later disease onset. α-GalA activity was lower in patients with active site or buried mutations than in those with other mutations (P < 0.01 in men; P < 0.05 in women) whilst lyso-Gb3 levels were higher (P < 0.01 in men; <0.05 in women). Conclusions The type of amino acid exchange location in the α-GalA 3D-structure determines disease severity and temporal course of symptom onset. Patient stratification using this parameter may become a useful tool in the management of FD patients.}, language = {en} } @article{BurekBurmesterSalvadoretal.2020, author = {Burek, Malgorzata and Burmester, Sandra and Salvador, Ellaine and M{\"o}ller-Ehrlich, Kerstin and Schneider, Reinhard and Roewer, Norbert and Nagai, Michiaki and F{\"o}rster, Carola Y.}, title = {Kidney Ischemia/Reperfusion Injury Induces Changes in the Drug Transporter Expression at the Blood-Brain Barrier in vivo and in vitro}, series = {Frontiers in Physiology}, volume = {11}, journal = {Frontiers in Physiology}, issn = {1664-042X}, doi = {10.3389/fphys.2020.569881}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-216413}, year = {2020}, abstract = {Ischemia/reperfusion injury is a major cause of acute kidney injury (AKI). AKI is characterized by a sudden decrease in kidney function, systemic inflammation, oxidative stress, and dysregulation of the sodium, potassium, and water channels. While AKI leads to uremic encephalopathy, epidemiological studies have shown that AKI is associated with a subsequent risk for developing stroke and dementia. To get more insights into kidney-brain crosstalk, we have created an in vitro co-culture model based on human kidney cells of the proximal tubule (HK-2) and brain microvascular endothelial cells (BMEC). The HK-2 cell line was grown to confluence on 6-well plates and exposed to oxygen/glucose deprivation (OGD) for 4 h. Control HK-2 cells were grown under normal conditions. The BMEC cell line cerebED was grown to confluence on transwells with 0.4 μm pores. The transwell filters seeded and grown to confluence with cereEND were inserted into the plates with HK-2 cells with or without OGD treatment. In addition, cerebEND were left untreated or treated with uremic toxins, indole-3-acetic acid (IAA) and indoxyl sulfate (IS). The protein and mRNA expression of selected BBB-typical influx transporters, efflux transporters, cellular receptors, and tight junction proteins was measured in BMECs. To validate this in vitro model of kidney-brain interaction, we isolated brain capillaries from mice exposed to bilateral renal ischemia (30 min)/reperfusion injury (24 h) and measured mRNA and protein expression as described above. Both in vitro and in vivo systems showed similar changes in the expression of drug transporters, cellular receptors, and tight junction proteins. Efflux pumps, in particular Abcb1b, Abcc1, and Abcg2, have shown increased expression in our model. Thus, our in vitro co-culture system can be used to study the cellular mechanism of kidney and brain crosstalk in renal ischemia/reperfusion injury.}, language = {en} } @article{AssfalgSeligTolksdorfetal.2020, author = {Assfalg, Volker and Selig, Katharina and Tolksdorf, Johanna and van Meel, Marieke and de Vries, Erwin and Ramsoebhag, Anne-Marie and Rahmel, Axel and Renders, Lutz and Novotny, Alexander and Matevossian, Edouard and Schneeberger, Stefan and Rosenkranz, Alexander R. and Berlakovich, Gabriela and Ysebaert, Dirk and Knops, No{\"e}l and Kuypers, Dirk and Weekers, Laurent and Muehlfeld, Anja and Rump, Lars-Christian and Hauser, Ingeborg and Pisarski, Przemyslaw and Weimer, Rolf and Fornara, Paolo and Fischer, Lutz and Kliem, Volker and Sester, Urban and Stippel, Dirk and Arns, Wolfgang and Hau, Hans-Michael and Nitschke, Martin and Hoyer, Joachim and Thorban, Stefan and Weinmann-Menke, Julia and Heller, Katharina and Banas, Bernhard and Schwenger, Vedat and Nadalin, Silvio and Lopau, Kai and H{\"u}ser, Norbert and Heemann, Uwe}, title = {Repeated kidney re-transplantation—the Eurotransplant experience: a retrospective multicenter outcome analysis}, series = {Transplant International}, volume = {33}, journal = {Transplant International}, number = {6}, doi = {10.1111/tri.13569}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-214161}, pages = {617 -- 631}, year = {2020}, abstract = {In Eurotransplant kidney allocation system (ETKAS), candidates can be considered unlimitedly for repeated re-transplantation. Data on outcome and benefit are indeterminate. We performed a retrospective 15-year patient and graft outcome data analysis from 1464 recipients of a third or fourth or higher sequential deceased donor renal transplantation (DDRT) from 42 transplant centers. Repeated re-DDRT recipients were younger (mean 43.0 vs. 50.2 years) compared to first DDRT recipients. They received grafts with more favorable HLA matches (89.0\% vs. 84.5\%) but thereby no statistically significant improvement of patient and graft outcome was found as comparatively demonstrated in 1st DDRT. In the multivariate modeling accounting for confounding factors, mortality and graft loss after 3rd and ≥4th DDRT (P < 0.001 each) and death with functioning graft (DwFG) after 3rd DDRT (P = 0.001) were higher as compared to 1st DDRT. The incidence of primary nonfunction (PNF) was also significantly higher in re-DDRT (12.7\%) than in 1st DDRT (7.1\%; P < 0.001). Facing organ shortage, increasing waiting time, and considerable mortality on dialysis, we question the current policy of repeated re-DDRT. The data from this survey propose better HLA matching in first DDRT and second DDRT and careful selection of candidates, especially for ≥4th DDRT.}, language = {en} } @article{LandwehrAltieriSchreineretal.2020, author = {Landwehr, Laura-Sophie and Altieri, Barbara and Schreiner, Jochen and Sbiera, Iuliu and Weigand, Isabel and Kroiss, Matthias and Fassnacht, Martin and Sbiera, Silviu}, title = {Interplay between glucocorticoids and tumor-infiltrating lymphocytes on the prognosis of adrenocortical carcinoma}, series = {Journal for ImmunoTherapy of Cancer}, volume = {8}, journal = {Journal for ImmunoTherapy of Cancer}, doi = {10.1136/jitc-2019-000469}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-229893}, year = {2020}, abstract = {Background Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare endocrine malignancy. Tumor-related glucocorticoid excess is present in similar to 60\% of patients and associated with particularly poor prognosis. Results of first clinical trials using immune checkpoint inhibitors were heterogeneous. Here we characterize tumor-infiltrating T lymphocytes (TILs) in ACC in association with glucocorticoids as potential explanation for resistance to immunotherapy. Methods We performed immunofluorescence analysis to visualize tumor-infiltrating T cells (CD3\(^+\)), T helper cells (CD3\(^+\)CD4\(^+\)), cytotoxic T cells (CD3\(^+\)CD8\(^+\)) and regulatory T cells (Tregs; CD3\(^+\)CD4\(^+\)FoxP3\(^+\)) in 146 ACC tissue specimens (107 primary tumors, 16 local recurrences, 23 metastases). Quantitative data of immune cell infiltration were correlated with clinical data (including glucocorticoid excess). Results 86.3\% of ACC specimens showed tumor infiltrating T cells (7.7 cells/high power field (HPF)), including T helper (74.0\%, 6.7 cells/HPF), cytotoxic T cells (84.3\%, 5.7 cells/HPF) and Tregs (49.3\%, 0.8 cells/HPF). The number of TILs was associated with better overall survival (HR for death: 0.47, 95\% CI 0.25 to 0.87), which was true for CD4\(^+\)- and CD8\(^+\) subpopulations as well. In localized, non-metastatic ACC, the favorable impact of TILs on overall and recurrence-free survival was manifested even independently of ENSAT (European Network for the Study of Adrenal Tumors) stage, resection status and Ki67 index. T helper cells were negatively correlated with glucocorticoid excess (Phi=-0.290, p=0.009). Patients with glucocorticoid excess and low TILs had a particularly poor overall survival (27 vs. 121 months in patients with TILs without glucocorticoid excess). Conclusion Glucocorticoid excess is associated with T cell depletion and unfavorable prognosis. To reactivate the immune system in ACC by checkpoint inhibitors, an inhibition of adrenal steroidogenesis might be pivotal and should be tested in prospective studies.}, language = {en} } @article{HerrmannAdamNotzetal.2020, author = {Herrmann, Johannes and Adam, Elisabeth Hannah and Notz, Quirin and Helmer, Philipp and Sonntagbauer, Michael and Ungemach-Papenberg, Peter and Sanns, Andreas and Zausig, York and Steinfeldt, Thorsten and Torje, Iuliu and Schmid, Benedikt and Schlesinger, Tobias and Rolfes, Caroline and Reyher, Christian and Kredel, Markus and Stumpner, Jan and Brack, Alexander and Wurmb, Thomas and Gill-Schuster, Daniel and Kranke, Peter and Weismann, Dirk and Klinker, Hartwig and Heuschmann, Peter and R{\"u}cker, Viktoria and Frantz, Stefan and Ertl, Georg and Muellenbach, Ralf Michael and Mutlak, Haitham and Meybohm, Patrick and Zacharowski, Kai and Lotz, Christopher}, title = {COVID-19 Induced Acute Respiratory Distress Syndrome — A Multicenter Observational Study}, series = {Frontiers in Medicine}, volume = {7}, journal = {Frontiers in Medicine}, issn = {2296-858X}, doi = {10.3389/fmed.2020.599533}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-219834}, year = {2020}, abstract = {Background: Proportions of patients dying from the coronavirus disease-19 (COVID-19) vary between different countries. We report the characteristics; clinical course and outcome of patients requiring intensive care due to COVID-19 induced acute respiratory distress syndrome (ARDS). Methods: This is a retrospective, observational multicentre study in five German secondary or tertiary care hospitals. All patients consecutively admitted to the intensive care unit (ICU) in any of the participating hospitals between March 12 and May 4, 2020 with a COVID-19 induced ARDS were included. Results: A total of 106 ICU patients were treated for COVID-19 induced ARDS, whereas severe ARDS was present in the majority of cases. Survival of ICU treatment was 65.0\%. Median duration of ICU treatment was 11 days; median duration of mechanical ventilation was 9 days. The majority of ICU treated patients (75.5\%) did not receive any antiviral or anti-inflammatory therapies. Venovenous (vv) ECMO was utilized in 16.3\%. ICU triage with population-level decision making was not necessary at any time. Univariate analysis associated older age, diabetes mellitus or a higher SOFA score on admission with non-survival during ICU stay. Conclusions: A high level of care adhering to standard ARDS treatments lead to a good outcome in critically ill COVID-19 patients.}, language = {en} } @article{NotzSchmalzingWedekinketal.2020, author = {Notz, Quirin and Schmalzing, Marc and Wedekink, Florian and Schlesinger, Tobias and Gernert, Michael and Herrmann, Johannes and Sorger, Lena and Weismann, Dirk and Schmid, Benedikt and Sitter, Magdalena and Schlegel, Nicolas and Kranke, Peter and Wischhusen, J{\"o}rg and Meybohm, Patrick and Lotz, Christopher}, title = {Pro- and Anti-Inflammatory Responses in Severe COVID-19-Induced Acute Respiratory Distress Syndrome—An Observational Pilot Study}, series = {Frontiers in Immunology}, volume = {11}, journal = {Frontiers in Immunology}, issn = {1664-3224}, doi = {10.3389/fimmu.2020.581338}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-212815}, year = {2020}, abstract = {Objectives The severity of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) is largely determined by the immune response. First studies indicate altered lymphocyte counts and function. However, interactions of pro- and anti-inflammatory mechanisms remain elusive. In the current study we characterized the immune responses in patients suffering from severe COVID-19-induced acute respiratory distress syndrome (ARDS). Methods This was a single-center retrospective study in patients admitted to the intensive care unit (ICU) with confirmed COVID-19 between March 14th and May 28th 2020 (n = 39). Longitudinal data were collected within routine clinical care, including flow-cytometry of lymphocyte subsets, cytokine analysis and growth differentiation factor 15 (GDF-15). Antibody responses against the receptor binding domain (RBD) of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Spike protein were analyzed. Results All patients suffered from severe ARDS, 30.8\% died. Interleukin (IL)-6 was massively elevated at every time-point. The anti-inflammatory cytokine IL-10 was concomitantly upregulated with IL-6. The cellular response was characterized by lymphocytopenia with low counts of CD8+ T cells, natural killer (NK) and na{\"i}ve T helper cells. CD8+ T and NK cells recovered after 8 to 14 days. The B cell system was largely unimpeded. This coincided with a slight increase in anti-SARS-CoV-2-Spike-RBD immunoglobulin (Ig) G and a decrease in anti-SARS-CoV-2-Spike-RBD IgM. GDF-15 levels were elevated throughout ICU treatment. Conclusions Massively elevated levels of IL-6 and a delayed cytotoxic immune defense characterized severe COVID-19-induced ARDS. The B cell response and antibody production were largely unimpeded. No obvious imbalance of pro- and anti-inflammatory mechanisms was observed, with elevated GDF-15 levels suggesting increased tissue resilience.