@phdthesis{Wittlich2011, author = {Wittlich, Meike}, title = {Interaktionen von allelischen Variationen von 5-HTTLPR mit Umweltfaktoren bei Patienten mit adulter Aufmerksamkeits-Defizit-/ Hyperaktivit{\"a}ts-St{\"o}rung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70087}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Dysfunktionen des serotonergen Neurotransmittersystems, innerhalb dessen die allelischen Variationen des 5-HTTLPR-Polymorphismus wiederum einen zentrale Rolle einnehmen, werden f{\"u}r die Genese verschiedener psychischer Erkrankungen diskutiert. Untersucht wurde die Interaktion zwischen der allelischen Variationen des 5-HTTLPR-Polymorphismus und Lebensereignissen, die mit Hilfe des Life History Calendar von Caspi bei 123 aADHS-Patienten erfasst wurden. Die Teilnehmer wurden {\"u}ber Lebenserfahrungen bis zu ihrem 21. Lebensjahr genau befragt, die so in additiver Wertung in den Life-Event-Effekt einflossen. Zudem wurden mit Hilfe der Pers{\"o}nlichkeitstests TPQ und NEO-PI-R Punktescores erhoben. Eine Marker*Life Event-Interaktion wurde nachgewiesen. Bei aAHDS-Patienten, die die homozygot lange Variante des 5-HTTLPR-Polymorphismus tragen, ist eine h{\"o}here Zahl an erlebten Life Events mit einem gr{\"o}ßerem Risiko assoziiert, eine Cluster-B-Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rung zu entwickeln. Eine geringere Anzahl an Life Events ist assoziiert mit einem geringerem Risiko f{\"u}r Pers{\"o}nlichkeitsst{\"o}rungen.}, subject = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom}, language = {de} } @phdthesis{Tensing2011, author = {Tensing, Ulrike}, title = {Vergleichende visuelle und automatische Auswertung beim H{\"o}rscreening von Neugeborenen mit dem BERAphon®}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69909}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Von Dezember 2000 bis Juni 2001 wurden in W{\"u}rzburg 368 Neugeborene mit einem bewährten zweistufigen Neugeborenen-Hörscreening (NHS) erfasst und parallel mit der BERA ohne automatische Auswertung und BERAphon® und einem automatisierten BERA- Verfahren gescreent. Das automatisierte BERA-Verfahren beruht auf einem statistischen Verfahren unter Verwendung des Zeitgangreizes und des BERAphons®, das auf den Kriterien der visuellen Auswertung basiert. Die initiale „Pass"-Rate lag bei der automatisierten BERA bei 85,4\% und bei der Referenz bei 92,29\%. Die „Pass"-Rate konnte nach einem 2. Screen in der Frauenklinik auf 89,53\% und auf 96,14\% erhöht werden. Die automatische Auswertmethode stimmt nur in 89,81\% der Ergebnisse mit der Referenz {\"u}berein. Die Messzeit konnte gegen{\"u}ber der Referenz um 44\% auf einen Mittelwert von 136,5 Sekunden gesenkt werden. Die Kosten f{\"u}r die Durchf{\"u}hrung des Neugeborenen-Hörscreenings konnten durch die Anwendung der automatisierten BERA auf 5,73 Euro gesenkt werden. Es konnte gezeigt werden, dass das automatisierte BERA-Verfahren den apparativen, personellen und zeitlichen Aufwand gegen{\"u}ber der Referenz deutlich senkt. Bevor die Kriterien f{\"u}r die automatisierte Auswertung nicht zuverlässiger sind und die geringe initiale „Pass"-Rate nicht erhöht werden kann, sollte ein alleiniges Neugeborenen_Hörscreening mit diesem automatischen BERA-Verfahren nur bedingt empfohlen werden. Seit 2003 wird in W{\"u}rzburg ein automatisiertes Screening mit dem Beraphon® (MB11) durchgef{\"u}hrt, das SSP Potentiale mit dem Q-Sample-Test auswertet (St{\"u}rzebecher et al. 1999). Seitdem werden sehr hohe Pass-Raten von 96,0 \% erreicht.}, subject = {H{\"o}rpr{\"u}fung}, language = {de} } @phdthesis{Kang2011, author = {Kang, Ok Hwa}, title = {Integrative und Inklusive F{\"o}rderung von Kindern und Jugendlichen mit „Emotional/Behavioral Disorders" an deutschen und koreanischen Schulen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66050}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die UN-Konvention {\"u}ber die Rechte von Menschen mit Behinderungen fordert eine internationale Auseinandersetzung mit dem Thema „inklusives Bildungssystem". Die Forderung beeinflusst die konzeptuelle und schulpraktische Entwicklung f{\"u}r integrative bzw. inklusive F{\"o}rderung von Kindern und Jugendlichen mit sonderp{\"a}dagogischem F{\"o}rderbedarf. Dies ist sowohl in Deutschland als auch in Korea zu einem relevanten Themenbereich der sonderp{\"a}dagogischen Forschungen geworden. Die integrative und inklusive schulische F{\"o}rderung von Kindern und Jugendlichen mit Verhaltensst{\"o}rungen ist jedoch sehr umstritten, da Kinder und Jugendliche mit Verhaltensst{\"o}rungen als schwierig integrierbar angesehen werden. Insbesondere findet integrative bzw. inklusive F{\"o}rderung h{\"a}ufig im Rahmen der reduzierten personellen, institutionellen und materiellen Ressourcen der Sonderp{\"a}dagogik statt. Dies kann die qualitative Verschlechterung sonderp{\"a}dagogischer F{\"o}rderung besonders bei Kindern und Jugendlichen mit Verhaltensst{\"o}rungen zur Folge haben. In diesem Kontext liegen die Hauptinteressen dieser Dissertation darin, Rahmenbedingungen zu schaffen, um integrative und inklusive F{\"o}rderung von diesen Kindern und Jugendlichen ohne das genannte Risiko zu gew{\"a}hrleisten. Im Vergleich zwischen Deutschland und Korea wird es versucht, einen Weg zur Weiterentwicklung eines theoretischen und schulkonzeptuellen Rahmens f{\"u}r eine integrative und inklusive schulische F{\"o}rderung von Kindern und Jugendlichen mit Verhaltensst{\"o}rungen aufzuzeigen.}, subject = {Inklusion}, language = {de} } @phdthesis{Wallstein2011, author = {Wallstein, Rebecca}, title = {Artemisinin-Derivate in S{\"u}d-West Nigeria - Gesundheitsverhalten, Therapiestrategien, Verf{\"u}gbarkeit und Qualit{\"a}t}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65600}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Im Rahmen der Zusammenarbeit des Missions{\"a}rztlichen Instituts in W{\"u}rzburg mit dem Sacred Heart Hospital (Nigeria) wurden vor Ort im Hinblick auf das Problem der Arzneimittelf{\"a}lschungen in Nigeria und dem Auftreten von einzelnen Resistenzen gegen Artemisinin-Derivate Untersuchungen bez{\"u}glich der aktuellen Situation im Kampf gegen Malaria im Großraum Abeokuta durchgef{\"u}hrt. Der Kenntnisstand {\"u}ber Malaria und das Gesundheitsverhalten einer f{\"u}r die nigerianische Bev{\"o}lkerung m{\"o}glichst repr{\"a}sentativen Probandengruppe (n=100) wurden mithilfe eines Fragebogens erfasst. Ebenfalls mithilfe eines Fragebogens wurden die Therapiestrategien der einheimischen {\"A}rzte (n=34) gegen Malaria untersucht und die Verf{\"u}gbarkeit und Qualit{\"a}t von Artemisinin- Derivaten im Untersuchungsgebiet durch den Erwerb von Medikamenten-Samples (n=29) und anschließende Labortests {\"u}berpr{\"u}ft. Die Befragung der Bev{\"o}lkerung ergab, dass Wissen bez{\"u}glich der Ursachen, Symptome und Pr{\"a}vention der Malaria durchaus vorhanden ist, wobei große Unterschiede abh{\"a}ngig vom Bildungsstand bestanden. Vor allem {\"a}ltere Menschen verf{\"u}gten {\"u}ber wesentlich geringere Schulbildung und verließen sich deshalb sehr viel mehr auf die traditionelle Medizin. Dar{\"u}ber hinaus war eine oftmalige Bagatellisierung der Malaria auff{\"a}llig, weshalb viele Probanden (53\%) sich im Krankheitsfall gegen das Aufsuchen eines Krankenhauses entschieden. Die Befragung bez{\"u}glich der Therapiestrategien der einheimischen {\"A}rzte zeigte, dass die Richtlinien der WHO bez{\"u}glich der Verwendung von ACT offensichtlich optimal angenommen und angewandt werden. Als m{\"o}gliches Problem stellte sich die von 76,7\% der {\"A}rzte nur selten angewandte Labordiagnostik dar, eine Tatsache, die Fehldiagnosen beg{\"u}nstigt. Bei der Testung der Medikamente erwiesen sich 14,3\% der Proben als minderwertig oder sogar gef{\"a}lscht, was offiziellen Angaben entspricht. Zudem handelte es sich bei 37,9\% der Arzneimittelproben um Monopr{\"a}parate, was im Hinblick auf Resistenzbildung mehr als bedenklich ist. Diese Resultate weisen darauf hin, dass im S{\"u}dwesten Nigerias die Malaria-Problematik noch immer nicht ad{\"a}quat gel{\"o}st ist. Immer noch erhalten viel zu wenige Menschen eine optimale Therapie, was zu einem großen Teil an fehlendem Wissen und damit verbundenem falschem Gesundheitsverhalten, an dem großen Einfluss der traditionellen Medizin und an der Pr{\"a}senz von gef{\"a}lschten, wirkungslosen Arzneimitteln auf dem Markt liegt.}, subject = {Malaria}, language = {de} } @phdthesis{Damatova2011, author = {Damatova, Natalja}, title = {Identifizierung und Charakterisierung von krankheitsassoziierten Mikrodeletionen mit modernen molekularzytogenetischen Methoden}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65727}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Das Hauptziel der medizinischen Genetik ist es, die Ursachen f{\"u}r genetisch hervorgerufene Krankheiten zu finden, um eine bessere Behandlung der Patienten zu gew{\"a}hrleisten, sei es um die Medikamente auf den Metabolismus des Individuums anzupassen oder nat{\"u}rlich dazu, um die Krankheit selbst zu behandeln und in Zukunft auch heilen zu k{\"o}nnen. Um dieses Ziel zu erreichen werden immer neue Technologien entwickelt, die mit Hilfe von bereits etablierten Methoden auf ihre Eignung hin {\"u}berpr{\"u}ft werden m{\"u}ssen. Eine der neuesten Entwicklungen stellt die Array-Technologie dar. In dieser Studie wurde versucht zu {\"u}berpr{\"u}fen, inwieweit diese neue Methode zur Analyse von einzelnen bis wenigen Patienten mit bestimmten Syndromen geeignet ist. Daf{\"u}r wurden mehrere Patienten mir sehr unterschiedlichen Ph{\"a}notypen ausgesucht, die verschiedene Ursachen und Entstehungsmechanismen der genetischen und ph{\"a}notypischen Ver{\"a}nderung vermuten ließen. Die erste hier dargestellte Publikation beschreibt einen Fall mit einer einseitigen Schalleitungsschwerh{\"o}rigkeit, der mit einer Translokation der(18)t(18;22) mit der involvierten Deletion 22pter→q11.21, sowie den darin enthaltenden Genen der