}, language = {en} } @article{AltieriSbieraHerterichetal.2020, author = {Altieri, Barbara and Sbiera, Silviu and Herterich, Sabine and De Francia, Silvia and Della Casa, Silvia and Calabrese, Anna and Pontecorvi, Alfredo and Quinkler, Marcus and Kienitz, Tina and Mannelli, Massimo and Canu, Letizia and Angelousi, Anna and Chortis, Vasileios and Kroiss, Matthias and Terzolo, Massimo and Fassnacht, Martin and Ronchi, Cristina L.}, title = {Effects of Germline CYP2W1*6 and CYP2B6*6 Single Nucleotide Polymorphisms on Mitotane Treatment in Adrenocortical Carcinoma: A Multicenter ENSAT Study}, series = {Cancers}, volume = {12}, journal = {Cancers}, number = {2}, issn = {2072-6694}, doi = {10.3390/cancers12020359}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-200565}, pages = {359}, year = {2020}, abstract = {Mitotane is the only approved drug for advanced adrenocortical carcinoma (ACC) and no biomarkers are available to predict attainment of therapeutic plasma concentrations and clinical response. Aim of the study was to evaluate the suitability of cytochrome P450(CYP)2W1 and CYP2B6 single nucleotide polymorphisms (SNPs) as biomarkers. A multicenter cohort study including 182 ACC patients (F/M = 121/61) treated with mitotane monotherapy after radical resection (group A, n = 103) or in not completely resectable, recurrent or advanced disease (group B, n = 79) was performed. CYP2W1*2, CYP2W1*6, CYP2B6*6 and CYP2B6 rs4803419 were genotyped in germline DNA. Mitotane blood levels were measured regularly. Response to therapy was evaluated as time to progression (TTP) and disease control rate (DCR). Among investigated SNPs, CYP2W1*6 and CYP2B6*6 correlated with mitotane treatment only in group B. Patients with CYP2W1*6 (n = 21) achieved less frequently therapeutic mitotane levels (>14 mg/L) than those with wild type (WT) allele (76.2\% vs 51.7\%, p = 0.051) and experienced shorter TTP (HR = 2.10, p = 0.019) and lower DCR (chi-square = 6.948, p = 0.008). By contrast, 55\% of patients with CYP2B6*6 vs. 28.2\% WT (p = 0.016) achieved therapeutic range. Combined, a higher rate of patients with CYP2W1*6WT+CYP2B6*6 (60.6\%) achieved mitotane therapeutic range (p = 0.034). In not completely resectable, recurrent or advanced ACC, CYP2W1*6 SNP was associated with a reduced probability to reach mitotane therapeutic range and lower response rates, whereas CYP2B6*6 correlated with higher mitotane levels. The association of these SNPs may predict individual response to mitotane.}, language = {en} } @article{Bauer2020, author = {Bauer, Wolfgang Rudolf}, title = {Impact of Interparticle Interaction on Thermodynamics of Nano-Channel Transport of Two Species}, series = {Entropy}, volume = {22}, journal = {Entropy}, number = {4}, issn = {1099-4300}, doi = {10.3390/e22040376}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-203240}, year = {2020}, abstract = {Understanding the function and control of channel transport is of paramount importance for cell physiology and nanotechnology. In particular, if several species are involved, the mechanisms of selectivity, competition, cooperation, pumping, and its modulation need to be understood. What lacks is a rigorous mathematical approach within the framework of stochastic thermodynamics, which explains the impact of interparticle in-channel interactions on the transport properties of the respective species. To achieve this, stochastic channel transport of two species is considered in a model, which different from mean field approaches, explicitly conserves the spatial correlation of the species within the channel by analysis of the stochastic dynamics within a state space, the elements of which are the channel's spatial occupation states. The interparticle interactions determine the stochastic transitions between these states. Local flow and entropy production in this state space reveal the respective particle flows through the channel and the intensity of the Brownian ratchet like rectifying forces, which these species exert mutually on each other, together with its thermodynamic effectiveness and costs. Perfect coupling of transport of the two species is realized by an attractive empty channel and strong repulsive forces between particles of the same species. This confines the state space to a subspace with circular topology, in which the concentration gradients as thermodynamic driving forces act in series, and channel flow of both species becomes equivalent. For opposing concentration gradients, this makes the species with the stronger gradient the driving, positive entropy producing one; the other is driven and produces negative entropy. Gradients equal in magnitude make all flows vanish, and thermodynamic equilibrium occurs. A differential interparticle interaction with less repulsive forces within particles of one species but maintenance of this interaction for the other species adds a bypass path to this circular subspace. On this path, which is not involved in coupling of the two species, a leak flow of the species with less repulsive interparticle interaction emerges, which is directed parallel to its concentration gradient and, hence, produces positive entropy here. Different from the situation with perfect coupling, appropriate strong opposing concentration gradients may simultaneously parallelize the flow of their respective species, which makes each species produce positive entropy. The rectifying potential of the species with the bypass option is diminished. This implies the existence of a gradient of the other species, above which its flow and gradient are parallel for any gradient of the less coupled species. The opposite holds for the less coupled species. Its flow may always be rectified and turned anti-parallel to its gradient by a sufficiently strong opposing gradient of the other one.}, language = {en} } @article{WannerFeldtRasmussenJovanovicetal.2020, author = {Wanner, Christoph and Feldt-Rasmussen, Ulla and Jovanovic, Ana and Linhart, Aleš and Yang, Meng and Ponce, Elvira and Brand, Eva and Germain, Dominique P. and Hughes, Derralynn A. and Jefferies, John L. and Martins, Anna Maria and Nowak, Albina and Vujkovac, Bojan and Weidemann, Frank and West, Michael L. and Ortiz, Alberto}, title = {Cardiomyopathy and kidney function in agalsidase beta-treated female Fabry patients: a pre-treatment vs. post-treatment analysis}, series = {ESC Heart Failure}, volume = {7}, journal = {ESC Heart Failure}, number = {3}, doi = {10.1002/ehf2.12647}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-235963}, pages = {825-834}, year = {2020}, abstract = {Long-term treatment effect studies in large female Fabry patient groups are challenging to design because of phenotype heterogeneity and lack of appropriate comparison groups, and have not been reported. We compared long-term cardiomyopathy and kidney function outcomes after agalsidase beta treatment with preceding treatment-naive outcomes. Methods and results Self-controlled pretreatment and post-treatment comparison (piecewise mixed linear modelling) included Fabry female patients ≥18 years at treatment initiation who received agalsidase beta (0.9-1.1 mg/kg every other week) for ≥2 years, with ≥2 pretreatment and ≥2 post-treatment outcome measurements during 10-year follow-up. Left ventricular posterior wall thickness (LVPWT)/interventricular septal thickness (IVST) and estimated glomerular filtration rate (eGFR, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration creatinine equation) analyses included 42 and 86 patients, respectively, aged 50.0 and 46.3 years at treatment initiation, respectively. LVPWT and IVST increased pretreatment (follow-up 3.5 years) but stabilized during 3.6 years of treatment (LVPWT: n = 38, slope difference [95\% confidence interval (CI)] = - 0.41 [ - 0.68, - 0.15] mm/year, P\(_{pre-post difference}\)<0.01; IVST: n = 38, slope difference =-0.32 [-0.67, 0.02] mm/year, P\(_{pre-post difference}\) = 0.07). These findings were not modified by renal involvement or antiproteinuric agent use. Compared with the treatment-naive period (follow-up 3.6 years), eGFR decline remained modest and stabilized within normal ranges during 4.1 years of treatment (slope difference, 95\% CI: -0.13 [-1.15, 0.89] mL/min/1.73m\(^2\)/year, P\(_{pre-post difference}\) = 0.80). Conclusions Cardiac hypertrophy, progressing during pretreatment follow-up, appeared to stabilize during sustained agalsidase beta treatment. eGFR decline remained within normal ranges. This suggests that treatment may prevent further Fabry-related progression of cardiomyopathy in female patients and maintain normal kidney function.}, language = {en} } @article{RiedlKampfHeroldetal.2020, author = {Riedl, Katharina A. and Kampf, Thomas and Herold, Volker and Behr, Volker C. and Bauer, Wolfgang R.}, title = {Wall shear stress analysis using 17.6 Tesla MRI: A longitudinal study in ApoE\(^{-/-}\)mice with histological analysis}, series = {PLoS One}, volume = {15}, journal = {PLoS One}, number = {8}, doi = {10.1371/journal.pone.0238112}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-229318}, year = {2020}, abstract = {This longitudinal study was performed to evaluate the feasibility of detecting the interaction between wall shear stress (WSS) and plaque development. 20 ApoE\(^{-/-}\)mice were separated in 12 mice with Western Diet and 8 mice with Chow Diet. Magnetic resonance (MR) scans at 17.6 Tesla and histological analysis were performed after one week, eight and twelve weeks. Allin vivoMR measurements were acquired using a flow sensitive phase contrast method for determining vectorial flow. Histological sections were stained with Hematoxylin and Eosin, Elastica van Gieson and CD68 staining. Data analysis was performed using Ensight and a Matlab-based "Flow Tool". The body weight of ApoE\(^{-/-}\)mice increased significantly over 12 weeks. WSS values increased in the Western Diet group over the time period; in contrast, in the Chow Diet group the values decreased from the first to the second measurement point. Western Diet mice showed small plaque formations with elastin fragmentations after 8 weeks and big plaque formations after 12 weeks; Chow Diet mice showed a few elastin fragmentations after 8 weeks and small plaque formations after 12 weeks. Favored by high-fat diet, plaque formation results in higher values of WSS. With wall shear stress being a known predictor for atherosclerotic plaque development, ultra highfield MRI can serve as a tool for studying the causes and beginnings of atherosclerosis.