CES-Region, erkl{\"a}rt wurde. Der in der zweiten Publikation beschriebene Fall mit MR und Verhaltensauff{\"a}lligkeiten wurde mit einer intragenischen Mikrodeletion im Gen IL1RAPL1 korreliert. Zwei F{\"a}lle autoimmunbedingten Leberversagens bei einem Phelan-McDermid Syndrom wurden in der dritten Publikation prim{\"a}r auf eine Deletion des Gens PIM3 zur{\"u}ckgef{\"u}hrt. Ein autistischer Junge mit einer Entwicklungsverz{\"o}gerung und gewaltt{\"a}tigen Ausbr{\"u}chen zeigte in der vierten Publikation ein sehr komplexes Rearrangement mit mehreren Br{\"u}chen im Gen CNTNAP2 und Deletionen anderer Gene, die zusammen f{\"u}r den Ph{\"a}notyp verantwortlich sein k{\"o}nnen. Keine Mikrodeletion, sondern eine Epimutation in Chromosom 14q32.2 war die Ursache f{\"u}r die Adipositas mit einer Sprachentwicklungsverz{\"o}gerung bei einem Jungen, der in der f{\"u}nften Publikation beschrieben ist. Um die o. g. genetischen Ver{\"a}nderungen zu finden, wurden verschiedene Methoden wie die GTG-B{\"a}nderung, FISH, MLPA und verschiedene Array-Systeme verwendet. Mit jeder von diesen Methoden konnten neue und einander erg{\"a}nzende Daten zu den genetischen Ver{\"a}nderungen eines Individuums gewonnen werden. Keine der Methoden konnte f{\"u}r sich allein ein vollst{\"a}ndiges Bild liefern. Die GTG-B{\"a}nderung zeigt zwar das ganze Genom, hat aber die Limitierung der niedrigen Aufl{\"o}sung. Sie konnte dennoch Anhaltspunkte f{\"u}r h{\"o}heraufl{\"o}sende Untersuchungsmethoden geben. Dazu geh{\"o}rte die FISH, die entweder zur feineren Aufl{\"o}sung der B{\"a}nderungsdaten oder zur Best{\"a}tigung von Array-Befunden verwendet wurde. Die MLPA wurde unterst{\"u}tzend auf der Suche nach sehr kleinen Ver{\"a}nderungen in eingegrenzten Regionen eingesetzt. In einigen der beschriebenen F{\"a}lle wurden trotz eines negativen B{\"a}nderungsbefundes aufgrund des auff{\"a}lligen Ph{\"a}notyps genetische Ursachen vermutet, und daher feiner aufl{\"o}sende Methoden eingesetzt. Die am h{\"o}chsten aufl{\"o}senden Array-basierten Methoden wurden eingesetzt, wenn ansonsten keine Ergebnisse zu erzielen waren, oder eine feinere Aufl{\"o}sung der vorhandenen Daten erreicht werden sollte. Anschließend konnten die Erkenntnisse {\"u}ber die Ver{\"a}nderungen mit dem Ph{\"a}notyp korreliert werden, um ein Kandidatengen oder eine Kandidatengenregion zu ermitteln. Aufgrund der großen Datenmenge aus den Array-Experimenten, waren zur Entscheidung {\"u}ber die Relevanz der Daten bez{\"u}glich der Entstehung des Ph{\"a}notyps umfassende Datenbank- und Literatur-Recherchen notwendig. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Array-Technologie einen großen Fortschritt darstellt, in der Suche nach Ursachen f{\"u}r genetische Erkrankungen. Sie hat aber technische Limitierungen und um das Problem der Ph{\"a}notyp-Genotyp-Korrelation zu vereinfachen, werden weltweit noch viele Daten gesammelt werden m{\"u}ssen. Das ist eine Frage der Zeit und der Weiterentwicklung geeigneter Technologien.}, subject = {Deletion }, language = {de} } @phdthesis{Trammer2011, author = {Trammer, Beatrice}, title = {Ex-vivo-Modelle zur Charakterisierung der Pharmakokinetik pulmonal applizierter Wirkstoffe: Dialyse- und humanes Lungenperfusionsmodell}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66119}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Aus pharmakokinetischer Sicht sind neben Parametern wie der oralen Bioverf{\"u}gbarkeit und der systemischen Clearance, f{\"u}r die Effektivit{\"a}t und Sicherheit eines inhalativ angewendeten Wirkstoffes unter anderem das Ausmaß der pulmonalen Deposition und seine pulmonale Umverteilungskinetik entscheidend. Wird eine topische Wirkung des Arzneistoffes angestrebt, so tr{\"a}gt eine lange Verweilzeit des Arzneistoffes im Zielgewebe, verbunden mit einer langsamen Umverteilung in den systemischen Kreislauf zu einer Wirkungsoptimierung mit gleichzeitiger Minimierung systemischer Nebenwirkungen bei. In-vitro- und ex-vivo-Modelle eignen sich hervorragend zur isolierten Untersuchung solcher pharmakokinetischer Vorg{\"a}nge ohne den Einfluss verschiedener in-vivo-Faktoren, wie der Verteilung in andere Gewebe, Metabolisierungs- oder Eliminationsprozessen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, Modelle der humanen Lunge zu etablieren bzw. weiterzuentwickeln, die m{\"o}glichst realit{\"a}tsnah die Untersuchung der Pharmakokinetik pulmonal applizierter Wirkstoffe erm{\"o}glichen.}, subject = {Pharmakokinetik}, language = {de} } @phdthesis{Fochmann2011, author = {Fochmann, Martin}, title = {Der Einfluss von Steuern auf Investitions- und Arbeitsangebotsentscheidungen - Experimentelle Analysen zur Wahrnehmung der Steuerbelastung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66509}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Eine Vielzahl von {\"O}konomen untersucht mit Hilfe verschiedener theoretischer Modelle, inwiefern Steuern Einfluss auf wirtschaftliche Entscheidungen haben. Eine grundlegende Annahme in diesen Modellen ist dabei die Abwesenheit von Fehlwahrnehmungen. Ziel dieser Arbeit ist es, systematische Fehlwahrnehmungen hinsichtlich steuerlicher Einflussgr{\"o}ßen aufzusp{\"u}ren, die zu einer Verletzung dieser Annahme f{\"u}hren. Nach einem ausf{\"u}hrlichen Literatur{\"u}berblick, in dem insbesondere experimentelle Beitr{\"a}ge betrachtet werden, die den Einfluss von Steuern auf {\"o}konomische Entscheidungen untersuchen, wird im ersten Teil dieser Arbeit mit Hilfe von zwei Laborexperimenten analysiert, ob Individuen Investitionsentscheidungen unter der Ber{\"u}cksichtigung von Steuern treffen. Und wenn ja, ob die steuerlichen Einflussgr{\"o}ßen so wahrgenommen werden, wie sie tats{\"a}chlich wirken. Der zweite Teil dieser Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit der Fragestellung, ob und in welchem Ausmaß Steuern bei Arbeitsangebotsentscheidungen ber{\"u}cksichtigt werden. Hierzu werden ebenfalls zwei Laborexperimente durchgef{\"u}hrt, in denen jeweils der Einfluss einer Einkommensbesteuerung und deren Wahrnehmung auf die Arbeit-Freizeit-Entscheidungen untersucht wird. Im ersten Experiment des ersten Teils bestand die Aufgabe der Teilnehmer darin, in mehreren Entscheidungssituationen bin{\"a}re Investitionsentscheidungen zu treffen, wobei in verschiedenen Treatments die steuerliche Behandlung von Gewinnen und Verlusten variiert wurde. Im Ergebnis zeigt sich zwar, dass die Individuen bei ihren Investitionsentscheidungen Steuern ber{\"u}cksichtigen, doch unterliegen sie einer Art von Illusion hinsichtlich der Wirkungsweise des steuerlichen Verlustausgleichs. So zeigt sich im Fall ohne Einkommensbesteuerung und im Fall einer proportionalen Einkommensteuer ohne die M{\"o}glichkeit eines Verlustausgleichs, dass die Anzahl der riskanten Investitionsentscheidungen nicht signifikant von der Anzahl risikoarmer Entscheidungen verschieden ist. Allerdings kommt es in den F{\"a}llen einer Einkommensbesteuerung mit unvollst{\"a}ndigem Verlustausgleich zu einem starken Anstieg riskanter Entscheidungen, was letztlich auf eine {\"U}bersch{\"a}tzung der Wirkung des Verlustausgleichs zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Dies bedeutet, dass die Teilnehmer die Wirkung des steuerlichen Verlustausgleichs positiver wahrnehmen, als dies tats{\"a}chlich der Fall ist. Beim zweiten Laborexperiment sollten die Teilnehmer eine Entscheidung {\"u}ber die genaue H{\"o}he einer Investition treffen. In verschiedenen Treatments wurden dabei der Einfluss einer Besteuerung mit vollst{\"a}ndigem Verlustausgleich und die Art der Steuerpr{\"a}sentation auf das Investitionsverhalten untersucht. Im Ergebnis wurde beobachtet, dass die Teilnehmer eine h{\"o}here Bereitschaft zur Risiko{\"u}bernahme besitzen, wenn eine Besteuerung erfolgt, was erneut auf eine Fehlwahrnehmung der Besteuerung zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden kann. Unter Ber{\"u}cksichtigung der Erkenntnisse des ersten Experiments kann geschlussfolgert werden, dass der Anstieg der Risikobereitschaft durch eine {\"U}berbewertung des steuerlichen Verlustausgleichs verursacht wird. Ein weiteres Ergebnis der zweiten Studie ist, dass das Tax Framing die Wahrnehmung der Steuer beeinflusst. Im Unterschied zu einer aggregierten Besteuerung f{\"u}hrt eine gleichwertige disaggregierte Besteuerung dazu, dass die Fehlwahrnehmung der Besteuerung im Zeitablauf nahezu verschwindet. Gegenstand der Untersuchung im zweiten Teil der Arbeit war die Fragestellung, ob Individuen bei ihren Arbeitsangebotsentscheidungen Steuern so ber{\"u}cksichtigen wie diese theoretisch wirken oder ob Fehlwahrnehmungen existieren. Hierzu wurden zwei Laborexperimente mit berufst{\"a}tigen Personen durchgef{\"u}hrt, in denen die Arbeitsaufgabe jeweils darin bestand, Briefpapier zu falten und zu kuvertieren. Da w{\"a}hrend des Experiments keine zeitliche Restriktion bestand, entschied ein Teilnehmer nicht nur dar{\"u}ber wie viele Briefe er bearbeiten m{\"o}chte, sondern auch wie lange er dieser T{\"a}tigkeit nachgehen will. Demzufolge stellt diese Arbeitsaufgabe eine reale Arbeitsanforderung dar, verursacht ein reales Arbeitsleid und jeder Teilnehmer muss eine reale Arbeit-Freizeit-Entscheidung treffen. Als zentrales Ergebnis beider Laborexperimente l{\"a}sst sich Folgendes zusammenfassen: Neben dem Arbeitsleid und dem Einkommen scheint die Steuerwahrnehmung einen entscheidenden Einfluss auf die Arbeit-Freizeit-Entscheidung zu haben. Bei einer geringen Steuerwahrnehmung wird die Steuer nicht in dem Ausmaß ber{\"u}cksichtigt wie sie tats{\"a}chlich wirkt, was letztendlich zu verzerrten Arbeitsangebotsentscheidungen f{\"u}hrt. Die Steuerwahrnehmung ist dabei zum einen abh{\"a}ngig von der Darstellung des Steuertarifs und zum anderen von der Steuererfahrung eines Individuums. Beide Einflussgr{\"o}ßen haben einen positiven Einfluss auf die individuelle Steuerwahrnehmung, das heißt, je deutlicher und transparenter die Besteuerung dargestellt wird bzw. je gr{\"o}ßer die individuelle Erfahrung im Umgang mit Steuern ist, desto h{\"o}her ist die Steuerwahrnehmung.