}, language = {en} } @article{LacombeSoaresMarianietal.2020, author = {Lacombe, Amanda Meneses Ferreira and Soares, Iber{\^e} Cauduro and Mariani, Beatriz Marinho de Paula and Nishi, Mirian Yumie and Bezerra-Neto, Jo{\~a}o Evangelista and Charchar, Helaine da Silva and Brondani, Vania Balderrama and Tanno, Fabio and Srougi, Victor and Chambo, Jos{\´e} Luiz and Costa de Freitas, Ricardo Miguel and Mendonca, Berenice Bilharinho and Hoff, Ana O. and Almeida, Madson Q. and Weigand, Isabel and Kroiss, Matthias and Zerbini, Maria Claudia Nogueira and Fragoso, Maria Candida Barisson Villares}, title = {Sterol O-acyl transferase 1 as a prognostic marker of adrenocortical carcinoma}, series = {Cancers}, volume = {12}, journal = {Cancers}, number = {1}, issn = {2072-6694}, doi = {10.3390/cancers12010247}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-200857}, year = {2020}, abstract = {Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare endocrine malignancy with an unfavorable prognosis. Despite the poor prognosis in the majority of patients, no improvements in treatment strategies have been achieved. Therefore, the discovery of new prognostic biomarkers is of enormous interest. Sterol-O-acyl transferase 1 (SOAT1) is involved in cholesterol esterification and lipid droplet formation. Recently, it was demonstrated that SOAT1 inhibition leads to impaired steroidogenesis and cell viability in ACC. To date, no studies have addressed the impact of SOAT1 expression on ACC prognosis and clinical outcomes. We evaluated SOAT1 expression by quantitative real-time polymerase chain reaction and immunohistochemistry in a tissue microarray of 112 ACCs (Weiss score ≥ 3) from adults treated in a single tertiary center in Brazil. Two independent pathologists evaluated the immunohistochemistry results through a semiquantitative approach (0-4). We aimed to evaluate the correlation between SOAT1 expression and clinical, biochemical and anatomopathological parameters, recurrence-free survival (RFS), progression-free survival (PFS), and overall survival (OS). SOAT1 protein expression was heterogeneous in this cohort, 37.5\% of the ACCs demonstrated a strong SOAT1 protein expression (score > 2), while 62.5\% demonstrated a weak or absent protein expression (score ≤ 2). Strong SOAT1 protein expression correlated with features of high aggressiveness in ACC, such as excessive tumor cortisol secretion (p = 0.01), an advanced disease stage [European Network for the Study of Adrenal Tumors (ENSAT) staging system 3 and 4 (p = 0.011)] and a high Ki67 index (p = 0.002). In multivariate analysis, strong SOAT1 protein expression was an independent predictor of a reduced OS (hazard ratio (HR) 2.15, confidence interval (CI) 95\% 1.26-3.66; p = 0.005) in all patients (n = 112), and a reduced RFS (HR 2.1, CI 95\% 1.09-4.06; p = 0.027) in patients with localized disease at diagnosis (n = 83). Our findings demonstrated that SOAT1 protein expression has prognostic value in ACC and reinforced the importance of investigating SOAT1 as a possible therapeutic target for patients with ACC.}, language = {en} } @article{AdolfBraunFussetal.2020, author = {Adolf, Christian and Braun, Leah T. and Fuss, Carmina T. and Hahner, Stefanie and K{\"u}nzel, Heike and Handgriff, Laura and Sturm, Lisa and Heinrich, Daniel A. and Schneider, Holger and Bidlingmaier, Martin and Reincke, Martin}, title = {Spironolactone reduces biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with primary aldosteronism}, series = {Endocrine}, volume = {69}, journal = {Endocrine}, number = {3}, issn = {1355-008X}, doi = {10.1007/s12020-020-02348-8}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-315966}, pages = {625-633}, year = {2020}, abstract = {Context Primary aldosteronism (PA) is the most frequent form of endocrine hypertension. Besides its deleterious impact on cardiovascular target organ damage, PA is considered to cause osteoporosis. Patients and methods We assessed bone turnover in a subset of 36 postmenopausal women with PA. 18 patients had unilateral PA and were treated by adrenalectomy, whereas 18 patients had bilateral PA and received mineralocorticoid receptor antagonist (MRA) therapy respectively. 18 age- and BMI-matched females served as controls. To estimate bone remodeling, we measured the bone turnover markers intact procollagen 1 N-terminal propeptide, bone alkaline phosphatase, osteocalcin and tartrate resistant acid phosphatase 5b in plasma by chemiluminescent immunoassays at time of diagnosis and one year after initiation of treatment. Study design Observational longitudinal cohort study. Setting Tertiary care hospital. Results Compared with controls, patients with PA had mildly elevated osteocalcin at baseline (p = 0.013), while the other bone markers were comparable between both groups. There were no differences between the unilateral and the bilateral PA subgroup. One year after initiation of MRA treatment with spironolactone bone resorption and bone formation markers had significantly decreased in patients with bilateral PA. In contrast, patients adrenalectomized because of unilateral PA showed no significant change of bone turnover markers. Conclusion This study shows that aldosterone excess in postmenopausal women with PA is not associated with a relevant increase of bone turnover markers at baseline. However, we observed a significant decrease of bone markers in patients treated with spironolactone, but not in patients treated by adrenalectomy.}, language = {en} } @article{OregliaSbieraFassnachtetal.2020, author = {Oreglia, Maurine and Sbiera, Silviu and Fassnacht, Martin and Guyon, Laurent and Denis, Josiane and Cristante, Justine and Chabre, Olivier and Cherradi, Nadia}, title = {Early postoperative circulating miR-483-5p is a prognosis marker for adrenocortical cancer}, series = {Cancers}, volume = {12}, journal = {Cancers}, number = {3}, issn = {2072-6694}, doi = {10.3390/cancers12030724}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-203227}, year = {2020}, abstract = {We have previously identified serum miR-483-5p as a preoperative diagnosis and prognosis biomarker for adrenocortical cancer (ACC). Here, we aimed to determine whether circulating miR-483-5p levels measured 3 months post-operatively distinguished patients with good prognosis (no recurrence for at least 3 years; NR3yrs) from patients with poor prognosis (recurrence or death within 3 years after surgery; R < 3yrs). We conducted a single-center retrospective analysis using sera from 48 patients with ACC that were initially non-metastatic and treated by surgery. Sera sampled within 3 months after surgery were available in 26 patients. MiR-483-5p absolute circulating levels were measured using quantitative PCR. Thirteen patients showed a recurrence before 3 years (=R < 3yrs). Thirteen patients showed no recurrence within 3 years, including 11 patients with a follow-up longer than 3 years (=NR3yrs). Serum miR-483-5p levels were higher in R < 3yrs than in NR3yrs: 1,541,990 ± 428,377 copies/mL vs. 388,457 ± 62,169 copies/mL (p = 0.002). Receiver operating characteristic analysis showed that a value of 752,898 copies/mL distinguished R < 3yrs from NR3yrs with 61.5\% sensitivity (CI 31.6-86.1) and 100\% specificity (CI 71.5-100) with an area under the curve of 0.853. Patients with a value below this threshold had a significantly longer recurrence-free and overall survival. In multivariate analysis, miR-483-5p provided the single best prognostic value for recurrence-free survival (RFS) (hazard ratio (HR) for recurrence 5.98, p < 0.011) but not for overall survival. Our study suggests that serum miR-483-5p is a potent early post-operative biomarker for ACC prognosis that might be a better predictor of RFS than currently used markers.}, language = {en} } @article{DoghmanBouguerraFinettiDurandetal.2020, author = {Doghman-Bouguerra, Mabrouka and Finetti, Pascal and Durand, Nelly and Parise, Ivy Zort{\´e}a S. and Sbiera, Silviu and Cantini, Giulia and Canu, Letizia and Hescot, S{\´e}gol{\`e}ne and Figueiredo, Mirna M. O. and Komechen, Heloisa and Sbiera, Iuliu and Nesi, Gabriella and Paci, Angelo and Al Ghuzlan, Abir and Birnbaum, Daniel and Baudin, Eric and Luconi, Michaela and Fassnacht, Martin and Figueiredo, Bonald C. and Bertucci, Fran{\c{c}}ois and Lalli, Enzo}, title = {Cancer-testis antigen FATE1 expression in adrenocortical tumors is associated with a pervasive autoimmune response and is a marker of malignancy in adult, but not children, ACC}, series = {Cancers}, volume = {12}, journal = {Cancers}, number = {3}, issn = {2072-6694}, doi = {10.3390/cancers12030689}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-203211}, year = {2020}, abstract = {The SF-1 transcription factor target gene FATE1 encodes a cancer-testis antigen that has an important role in regulating apoptosis and response to chemotherapy in adrenocortical carcinoma (ACC) cells. Autoantibodies directed against FATE1 were previously detected in patients with hepatocellular carcinoma. In this study, we investigated the prevalence of circulating anti-FATE1 antibodies in pediatric and adult patients with adrenocortical tumors using three different methods (immunofluorescence, ELISA and Western blot). Our results show that a pervasive anti-FATE1 immune response is present in those patients. Furthermore, FATE1 expression is a robust prognostic indicator in adult patients with ACC and is associated with increased steroidogenic and decreased immune response gene expression. These data can open perspectives for novel strategies in ACC immunotherapy.}, language = {en} } @article{AltieriDiDatoModicaetal.2020, author = {Altieri, Barbara and Di Dato, Carla and Modica, Roberta and Bottiglieri, Filomena and Di Sarno, Antonella and Pittaway, James F.H. and Martini, Chiara and Faggiano, Antongiulio and Colao, Annamaria}, title = {Bone metabolism and vitamin D implication in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors}, series = {Nutrients}, volume = {12}, journal = {Nutrients}, number = {4}, issn = {2072-6643}, doi = {10.3390/nu12041021}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-203823}, year = {2020}, abstract = {Patients affected by gastroenteropancreatic-neuroendocrine tumors (GEP-NETs) have an increased risk of developing osteopenia and osteoporosis, as several factors impact on bone metabolism in these patients. In fact, besides the direct effect of bone metastasis, bone health can be affected by hormone hypersecretion (including serotonin, cortisol, and parathyroid hormone-related protein), specific microRNAs, nutritional status (which in turn could be affected by medical and surgical treatments), and vitamin D deficiency. In patients with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1), a hereditary syndrome associated with NET occurrence, bone damage may carry other consequences. Osteoporosis may negatively impact on the quality of life of these patients and can increment the cost of medical care since these patients usually live with their disease for a long time. However, recommendations suggesting screening to assess bone health in GEP-NET patients are missing. The aim of this review is to critically analyze evidence on the mechanisms that could have a potential impact on bone health in patients affected by GEP-NET, focusing on vitamin D and its role in GEP-NET, as well as on factors associated with MEN1 that could have an impact on bone homeostasis.}, language = {en} } @article{vanderVeenVlietstravanDussenetal.2020, author = {van der Veen, Sanne J. and Vlietstra, Wytze J. and van Dussen, Laura and van Kuilenburg, Andr{\´e} B.P. and Dijkgraaf, Marcel G. W. and Lenders, Malte and Brand, Eva and Wanner, Christoph and Hughes, Derralynn and Elliott, Perry M. and Hollak, Carla E. M. and Langeveld, Mirjam}, title = {Predicting the development of anti-drug antibodies against recombinant alpha-galactosidase A in male patients with classical Fabry disease}, series = {International Journal of Molecular Sciences}, volume = {21}, journal = {International Journal of Molecular Sciences}, number = {16}, issn = {1422-0067}, doi = {10.3390/ijms21165784}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-285687}, year = {2020}, abstract = {Fabry Disease (FD) is a rare, X-linked, lysosomal storage disease that mainly causes renal, cardiac and cerebral complications. Enzyme replacement therapy (ERT) with recombinant alpha-galactosidase A is available, but approximately 50\% of male patients with classical FD develop inhibiting anti-drug antibodies (iADAs) that lead to reduced biochemical responses and an accelerated loss of renal function. Once immunization has occurred, iADAs tend to persist and tolerization is hard to achieve. Here we developed a pre-treatment prediction model for iADA development in FD using existing data from 120 classical male FD patients from three European centers, treated with ERT. We found that nonsense and frameshift mutations in the α-galactosidase A gene (p = 0.05), higher plasma lysoGb3 at baseline (p < 0.001) and agalsidase beta as first treatment (p = 0.006) were significantly associated with iADA development. Prediction performance of a Random Forest model, using multiple variables (AUC-ROC: 0.77) was compared to a logistic regression (LR) model using the three significantly associated variables (AUC-ROC: 0.77). The LR model can be used to determine iADA risk in individual FD patients prior to treatment initiation. This helps to determine in which patients adjusted treatment and/or immunomodulatory regimes may be considered to minimize iADA development risk.}, language = {en} } @phdthesis{Lanvers2020, author = {Lanvers, Elena}, title = {Adh{\"a}renz bei oraler Capecitabin-Therapie. Zusammenh{\"a}nge mit komorbider Depression.}, doi = {10.25972/OPUS-20532}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-205324}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Die zentralen Fragen dieser Arbeit beziehen sich auf die Adh{\"a}renz bei Patienten, die das orale Chemotherapeutikum Capecitabin einnehmen, sowie den Zusammenhang zu psychischer Belastung.}, language = {de} } @phdthesis{vandenBerg2020, author = {van den Berg, Anne Maria}, title = {Age-related alterations of the immune system aggravate the myocardial aging process}, doi = {10.25972/OPUS-19362}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-193622}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {The prevalence of cardiovascular diseases (CVD) increases dramatically with age. Nevertheless, most of the basic research in cardiology has been conducted on young healthy animals which may not necessarily reflect the situation observed in the clinic. The heart undergoes profound changes in elderly, including molecular alterations, myocardial hypertrophy, interstitial fibrosis and functional decline. To date, numerous approaches exist to explain mechanisms of the cardiac aging process whereupon inflammation and immune activity are of increasing interest. Myocardial aging is temporally associated with chronic low-grade systemic inflammation and accumulation of memory T-cells. However, a possible causal relationship between these two phenomena has not yet been investigated. Thus, aim of the present study was to assess how immunological mechanisms contribute to the myocardial aging process. Herein, the healthy murine heart was found to harbor all major resident leukocyte populations, including macrophages (CD45+CD11b+Ly6G-), granulocytes (CD45+ CD11b+Ly6G+), T-cells (CD45+CD11b-CD3e+), B-cells (CD45+CD11b-B220+) at frequencies that largely surpass those found in skeletal muscles. Age-related structural alterations and functional impairment occur simultaneously with significant shifts of the tissue resident leukocyte composition. Gene expression analyses performed on bulk myocardial samples revealed higher expression levels of TNF and INF- suggesting that in situ inflammation plays a role in the myocardial aging process. Aging was furthermore accompanied by a significant increase in size and cellularity of mediastinal, heart draining lymph nodes (med LN). Moreover, the med LNs harvested from aged mice showed a strong accumulation of effector-memory T-cells (CD44+CD62L-), mainly exhibiting a pro-inflammatory phenotype (Foxp3-, TNF+, IFN- γ+). None of these alterations were observed in popliteal lymph nodes of aged mice, indicating that they might be site-specific. Next, to go beyond mere associative evidence and examine underlying mechanisms, the myocardial aging process was comprehensively characterized in mice lacking B- (µMT) or CD4+ T-cells (CD4ko). Our analyses revealed that aged CD4+ T-cell-deficient, but not B-cell-deficient mice, exhibit a lower in situ inflammatory tone and preserved ventricular function, as compared to age-matched wild type controls. No differences in the expression levels of genes related to fibrosis were observed in the groups. Taken together, the results of this study indicate that heart-directed immune responses may spontaneously arise in the elderly, even in the absence of a clear tissue damage or concomitant infection. The T-cell-mediated immunosenescence profile might be particularly associated with age-related myocardial inflammation and functional decline, but not with tissue remodeling. These observations might shed new light on the emerging role of T cells in myocardial diseases, which primarily affect the elderly population.}, language = {en} } @phdthesis{Eberl2020, author = {Eberl, Marion}, title = {Therapiebegrenzung in der Intensivmedizin aus Sicht von Pflegenden und {\"A}rzten: eine empirische Untersuchung mittels quantitativer und qualitativer Methodik}, doi = {10.25972/OPUS-21099}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-210998}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Die Datenlage zu End-of-Life (EOL)-Entscheidungen im intensivmedizinischen Kontext ist bislang relativ begrenzt. Daher bestand das Ziel dieser Studie darin, die Qualit{\"a}t von Kommunikation, Entscheidungsstrukturen und Sterbeprozessen in der Intensivmedizin beim Wechsel von kurativem zu palliativem Therapieziel aus Sicht von {\"A}rzten und Pflegenden zu erfassen. Dazu wurde ein Fragebogen entwickelt, der neben quantitativen Items auch offene Fragen enthielt, die mittels qualitativer Inhaltsanalyse ausgewertet wurden. Außerdem wurden Hypothesen {\"u}ber berufsgruppenassoziierte Unterschiede in der Bewertung von EOL-Entscheidungen {\"u}berpr{\"u}ft. Ende 2014 wurden die Mitarbeiter von sieben Intensivstationen eines deutschen Universit{\"a}tsklinikums retrospektiv befragt. Es nahmen 65 Pflegende und 15 {\"A}rzte teil, was einer R{\"u}cklaufquote von 30\% entspricht. Als Hauptergebnisse wurde festgestellt, dass die Entscheidung zur Therapiedeeskalation laut 96\% der Angaben von einem Oberarzt getroffen wurde, die behandelnde Pflegekraft war gem{\"a}ß 75\% der Teilnehmer regelm{\"a}ßig daran beteiligt. Der Patientenwille wurde gem{\"a}ß 96\% der Antworten im Angeh{\"o}rigengespr{\"a}ch ermittelt. Als h{\"a}ufigste Form der Therapiedeeskalation wurde der Verzicht auf Ausweitung der kurativen Maßnahmen genannt. Gem{\"a}ß etwa 80-90\% der Befragten waren die Symptome der Patienten nach EOL-Entscheidung oft oder immer kontrolliert. {\"U}ber 90\% der Befragten betrachteten die Angeh{\"o}rigen als oft oder immer zufrieden mit Patientenversorgung. Den Wunsch nach Unterst{\"u}tzungsangeboten {\"a}ußerten 25\% der Befragten oft oder immer, am h{\"a}ufigsten nach Teambesprechungen vor Therapieziel{\"a}nderung. Die Ergebnisse der qualitativen Inhaltsanalyse erg{\"a}nzten die Resultate aus den quantitativen Items. Signifikante Ergebnisse in den Hypothesentests wiesen auf Diskrepanzen in den Einsch{\"a}tzungen der Berufsgruppen hin, mit tendenziell kritischerer Bewertung bei den Pflegenden. Eine wesentliche Limitation der vorliegenden Studie liegt in der R{\"u}cklaufquote von 30\%, die die Repr{\"a}sentativit{\"a}t der Ergebnisse einschr{\"a}nkt. Außerdem handelt es sich um retrospektive subjektive Einsch{\"a}tzungen, teilweise Fremdbeurteilungen. Eine systematische Reliabilit{\"a}ts- und Validit{\"a}tspr{\"u}fung des Fragebogens steht aus.}, subject = {Therapiebegrenzung}, language = {de} } @article{GerullBrodehl2020, author = {Gerull, Brenda and Brodehl, Andreas}, title = {Genetic Animal Models for Arrhythmogenic Cardiomyopathy}, series = {Frontiers in Physiology}, volume = {11}, journal = {Frontiers in Physiology}, number = {264}, issn = {1664-042X}, doi = {10.3389/fphys.2020.00624}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-206903}, year = {2020}, abstract = {Arrhythmogenic cardiomyopathy has been clinically defined since the 1980s and causes right or biventricular cardiomyopathy associated with ventricular arrhythmia. Although it is a rare cardiac disease, it is responsible for a significant proportion of sudden cardiac deaths, especially in athletes. The majority of patients with arrhythmogenic cardiomyopathy carry one or more genetic variants in desmosomal genes. In the 1990s, several knockout mouse models of genes encoding for desmosomal proteins involved in cell-cell adhesion revealed for the first time embryonic lethality due to cardiac defects. Influenced by these initial discoveries in mice, arrhythmogenic cardiomyopathy received an increasing interest in human cardiovascular genetics, leading to the discovery of mutations initially in desmosomal genes and later on in more than 25 different genes. Of note, even in the clinic, routine genetic diagnostics are important for risk prediction of patients and their relatives with arrhythmogenic cardiomyopathy. Based on improvements in genetic animal engineering, different transgenic, knock-in, or cardiac-specific knockout animal models for desmosomal and nondesmosomal proteins have been generated, leading to important discoveries in this field. Here, we present an overview about the existing animal models of arrhythmogenic cardiomyopathy with a focus on the underlying pathomechanism and its importance for understanding of this disease. Prospectively, novel mechanistic insights gained from the whole animal, organ, tissue, cellular, and molecular levels will lead to the development of efficient personalized therapies for treatment of arrhythmogenic cardiomyopathy.}, language = {en} } @phdthesis{Megerle2020, author = {Megerle, Felix}, title = {Herzfrequenzvariabilit{\"a}t und Kinetik der Sauerstoffaufnahme w{\"a}hrend k{\"o}rperlicher Belastung bei Patienten mit prim{\"a}rer Nebennierenrindeninsuffizienz und Diabetes mellitus Typ 1}, doi = {10.25972/OPUS-20966}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-209661}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Die prim{\"a}re Nebenniereninsuffizienz stellt ein seltenes Krankheitsbild dar, welches mit einem Mangel an Kortisol in Folge eines defekten bzw. fehlenden Nebennierenrindengewebes einhergeht. Im Rahmen eines autoimmun polyglandul{\"a}ren Syndroms Typ 2 (APS 2) k{\"o}nnen, neben anderen Kombinationsm{\"o}glichkeiten, eine prim{\"a}re Nebenniereninsuffizienz (NNRI) zusammen mit einem Diabetes mellitus Typ 1 vorliegen. Bisher wenig bis gar nicht beleuchtet ist der Einfluss dieser Erkrankungen auf die kardiopulmonale Leistungsf{\"a}higkeit aus sportmedizinischer Sicht. Mit Kortisol als ein komplexer Modulator verschiedenster Stoffwechselprozesse und Anpassungen des K{\"o}rpers an physische wie psychische Belastung ist ein entsprechender Einfluss auf kardiopulmonale Belastungsgr{\"o}ßen zu vermuten. In der hier vorgestellten Arbeit wurde ein Testprotokoll zur standardisierten und vergleichbaren k{\"o}rperlichen Belastung auf einem Fahrradergometer erstellt und Patienten mit prim{\"a}rer NNRI, APS 2, Diabetes Typ 1 sowie gesunde Kontrollprobanden mittels dieses Protokolls k{\"o}rperlich belastet. Dabei wurden unter kontinuierlicher spirometrischer und elektrokardiographischer {\"U}berwachung verschiedene Parameter der Herzfrequenzvariabilit{\"a}t sowie die Slow Component der Sauerstoffaufnahme (SCVO2) beleuchtet und zwischen den einzelnen Gruppen verglichen. Bei den im Rahmen dieser Arbeit erhobenen HRV-Parametern in Ruhe, bei k{\"o}rperlicher Belastung und in der anschließenden Erholungsphase konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den Probandengruppen gesehen werden. F{\"u}r die SCVO2 zeigte sich ein signifikanter (p<0,05) Unterschied zwischen Diabetikern und Nicht-Diabetikern. Probanden mit Diabetes wiesen dabei signifikant niedrigere Werte der SCVO2 auf im Vergleich zu Probanden ohne Diabetes. Dar{\"u}ber hinaus zeigte sich eine negative Korrelation zwischen dem HbA1c und der SCVO2. Urs{\"a}chlich hierf{\"u}r k{\"o}nnte ein ver{\"a}ndertes Rekrutierungsverhalten von Skelettmuskelfasern sein, wobei zur genaueren Beleuchtung weitere Untersuchungen notwendig sind.}, subject = {Herzfrequenzvariabilit{\"a}t}, language = {de} } @phdthesis{Koechel2020, author = {K{\"o}chel, Katrin}, title = {Sekund{\"a}rneoplasien bei Patienten mit prim{\"a}rem Hyperaldosteronismus}, doi = {10.25972/OPUS-20715}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-207156}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Der prim{\"a}re Hyperaldosteronismus ist die h{\"a}ufigste Ursache einer sekund{\"a}ren Hypertonie. Ein Aldosteron{\"u}berschuss kann in vitro und in vivo DNA-Sch{\"a}den verursachen. In einzelnen Fallberichten wurde {\"u}ber eine Koinzidenz des prim{\"a}ren Hyperaldosteronismus mit Nierenzellkarzinomen wie auch anderen Tumoren berichtet. Die Pr{\"a}valenz benigner und maligner Neoplasien bei Patienten mit prim{\"a}rem Hyperaldosteronismus wurde bislang jedoch noch nicht untersucht. In der multizentrischen MEPHISTO-Studie wurde die Pr{\"a}valenz von benignen und malignen Tumorerkrankungen bei 338 Patienten mit best{\"a}tigtem prim{\"a}rem Hyperaldosteronismus untersucht. Hypertensive Probanden der populationsbasierten SHIP-Studie dienten als gematchte Kontrollgruppe. Bei 120 (35,5\%) der 338 Patienten mit prim{\"a}rem Hyperaldosteronismus war eine Tumorerkrankung diagnostiziert worden, 30 der Patienten hatten zwei oder mehr Neoplasien. Das Auftreten eines Malignoms wurde bei 9,5\% der Patienten mit prim{\"a}rem Hyperaldosteronismus und bei 6,0\% der hypertensiven Kontrollgruppe dokumentiert (p=0,08). Patienten mit prim{\"a}rem Hyperaldosteronismus und einem Malignom in der Vorgeschichte wiesen bei der Diagnose des prim{\"a}ren Hyperaldosteronismus h{\"o}here Aldosteronspiegel auf (p=0,009). Es konnte zudem ein signifikanter Zusammenhang zwischen der H{\"o}he des Aldosteronspiegels und der Malignompr{\"a}valenz beobachtet werden (p=0,03). Insgesamt wurden unter den Patienten mit prim{\"a}ren Hyperaldosteronismus 158 Neoplasien nachgewiesen, die in 62\% der F{\"a}lle benigne und in 25\% der F{\"a}lle maligne waren (14\% Neoplasien unbekannter Dignit{\"a}t). Ein Nierenzellkarzinom wurde bei 5 Patienten (13\% aller malignen Tumore) diagnostiziert, in der hypertensiven Kontrollgruppe trat kein Nierenzellkarzinom auf. Im Vergleich zur hypertensiven Kontrollgruppe wurde bei Patienten mit prim{\"a}rem Hyperaldosteronismus ein Trend hin zu einer erh{\"o}hten Pr{\"a}valenz von Malignomen beobachtet, der beim Nierenzellkarzinom besonders deutlich ausgepr{\"a}gt und signifikant mit der H{\"o}he des Aldosteronspiegels assoziiert war.