}, subject = {Steuer}, language = {de} } @phdthesis{Pabel2011, author = {Pabel, Christian Thomas}, title = {Fraktale Charakterisierung pharmazeutischer Sch{\"u}ttgutoberfl{\"a}chen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66562}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Sch{\"u}ttg{\"u}ter in Form von Pulvern oder Granulaten stellen sowohl eigenst{\"a}ndige Arzneiformen als auch h{\"a}ufige Zwischenprodukte bei der Arzneimittelherstellung dar. Um die Einheitlichkeit der Dosierung zu gew{\"a}hrleisten, ist die Fließf{\"a}higkeit als eines der zentralen Qualit{\"a}tsmerkmale anzusehen. In der vorliegenden Arbeit wurde die Ver{\"a}nderung der fraktalen Dimension D der Partikeloberfl{\"a}chen in bin{\"a}ren Mischungen von α-Lactose-Monohydrat (GranuLac® 200) und hydrophilem hochdispersem Sili-ciumdioxid (Aerosil® 200) in Abh{\"a}ngigkeit von der Mischzeit untersucht. Hierbei kamen sowohl die Ras-terkraftmikroskopie als auch verschiedene Adsorptionsmethoden zur Anwendung. Ziel war es, die prin-zipielle Durchf{\"u}hrbarkeit der beschriebenen Techniken sowie deren Anwendbarkeit auf das vorliegende Modellsystem zu pr{\"u}fen und die ggf. bestehende Korrelation zwischen D und den Ergebnissen der Zug-spannungstests aufzuzeigen.}, subject = {Sch{\"u}ttgut}, language = {de} } @phdthesis{Herb2011, author = {Herb, Monika}, title = {Synthese von Pyridin-, Pyridylessigs{\"a}ure- und Thiazol-Derivaten als potentielle Inhibitoren der SARS-CoV-Mpro}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66495}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Einen m{\"o}glichen Ansatzpunkt f{\"u}r eine antivirale Therapie gegen SARS-Coronaviren bildet die Hemmung der Cysteinproteasen SARS-CoV-Mpro und SARS-CoV-PLpro. Diese {\"u}bernehmen die Polyprotein-Spaltung w{\"a}hrend der Virusreplikation und sind damit essentiell f{\"u}r das {\"U}berleben und die Verbreitung des Virus. Im Rahmen dieser Arbeit wurden potentielle Inhibitoren der SARS-CoV-Mpro synthetisiert, die Pyridin-, Piperidin-, Pyrrolidin-, Pyridylessigs{\"a}ure- und Thiazol-Derivate als Grundbausteine enthalten. Durch Strukturmodifikationen wurde eine Serie neuer Verbindungen erhalten, deren inhibitorische Aktivit{\"a}ten in fluorimetrischen Assays (FRET-Assays) an den Enzymen SARS-CoV-Mpro und SARS-CoV-PLpro untersucht wurden. Weiterhin wurden Testungen an Coronaviren, den Protozoen Leishmania major und Typanosoma brucei brucei und an Makrophagen durchgef{\"u}hrt. Die synthetisierten Verbindungen wurden in sechs Strukturklassen eingeteilt. Strukturklasse 1 enth{\"a}lt Pyridin-, Piperidin-, Pyrrolidin- und Pyridylessigs{\"a}ure-Derivate ohne Seitenkette in α-Position. Diese bestehen aus einem peptidischen Carbons{\"a}ure-Fragment mit N-Heterozyklus. Die Strukturklasse 2 bilden Pyridylessigs{\"a}ure-Derivate mit einer zus{\"a}tzlichen aliphatischen Seitenkette in α-Position zur Carboxylfunktion. Die Seitenkette sollte durch Adressierung der S1'- bzw. S2'-Bindetasche der SARS-CoV-Mpro die Affinit{\"a}t zum Enzym erh{\"o}hen. In den Strukturklassen 3 bis 6 bilden Thiazolamide das bestimmende Strukturelement. In der Strukturklasse 3 kamen dabei unterschiedlich substituierte aromatische Carbons{\"a}uren zum Einsatz, die mit einer Reihe 4,5-substituierter Thiazolamine verkn{\"u}pft wurden. In den {\"u}brigen Stoffklassen, in denen ausschließlich 5-Acetyl-4-methylthiazolamin als Amin-Fragment diente, wurde der Einfluss von S{\"a}ure-Bausteinen ohne Michael-System (Strukturklasse 4) bzw. mit Michael-System (Strukturklasse 5), sowie die Einf{\"u}hrung einer Seitenkette am Benzolring oder am Michael-System (Strukturklasse 6) untersucht. Bei den durchgef{\"u}hrten Enzymassays an der SARS-CoV-Mpro zeigten die synthetisierten Verbindungen insgesamt nur eine geringe Hemmung der Protease (<30 \%, 20 µM). Daher lassen sich aus den erhaltenen Ergebnissen keine Struktur-Wirkungsbeziehungen ableiten. Dennoch sind in den Ergebnissen Trends erkennbar. Alle aktiven Verbindungen (Hemmung >10 \% bei 20 μM) der Pyridin-, Pyrrolidin-, Piperidin- und Pyridylessigs{\"a}ure-Derivate enthielten als Strukturmerkmal gr{\"o}ßere Seitenketten wie n-Pentyl, Cyclopropylmethyl und Crotyl (Strukturklasse 2). Bei den Thiazolamiden der Strukturklassen 3-6 f{\"u}hrte die Einf{\"u}hrung eines Michael-Systems in der Strukturklasse 5 zu etwas aktiveren Verbindungen. Den gr{\"o}ßten Einfluss auf die Aktivit{\"a}t zeigte jedoch die Einf{\"u}hrung einer Seitenkette in α-Postion zur Carboxylgruppe (Strukturklasse 6). In den Strukturklassen 3 und 4 erwiesen sich nur sehr wenige Verbindungen als aktiv.}, subject = {Coronaviren}, language = {de} } @phdthesis{Joseph2011, author = {Joseph, Julie}, title = {Studying the role of Th17 cells in autoimmune diabetes and generation of a beta cell reporter mouse by lentiviral transgenesis}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66571}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Type 1 diabetes affects around 0.5\% of the population in developed countries and the incidence rates have been rising over the years. The destruction of beta cells is irreversible and the current therapy available to patients only manages the symptoms and does not prevent the associated pathological manifestations. The patients need lifelong therapy and intensive research is being carried out to identify ways to eliminate autoimmune responses directed against pancreatic beta cells and to replace or regenerate beta cells. The work presented herein aimed at analyzing the role of the Th17 T cell subset, characterized by secretion of the pro- inflammatory cytokine IL-17A, in autoimmune diabetes and also at generating a beta cell reporter mouse line in the NOD background, the most widely- used mouse model for type 1 diabetes. We generated IL- 17A knockdown (KD) NOD mice, using RNAi in combination with lentiviral transgenesis. We analyzed diabetes frequency in IL-17A deficient mice and found that the loss of IL-17A did not protect the transgenic mice from diabetes. Based on these observations, we believe that Th17 cells do not play a critical role in type 1 diabetes through the IL-17A pathway, though they might still be involved in the disease process through alternate pathways. We also generated NOD and NOD-SCID mice with a transgene that drives the beta cell specific expression of a luciferase reporter gene. We used a lentiviral construct, which combined a luciferase sequence and a short- hairpin RNA (shRNA) expression cassette, allowing gene- knockdown under the beta cell specific rat insulin promoter (RIP). These mice will be of use in studying beta cell phenotypes resulting from the knockdown of target genes, using non- invasive bioimaging. We believe that the generation of these reporter mouse lines for diabetes studies will prove valuable in future investigations. Furthermore, the demonstration that the loss of IL-17A does not alter susceptibility to type 1 diabetes should help clarify the controversial involvement of Th17 cells in this disease.}, subject = {Diabetes mellitus}, language = {en} } @phdthesis{Spelmanns2011, author = {Spelmanns, Dominik}, title = {Randschluss von Klasse V Kavit{\"a}ten nach neunmonatiger Lagerung der Adh{\"a}sivsysteme bei Raumtemperatur}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66649}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Der entscheidende Faktor f{\"u}r den Langzeiterfolg einer Kompositf{\"u}llung ist der Verbund zwischen Zahnhartsubstanz und F{\"u}llungsmaterial. Ziel dieser Untersuchung war die In-Vitro-Evaluation der Randadaptation von Klasse V Kavit{\"a}ten nach neunmonatiger Lagerung von 8 All-In-One Adh{\"a}siven bei Raumtemperatur. Zu diesem Zweck wurden von 80 extrahierten Z{\"a}hnen Klasse V Kavit{\"a}ten hergestellt. Sie wurden in 8 Gruppen eingeteilt ( Adper Prompt L-Pop, 3M ESPE; iBond, Heraeus Kulzer; Clearfil S3 Bond, Kuraray Dental; Optibond Fl, Kerr; Xeno V, Densply; Filtek Silorane, 3M ESPE). Nach k{\"u}nstlicher Alterung wurden diese quantitativ und qualitativ mittels Farbstoffpenetration und unter dem Elektronenmikroskop untersucht. Ein negativer Einfluss der Lagerung der Adh{\"a}sive konnte sowohl f{\"u}r die All-In-One Adh{\"a}sive, als auch f{\"u}r die Etch-Rinse Systeme nachgewiesen werden. Verantwortlich hierf{\"u}r sind vermutlich hydrolytische Prozesse, welche besonnders in den schwierigen L{\"o}sungszusammensetzungen der All-In-One Systeme zur Geltung kommen. Pr{\"a}parate wie Xeno V, welche lagerstabilere Methacrylamide verwenden, weisen zwar bessere Ergebnisse auf, l{\"o}sen das Problem aber nicht vollst{\"a}ndig.}, subject = {Adh{\"a}sive Restauration}, language = {de} } @phdthesis{Ulrich2011, author = {Ulrich, Sonja}, title = {Heterogenit{\"a}t und Leistungsverhalten erwachsener Lerner in einer musikalischen Ausbildungssituation. Eine explorative Studie zum Instrumentalen Gruppenunterricht im Schulpraktischen Klavierspiel}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65441}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {In der vorliegenden Dissertation wurde untersucht, wie das Lernen in Gruppen die individuelle Leistungsbereitschaft von erwachsenen Instrumentalsch{\"u}lern beeinflusst. Den Rahmen bildete eine universit{\"a}re Lehrveranstaltung, in der schulpraktische Klavierkenntnisse in Lerngruppen von sechs bis acht Teilnehmern vermittelt wurden. Bei den Teilnehmern handelte es sich um Lehramtsstudierende f{\"u}r Grund-, Haupt- und Sonderschule (N = 52, Alter: 19-44 Jahre). F{\"u}r die Datenerhebung wurde ein Mixed Methods Design verwendet, das qualitative und quantitative Methoden miteinander verkn{\"u}pfte, was eine umfassende und vielschichtige Analyse des Instrumentalen Gruppenunterrrichte (IGU) erlaubte. Ausgangspunkt der Untersuchung war eine Analyse der musikbiographischen, soziodemographischen und motivationalen Voraussetzungen der Studierenden, welche die heterogenen Ausgangsbedingungen innerhalb der Lerngruppen verdeutlichte. Anhand einer biographisch orientierten Beschreibung, die verschiedene Prototypen studentischer Lerner herausstellte, konnten unterschiedliche Reaktionsweisen auf das Unterichtsangebot und typische Lernschwierigkeiten erkl{\"a}rt werden. Die anschließende Evaluation gab ein detailliertes Bild {\"u}ber die Vor- und Nachteile des IGU aus der Sicht erwachsener Lerner. Als Schl{\"u}sselvariablen f{\"u}r die Wahrnehmung des Lernumfelds und die Zufriedenheit konnten die Leistungsstreuung innerhalb der Gruppen und die Leistungsposition des Einzelnen identifiziert werden. Die Heterogenit{\"a}t der Lerngruppen wurde sowohl anhand einer subjektiven Einsch{\"a}tzung durch die Studierenden als auch {\"u}ber die Messung musikbezogener Fertigkeiten (z.B. Psychomotorik, Notenkenntnisse, AMMA) bestimmt, letztere wurden auch hinsichtlich ihrer Entwicklung im Kursverlauf (Pre-/Posttest) {\"u}berpr{\"u}ft. Als Indikator f{\"u}r das Leistungsverhalten diente die investierte {\"U}bezeit, gemessen in {\"U}bedauer und {\"U}beh{\"a}ufigkeit. Auf dieser Grundlage konnte der Einfluss verschiedener Faktoren auf das {\"U}beverhalten abgepr{\"u}ft und in einem Modell zusammenfasst werden, welches das komplexe Zusammenspiel von gruppenspezifischen, personenbezogenen, institutionellen und organisatorischen Einflussfaktoren veranschaulichte. Die Daten deuten darauf hin, dass gruppenspezifische Faktoren den Lernerfolg im IGU weniger stark beeinflussen als bislang vermutet. Vielmehr bestimmten personenbezogene - und damit gruppenunabh{\"a}ngige - Faktoren die Nutzung des Unterrichtsangebots und die {\"U}beinvestition. Der Lernhabitus des Einzelnen war die wichtigste Determinante f{\"u}r das Leistungsverhalten, was am Beispiel der Sp{\"a}tstudierenden demonstriert werden konnte, die resistenter gegen{\"u}ber negativen gruppenabh{\"a}ngigen Faktoren (z.B. {\"U}ber-, Unterforderung) waren als ihre j{\"u}ngeren Kommilitonen, die h{\"a}ufiger zur Prokrastination tendierten. Die soziale Motivation durch die Gruppe, gegenseitige Hilfestellung und {\"U}bepartnerschaften beg{\"u}nstigten den Fertigkeitserwerb, so dass die Mehrzahl der Probanden mit der Unterrichtssituation und dem eigenen Lernerfolg zufrieden war. Wichtig war allerdings, dass Leistungsunterschiede durch eigene Anstrengung (z.B. verst{\"a}rktes {\"U}ben) {\"u}berwunden werden konnten. War dies aufgrund der Gruppenzusammenstellung nicht m{\"o}glich, da die Unterschiede zu groß waren, f{\"u}hrte dies zu Motivationsverlusten. Insgesamt sprechen die Ergebnisse f{\"u}r eine Integration des IGU in die hochschulische Lehrerbildung, allerdings w{\"a}re f{\"u}r eine ausreichende und nachhaltige berufliche Vorbereitung eine Ausweitung des Unterrichtsangebots auf mehrere Semester anzuraten.}, language = {de} } @phdthesis{Weigel2011, author = {Weigel, Inga Carla}, title = {Progression der linksventrikul{\"a}ren Funktionseinschr{\"a}nkungen bei hypertensiven Patienten mit Herzinsuffizienz: Eine echokardiographische, zweidimensionale Speckle Tracking Studie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65922}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die Herzinsuffizienz ist eine der h{\"a}ufigsten lebensbedrohlichen Erkrankungen, wobei eine arterielle Hypertonie als isolierte Herzinsuffizienzursache bei 9-20\% der Patienten angenommen wird. Sowohl strukturelle als auch funktionelle myokardiale Sch{\"a}digungen bei Patienten mit arterieller Hypertonie tragen zum Fortschreiten der myokardialen Dysfunktion bei. Dies f{\"u}hrt zum Fortschreiten vom asymptomatischen Stadium zur klinisch relevanten Herzinsuffizienz. Es spricht Einiges daf{\"u}r, dass sich systolische und diastolische Ver{\"a}nderungen des Herzens bei arteriellem Hypertonus schon in sehr fr{\"u}hen Stadien der Krankheit entwickeln, wenn die globale linksventrikul{\"a}re Ejektionsfraktion des Patienten noch im Normbereich liegt. Dies bewirkt wahrscheinlich auch den fortschreitenden R{\"u}ckgang der linksventrikul{\"a}ren systolischen und diastolischen Funktion w{\"a}hrend sich eine klinisch erkennbare Krankheit entwickelt. Dementsprechend sind funktionelle Auff{\"a}lligkeiten, die zu Herzinsuffizienzsymptomen f{\"u}hren, die Langzeitfolge der systolischen und diastolischen funktionellen M{\"a}ngel, die durch konventionelle Echokardiographie initial nicht nachweisbar sind. Das vom Gewebedoppler abgeleitete „Strain Rate Imaging" ist ein diagnostisches Werkzeug, das in vielen klinischen Studien, auch {\"u}ber Hypertonie, als geeignet erachtet wurde, die pr{\"a}zise Bestimmung der linksventrikul{\"a}ren regionalen Funktion zu bestimmen. Daher kann es f{\"u}r die Diagnose und Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung von Patienten mit arterieller Hypertonie genutzt werden. Einer der großen Nachteile dieser Technik ist jedoch seine erhebliche Abh{\"a}ngigkeit vom Messwinkel, der bei der Untersuchung verwendet wird. Das vor kurzem entwickelte zweidimensionale (2-D) Strain, welches auf dem Speckle Tracking zweidimensionaler schwarz-weiß Bilder basiert, beseitigt diese Einschr{\"a}nkungen. Bei dieser Arbeit wurde die linksventrikul{\"a}re systolische Funktion bei Patienten mit verschiedenen Stadien der Herzinsuffizienz im Rahmen einer hypertensiven Herzerkrankung erforscht. Dabei wurde die 2-D Strain Methode angewandt und durch Doppler Strain Messungen validiert. Diese Querschnittsstudie {\"u}ber Patienten, die an einer Hypertonie erkrankt sind, beinhaltet Personen mit allen Schweregraden einer Herzinsuffizienz. Diese Stadien werden nach der Klassifikation der New York Heart Association beschrieben. Demzufolge umfasst diese Studie alle Stadien der hypertensiven Herzerkrankung und gibt Einblicke in die Entwicklung morphologischer und funktioneller Sch{\"a}digungen, die der Progression der Erkrankung zugrunde liegen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass sich die linksventrikul{\"a}re longitudinale systolische Funktion von der NYHA Klasse I bis zur NYHA Klasse IV kontinuierlich zu verschlechtern scheint. Dar{\"u}ber hinaus sind sowohl die linksventrikul{\"a}re radial systolische als auch die linksventrikul{\"a}re zirkumferente systolische Sch{\"a}digung typische Eigenschaften der fortgeschrittenen Stadien einer hypertoniebedingten Herzinsuffizienz (NYHA III und NYHA IV) und tragen zur globalen Dysfunktion des Herzens bei. Das 2-D Speckle Tracking kann ein sensitives und klinisch anwendbares Werkzeug bieten, um die Progression in den verschiedenen Stadien der hypertensiven Herzerkrankung zu charakterisieren.}, subject = {Hypertonie}, language = {de} } @phdthesis{Hirschvogel2011, author = {Hirschvogel, Viola}, title = {Untersuchung zu laufzeitkorrigierten Stimuli f{\"u}r das H{\"o}rscreening}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66016}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {In der vorliegenden klinischen Untersuchung wurden drei unterschiedliche Modelle zur Konstruktion von Chirp-Reizen untersucht und mit den bei der Standard-BERA traditi-onellen Klickreiz verglichen. Zwei Modelle zur Konstruktion der Chirp-Reize basieren auf bekannte Latenzverschiebungen frequenzspezifischer AEP: (ChNE) Daten von Neely et al. (1988) und (ChMD) Daten von Don et al. (2005). Das dritte Modell (ChDB) basiert auf Daten, die aus dem Cochlea-Modell von de Boer (1980) ermittelt wurden. An der Untersuchung nahmen 55 junge normalh{\"o}rende Erwachsene teil. Von jedem wurden ASSR aufgezeichnet. Die Reize wurden bei zwei verschiedenen Reizpegeln, n{\"a}mlich 30 und 50 dB nHL, mit einer Rate von 90/s den Probanden dargeboten.Die Auswertung erfolgte durch einen speziellen Auswertungsalgorithmus mit den identifi-zierten ASSR, nach deren Antwortamplitude, der Nachweiszeit und der Nachweisrate. In den Ergebnissen der Untersuchung zeigte sich, dass die Amplituden der Chirp-ASSR deutlich gr{\"o}ßer sind, als die der Klick-ASSR. Insgesamt konnten mit den Chirp-Reizen die k{\"u}rzeste Nachweiszeit und die h{\"o}chste Nachweisrate ermittelt werden. Es wurde gezeigt, dass alle drei Chirps effektiver sind als der Klick, sogar wenn die Chirps auf einem Pegel dargeboten werden, der um 20 dB niedriger ist als beim Klick. Trotz dieser offensichtlichen Rangfolge ist es nur bei 50 dB nHL m{\"o}glich, statistisch die Effizienz des Don-Chirps gegen{\"u}ber den zwei anderen Chirps zu demonstrieren. Die klinischen Ergebnisse zeigen, dass es von Vorteil ist, den Standardklick, der normaler-weise benutzt wird, um periphere auditorisch evozierte Antworten aufzunehmen, d. h. ABR und ASSR, durch einen optimierten Chirp-Stimulus zu ersetzen.}, subject = {Laufzeit}, language = {de} } @phdthesis{Busch2011, author = {Busch, Martina}, title = {Untersuchung laufzeitkorrigierter Stimuli zur frequenzspezifischen H{\"o}rschwellenbestimmung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66023}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Das Ziel dieser Studie war die Untersuchung frequenzspezifischer laufzeitkorrigierter Stimuli (Chirp-Reize). Die Stimuli hatten mittlere Frequenzen von 500 Hz, 1 kHz, 2 kHz und 4 kHz und eine Bandbreite von einer Oktave. Es wurden drei verschiedene Modelle zur Laufzeitkorrektur untersucht. Diese st{\"u}tzen sich auf verschiedene Sch{\"a}tzungen der Laufzeitverz{\"o}gerung der Wanderwelle in der Kochlea. Modell 1 basiert auf von schmalbandigen AEP ermittelten Latenzen (Don et al., 2005). Modell 2 wurde auf der Basis des Kochleamodells von de Boer (1980) erarbeitet und Grundlage f{\"u}r Modell 3 sind frequenzspezifische Latenzen von Tonbursts AEP (Neely et al., 1988). Die Stimuli wurden an einem Kollektiv von 50 Erwachsenen mit Hilfe der Ableitung von Hirnstammpotentialen bei Lautst{\"a}rkepegeln von 30 dB nHL und 50 dB nHL untersucht. Die Auswertung der Ergebnisse erfolgte an Hand von Nachweisraten und -zeiten. Insgesamt kann festgestellt werden, dass unabh{\"a}ngig von der Testfrequenz sowohl 30 dB nHL als auch 50 dB nHL die nach Modell 1 generierten Stimuli effizienter als die anderen beiden Modelle sind. Es ist zu erwarten, dass die Anwendung der darauf basierenden Stimuli zu einer genaueren Bestimmung der objektiven frequenzspezifischen H{\"o}rschwelle f{\"u}hrt als bisherige Verfahren.