}, subject = {Sekund{\"a}rtumor}, language = {de} } @article{KolokotronisPlutaKlopockietal.2020, author = {Kolokotronis, Konstantinos and Pluta, Natalie and Klopocki, Eva and Kunstmann, Erdmute and Messroghli, Daniel and Maack, Christoph and Tejman-Yarden, Shai and Arad, Michael and Rost, Simone and Gerull, Brenda}, title = {New Insights on Genetic Diagnostics in Cardiomyopathy and Arrhythmia Patients Gained by Stepwise Exome Data Analysis}, series = {Journal of Clinical Medicine}, volume = {9}, journal = {Journal of Clinical Medicine}, number = {7}, doi = {10.3390/jcm9072168}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-236094}, year = {2020}, abstract = {Inherited cardiomyopathies are characterized by clinical and genetic heterogeneity that challenge genetic diagnostics. In this study, we examined the diagnostic benefit of exome data compared to targeted gene panel analyses, and we propose new candidate genes. We performed exome sequencing in a cohort of 61 consecutive patients with a diagnosis of cardiomyopathy or primary arrhythmia, and we analyzed the data following a stepwise approach. Overall, in 64\% of patients, a variant of interest (VOI) was detected. The detection rate in the main sub-cohort consisting of patients with dilated cardiomyopathy (DCM) was much higher than previously reported (25/36; 69\%). The majority of VOIs were found in disease-specific panels, while a further analysis of an extended panel and exome data led to an additional diagnostic yield of 13\% and 5\%, respectively. Exome data analysis also detected variants in candidate genes whose functional profile suggested a probable pathogenetic role, the strongest candidate being a truncating variant in STK38. In conclusion, although the diagnostic yield of gene panels is acceptable for routine diagnostics, the genetic heterogeneity of cardiomyopathies and the presence of still-unknown causes favor exome sequencing, which enables the detection of interesting phenotype-genotype correlations, as well as the identification of novel candidate genes.}, language = {en} } @phdthesis{Henning2020, author = {Henning, Judith Esther Kristin}, title = {Wirkung einer Gemcitabin-basierten Chemotherapie beim Nebennierenrindenkarzinom und Untersuchung m{\"o}glicher pr{\"a}diktiver und prognostischer Marker}, doi = {10.25972/OPUS-21526}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-215265}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Das Nebennierenrindenkarzinom (Adrenocortical Cancer, ACC) ist eine seltene Erkrankung mit schlechter Prognose vor allem in fortgeschrittenen Tumorstadien. Diese Studie untersucht ein großes Kollektiv (n=114) an Patienten mit fortgeschrittenem ACC, die mit einer Gemcitabin (Gem)-basierten Therapie behandelt wurden. Hier zeigte sich eine moderate Wirksamkeit mit einem „clinical benefit" (definiert als ein progressionsfreies {\"U}berleben von vier oder mehr Monaten) bei 18\% der Patienten und einer guten Vertr{\"a}glichkeit (schwerwiegende unerw{\"u}nschte Ereignisse bei 11\% der Patienten). Als m{\"o}gliche pr{\"a}diktiver Marker f{\"u}r die Gem-Wirksamkeit und prognostische Marker f{\"u}r das Gesamt-{\"U}berleben wurden die große Untereinheit M1 der Ribonukleotidreduktase (RRM1) und der Transmembrantransporter human Equilibrative Nucleosie Transporter 1 (hENT1) untersucht. Keiner der Marker hatte einen pr{\"a}diktiven Vorhersagewert auf das Ansprechen auf die Gem-basierte Therapie oder das progressionsfreie {\"U}berleben nach Beginn der Gem-basierten Therapie. F{\"u}r die Untersuchung des prognostischen Werts wurden weitere Gewebe untersucht (hENT1 und RRM1 mRNA: 30 ACC, 20 adrenokortikale Adenome (ACA) and 21 normale Nebennieren (nNN), Gewebe f{\"u}r hENT1-Proteinuntersuchung: 303 ACC von 262 Pateinten, 51 ACA, 18 nNN, f{\"u}r RRM1-Proteinuntersuchung: 279 ACC von 238 Patienten, 45 ACA, 12nNN). Es fand sich signifikant weniger hENT1-mRNA und h{\"a}ufiger eine negative hENT1-Protein-Membranf{\"a}rbung (hENT1m) in ACCs als in ACAs und nNN und tendenziell h{\"a}ufiger negatives hENT1m in Metastasen im Vergleich zu Prim{\"a}rtumoren und Rezidiven. Patienten mit negativem hENT1m hatten ein k{\"u}rzeres krankheitsspezifisches {\"U}berleben und progressionsfreies {\"U}berleben unabh{\"a}ngig von der Therapie als Patienten mit positivem hENT1m. Die RRM1-Expression korrelierte nicht mit den {\"U}berlebenszeiten unabh{\"a}ngig von der Therapie. Zusammenfassend zeigt eine Gem-basierte Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem ACC eine moderate Wirksamkeit und einer guten Vertr{\"a}glichkeit. Weder hENT1 noch RRM1 eignen sich als pr{\"a}diktive Markert f{\"u}r die Wirksamkeit einer Gem-basierten Therapie. hENT1 k{\"o}nnte ein m{\"o}glicher prognostischer Marker f{\"u}r das ACC sein.}, subject = {Nebennierenrindenkarzinom}, language = {de} } @phdthesis{Eff2020, author = {Eff, Annemarie Barbara}, title = {Evaluation eines national standardisierten Schulungsprogrammes f{\"u}r Patienten mit Nebenniereninsuffizienz}, doi = {10.25972/OPUS-21444}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-214447}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Da bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz (NNI) trotz etablierter Substitutionstherapie eine erh{\"o}hte Mortalit{\"a}t nachgewiesen wurde, kommt der Pr{\"a}vention von Nebennierenkisen (NNK) eine starke Bedeutung zu. Mithilfe des in der vorliegenden Arbeit evaluierten Schulungsprogrammes konnte die Grundlage f{\"u}r eine k{\"u}nftig optimierte Krisenpr{\"a}ventionsarbeit f{\"u}r Patienten mit NNI in Deutschland geschaffen werden. Kern der Studie war eine standardisierte 90-120-min{\"u}tige Gruppenschulung, die in acht Zentren durchgef{\"u}hrt wurde. Mittels Fragebogenerhebung zu drei verschiedenen Zeitpunkten (vorher, direkt nachher, 6-9 Monate nachher) wurde der Wissenstand sowie subjektive Einsch{\"a}tzungen der Patienten zum Umgang mit ihrer Erkrankung evaluiert. Die Patienten schnitten nach Teilnahme an einer standardisierten Schulungsveranstaltung im Wissenstest deutlich besser ab und sch{\"a}tzten den eigenen Informationsstatus sowie das subjektive Sicherheitsgef{\"u}hl als h{\"o}her ein. Außerdem stieg die Anzahl der Personen, die sich in einer Notfallsituation die Eigeninjektion von Hydrocortison zutrauen w{\"u}rden, signifikant. Damit zeigt das hier vorgestellte interaktive Training einen eindrucksvollen, positiven Effekt auf den Alltag von NNI-Patienten, die dieses zu jedem untersuchten Zeitpunkt in jeweils > 90 \% der F{\"a}lle als Lebensqualit{\"a}t-verbessernd einstuften. Obwohl sich die Gesamtpunktzahlen im Wissenstest zwischen dem Zeitpunkt direkt nach einer Schulung und nach 6-9 Monaten nicht signifikant unterschieden, war zumindest in den subjektiven Einsch{\"a}tzungsfragen (beispielsweise bzgl. des Informationsstatus, des Sicherheitsgef{\"u}hls und des Eigeninjektions-Zutrauens) ein statistisch bedeutsamer R{\"u}ckgang zu verzeichnen. Dies sollte, auch in Zusammenschau mit der Literatur, als Hinweis daf{\"u}r aufgefasst werden, dass eine einzelne Schulung pro Patient nicht ausreichend ist. Die zumindest j{\"a}hrliche Wiederholung der geschulten Inhalte w{\"a}re deshalb zu empfehlen.}, subject = {Nebennierenrindeninsuffizienz}, language = {de} } @article{ChifuHeinzeFussetal.2020, author = {Chifu, Irina and Heinze, Britta and Fuss, Carmina T. and Lang, Katharina and Kroiss, Matthias and Kircher, Stefan and Ronchi, Cristina L. and Altieri, Barbara and Schirbel, Andreas and Fassnacht, Martin and Hahner, Stefanie}, title = {Impact of the Chemokine Receptors CXCR4 and CXCR7 on Clinical Outcome in Adrenocortical Carcinoma}, series = {Frontiers in Endocrinology}, volume = {11}, journal = {Frontiers in Endocrinology}, issn = {1664-2392}, doi = {10.3389/fendo.2020.597878}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-216494}, year = {2020}, abstract = {Chemokine receptors have a negative impact on tumor progression in several human cancers and have therefore been of interest for molecular imaging and targeted therapy. However, their clinical and prognostic significance in adrenocortical carcinoma (ACC) is unknown. The aim of this study was to evaluate the chemokine receptor profile in ACC and to analyse its association with clinicopathological characteristics and clinical outcome. A chemokine receptor profile was initially evaluated by quantitative PCR in 4 normal adrenals, 18 ACC samples and human ACC cell line NCI-H295. High expression of CXCR4 and CXCR7 in both healthy and malignant adrenal tissue and ACC cells was confirmed. In the next step, we analyzed the expression and cellular localization of CXCR4 and CXCR7 in ACC by immunohistochemistry in 187 and 84 samples, respectively. These results were correlated with clinicopathological parameters and survival outcome. We detected strong membrane expression of CXCR4 and CXCR7 in 50\% of ACC samples. Strong cytoplasmic CXCR4 staining was more frequent among samples derived from metastases compared to primaries (p=0.01) and local recurrences (p=0.04). CXCR4 membrane staining positively correlated with proliferation index Ki67 (r=0.17, p=0.028). CXCR7 membrane staining negatively correlated with Ki67 (r=-0.254, p=0.03) but positively with tumor size (r=0.3, p=0.02). No differences in progression-free or overall survival were observed between patients with strong and weak staining intensities for CXCR4 or CXCR7. Taken together, high expression of CXCR4 and CXCR7 in both local tumors and metastases suggests that some ACC patients might benefit from CXCR4/CXCR7-targeted therapy.}, language = {en} } @article{GrebeMalzahnDonhauseretal.2020, author = {Grebe, S{\"o}ren Jendrik and Malzahn, Uwe and Donhauser, Julian and Liu, Dan and Wanner, Christoph and Krane, Vera and Hammer, Fabian}, title = {Quantification of left ventricular mass by echocardiography compared to cardiac magnet resonance imaging in hemodialysis patients}, series = {Cardiovascular Ultrasound}, volume = {18}, journal = {Cardiovascular Ultrasound}, doi = {10.1186/s12947-020-00217-y}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-229282}, year = {2020}, abstract = {Background: Left ventricular hypertrophy (LVH), defined by the left ventricular mass index (LVMI), is highly prevalent in hemodialysis patients and a strong independent predictor of cardiovascular events. Compared to cardiac magnetic resonance imaging (CMR), echocardiography tends to overestimate the LVMI. Here, we evaluate the diagnostic performance of transthoracic echocardiography (TTE) compared to CMR regarding the assessment of LVMI in hemodialysis patients. Methods: TTR and CMR data for 95 hemodialysis patients who participated in the MiREnDa trial were analyzed. The LVMI was calculated by two-dimensional (2D) TTE-guided M-mode measurements employing the American Society of Echocardiography (ASE) and Teichholz (Th) formulas, which were compared to the reference method, CMR. Results: LVH was present in 44\% of patients based on LVMI measured by CMR. LVMI measured by echocardiography correlated moderately with CMR, ASE: r = 0.44 (0.34-0.62); Th: r = 0.44 (0.32-0.62). Compared to CMR, both echocardiographic formulas overestimated LVMI (mean increment LVMI (ASE-CMR): 19.5 +/- 19.48 g/m(2),p < 0.001; mean increment LVMI (Th-CMR): 15.9 +/- 15.89 g/m(2),p < 0.001). We found greater LVMI overestimation in patients with LVH using the ASE formula compared to the Th formula. Stratification of patients into CMR LVMI quartiles showed a continuous decrease in increment LVMI with increasing CMR LVMI quartiles for the Th formula (p < 0.001) but not for the ASE formula (p = 0.772). Bland-Altman analysis showed that the Th formula had a constant bias independent of LVMI. Both methods had good discrimination ability for the detection of LVH (ROC-AUC: 0.819 (0.737-0.901) and 0.808 (0.723-0.892) for Th and ASE, respectively). Conclusions: The ASE and Th formulas overestimate LVMI in hemodialysis patients. However, the overestimation is less with the Th formula, particularly with increasing LVMI. The results suggest that the Th formula should be preferred for measurement of LVMI in chronic hemodialysis patients.