}, subject = {Laufzeit}, language = {de} } @phdthesis{Heddergott2011, author = {Heddergott, Niko}, title = {Zellbiologische Aspekte der Motilit{\"a}t von Trypanosoma brucei unter Ber{\"u}cksichtigung der Interaktion mit der Mikroumwelt}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-56791}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Trypanosomen sind Protozoen, die Krankheiten bei Mensch und Tier verursachen, die unbehandelt infaust verlaufen. Die Zellen sind hoch motil, angetrieben von einem einzelst{\"a}ndigen Flagellum, welches entlang des Zellk{\"o}rpers angeheftet ist. Selbst in Zellkultur h{\"o}ren Trypanosomen niemals auf sich zu bewegen und eine Ablation funktioneller Bestandteile des Flagellarapparates ist letal f{\"u}r Blutstromformen. Es wurde gezeigt, dass Motilit{\"a}t notwendig ist f{\"u}r die Zellteilung, Organellenpositionierung und Infektiosit{\"a}t. Dies macht Trypanosomen zu besonders geeigneten Modellorganismen f{\"u}r die Untersuchung der Motilit{\"a}t. Dennoch ist erstaunlich wenig {\"u}ber die Motilit{\"a}t bei Trypanosomen bekannt. Dies gilt auch noch genereller f{\"u}r die Protozoen. Unl{\"a}ngst ist dieses Gebiet allerdings in den Fokus vieler Arbeiten ger{\"u}ckt, was bereits erstaunliche, neue Erkenntnisse hervorgebracht hat. Doch Vieles ist noch nicht abschliessend gekl{\"a}rt, so z.B. wie der Flagellarschlag genau reguliert wird, oder wie sich der Schlag des Flagellums entlang des Zellk{\"o}rpers ausbreitet. Die vorliegende Arbeit befasst sich besonders mit den Einfl{\"u}ssen, die die Mikroumgebung auf die Motilit{\"a}t von Blutstromform-Trypanosomen aus{\"u}bt. In ihrem nat{\"u}rlichen Lebensraum finden sich Trypanosomen in einer hoch komplexen Umgebung wieder. Dies gilt sowohl f{\"u}r den Blutkreislauf, als auch f{\"u}r den Gewebezwischenraum in ihrem S{\"a}ugerwirt. Die hohe Konzentration von Zellen, Gewebeverb{\"a}nden und extrazellul{\"a}ren Netzwerken k{\"o}nnte man als Ansammlung von Hindernissen f{\"u}r die Fortbewegung auffassen. Diese Arbeit zeigt dagegen, dass der Mechanismus der Bewegung eine Adaptation an genau diese Umweltbedingungen darstellt, so z.B. an die Viskosit{\"a}t von Blut. Es wird auch ein Bewegungsmodell vorgestellt, das erl{\"a}utert, worin diese Adaption besteht. Dies erkl{\"a}rt auch, warum die Mehrheit der Zellen einer Trypanosomenkultur eine ungerichtete Taumel-Bewegung aufweist in nieder-viskosem Medium, das keine solchen "Hindernisse" enth{\"a}lt. Die Zugabe von Methylcellulose in einer Konzentration von ca. 0,5\% (w/v) erwies sich als geeigneter Ersatz von Blut, um optimale Bedingungen f{\"u}r gerichtetes Schwimmen von Blutstromform Trypanosomen zu erreichen. Zus{\"a}tzlich wurden in dieser Arbeit unterschiedliche Arten von Hindernissen, wie Mikroperlen (Beads) oder molekulare Netzwerke, sowie artifizielle, geordnete Mikrostrukturen verwendet, um die Interaktion mit einer festen Matrix zu untersuchen. In deren Anwesenheit war sowohl die Schwimmgeschwindigkeit, als auch der Anteil an persistent schwimmenden Trypanosomen erh{\"o}ht. Zellen, die frei schwimmend in Fl{\"u}ssigkeiten vorkommen (wie Euglena oder Chlamydomonas), werden effizient durch einen planaren Schlag des Flagellums angetrieben. Trypanosomen hingegen mussten sich evolution{\"a}r an eine komplexe Umgebung anpassen, die mit einer zu raumgreifenden Welle interferieren w{\"u}rde. Der dreidimensionale Flagellarschlag des, an die Zelloberfl{\"a}che angehefteten, Flagellums erlaubt den Trypanosomen eine effiziente Fortbewegung durch die Interaktion mit Objekten in jedweder Richtung gleichermassen. Trypanosomen erreichen dies durch eine hydrodynamisch verursachte Rotation ihres Zellk{\"o}rpers entlang ihrer L{\"a}ngsachse, entgegen dem Uhrzeigersinn. Der Einfluss der Mikroumgebung wurde in fr{\"u}heren Untersuchungen bisher vernachl{\"a}ssigt, ist zum Verst{\"a}ndnis der Motilit{\"a}t von T. brucei jedoch unerl{\"a}sslich. Ein weiterer, bisher nicht untersuchter Aspekt der Beeinflussung der Motilit{\"a}t durch die Umwelt sind hydrodynamische Str{\"o}mungseffekte, denen Trypanosomen im kardiovaskul{\"a}ren System ausgesetzt sind. Diese wurden in dieser Arbeit mittels Mikrofluidik untersucht. Um unser Verst{\"a}ndnis der Motilit{\"a}t von Trypanosomen von 2D, wie {\"u}blich in der Motilit{\"a}tsanalyse mittels Lebend-Zell-Mikroskopie, auf drei Dimensionen auszudehnen, wurde als bildgebendes Verfahren auch die Holographie eingesetzt. Mikrofluidik und Holographie sind beides aufkommende Techniken mit großem Anwendungspotential in der Biologie, die zuvor noch nie f{\"u}r die Motilit{\"a}tsanalyse von Trypanosomen eingesetzt worden waren. Dies erforderte daher interdisziplin{\"a}re Kooperationen. Zus{\"a}tzlich wurde in dieser Arbeit auch ein vollst{\"a}ndig automatisiertes und Software-gesteuertes Fluoreszenzmikroskopiesystem entwickelt, das in der Lage ist, einzelne Zellen durch entsprechende Steuerung des Mikroskoptisches autonom zu verfolgen und somit eine Bewegungsanalyse in Echtzeit erm{\"o}glicht, ohne weitere Benutzerinteraktion. Letztendlich konnte dadurch auch die Bewegung der schlagenden Flagelle und des gesamten Zellk{\"o}rpers mit hoher zeitlicher und r{\"a}umlicher Aufl{\"o}sung mittels Hochgeschwindigkeits-Fluoreszenzmikroskopie aufgekl{\"a}rt werden.}, subject = {Trypanosoma brucei}, language = {de} } @phdthesis{Nuber2011, author = {Nuber, Andreas}, title = {Intrinsische und extrinsische Einfl{\"u}sse auf zweidimensionale elektronische Zust{\"a}nde}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66213}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Im Rahmen dieser Arbeit wurden mit Hilfe von hochaufgel{\"o}ster ARPES die Auswirkungen verschiedener intrinsischer und extrinsischer Einfl{\"u}sse auf zweidimensionale elektronische Zust{\"a}nde untersucht: Eine {\"A}nderung der Morphologie aufgrund einer (2 × 1)-Rekonstruktion bewirkt beim OFZ von Au(110) im Vergleich zur nicht-rekonstruierten Oberfl{\"a}che eine Verschiebung der Bindungsenergie von ca. 700meV. Dieses Verhalten wurde in LDA-slab-layer-Rechungen reproduziert und durch gezielte Modifikation der Oberfl{\"a}chenstruktur sowie kontrollierte Beeinflussung des OFZ durch die Adsorbate Ag, Na und Au verstanden. Eine Linienbreitenanalyse der sehr scharfen Minorit{\"a}ts-QWS in d{\"u}nnen Fe- Filmen auf W(110) erm{\"o}glichte eine Absch{\"a}tzung der Elektron-Elektron- Wechselwirkung und eine Bestimmung der Elektron-Phonon-Kopplungskonstanten. Die starke Anisotropie der Dispersion der QWS ist des weiteren durch den Vergleich mit GGA-slab-layer-Rechnungen als intrinsische Eigenschaft dieser Zust{\"a}nde identifiziert worden. Mit Hilfe eines erweiterten PAM wurde zudem die k⊥-Dispersion des, den QWS zugrunde liegenden Volumenbandes, bestimmt. Die spinabh{\"a}ngigen Einflussfaktoren Spin-Orbit- und Austausch-Wechselwirkung sowie deren Kombination wurden am Beispiel des OFZ von d{\"u}nnen Au-Filmen auf Ni(111), sowie an QWS in d{\"u}nnen Ni-Filmen auf W(110) untersucht. Die in SPR-KKR-Photoemissionrechungen gefundene leichte Asymmetrie der spinaufgel{\"o}sten Dispersion wurde in den spinintegrierten ARPESMessungen nicht beobachtet. Ab 9ML Au-Bedeckung konnte die Rashba- Aufspaltung des OFZ aufgel{\"o}st werden. Eine durch das W(110)-Substrat induzierte Rashba-Aufspaltung wurde bei sp-artigen QWS in d{\"u}nnen Ni- Filmen beobachtet, welche jedoch mit weiteren Strukturen hybridisieren, was eine eindeutige Aussage {\"u}ber die tats{\"a}chliche Natur der Aufspaltung erschwert.}, subject = {Niederdimensionales System}, language = {de} } @phdthesis{Klingelhoeffer2011, author = {Klingelh{\"o}ffer, Christoph}, title = {Untersuchungen zur Ascorbins{\"a}ure-vermittelten anti-Tumor-Wirkung: Oxidativer Stress als Ausl{\"o}ser selektiver Zytotoxizit{\"a}t}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66402}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die Bedeutung von Ascorbins{\"a}ure als „Krebsschutzfaktor" wird auch weiterhin kontrovers diskutiert. Seit einiger Zeit wird vermutet, dass Ascorbins{\"a}ure oxidativen Stress ausl{\"o}st. In der vorliegenden Untersuchung wurde die Wirkung von Ascorbins{\"a}ure auf 12 maligne und 3 benigne Zelllinien in vitro untersucht. Die Zellen wurden f{\"u}r 2 bzw. 14 Stunden mit unterschiedlichen Konzentrationen von Ascorbins{\"a}ure (5 bis 100 mmol/L) inkubiert und 24, 48 und 72 Stunden nach Versuchsbeginn der Anteil vitaler Zellen bestimmt. Die hierf{\"u}r verwendeten Assays, WST-8 und Kristallviolett-Assay, ließen zudem Aussagen {\"u}ber die Stoffwechselaktivit{\"a}t (WST-8) und Zellvitalit{\"a}t (Kristallviolett) zu. Die sch{\"a}digende Wirkung von Ascorbins{\"a}ure wurde als EC50-Wert angegeben, bei dieser Ascorbins{\"a}ure-Konzentration sind 50 \% der Zellen zerst{\"o}rt. Ascorbins{\"a}ure wirkte nach 2 Stunden Inkubation kaum zelltoxisch, w{\"a}hrend nach 14 Stunden Inkubation eindeutige zelltoxische Effekte bei 6 der 12 malignen Zelllinien zu beobachten waren. So waren die drei getesteten Glioblastomzelllinien allesamt bereits bei einer Ascorbins{\"a}ure-Konzentrationen von 5 mmol/L nahezu vollkommen zerst{\"o}rt (EC50: 2,6-5,5 mmol/L). Die Mammakarzinomzelllinie BT-20 hingegen war am widerstandsf{\"a}higsten gegen{\"u}ber dem zelltoxischen Effekt der Ascorbins{\"a}ure (EC50: 95 mmol/L). Als wesentliches Effektormolek{\"u}l der zelltoxischen Wirkung der Ascorbins{\"a}ure wurde Wasserstoffperoxid identifiziert. Die Zugabe von Katalase sch{\"u}tzt Ascorbins{\"a}ure- sensitive Zellen, in dem es Wasserstoffperoxid abbaut. Ein weiteres Indiz hierf{\"u}r ist, dass Zelllinien, die gegen{\"u}ber dem Ascorbins{\"a}ure-vermittelten Effekt unempfindlich waren, dies auch gegen{\"u}ber Wasserstoffperoxid waren. Umgekehrt waren Zelllinien, die empfindlich gegen{\"u}ber dem Ascorbins{\"a}urevermittelten zelltoxischen Effekt reagierten, auch empfindlich gegen{\"u}ber Wasserstoffperoxid. 45 Eine wesentliche sich aus den Daten dieser Arbeit ergebende Frage ist die, worin sich Ascorbins{\"a}ure-resistente Tumorzellen von Ascorbins{\"a}ure-empfindlichen Tumorzellen unterscheiden. Da Ascorbins{\"a}ure-empfindliche Zellen durch Zugabe von Katalase vor der zelltoxischen Wirkung der Ascorbins{\"a}ure gesch{\"u}tzt werden, liegt die Vermutung nahe, dass eine wesentliche Ursache hierf{\"u}r in der zelleigenen Katalase begr{\"u}ndet liegt. Somit sollten Ascorbins{\"a}ureresistente Zellen mehr bzw. aktivere Katalase aufweisen, als Ascorbins{\"a}ureempfindliche Zellen. Diese Vermutung ist in weiteren Experimenten zu {\"u}berpr{\"u}fen.}, subject = {Vitamin C}, language = {de} } @phdthesis{Schmull2011, author = {Schmull, Sebastian}, title = {Charakterisierung der pathogenetisch-relevanten Rolle von SF1 beim Nebennierenrindenkarzinom}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66398}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Tumore der Nebennieren stellen h{\"a}ufige Tumore dar, welche bei mindestens 3 \% der Population {\"u}ber 50-J{\"a}hriger vorkommen. Im Gegensatz dazu ist das Nebennierenrindenkarzinom mit einer Inzidenz von 1-2 Einwohner pro Million ein sehr seltener Tumor. Da seine Prognose allerdings ung{\"u}nstig, und diese maßgeblich davon abh{\"a}ngt wie fortgeschritten der Tumor bei Diagnosestellung ist, ist es wichtig, dass die richtige Diagnose fr{\"u}hzeitig gestellt wird. Bis heute ist kein zuverl{\"a}ssiger immunhistochemischer Nebennierenrindenkarzinom-spezifischer Marker etabliert um das Nebennierenrindenkarzinom von anderen retroperitonealen Tumoren zu differenzieren. Sasano et al. schlug bereits 1995 erstmalig den Transkriptionsfaktor Steroidogenic Factor 1 (SF1) als Marker zur Differenzierung von Nebennierenrinden- und Nicht-Nebennierenrindentumoren vor. Allerdings wurde die diagnostische Wertigkeit bisher nur in sehr kleinen Fallserien mit insgesamt nur 17 Nebennierenrindenkarzinomen untersucht. In der vorliegenden Arbeit wurde die SF1 Protein-Expression bei 163 Nebennierenrindenkarzinomen, 52 Nebennierenrinden-Adenomen, 12 normalen steroidogenen Geweben (6 Nebennieren und 6 Ovare), sowie 73 Nicht-Steroidtumoren immunhistochemisch untersucht. Hierbei zeigte sich, das SF1 bei 158 von 161 evaluierbaren Nebennierenrindenkarzinomen und bei allen Proben von normalen und gutartigen Geweben (n=64) nachweisbar war. Im Gegensatz dazu war keine der 73 Nicht-Steroidgeweben SF1 positiv, so dass die diagnostische Genauigkeit extrem gut ist (Sensitivit{\"a}t: 98.6 \%, Spezifit{\"a}t: 100 \%, positive und negative predictive value jeweils 100 \% und 97.3 \%). In einem zweiten Schritt wurde untersucht ob die Protein-Expression von SF1 beim Nebennierenrindenkarzinom auch prognostische Bedeutung hat. Hierbei zeigte sich, dass Patienten mit Tumoren mit starker SF1 F{\"a}rbung (30 \%) ein deutlich schlechteres tumorstadium-adjustiertes Rezidiffreies- und Gesamt-{\"U}berleben haben als Patienten mit geringer SF1 Expression (hazard ratio: 2.45). Zus{\"a}tzlich zu den immunhistochemischen Untersuchungen wurden FISH Analysen durchgef{\"u}hrt. Hierbei zeigte sich allerdings keine signifikante Korrelation zwischen SF1 Gendosis und der SF1 Protein-Expression, so dass zu vermuten ist, dass SF1 maßgeblich auf Transkriptions- und Translationsebene reguliert wird. In einem Versuch diese Frage zu beantworten wurden zwei mutmaßliche SF1 Interaktionspartner, FATE1 und DAX1, genauer immunhistochemisch untersucht. Hierbei wurde deutlich, dass FATE1 bei 62 von 141 evaluierbaren Nebenierenrindenkarzinomen und 12 von 62 normalen und gutartigen Geweben nachweisbar war. Im Gegensatz hierzu waren alle 9 Nicht-Steroidgewebe FATE1 negativ. Dies zeigt, das FATE1 nicht zur Diagnostik nutzbar ist (Sensitivit{\"a}t: 61 \%, Spezifit{\"a}t: 100 \%, positive und negative predictive value 100 \% bzw. 14 \%). Die DAX1 Analyse zeigte, dass alle 20 normalen und gutartigen Gewebe eine positive DAX1 F{\"a}rbereaktion zeigten. Von 126 Nebennierenrindenkarzinomen waren 71 DAX1 positiv. Von den 8 untersuchten Nicht-Steroidgeweben waren 6 DAX1 positiv. Diese Ergebnisse belegen, dass auch DAX1 keine diagnostische Genauigkeit besitzt (Sensitivit{\"a}t: 56 \%, Spezifit{\"a}t: 25 \%, positive und negative predictive value 92 \% bzw. 4 \%). Die Untersuchung der prognostischen F{\"a}higkeiten von FATE1 und DAX1 zeigte, dass Patienten mit Tumoren mit starker FATE1 F{\"a}rbung (39 \%) ein schlechteres tumorstadium-adjustiertes Gesamt- aber nicht Rezidiffreies-{\"U}berleben haben als Patienten mit niedriger FATE1 Protein-Expression (hazard ratio: 2.01). Weiterhin wurde deutlich, dass DAX1 keine deutlichen prognostischen F{\"a}higkeiten besitzt. Zusammenfassend l{\"a}ßt sich aus der vorliegenden Arbeit folgern, das SF1 aktuell der beste diagnostische Marker zur Diagnose von Tumoren der Nebennierenrinde ist und damit Eingang in die histopathologische Routine-Diagnostik von Nebennierentumoren finden wird. Zus{\"a}tzlich ist die SF1 Expression ein sehr guter prognostischer Marker beim Nebennierenrindenkarzinom, wobei sich die prognostische Aussage durch zus{\"a}tzliche F{\"a}rbung von FATE1 und DAX1 nur unwesentlich verbessern l{\"a}ßt.}, subject = {Nebennierenrindenkrebs}, language = {de} } @phdthesis{Stahl2011, author = {Stahl, Kerstin}, title = {Auswirkung zentraler Apnoen auf die zerebrale Oxygenierung bei Kindern mit Chiari-II-Malformation, gemessen mit der Nahinfrarot-Spektroskopie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66004}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Das Ziel dieser Studie lag darin, die Auswirkung zentraler schlafbezogener Atemst{\"o}rungen (zSBA) auf die zerebrale Oxygenierung bei Kindern mit Meningomyelozele (MMC) und Chiari-II-Malformation zu untersuchen. Im Schlaflabor der Universit{\"a}ts-Kinderklinik W{\"u}rzburg wurden Kinder mit MMC und Chiari-II-Malformation, bei denen zuvor eine zentrale Atemst{\"o}rung diagnostiziert worden war, polysomnographisch untersucht. Zus{\"a}tzlich zur standardisierten Polysomnographie (PSG) wurde die zerebrale Sauerstoffs{\"a}ttigung mittels Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) abgeleitet. Die Nahinfrarotspektroskopie erm{\"o}glicht eine kontinuierliche, nicht-invasive Messung der zerebralen Oxygenierung. Diese Methode beruht auf der relativen Durchl{\"a}ssigkeit von Gewebe im Nahinfrarotbereich. Beim Durchtritt von Licht durch Gewebe kommt es zur Absorption durch die Chromophoren O2Hb und HHb. Mit Hilfe des modifizierten Lambert-Beer-Gesetzes k{\"o}nnen Ver{\"a}nderungen der Chromophorenkonzentration berechnet werden. Zus{\"a}tzlich zu dieser Methode ist es mit dem NIRO-200-Ger{\"a}t m{\"o}glich, absolute Werte des Gewebeoxygenierungsindexes (TOI) zu ermitteln. Mittels Spatially Resolved Spectroscopy (SRS) wird die {\"A}nderung der Lichtabschw{\"a}chung {\"u}ber eine Distanz gemessen und unter Verwendung einer modifizierten Diffusionsgleichung TOI berechnet. Die respiratorischen Ereignisse w{\"a}hrend der Polysomnographie wurden in Bezug auf die Dauer, den peripheren S{\"a}ttigungsabfall, das Schlafstadium und die Ver{\"a}nderungen der zerebralen Sauerstoffs{\"a}ttigung ausgewertet. Die zerebralen Werte wurden mit dem NIRO-200-Ger{\"a}t (Fa. Hamamatsu Phototonics) gemessen: oxygeniertes H{\"a}moglobin (O2Hb), deoxygeniertes H{\"a}moglobin (HHb) und der Gewebeoxygenierungsindex (TOI). Es konnte ein typisches Reaktionsmuster der zerebralen Parameter w{\"a}hrend zSBA beschrieben werden mit Abfall des O2Hb, zum Anstieg des HHb und zum Abfall des TOI. Zudem konnte gezeigt werden, dass zSBA mit sehr starken zerebralen Sauerstoffabf{\"a}llen assoziiert sein k{\"o}nnen. Es zeigte sich eine starke Korrelation mit der Dauer einer Atemst{\"o}rung, sowie dem Ausmaß des peripheren S{\"a}ttigungsabfalls. Eine signifikante Korrelation mit dem Schlafstadium konnte nicht hergestellt werden. Je l{\"a}nger demnach eine Apnoe ist bzw. je st{\"a}rker der peripher gemessene Sauerstoffabfall, desto st{\"a}rker ist auch der zerebrale Sauerstoffabfall. Es ist zu vermuten, dass wiederkehrende Episoden von Hypoxie w{\"a}hrend zentraler Apnoen und zentraler Hypopnoen {\"u}ber Jahre zu Sch{\"a}digungen des Gehirns f{\"u}hren und dadurch einen negativen Einfluss auf die Entwicklung von Kindern mit Chiari-II-Malformation haben bzw. eine neurologische Verschlechterung beg{\"u}nstigen. Daher erscheint es wichtig, zSBA m{\"o}glichst fr{\"u}hzeitig aufzudecken und zu behandeln.}, subject = {Arnold-Chiari-Syndrom}, language = {de} } @phdthesis{Emge2011, author = {Emge, Karoline}, title = {Wertigkeit der Power-Doppler Sonographie bei der Erkennung von periprothetischen Infektionen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66194}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Ziel dieser Studie war die Beurteilung der diagnostischen Wertigkeit der PDS bei endoprothetischen Wechseloperationen von H{\"u}ft- und Kniegelenk. Dabei stand im Vordergrund die vergleichende Betrachtung der Darstellung der periprothetischen Synovialitis mittels PDS, der histologischen Beurteilung entsprechend der Konsensus-Klassifikation nach Morawietz und der Hygiene. Ein weiterer Aspekt war die Pr{\"u}fung der Reliabilit{\"a}t der neu etablierten Konsensus- Klassifikation nach Morawietz. Es wurden dazu 83 Patienten, 33 M{\"a}nner und 50 Frauen, mit einem Durchschnittsalter von 70 Jahren (43 - 88 Jahre) jeweils vor endoprothetischer Revision mittels PDS untersucht sowie eine pr{\"a}operative Labordiagnostik und intraoperative Probenentnahme zur Bestimmung der Hygiene und histologischen Beurteilung nach Morawietz durchgef{\"u}hrt. Es folgte ein Vergleich der PDS mit den Ergebnissen aus der Histologie und den intraoperativ gewonnenen Hygienebefunden. In dieser Studie zeigte sich keine signifikante Korrelation zwischen der PDS und den histologischen Ergebnissen. Auch konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen der PDS und Infektionen mit septischer Genese (intraoperativer Keimnachweis, erh{\"o}hte Entz{\"u}ndungsparameter) ermittelt werden. Somit erweist sich in dieser Studie, dass die PDS keinen geeigneten Beitrag im Verfahren zur pr{\"a}operativen Diagnostik von endoprothetischen Revisionen liefert. Am h{\"o}chsten fiel der positive Pr{\"a}diktivwert in unserer Studie beim Vergleich von histologischen Ergebnissen und mikrobiologischen Ergebnissen aus. Eine Untersuchung zum Einsatz von kontrastmittel-verst{\"a}rkter PDS in der Beurteilung von endoprothetischen Revisionen w{\"a}re sinnvoll. Nahezu identische Ergebnisse brachte der Vergleich unserer histopathologischen Daten der Konsensus-Klassifikation mit den von Morawietz et al. publizierten Daten. Diese Ergebnisse sprechen f{\"u}r eine gute Festlegung der Kriterien von Morawietz et al. und damit einer reliablen Methode zur histopathologischen Auswertung der Synovialmembran.