}, language = {en} } @article{EiringhausWuenscheTirilomisetal.2020, author = {Eiringhaus, J{\"o}rg and W{\"u}nsche, Christoph M. and Tirilomis, Petros and Herting, Jonas and Bork, Nadja and Nikolaev, Viacheslav O. and Hasenfuss, Gerd and Sossalla, Samuel and Fischer, Thomas H.}, title = {Sacubitrilat reduces pro-arrhythmogenic sarcoplasmic reticulum Ca\(^{2+}\) leak in human ventricular cardiomyocytes of patients with end-stage heart failure}, series = {ESC Heart Failure}, volume = {7}, journal = {ESC Heart Failure}, number = {5}, doi = {10.1002/ehf2.12918}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-218479}, pages = {2992 -- 3002}, year = {2020}, abstract = {Aims Inhibition of neprilysin and angiotensin II receptor by sacubitril/valsartan (Val) (LCZ696) reduces mortality in heart failure (HF) patients compared with sole inhibition of renin-angiotensin system. Beneficial effects of increased natriuretic peptide levels upon neprilysin inhibition have been proposed, whereas direct effects of sacubitrilat (Sac) (LBQ657) on myocardial Ca\(^{2+}\) cycling remain elusive. Methods and results Confocal microscopy (Fluo-4 AM) was used to investigate pro-arrhythmogenic sarcoplasmic reticulum (SR) Ca\(^{2+}\) leak in freshly isolated murine and human ventricular cardiomyocytes (CMs) upon Sac (40 μmol/L)/Val (13 μmol/L) treatment. The concentrations of Sac and Val equalled plasma concentrations of LCZ696 treatment used in PARADIGM-HF trial. Epifluorescence microscopy measurements (Fura-2 AM) were performed to investigate effects on systolic Ca\(^{2+}\) release, SR Ca\(^{2+}\) load, and Ca\(^{2+}\)-transient kinetics in freshly isolated murine ventricular CMs. The impact of Sac on myocardial contractility was evaluated using in toto-isolated, isometrically twitching ventricular trabeculae from human hearts with end-stage HF. Under basal conditions, the combination of Sac/Val did not influence diastolic Ca\(^{2+}\)-spark frequency (CaSpF) nor pro-arrhythmogenic SR Ca\(^{2}\) leak in isolated murine ventricular CMs (n CMs/hearts = 80/7 vs. 100/7, P = 0.91/0.99). In contrast, Sac/Val treatment reduced CaSpF by 35 ± 9\% and SR Ca\(^{2+}\) leak by 45 ± 9\% in CMs put under catecholaminergic stress (isoproterenol 30 nmol/L, n = 81/7 vs. 62/7, P < 0.001 each). This could be attributed to Sac, as sole Sac treatment also reduced both parameters by similar degrees (reduction of CaSpF by 57 ± 7\% and SR Ca2+ leak by 76 ± 5\%; n = 101/4 vs. 108/4, P < 0.01 each), whereas sole Val treatment did not. Systolic Ca2+ release, SR Ca\(^{2+}\) load, and Ca\(^{2+}\)-transient kinetics including SERCA activity (k\(_{SERCA}\)) were not compromised by Sac in isolated murine CMs (n = 41/6 vs. 39/6). Importantly, the combination of Sac/Val and Sac alone also reduced diastolic CaSpF and SR Ca\(^{2+}\) leak (reduction by 74 ± 7\%) in human left ventricular CMs from patients with end-stage HF (n = 71/8 vs. 78/8, P < 0.05 each). Myocardial contractility of human ventricular trabeculae was not acutely affected by Sac treatment as the developed force remained unchanged over a time course of 30 min (n trabeculae/hearts = 3/3 vs. 4/3). Conclusion This study demonstrates that neprilysin inhibitor Sac directly improves Ca\(^{2+}\) homeostasis in human end-stage HF by reducing pro-arrhythmogenic SR Ca\(^{2+}\) leak without acutely affecting systolic Ca\(^{2+}\) release and inotropy. These effects might contribute to the mortality benefits observed in the PARADIGM-HF trial.}, language = {en} } @phdthesis{Laufs2019, author = {Laufs, Valeria}, title = {Evaluation von ERCC1 als pr{\"a}diktiver Biomarker bei mit platinbasierter Chemotherapie behandeltem Nebennierenrindenkarzinom}, doi = {10.25972/OPUS-18023}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-180230}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Platinbasierte Chemotherapie ist die effektivste Chemotherapie f{\"u}r das fortgeschrittene Nebennierenrindenkarzinom (ACC). Excision repair cross complementing group 1 (ERCC1) spielt eine entscheidende Rolle bei der Reparatur durch Platin entstandener DNA-Sch{\"a}den. Zwei Studien die die Rolle von ERCC1 per Immunhistochemie als pr{\"a}diktiver Marker f{\"u}r das Ansprechen auf platinbasierte Chemotherapie beim ACC untersuchten kamen zu sich widersprechenden Ergebnissen. Beide Studien nutzten den ERCC1-Antik{\"o}rper Klon 8F1 der sich sp{\"a}ter als nicht spezifisch herausstellte. Das Ziel der Doktorarbeit war die Evaluation von ERCC1 mit einem neuen hoch spezifischen Antik{\"o}rper in einer großen Kohorte von Patienten mit ACC. Material und Methoden: 146 Patienten mit verf{\"u}gbaren FFPE-Schnitten wurden eingeschlossen. Alle Patienten erhielten eine platinbasierte Chemotherapie im Median f{\"u}r 6 Zyklen, n{\"a}mlich Cisplatin (n=131) oder Carboplatin (n=15), in den meisten F{\"a}llen in Kombination mit Etoposid (n=144 , Doxorubicin (n=131) und Mitotane (n=131). Die Immunhistochemische F{\"a}rbung wurde mit dem neuen Antik{\"o}rper Klon 4F9 durchgef{\"u}hrt. Der Zusammenhang zwischen ERCC1-Expression und klinischen Parametern, Therapieansprechen, progressionsfreiem {\"U}berleben und Gesamt{\"u}berleben wurde analysiert. Ergebnisse: Eine hohe ERCC1-Expression wurde in 66\% der Tumorproben beobachtet. W{\"a}hrend der Chemotherapie zeigte sich bei 43 Pateinten ein Therapieansprechen (29,5\%), bei 49 Patienten eine Stabilisierung der Erkrankung (33,6\%), bei 8 Patienten ein gemischtes Ansprechen (5,5\%) und bei 46 Pateinten ein Krankheitsprogress (31,5\%), ohne Zusammenhang zur ERCC1-Expression. Auch zeigte sich kein signifikanter Zusammenhanf zwischen der ERCC1-Expression und dem progressionsfreien {\"U}berleben (Median 6.5 vs. 6 Monate, P=0.33, HR=1.23, 95\%CI=0.82-2.0) oder dem Gesamt{\"u}berleben. Zusammenfassung: Es besteht kein Zusammenhang zwischen der ERCC1-Expression und der Platinsensitivit{\"a}t beim Nebennierenrindenkarzinom. Somit werden andere Biomarker zur Therapieentscheidung ben{\"o}tigt.}, subject = {ERCC1 Chemotherapie Nebennierenrindenkarzinom}, language = {de} } @phdthesis{Schmiedeke2019, author = {Schmiedeke, Benjamin}, title = {Die Rolle des Vitamin D Status f{\"u}r die Auspr{\"a}gung von Kardiomyopathie und Nephropathie bei Patienten mit Morbus Fabry}, doi = {10.25972/OPUS-18518}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185186}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Morbus Fabry ist eine multisystemische Erkrankung, die zahlreiche Komplikationen mit sich bringt. Eine verminderte Aktivit{\"a}t des Enzyms α-Galactosidase f{\"u}hrt zu einer Anreicherung von Globotriaosylceramiden in verschiedenen Organen und Geweben. Betroffene Patienten entwickeln h{\"a}ufig eine linksventrikul{\"a}re Hypertrophie und eine renale Fibrose. Wegen Hitzeintoleranz und Hypohidrosis vermeiden Patienten h{\"a}ufig eine Sonnenexposition. Wir stellten die Hypothese auf, dass ein Vitamin D-Mangel an der Auspr{\"a}gung einer Fabry-kardiomyopathie beteiligt ist. In dieser Querschnittstudie wurde der Einfluss des Vitamin D-Status auf die typischerweise auftretenden Komplikationen der Erkrankung an 111 Patienten mit gesichertem Morbus Fabry vor Beginn einer Enzymersatztherapie untersucht. Daf{\"u}r bestimmten wir das 25(OH)D und teilten die Patienten anhand dieser Werte in drei Gruppen ein: Vitamin D-defizient (25(OH)D<15 ng/ml), Vitamin D-insuffizient (25(OH)D 15-30 ng/ml und Vitamin Dsuffizient (25(OH)D >30 ng/ml). Es erfolgten Magnetresonanztomographie- und echokardiographische Untersuchungen zur Bestimmung der linksventrikul{\"a}ren Masse und einer m{\"o}glichen Kardiomyopathie. In Querschnittsanalysen wurden Assoziationen zwischen auftretenden klinischen Symptomen und dem Vitamin D-Status durch lineare bzw. bin{\"a}re logistische Regressionsanalysen bestimmt und nach Alter, Geschlecht, BMI und Jahreszeit der Messung adjustiert. Die Patienten waren im Durchschnitt 40,1±12,5 Jahre alt (42\% m{\"a}nnlich) und hatten einen durchschnittlichen 25(OH)D-Wert von 23,5±11,4 ng/ml. Patienten der defizienten 25(OH)D-Gruppe hatten ein adjustiertes 6-fach erh{\"o}htes Risiko f{\"u}r eine hypertrophe Kardiomyopathie verglichen mit der suffizienten Kontrollgruppe (p=0,04). Die durchschnittliche linksventrikul{\"a}re Masse unterschied sich signifikant: 170±75 g in der defizienten, 154±60 g in der insuffizienten und 128±58 g in der suffizienten Gruppe (p=0,01). Mit dem Schweregrad der Vitamin D-Defizienz stieg der Median einer vorhandenen Proteinurie sowie die Pr{\"a}valenz von Hitzeintoleranz, {\"O}demen, Cornea verticillata, Diarrhoen und dem Bedarf einer Schmerzmedikation. Unsere Studie hat gezeigt, dass Patienten mit niedrigen Vitamin D-Werten geh{\"a}uft an Komplikationen leiden.75 Dazu geh{\"o}ren die progressive Fabry-Nephropathie, hypertrophe Kardiomyopathie und die Krankheit typischerweise begleitende klinische Symptome. Zum jetzigen Zeitpunkt k{\"o}nnen wir allerdings eine Vitamin D-Therapie, basierend auf unseren Daten noch nicht grunds{\"a}tzlich empfehlen obwohl eine Vitamin D-Supplementierung {\"u}ber Vitamin D angereicherte Nahrungsmittel im Allgemeinen empfohlen wird. Unsere Ergebnisse sind bisher nur Beobachtungen und k{\"o}nnen einen kausalen Zusammenhang nicht beweisen.}, subject = {Fabry-Krankheit}, language = {de} } @phdthesis{Mathmann2019, author = {Mathmann, Annika}, title = {Die Bedeutung von Vorhofflimmern f{\"u}r ICD-Tr{\"a}ger - Auswertung von Patientendaten}, doi = {10.25972/OPUS-18519}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185190}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Der implantierbare Kardioverter/Defibrillator wird zum Schutz vor einem pl{\"o}tzlichen Herztod aufgrund maligner Herzrhythmusst{\"o}rungen eingesetzt. Detektionsalgorithmen sollen dabei den Herzrhythmus korrekt klassifizieren und bei ventrikul{\"a}ren Tachykardien eine Therapie mittels {\"U}berstimulation oder Schockabgabe ausl{\"o}sen, nicht jedoch bei tachykardem Vorhofflimmern. Die Vermeidung solcher inad{\"a}quater Therapieabgaben stellt eine Herausforderung an die Detektionsalgorithmen der Implantate da. Bei steigender Pr{\"a}valenz des Vorhofflimmerns auch bei ICD-Tr{\"a}gern stellt sich daher die Frage nach dem Einfluss dieser Rhythmusst{\"o}rung auf die Versorgung dieser Patientengruppe. In der vorliegenden Arbeit sind retrospektiv die Daten von ICD-Tr{\"a}gern mit Vorhofflimmern und ICD-Tr{\"a}gern ohne Vorhofflimmern bez{\"u}glich der gew{\"a}hlten Implantate, H{\"a}ufigkeit ad{\"a}quater und inad{\"a}quater Therapieabgaben und der daraus resultierenden Maßnahmen untersucht worden. In der Auswertung zeigt sich, dass Patienten mit Vorhofflimmern tendenziell mehr inad{\"a}quate Therapien erlitten und signifikant h{\"a}ufiger hospitalisiert werden mussten. Anhand der Daten zeigt sich, dass Vorhofflimmern maßgeblich die Versorgung dieser Patientengruppen beeinflusst.