}, subject = {Doppler-Sonographie}, language = {de} } @phdthesis{Strasen2011, author = {Strasen, J{\"o}rn}, title = {Experimentelle Untersuchungen und Hypothesen zur Zytotoxizit{\"a}t von Naphtylisochinolin-Alkaloiden bei Trypanosoma brucei}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66388}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die Schlafkrankheit hat ihren Schrecken seit den Zeiten Robert Kochs und Paul Ehrlichs nicht verloren. Die zielgerichtete Entwicklung neuer Medikamente ist f{\"u}r die Menschen in den Endemiegebieten damals wie heute von elementarer Bedeutung. Die Naphtylisochinolin-Alkaloide stellen eine neue chemische Substanzklasse dar, die gute Kandidaten f{\"u}r die Entwicklung neuer Medikamente enth{\"a}lt. Mit GBAP 94 im speziellen liegt eine Substanz vor, die gute Startvorrausetzungen hierf{\"u}r mitbringt. Diese sind eine sehr gute Wirksamkeit gegen Trypanosomen, gepaart mit einer hohen Selektivit{\"a}t durch einen sehr wahrscheinlich relativ spezifisch anti-trypanosomalen Wirkmechanismus. Die verwendeten Naphtylisochinolin-Alkaloide GBAP 94 und GBAP 146 wurden nach unterschiedlichen Gesichtspunkten ausgew{\"a}hlt. GBAP 94 wurde aufgrund seiner guten antitrypanosomalen Wirkung und seiner hohen Selektivit{\"a}t f{\"u}r Trypanosomen ausgew{\"a}hlt. Die IC50 liegt mit 0,383 µmol/l im Vergleich zu den aktuell verwendeten Medikamenten sehr niedrig. Die Selektivit{\"a}tsindices (IC50 Trypanosoma brucei brucei / IC50 Makrophagen J774.1) mit 85,6 und (IC50 Try-panosoma brucei brucei / IC50 Leishmania major) mit 15,1 liegen in einem sehr g{\"u}nstigen Bereich. GBAP 146 wurde haupts{\"a}chlich wegen seiner guten Fluoreszenz-Eigenschaften ausgew{\"a}hlt. Die antitrypanosomale Aktivit{\"a}t ist mit einer IC50 von 0,289 µmol/l zwar sehr gut, eine große Selektivit{\"a}t ist aber nicht gegeben. Die beiden Alkaloide waren aufgrund ihrer Eigenfluoreszenz gut fluoreszenz-mikroskopisch in den Parasiten zu detektieren. Nach 10 min war in den ersten Trypanosomen die Anreicherung der Wirkstoffe erkennbar. Nach 30 min war bei fast allen Parasiten eine F{\"a}rbung erkennbar. Die Wirkstoffe reicherten sich zun{\"a}chst in mehreren kleinen Vakuolen an. Bei l{\"a}ngeren Inkubationszeiten zeigte sich eine fast homogene Verteilung innerhalb des kompletten Parasiten. Durch-g{\"a}ngig ausgespart blieb eine vakuolische Struktur. Diese entwickelte oder vergr{\"o}ßerte sich im Verlauf der Inkubationszeit im vorderen Drittel des Parasiten, etwa im Bereich des Kinetoplasten. Diese Vakuole konnte auch lichtmikroskopisch in der Giemsa-F{\"a}rbung nachgewiesen werden. Der Anteil der ver{\"a}nderten Trypanosomen lag bei diesen Untersuchungen nach 1 h bei 25,4\%, stieg bis zum Zeitpunkt 2 h auf 46,6\% und stabilisierte sich nach 4 h bei 44,8\%. Die vakuolische Struktur f{\"u}hrte durch ihre Vergr{\"o}ßerung zur zunehmenden Verplumpung der Trypanosomen bis zu einer kugelf{\"o}rmigen Zellform mit geisselartig-wirkender Flagelle. Aufgrund der ver{\"a}nderten Form wurden die Zellorganellen verdr{\"a}ngt. Dies konnte durch die Fluoreszenzmarkierung des Mitochondriums mit Rodamine B Hexylester und der sauren Kompartimente, besonders des Lysosoms, mit LysoTracker® gezeigt werden. Die Vakuolisierung von Trypanosomen im Zusammenhang mit Apoptose ist bekannt. Die neu entstehende Vakuole konnte weder mit LysoTracker® green, noch mit dem endosomalen Farbstoff FM 4-64 angef{\"a}rbt werden. Damit k{\"o}nnen eine lysosomale und eine endosomale Herkunft der Vakuole ausgeschlossen werden. Eine genaue Kl{\"a}rung der Genese der Vakuole steht noch aus. In den Untersuchungen mit Annexin V und Propidium-Jodid im FACS® konnte gezeigt werden, dass die Wirkung der NIQs sehr wahrscheinlich Apoptose induziert. Annexin V ist auch bei Trypanosomen als Marker f{\"u}r Apoptose etabliert. Zudem zeigte sich ein Anstieg der Anzahl apoptotischer Trypanosomen mit Periode von 6 h - 8 h. Diese Dauer entspricht ungef{\"a}hr der Dauer des trypanosomalen Zellzyklus. Ein Eingriff der NIQs in den Zellzyklus ist somit sehr wahrscheinlich. Eine Hemmung von Teilen des Zellzyklus ist als Ausl{\"o}ser f{\"u}r Apoptose bekannt. {\"U}ber die genaue Zielstruktur der NIQs kann allerdings nur spekuliert werden. Die apotose-induzierende Wirkung anderer Alkaloide auf Trypanosomen ist inzwischen nachgewiesen. Ein weiteres Indiz ist, dass die Ergebnisse von Ponte-Sucre mit den NIQs bei Leishmanien ebenfalls in Richtung Apoptose weisen.}, subject = {Trypanosomiase}, language = {de} } @phdthesis{Schwab2011, author = {Schwab, Thomas Henrik}, title = {Charakterisierung humaner Tumorzelllinien hinsichtlich der Expression von Oberfl{\"a}chenmarkern und des Warburg-Effektes}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66684}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Tumoren weisen oftmals einen ver{\"a}nderten Energiestoffwechsel auf, der durch den Begriff „Warburg-Effekt" bzw. „aerobe Glykolyse" charakterisiert ist. Hierunter wird die Stoffwechselsituation verstanden, auch in Gegenwart von Sauerstoff aus Glukose Laktat zu bilden. Benigne Zellen zeigen diesen Effekt in aller Regel nicht so stark wie Tumorzellen. In dieser Arbeit wurden neun Tumorzelllinien, die von unterschiedlichen humanen Tumoren etabliert wurden, hinsichtlich ihres Energiestoffwechsels untersucht. Da der Warburg-Effekt auf einem erh{\"o}hten Glukosemetabolismus beruht, wurde die St{\"a}rke der Glukoseaufnahme und Laktatbildung f{\"u}r die neun Tumorzelllinien bestimmt. Wesentliches Ziel dieser Arbeit war, einen Zusammenhang zwischen dem Warburg-Effekt und weiteren Eigenschaften der Tumorzellen wie ihrem Oberfl{\"a}chenprofil bzw. ihrer Malignit{\"a}t nachzuweisen. Zur Ph{\"a}notypisierung wurden die Oberfl{\"a}chenmolek{\"u}le CD44 und CD24 ausgew{\"a}hlt, da sie Zellinteraktionen, Zelladh{\"a}sion und Zellmigration von Tumorzellen vermitteln. Die Malignit{\"a}t wurde im Xenograft-Modell {\"u}berpr{\"u}ft. Hierzu wurden Tumorzellen unter die Haut immuninkompetenter M{\"a}use injiziert und anschließend die Wachstumsgeschwindigkeit der entstehenden, soliden Tumoren gemessen. Die Menge an produziertem Laktat durch Tumorzellen war eindeutig von der Anwesenheit von Glukose im N{\"a}hrmedium abh{\"a}ngig. Insgesamt waren f{\"u}nf der neun Tumorzelllinien starke Laktatbildner, was einer Laktatbildung von {\"u}ber 2,5 mmol/L innerhalb von 48 Stunden entspricht. Hierzu geh{\"o}rt u.a. die Mammakarzinomzelllinie MDAMB-231, wohingegen MCF-7, eine andere Mammakarzinomzelllinie, nur wenig Laktat bildete. Im Gegensatz zu MDAMB-231 wuchs MCF-7 zudem auch nicht im Xenograft-Modell. Dies scheint ein Hinweis darauf zu sein, dass starke Laktatbildner aggressiver, d.h. schneller wachsen, als schwache Laktatbildner. Dar{\"u}ber hinaus wurde in dieser Arbeit eine temperaturabh{\"a}ngige Aufnahme des Glukoseanalogons 2-NBDG beo-bachtet. Auch hier fiel die Tumorzelllinie MCF-7 im Vergleich zur Tumorzelllinie MDAMB-231 durch eine geringere Aufnahme von 2-NBDG auf. Dies wird als Hinweis darauf gedeutet, dass MCF-7 Glukose in erster Linie in den Mitochondrien veratmet, anstatt sie zu Laktat zu verg{\"a}ren. Die beiden Glukosetransporter GLUT-1 und GLUT-3 wurden hingegen auf den Zellen aller neun Tumorzelllinien gleichermaßen nachgewiesen. Lediglich auf den Zellen der Tumorzelllinien HT-29 und MDAMB-468 war GLUT-3 schwach exprimiert. Sechs der neun Tumorzelllinien weisen den so genannten „Ph{\"a}notyp 1" auf. Hierunter wird in dieser Arbeit die gemeinsame Expression von CD44 und CD24 auf der Zelloberfl{\"a}che verstanden. Zwei Zelllinien waren ausschließlich positiv f{\"u}r CD44 („Ph{\"a}notyp 2"), eine Zelllinie ausschließlich positiv f{\"u}r CD24 („Ph{\"a}notyp 3"). Keiner dieser Ph{\"a}notypen wies eine charakteristische Glukoseaufnahme bzw. Laktatbildung auf, auch wenn drei der f{\"u}nf Zelllinien mit besonders starker Laktatbildung zum Ph{\"a}notyp 2 bzw. 3 geh{\"o}rten. Die im menschlichen Blut vorzufindende nicht-essentielle Aminos{\"a}ure Glutamin ist auch in Kulturmedien unerl{\"a}sslich. Deshalb wurde die Laktatbildung aus Glukose in neun Tumorzelllinien sowohl in An- als auch Abwesenheit von Glutamin gemessen. Dabei wurde festgestellt, dass sich die Menge an gebildetem Laktat nach Inkubation in Glukose-haltigem, aber Glutamin-freiem Medium (Glc+ Gln-) besonders stark verringerte. Dieses Ph{\"a}nomen wurde f{\"u}r die Tumorzelllinien HT-29, 23132/87, BXPC-3 und HRT-18 beobachtet und deutet darauf hin, dass Glutamin in diesen Tumorzelllinien in irgendeiner Form auf die Laktatbildung aus Glukose Einfluss nimmt. Denkbar w{\"a}re, dass Glutamin Enzyme der Glykolyse {\"u}ber einen allosterischen Effekt moduliert, wodurch die Laktatbildung ansteigt. Dass diese Zellen eine Glutamin-abh{\"a}ngige Laktatbildung in Form der Glutaminolyse aufweisen, konnte in dieser Arbeit nicht beobachtet werden. Um diese Beobachtung abschließend zu kl{\"a}ren, sind jedoch weiterf{\"u}hrende Untersuchungen notwendig.