}, subject = {Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator}, language = {de} } @phdthesis{Muench2019, author = {M{\"u}nch, Lara Katharina}, title = {Nutzen eines ICD-Aggregatwechsels trotz ersten Aggregatlebens ohne ad{\"a}quate Therapieabgaben - eine retrospektive Patientenstudie}, doi = {10.25972/OPUS-16588}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-165883}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Der implantierbare Defibrillator hat sich als wichtigstes Instrument bei der Pr{\"a}vention des pl{\"o}tzlichen Herztodes auf dem Boden maligner Arrhythmien erwiesen3. Dennoch gibt es Patienten, die niemals eine lebensrettende Therapie durch ihr ICD-Aggregat erfahren. Ziel der vorliegenden retrospektiven, monozentrischen Studie war es, den Nutzen eines ICD-Aggregatwechsels trotz ersten Aggregatlebens ohne ad{\"a}quate Therapieabgaben zu eruieren. Mit dieser Zielsetzung wurde untersucht, welche Patienten von einem Aggregatwechsel profitieren und welche nicht. Eingeschlossen wurden 71 Patienten, die mindestens einen ICD-Aggregatwechsel durchlaufen und keine ad{\"a}quate Therapie durch ihr erstes Aggregat erfahren hatten. Die statistische Auswertung der erhobenen Daten ergab mehrere signifikante Pr{\"a}diktoren f{\"u}r die Notwendigkeit einer ICD-Therapie nach dem ersten Aggregatwechsel trotz ersten Aggregatlebens ohne ad{\"a}quate Therapieabgaben: Hauptpr{\"a}diktoren waren eine hohe Anzahl an kardiovaskul{\"a}ren Risikofaktoren, nicht therapierte, aber doch dokumentierte ventrikul{\"a}re Rhythmusst{\"o}rungen, eine geringe linksventrikul{\"a}re Ejektionsfraktion (LVEF) zum Zeitpunkt des ersten Aggregatwechsels sowie eine kurze Lebensdauer des ersten ICD-Aggregats. Weitere signifikante Pr{\"a}diktoren waren Adipositas Grad II, Niereninsuffizienz Grad III, nicht-insulinpflichtiger Diabetes mellitus, Apoplex, Hyperurik{\"a}mie sowie Phenprocoumon-Therapie. Aktuell fehlen Daten und klare Leitlinien, die sich nicht nur wie bisher auf die Indikationsstellung bei Prim{\"a}rimplantation beziehen, sondern die Entscheidungshilfen geben, ob ein Aggregatwechsel durchgef{\"u}hrt werden sollte oder nicht. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterst{\"u}tzen diese Forderung nach neuen Leitlinien.}, subject = {Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator}, language = {de} } @phdthesis{Nagler2019, author = {Nagler, Nils Benjamin}, title = {Einsatz einer Multiplex-PCR zur Erregerdiagnostik bei antibiotisch vorbehandelten Patienten mit Sepsis}, doi = {10.25972/OPUS-15982}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-159825}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Die Sepsis ist ein h{\"a}ufiges, komplexes Krankheitsbild und oft mit einer hohen Letalit{\"a}t verbunden. Um das Outcome der betroffenen Patienten zu verbessern, ist eine schnelle ad{\"a}quate Therapie notwendig. Durch den schnellen Erregernachweis ist eine gezielte Antibiotikatherapie m{\"o}glich. In der vorliegenden Arbeit wurden 57 Patienten der IMPACT-Sepsis Studie, die bereits antibiotisch vorbehandelt waren, hinsichtlich der Erregerdiagnostik mit dem aktuellen Goldstandard, der Blutkulturdiagnostik, und der VYOO®-Multiplex-PCR untersucht. Das Patientenkollektiv war epidemiologisch vergleichbar mit dem anderer Studien, nur lag der Anteil an immunsupprimierten Patienten h{\"o}her, was a. e. auf das Patientenkollektiv einer Universit{\"a}tsklinik zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Insgesamt konnten bei den Patienten 21 Erreger diagnostiziert werden. 10 Erreger wurden nur in der VYOO®-Multiplex-PCR, nur 3 in der Blutkulturdiagnostik und 4 Erreger in beiden Methoden nachgewiesen. Dies entspricht einer Nachweisquote pro Patient von 21,4\% f{\"u}r die VYOO®-Multiplex-PCR und 12,5\% f{\"u}r die Blutkulturdiagnostik. Es zeigte sich somit eine tendenziell bessere Detektionsrate bei der VYOO®-Multiplex-PCR. Verglichen mit Blutkulturdiagnostik gab es jedoch keine statistisch signifikante Verbesserung der Erregerdiagnostik mit der VYOO®-Multiplex-PCR. Dies ist a.e. auf eine kleine Studiengr{\"o}ße zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Wird die aktuelle Studienlage betrachtet, so bleibt die Blutkulturdiagnostik bei septischen Patienten weiterhin der Goldstandard, was sich auch in den aktuellen Leitlinien von 2016 widerspiegelt. Ob molekulardiagnostische Verfahren, wie die PCR, die Blutkulturdiagnostik abl{\"o}sen oder routinem{\"a}ßig erg{\"a}nzen werden, m{\"u}ssen weitere Studien zeigen. Auch der gesundheits-{\"o}konomische Nutzen durch Verk{\"u}rzung der intensivmedizinischen Behandlung und Reduktion des Antibiotikaverbrauchs bedarf prospektiver Untersuchungen eines großen Patientenkollektivs.}, subject = {Sepsis}, language = {de} } @phdthesis{Fehner2019, author = {Fehner, Gloria}, title = {Rekrutierung geeigneter Patienten f{\"u}r die SONAR (Study of Diabetic Nephropathy with Atrasentan) Studie}, doi = {10.25972/OPUS-18070}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-180706}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {F{\"u}r die SONAR werden Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, diabetischer Nephropathie (eGFR 25-75ml/min/1,73m2) und Makroalbuminurie (UACR ≥300 und <5000mg/g) gesucht. Die Studie im Enrichment Responder Design soll die Auswirkungen des selektiven Endothelin-Antagonisten Atrasentan aufzeigen. Die Einschlusskriterien selektieren aus dem großen Patientenkollektiv der Typ-2-Diabetiker diejenigen mit fortgeschrittenem Progressionsstadium der diabetischen Nephropathie. F{\"u}r die Optimierung und effizientere Suche werden Konzepte erstellt. Die Anzahl gefundener Patienten bleibt unter den Erwartungen. Die Rekrutierungszahlen der anderen deutschen Pr{\"u}fzentren werden erhoben und ausgewertet, der Verbleib der Makroalbuminuriker und die Notwendigkeit neuer Therapieoptionen zur Progressionsverz{\"o}gerung der diabetischen Nephropathie diskutiert.}, subject = {Rekrutierung}, language = {de} } @phdthesis{Pinter2019, author = {Pinter, Jule}, title = {Gesundheitsbezogene Lebensqualit{\"a}t, Krankheitsbew{\"a}ltigung und Selbstmanagement aus Sicht von renalen Transplantatempf{\"a}ngern {\"u}ber 60 Lebensjahren zur Einsicht von Ansatzm{\"o}glichkeiten, die patientenzentrierte Transplantationsnachsorge zu verbessern}, doi = {10.25972/OPUS-19188}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-191884}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Abstract: Hintergrund: Die Nierentransplantation bietet einer wachsenden Zahl {\"a}lterer Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ein verbessertes {\"U}berleben und eine h{\"o}here Lebensqualit{\"a}t. {\"A}ltere Empf{\"a}nger von Nierentransplantaten k{\"o}nnen jedoch aufgrund einer h{\"o}heren Komorbidit{\"a}tsbelastung, eines h{\"o}heren kumulativen Risikos von Komplikationen im Zusammenhang mit der Immunsuppression und einer zunehmenden Gebrechlichkeit vor besondere Herausforderungen gestellt werden. Dennoch ist wenig {\"u}ber den Einfluss des Alterns auf die Situation dieser wachsenden Klientel bekannt. Diese Dissertation zielt darauf ab, die {\"U}berzeugungen und Werte, Einstellungen und Perspektiven {\"a}lterer Nierentransplantatempf{\"a}nger im oder {\"u}ber dem 60. Lebensjahr hinsichtlich gesundheitsbezogener Lebensqualit{\"a}t, Krankheitsbew{\"a}ltigung und Selbstmanagement beim Leben und Altern mit einem Nierentransplantat zu beschreiben, um die patientenzentrierte Nachsorge zu verbessern. Methoden der systematischen qualitativen {\"U}bersicht: Bis April 2015 wurden elektronische Datenbanken durchsucht. Qualitative Studien waren verwendbar, wenn sie von den Einstellungen {\"a}lterer Nierentransplantempf{\"a}nger berichteten (≥ 60 Jahre). Zur Analyse der Ergebnisse wurde eine thematische Synthese verwendet. Methodik der Interviewstudie: Es wurden pers{\"o}nliche, semi-strukturierte Interviews mit 30 Empf{\"a}ngern von Nierentransplantaten im Alter von 65 bis 80 Jahren aus f{\"u}nf nephrologischen Einrichtungen in Australien durchgef{\"u}hrt. Die Transkripte wurden thematisch analysiert. Ergebnisse der systematischen qualitativen {\"U}bersicht: 21 Studien mit mehr als 116 Empf{\"a}ngern wurden einbezogen. Es wurden sieben Themen identifiziert. Die Wiedererlangung von St{\"a}rke und Vitalit{\"a}t bedeutete, die physischen und psychosozialen Verbesserungen im Alltagsleben zu sch{\"a}tzen. Verl{\"a}ngerung des Lebens bezog sich auf die Bereitschaft, jedes Tranplantatorgan (notfalls auch eines, das nicht h{\"o}chsten Qualit{\"a}tskriterien entsprach) zu akzeptieren, um das {\"U}berleben zu verl{\"a}ngern. Dankesschuld bedeutete eine bewusste Wertsch{\"a}tzung der Transplantatempf{\"a}nger gegen{\"u}ber ihrem Spender, wobei sie wussten, dass sie dessen Opfer nicht zur{\"u}ckzahlen konnten. Moralische Verantwortung f{\"u}r den Erhalt der Gesundheit motivierte zur Einhaltung von Medikamenten- und Verhaltensempfehlungen aus einer ethischen Verpflichtung heraus, das {\"U}berleben des gespendeten Organs zu sch{\"u}tzen. Anhaltende und zunehmende Vergesslichkeit behinderte die Selbstorganisation, Entt{\"a}uschung {\"u}ber Nebenwirkungen und Komplikationen spiegelte Frustration und Wut {\"u}ber die unbeabsichtigten Folgen der Medikation wider. Die Endg{\"u}ltigkeit der Behandlungsm{\"o}glichkeit bezog sich auf das Bewusstsein, dass die aktuelle Transplantation die letzte m{\"o}gliche gewesen sein k{\"o}nnte. Ergebnisse der Interviewstudie: Sechs Themen wurden identifiziert: Wiedererlangen jugendlicher Vitalit{\"a}t (mit Unterthemen: sich erholende Widerstandsf{\"a}higkeit, umfassende Lebensfreude, Drang zur Selbstverwirklichung); Hartn{\"a}ckiges {\"U}berstehen der langwierigen Genesung (dem Altern nachgeben, funktionelle Einschr{\"a}nkungen akzeptieren, Grenzen {\"u}berschreiten, dauerhafte Behandlungsverantwortung); {\"U}berlagerung durch andere Erkrankungen (Bek{\"a}mpfung verheerender Komorbidit{\"a}ten, schmerzhafte Einschr{\"a}nkungen, aufkommende Desillusionierung, {\"A}ngste wegen sich h{\"a}ufender Nebenwirkungen, aufzehrende Behandlungslast); Priorisieren des Transplantat{\"u}berlebens (privilegiert mit einem Wunder, Inkaufnehmen von Risiken f{\"u}r die Langlebigkeit, Erf{\"u}llen einer moralischen Verpflichtung, Bewahrung der letzten Gelegenheit); Konfrontation mit Gesundheitsverschlechterung (Verletzlichkeit und Hilflosigkeit, Verengung des Fokus auf unmittelbare Sorgen, {\"U}berlebensungewissheit); und Daseinswert (Lebenssinn durch Autonomie, Ablehnung der Last von vergeblicher Behandlung, {\"U}berleben unter allen Umst{\"a}nden). Schlussfolgerung: Die Transplantation im h{\"o}heren Alter schenkt {\"a}lteren Nierentransplantatempf{\"a}ngern Lebenskraft und Vitalit{\"a}t. Dankbar f{\"u}r den {\"U}berlebensgewinn, nutzen sie ihre Kraft, um ihre Gesundheit und die des Transplantats so lange wie m{\"o}glich zu erhalten. Jedoch bedrohen eine langwierige Genesung, anhaltende und zunehmende Vergesslichkeit und Komplikationen durch chronische Komorbidit{\"a}ten und Behandlungsnebenwirkungen die wiedererlangte Zufriedenheit und Lebensfreude. Entt{\"a}uschung entsteht {\"u}ber eine nicht enden wollende Behandlungslast. Einige renale Transplantatempf{\"a}nger sehen ihr jetziges Transplantat als letzte Chance an und verkn{\"u}pfen dies mit dem Wert ihres Daseins. Unterst{\"u}tzung w{\"a}hrend eines langen Genesungsprozesses, das Aufrechterhalten von funktionalen F{\"a}higkeiten, die Therapie behandelbarer Nebenwirkungen und die Wahrnehmung von Perspektiven, Zielen und Werteinstellungen beim Empf{\"a}nger k{\"o}nnen die patientenorientierte Versorgung verbessern und {\"a}lteren Empf{\"a}ngern erm{\"o}glichen, ihr Transplantat und ihre Lebensqualit{\"a}t zu erhalten.}, language = {de} } @phdthesis{Kukuy2019, author = {Kukuy, Olga}, title = {Pr{\"a}valenz der hochgradigen Mitralklappeninsuffizienz mit der Option der kathetergest{\"u}tzten Mitralklappenrekonstruktion}, doi = {10.25972/OPUS-18884}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-188849}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Das Ziel dieser klinisch retrospektiven Studie ist es die Pr{\"a}valenz der aufgrund eines zu hohen Mortalit{\"a}tsrisikos f{\"u}r eine Operation nicht geeigneten Patienten mit hochgradiger MI f{\"u}r ein kathetergest{\"u}tztes Verfahren namens „Mitraclip", das in Europa erst seit 2008 als optionale Therapieform besteht, zu bestimmen. Dabei interessiert man sich f{\"u}r die H{\"a}ufigkeit der hochgradigen MI in einem Krankenhaus der Maximalversorgung. Anhand dieser Daten kann sowohl die Prognose der Patienten mit diesem Krankheitsbild bestimmt, sowie die Pr{\"a}valenz der geeignetsten Therapieform (chirurgisch, interventionell, medikament{\"o}s) f{\"u}r jeden einzelnen Patienten erhoben werden. Methoden: Mit einer von dem Herzinsuffizienzzentrum der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg konzipierten Software namens DataWarehouse konnte mit einer Pr{\"a}zisionsrate von 0,99 aus einer Datenbank von 800.000 Patienten ein Kollektiv mit mittel bis hochgradiger Mitralklappeninsuffzienz und einem Mindestalter von 18 Jahren, in einem Zeitraum zwischen 2008 und 2012, identifiziert werden. Ebenfalls mit eingeschlossen wurden Patienten mit einem Zustand nach Mitralklappenrekonstruktion oder Klappenersatz. Hierbei bediente sich die Software der Informationen aus Arztbriefen, echokardiographischen Befunden, Koronarangiographien, Magnetresonanztomographien und Anamnesen. Zur Minimierung der m{\"o}glichen Computerfehler, wurden die identifizierten Probanden nochmals manuell {\"u}berpr{\"u}ft und nach den echokardiographischen Kriterien f{\"u}r eine mittel-hochgradige MI, anhand der aus dem klinischen Routineuntersuchung gespeicherten Ultraschallbildern im EchoPac, nachgemessen. Des Weiteren wurden im Rahmen der klinischen Routineuntersuchung echokardiographische Verlaufskontrollen inclusive Blutbild und 6-Minuten-Gehtest, durchgef{\"u}hrt und zur Einordnung der Insuffizienz und zur Evaluation der Morphologie der Mitralsegel f{\"u}r die Option des kathetergest{\"u}tzten Verfahrens herangezogen. Schlussendlich wurden alle f{\"u}r eine Operation geeigneten Patienten anhand der Verlaufsprotokolle in den Arztbriefen bestimmt und die konservative Gruppe nach der Segelmorphologie f{\"u}r ein minimalinvasives Verfahren, oder einem palliativen Umgang eingeteilt. Da die Einteilung nicht extern gepr{\"u}ft worden ist, sollte der STS Score, der zur Bestimmung des perioperativen Mortalit{\"a}tsrisikos anhand der Risikofaktoren berechnet wird, die Tendenz der Einteilung evaluieren. Ergebnisse: Aus 43.690 Patienten, die in einer Periode von 4 Jahren in der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg station{\"a}r oder ambulant behandelt worden sind, wurden 2305 (5,3\%) Patienten mit einer mittel, mittel-hochgradigen oder hochgradigen MI identifiziert. Nach manueller {\"U}berpr{\"u}fung erwiesen sich die Mitralklappen von 387 Patienten als mittel-hochgradig oder hochgradig und laut der echokardiographischen Auswertungen hatten letzten Endes 331 Probanden eine hochgradige MI. Von den 331 Patienten wurden 125 (38\%) operativ versorgt und 206 (62\%) konservativ medikament{\"o}s behandelt. 70\% davon wiesen eine funktionelle MI auf. Von den 206 medikament{\"o}s behandelten Patienten hat sich der Schweregrad der MI bei 19 (16\%) mit Hilfe der Medikamente gebessert. Nichtsdestotrotz verstarben weitere 90 (44\%) bereits innerhalb von 23 Monaten. Dabei w{\"a}ren 81 (39\%) Patienten der konservativen Gruppe f{\"u}r ein Mitraclip Verfahren geeignet gewesen und weitere 34 (17\%) h{\"a}tte man einem operativen Verfahren unterziehen k{\"o}nnen. Die restlichen 72 (35\%) Patienten wurden wegen des zu hohen Mortalit{\"a}tsrisikos und der ungeeigneten Segelmorphologie palliativ eingestuft. Der errechnete STS-Score best{\"a}tigte unsere tendenzielle Einteilung der konservativen Kohorte in eine operative und nicht operative Gruppe. Bei einem Cut-Off Wert von 10\% f{\"u}r ein perio1 Das Ziel dieser klinisch retrospektiven Studie ist es die Pr{\"a}valenz der aufgrund eines zu hohen Mortalit{\"a}tsrisikos f{\"u}r eine Operation nicht geeigneten Patienten mit hochgradiger MI f{\"u}r ein kathetergest{\"u}tztes Verfahren namens „Mitraclip", das in Europa erst seit 2008 als optionale Therapieform besteht, zu bestimmen. Dabei interessiert man sich f{\"u}r die H{\"a}ufigkeit der hochgradigen MI in einem Krankenhaus der Maximalversorgung. Anhand dieser Daten kann sowohl die Prognose der Patienten mit diesem Krankheitsbild bestimmt, sowie die Pr{\"a}valenz der geeignetsten Therapieform (chirurgisch, interventionell, medikament{\"o}s) f{\"u}r jeden einzelnen Patienten erhoben werden. Ergebnisse: Aus 43.690 Patienten, die in einer Periode von 4 Jahren in der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg station{\"a}r oder ambulant behandelt worden sind, wurden 2305 (5,3\%) Patienten mit einer mittel, mittel-hochgradigen oder hochgradigen MI identifiziert. Nach manueller {\"U}berpr{\"u}fung erwiesen sich die Mitralklappen von 387 Patienten als mittel-hochgradig oder hochgradig und laut der echokardiographischen Auswertungen hatten letzten Endes 331 Probanden eine hochgradige MI. Von den 331 Patienten wurden 125 (38\%) operativ versorgt und 206 (62\%) konservativ medikament{\"o}s behandelt. 70\% davon wiesen eine funktionelle MI auf. Von den 206 medikament{\"o}s behandelten Patienten hat sich der Schweregrad der MI bei 19 (16\%) mit Hilfe der Medikamente gebessert. Nichtsdestotrotz verstarben weitere 90 (44\%) bereits innerhalb von 23 Monaten. Dabei w{\"a}ren 81 (39\%) Patienten der konservativen Gruppe f{\"u}r ein Mitraclip Verfahren geeignet gewesen und weitere 34 (17\%) h{\"a}tte man einem operativen Verfahren unterziehen k{\"o}nnen. Die restlichen 72 (35\%) Patienten wurden wegen des zu hohen Mortalit{\"a}tsrisikos und der ungeeigneten Segelmorphologie palliativ eingestuft. Der errechnete STS-Score best{\"a}tigte unsere tendenzielle Einteilung der konservativen Kohorte in eine operative und nicht operative Gruppe. Bei einem Cut-Off Wert von 10\% f{\"u}r ein perioperatives Mortalit{\"a}tsrisiko, lag der durchschnittliche Wert f{\"u}r die optionale operative Gruppe bei 4,6\% und f{\"u}r die nicht operative Gruppe bei 9,145\%. Zusammenfassung: Die Daten lassen vermuten, dass ein hoher Prozentsatz der konservativen Gruppe von dem neuen minimalinvasiven Verfahren „Mitraclip" profitieren k{\"o}nnte. Das Patientenkollektiv war klinisch stark belastet, litt unter Dyspnoe in Ruhe, medikament{\"o}s nicht einstellbarer kardialer Dekompensationszeichen und verstarb ohne Therapie anschließend am Herztod. Das neue Therapieverfahren k{\"o}nnte sowohl die Lebensqualit{\"a}t als auch die Prognose verbessern. peratives Mortalit{\"a}tsrisiko, lag der durchschnittliche Wert f{\"u}r die optionale operative Gruppe bei 4,6\% und f{\"u}r die nicht operative Gruppe bei 9,145\%. Zusammenfassung: Die Daten lassen vermuten, dass ein hoher Prozentsatz der konservativen Gruppe von dem neuen minimalinvasiven Verfahren „Mitraclip" profitieren k{\"o}nnte. Das Patientenkollektiv war klinisch stark belastet, litt unter Dyspnoe in Ruhe, medikament{\"o}s nicht einstellbarer kardialer Dekompensationszeichen und verstarb ohne Therapie anschließend am Herztod. Das neue Therapieverfahren k{\"o}nnte sowohl die Lebensqualit{\"a}t als auch die Prognose verbessern.}, language = {de} } @phdthesis{Backs2019, author = {Backs, Deborah}, title = {Kardiale und pulmonale Verlaufsparameter beim Multiplen Myelom vor und nach Induktionstherapie und Pr{\"a}valenz der kardialen Amyloidose}, doi = {10.25972/OPUS-18544}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185442}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Das Multiple Myelom stellt in Deutschland die zweith{\"a}ufigste h{\"a}matologische Neoplasie dar. Im Rahmen der Induktionstherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation werden geh{\"a}uft kardiotoxische Substanzen eingesetzt; eine der schwerwiegendsten kardialen Nebenwirkung hierdurch ist die Chemotherapie-induzierte Herzinsuffizienz. In bis zu 10 \% der F{\"a}lle ist das Multiple Myelom mit einer kardialen Amyloidose (AL-Amyloidose) assoziiert. Deren klinischen Symptomatik kann geh{\"a}uft ebenfalls mit Zeichen der Herzinsuffizienz einhergehen. Die Echokardiographie stellt f{\"u}r die Diagnostik der Herzinsuffizienz den Goldstandard dar. Ziel dieser retrospektiven Kohortenstudie (AmcorRetro-Studie) war es durch den Vergleich der echokardiographischen Parameter vor/nach Induktionstherapie m{\"o}gliche kardiotoxische Effekte und prognostischer Relevanz w{\"a}hrend der Therapie zu bestimmen. Des Weiteren erfolgte die Evaluation der Pr{\"a}valenz der kardialen Amyloidose. In einer weiteren Analyse erfolgte pulmonaler Parameter mittels Lungenfunktionsdiagnostik w{\"a}hrend des Therapieverlaufes. Initial waren 325 Patienten, die im Rahmen der Therapie des Multiplen Myeloms in den Jahren von 2004 bis 2011 mindestens einmal an der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg autolog stammzelltransplantiert wurden, eingeschlossen. In der hier vorliegenden Arbeit mit dem Schwerpunkt der echokardiographischen Endpunkte befinden sich 100 Patienten in der Kohorte, bei denen mindestens zwei serielle Echokardiographien (vor und nach Induktion) vorlagen. In der Analyse der echokardiographischen Parameter (Follow-up im Median 13 Monaten) konnte eine signifikante Reduktion der linken Vorhofparameter nachgewiesen werden (LADs: -1,5 mm, p = 0,009; Septumdicke: - 1 mm, p = 0,001). Es gab keine signifikanten Einfl{\"u}sse auf die linksventrikul{\"a}re Pumpfunktion (vor/nach der Therapie ≥ 55\%, p = 0,24), allerdings entwickelten drei Patienten eine Abnahme der systolischen Funktion < 50 \% (p = 0,08). Im Gegensatz dazu zeigte sich eine signifikante Zunahme der diastolischen Dysfunktion um 16,5 \% (p = 0,002). In der univariaten Cox-Regressionsanalyse war eine h{\"o}here systolische Pumpfunktion mit einem signifikanten {\"U}berleben assoziiert (HR= 0,89; p = 0,05). In unser Kohorte hatten sieben Patienten (N = 7/100) vor Induktion den histologischen Nachweis einer Amyloidose (Pr{\"a}valenz 7 \%), in zwei F{\"a}llen mit kardialer Beteiligung (N= 2/100). Im Vergleich der Lungenfunktionsdiagnostik (vor/nach Induktion) zeigte sich eine signifikante Zunahme des Residualvolumens (p = 0,04). In der univariaten Cox- Regressionsanalyse war eine hohe Vitalkapazit{\"a}t sowie hohe Einsekundenkapazit{\"a}t mit einem signifikanten {\"U}berlebensvorteil assoziiert. Dieser Trend zeigte sich ebenfalls auch nach trivariater Adjustierung f{\"u}r Alter und Geschlecht (VC in \%: HR= 1,0; p= 0,03 und FEV1 in \%: HR= 1,0; p = 0,07). Die Studie konnte mit der hier nachgewiesenen Pr{\"a}valenz von 7 \% best{\"a}tigen, dass die kardiale Amyloidose eine seltene Folgeerkrankung des Multiplen Myeloms ist. Die Stammzell-transplantation hat sowohl positive (Reduktion LADs, Septumdicke) als auch negative Auswirkungen (Anstieg diastolische Dysfunktion, im Trend Zunahme der Patienten mit eingeschr{\"a}nkter systolischer Funktion) auf die kardiale Funktion. Die systolische Funktion war als einziges prognoserelevant. Unter der Chemotherapie konnte eine Zunahme des Residualvolumens und somit eine direkte Lungensch{\"a}digung beobachtet werden.}, subject = {Amyloidose}, language = {de} } @phdthesis{Triebswetter2019, author = {Triebswetter, Susanne}, title = {Charakterisierung von Langzeit{\"u}berlebenden in einem Kollektiv h{\"a}modialysepflichtiger Patienten mit Typ 2 Diabetes}, doi = {10.25972/OPUS-18982}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-189821}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Die Mortalit{\"a}tsrate von Dialysepatienten ist gegen{\"u}ber der Allgemeinbev{\"o}lkerung deutlich erh{\"o}ht; im Besonderen bei Patienten, die zugleich an einem Diabetes mellitus Typ 2 leiden. Es gibt zahlreiche Studien, die versuchen, Pr{\"a}diktoren f{\"u}r das Kurz- und Langzeit{\"u}berleben von Dialysepatienten zu ermitteln. Studien, die dasselbe f{\"u}r h{\"a}modialysepflichtige Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus versuchen, sind jedoch noch selten. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die {\"U}berlebenden der Deutschen Diabetes Dialyse Studie (4D Studie) zu charakterisieren und {\"U}berlebenszeitanalysen durchzuf{\"u}hren, um Hypothesen f{\"u}r zuk{\"u}nftige Studien zu generieren und m{\"o}gliche Risikofaktoren f{\"u}r eine erh{\"o}hte Mortalit{\"a}t zu ermitteln. In der vorliegenden Arbeit wurden mit Hilfe der Daten der 4D-Studie {\"U}berlebenszeitanalysen f{\"u}r 1255 h{\"a}modialysepflichtige Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 aus 178 Dialysezentren in Deutschland durchgef{\"u}hrt (mittlere Beobachtungsdauer: 11,5 Jahre). Der prim{\"a}re Endpunkt war die Gesamtmortalit{\"a}t. Mit dem Cox Proportional Hazards Modell wurden Hazard Ratios f{\"u}r zehn ausgew{\"a}hlte Parameter (Alter, Geschlecht, Pflege, Body Mass Index, Albumin, Diabetesdauer, HbA1c, und kardiovaskul{\"a}re, zerebrovaskul{\"a}re, periphere vaskul{\"a}re Vorerkrankungen) sowohl f{\"u}r das gesamte Kollektiv als auch f{\"u}r nach Geschlecht, Alter und Diabetesdauer aufgeteilte Subgruppen berechnet. Anschließend wurden f{\"u}r alle drei Subgruppen Interaktionsanalysen durchgef{\"u}hrt. Die {\"U}berlebenden des gesamten Studienzeitraumes von 11,5 Jahren sind im Durchschnitt j{\"u}nger und h{\"a}ufiger m{\"a}nnlich, haben weniger Vorerkrankungen und sind seltener pflegebed{\"u}rftig, sind k{\"u}rzer an Diabetes mellitus erkrankt, das HbA1c ist besser eingestellt und BMI und Serumalbumin liegen h{\"o}her als bei den Verstorbenen. Pflegebed{\"u}rftigkeit (HR = 1,199, p = 0,018), ein niedriges Serumalbumin (HR = 0,723, p = 0,002) sowie kardiovaskul{\"a}re (HR = 1,423, p < 0,001) und periphere vaskul{\"a}re Erkrankungen (HR = 1,549, p < 0,001) erh{\"o}hen das Mortalit{\"a}tsrisiko signifikant. Weibliche Patienten verlieren ihren, in der Gesamtbev{\"o}lkerung {\"u}blichen, {\"U}berlebensvorteil (HR = 1,019, p < 0,79).}, subject = {Chronische Niereninsuffizienz}, language = {de} }