}, subject = {Lactate}, language = {de} } @phdthesis{Selbach2011, author = {Selbach, Stefan}, title = {Hybride bitparallele Volltextsuche}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66476}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Der große Vorteil eines q-Gramm Indexes liegt darin, dass es m{\"o}glich ist beliebige Zeichenketten in einer Dokumentensammlung zu suchen. Ein Nachteil jedoch liegt darin, dass bei gr{\"o}ßer werdenden Datenmengen dieser Index dazu neigt, sehr groß zu werden, was mit einem deutlichem Leistungsabfall verbunden ist. In dieser Arbeit wird eine neuartige Technik vorgestellt, die die Leistung eines q-Gramm Indexes mithilfe zus{\"a}tzlicher M-Matrizen f{\"u}r jedes q-Gramm und durch die Kombination mit einem invertierten Index erh{\"o}ht. Eine M-Matrix ist eine Bit-Matrix, die Informationen {\"u}ber die Positionen eines q-Gramms enth{\"a}lt. Auch bei der Kombination von zwei oder mehreren Q-Grammen bieten diese M-Matrizen Informationen {\"u}ber die Positionen der Kombination. Dies kann verwendet werden, um die Komplexit{\"a}t der Zusammenf{\"u}hrung der q-Gramm Trefferlisten f{\"u}r eine gegebene Suchanfrage zu reduzieren und verbessert die Leistung des n-Gramm-invertierten Index. Die Kombination mit einem termbasierten invertierten Index beschleunigt die durchschnittliche Suchzeit zus{\"a}tzlich und vereint die Vorteile beider Index-Formate. Redundante Informationen werden in dem q-Gramm Index reduziert und weitere Funktionalit{\"a}t hinzugef{\"u}gt, wie z.B. die Bewertung von Treffern nach Relevanz, die M{\"o}glichkeit, nach Konzepten zu suchen oder Indexpartitionierungen nach Wichtigkeit der enthaltenen Terme zu erstellen.}, subject = {Information Retrieval}, language = {de} } @phdthesis{Azzami2011, author = {Azzami, Klara}, title = {Antibakterielle und antivirale Abwehrreaktionen in unterschiedlichen Entwicklungsstadien der Honigbiene (Apis mellifera)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66452}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Das angeborene Immunsystem von Insekten besteht aus einer humoralen Komponente, einer zellul{\"a}ren Komponente und dem Prophenoloxidase-aktivierenden System. Fast alle Erkenntnisse {\"u}ber das angeborene Immunsystem stammen von Arbeiten mit Modellorganismen wie z.B. Drosophila oder Anopheles gambiae. Wie genau das Immunsystem der Honigbiene (Apis mellifera) funktioniert, ist jedoch noch relativ unbekannt. In der vorliegenden Arbeit wurden die unterschiedlichen Immunreaktionen aller drei Entwicklungsstadien der Honigbiene nach artifizieller Infektion mit Gram-negativen und Gram-positiven Bakterien (Escherichia coli und Micrococcus flavus) und dem Akuten Bienen Paralyse Virus (ABPV) untersucht und verglichen. Eine E. coli-Injektion zeigt bei Larven und adulten Arbeiterinnen nur wenig Auswirkung auf das {\"a}ußere Erscheinungsbild und die {\"U}berlebensrate. In beiden Entwicklungsstadien wird die humorale Immunantwort stark induziert, erkennbar an der Expression der antimikrobiellen Peptide (AMPs) Hymenoptaecin, Defensin1 und Abaecin. Zus{\"a}tzlich werden allein in Jungbienen nach bakterieller Infektion vier weitere immunspezifische Proteine exprimiert. Unter anderem eine Carboxylesterase (CE1) und das Immune-Responsive Protein 30 (IRp30). Die Expression von CE1 und IRp30 zeigt dabei den gleichen zeitlichen Verlauf wie die der AMPs. In Jungbienen kommt es zudem nach E. coli-Injektion zu einer raschen Abnahme an lebenden Bakterien in der H{\"a}molymphe, was auf eine Aktivierung der zellul{\"a}ren Immunantwort schließen l{\"a}sst. {\"A}ltere Bienen und Winterbienen zeigen eine st{\"a}rkere Immunkompetenz als Jungbienen. Selbst nicht-infizierte Winterbienen exprimieren geringe Mengen der immunspezifischen Proteine IRp30 und CE1. Die Expression von IRp30 kann dabei durch Verwundung oder Injektion von E. coli noch gesteigert werden. Eine weitere Besonderheit ist die im Vergleich zu Jungbienen raschere Abnahme an lebenden Bakterien in der H{\"a}molymphe bis hin zur vollst{\"a}ndigen Eliminierung. Die Reaktion von Puppen auf eine bakterielle Infektion war v{\"o}llig unerwartet. Nach Injektion von E. coli-Zellen kommt es innerhalb von 24 h p.i. zu einem t{\"o}dlichen Kollaps, der sich in einer Grauf{\"a}rbung des gesamten Puppenk{\"o}rpers {\"a}ußert. Da keine Expression von AMPs nachzuweisen war, wird die humorale Immunantwort offensichtlich nicht induziert. Auch die zellul{\"a}re Immunantwort scheint nicht aktiviert zu werden, denn es konnte keine Abnahme an lebenden E. coli-Zellen beobachtet werden. Aufgrund dieser fehlenden Immunreaktionen vermehrt sich E. coli im H{\"a}mocoel infizierter Puppen und scheint damit deren Tod herbeizuf{\"u}hren. Nach viraler Infektion wurden in allen drei Entwicklungsstadien der Honigbiene g{\"a}nzlich andere Reaktionen beobachtet als nach bakterieller Infektion. Bei dem verwendeten Akuten Bienen Paralyse Virus (ABPV) handelt es sich um ein Picorna-{\"a}hnliches Virus, dessen Vermehrung in der H{\"a}molymphe {\"u}ber die massive Synthese der Capsidproteine verfolgt werden kann. Eine Injektion von sehr wenigen ABPV-Partikeln ins H{\"a}mocoel hat dramatische Auswirkungen auf Larven. Nach Virusinjektion kommt es innerhalb weniger Stunden zu einer raschen Virusvermehrung und schon 24 h p.i. zum Tod, h{\"a}ufig begleitet von einer Schwarzf{\"a}rbung der gesamten Larve. Kurz vor dem Ableben kommt es neben dem Abbau hochmolekularer Speicherproteine zur Expression zahlreicher Proteine, die u.a. an der Translation oder dem Schutz vor oxidativem Stress beteiligt sind. Auf Jungbienen hat eine ABPV-Infektion keine so dramatischen Auswirkungen wie auf Larven. Sie zeigen lediglich Zeichen von Paralyse, zudem {\"u}berleben sie l{\"a}nger bei h{\"o}heren injizierten Partikelzahlen, die Virusvermehrung ist langsamer und es kommt zu keiner starken Ver{\"a}nderung des H{\"a}molymph-Proteinmusters. Es konnte gezeigt werden, dass es in ABPV-infizierten Larven oder adulten Bienen zu keiner erkennbaren Aktivierung des humoralen Immunsystems in Form von exprimierten AMPs kommt. Zudem scheint die humorale Immunantwort auch nicht unterdr{\"u}ckt zu werden, denn nach gleichzeitiger Injektion von E. coli und ABPV kommt es neben der Expression viraler Capsidproteine auch zur Expression von AMPs. Zus{\"a}tzlich konnte in Jungbienen nach Infektion mit ABPV eine zellul{\"a}re Immunantwort in Form von Nodulation ausgeschlossen werden. {\"A}ltere Bienen scheinen nicht nur mit bakteriellen Infektionen, sondern auch mit einer ABPV-Infektion besser zurechtzukommen. Bei einer Menge an ABPV-Partikeln, die in Jungbienen sp{\"a}testens 72 h p.i. zum Tod f{\"u}hrt, ist in Winterbienen eine Virusvermehrung erst ab 96 h p.i. erkennbar und diese beeintr{\"a}chtigt die {\"U}berlebensrate kaum. Puppen sind einer Virusinfektion genauso schutzlos ausgeliefert wie einer Bakterieninfektion. Es kommt zwar zu keiner starken {\"A}nderung des {\"a}ußeren Erscheinungsbildes, jedoch bleiben Puppen in ihrer Entwicklung komplett stehen. Das Virus muss sich daher stark vermehren, allerdings nicht {\"u}berwiegend - wie bei Larven und adulten Bienen - in der H{\"a}molymphe.}, subject = {Biene}, language = {de} } @phdthesis{Zausig2011, author = {Zausig, Veronika}, title = {Therapieerfolge mit einem Inhibitor der Tyrosinkinase des Epidermal Growth Factor Receptors (Erlotinib) bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66559}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob sich bei Patienten mit Bronchialkarzinom durch eine Second-Line-Chemotherapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib ein Nutzen erzielen l{\"a}sst. Dabei wurde besonderes Augenmerk auf Faktoren gelegt, die das progressionsfreie {\"U}berleben bei diesen Patienten m{\"o}glicherweise beeinflussen k{\"o}nnen. Grundlage der Untersuchungen bildete ein Probanden- kollektiv von 42 Patienten, die sich mit der Diagnose nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom bis zum 31.12.2007 einer Second-Line-Chemotherapie mit Erlotinib unterzogen. Zu diesem Stichtag lagen f{\"u}r 23 Patienten Todesdaten vor. Das mediane progressionsfreie {\"U}berleben f{\"u}r alle untersuchten 42 Patienten betrug 3,88 Monate, wobei sich die Spanne von 0 bis 21 Monate erstreckte. Im Gesamten zeigten 59,52\% der Patienten ein Ansprechen, das heißt, das progressionsfreie {\"U}berleben dauerte l{\"a}nger als einen Monat. Folgende allgemeine Patientenmerkmale wurden aus den Krankenbl{\"a}ttern erhoben: Geschlecht, Alter, histologische Tumordiagnose, Tumorstadium nach Stadieneinteilung durch die TNM-Klassifikation, Metastasensorte soweit Metastasen vorlagen, Zeitpunkt der Erstdiagnose, Rauchverhalten, Allgemeinzustand nach Karnofsky-Index, Vorerkrankungen, Begleitmedikation, ausgew{\"a}hlte Laborwerte sowie Zeitraum und Art der First-Line-Therapie. Was die Second-Line-Therapie unter Erlotinib betrifft, so wurden hier gezielt im Verlauf die aktuelle Dosis, {\"A}nderungen der Begleittherapie, Allgemeinzustand nach Karnofsky-Index, Toxizit{\"a}t (besonderes Augenmerk verdienten Nebenwirkungen an der Haut und im Gastrointestinaltrakt), Auff{\"a}lligkeiten von einigen Laborwerten und das Tumorverhalten untersucht. Zum Abschluss wurden das Ende der Erlotinibtherapie, Grund des Absetzens, aktueller Stand, eventuell im Anschluss an die Erlotinibtherapie durchgef{\"u}hrte Therapien sowie im Falle des Todes der Todeszeitpunkt erfasst. Im Gesamt{\"u}berblick konnten somit das progressionsfreie {\"U}berleben unter Erlotinib, die Einnahmedauer des Tyrosinkinaseinhibitors und das absolute {\"U}berleben seit der Erstdiagnose festgestellt werden. Hauptziel der Untersuchung war es, herauszufinden, inwiefern unsere Patienten unter Erlotinib im Sinne einer Verl{\"a}ngerung ihres progressionsfreien {\"U}berlebens profitieren und welche Faktoren die Ansprechrate beeinflussen. Der Einfluss ausgew{\"a}hlter Merkmale wurde statistisch untersucht. Im Vergleich mit Angaben in der Literatur konnte f{\"u}r das untersuchte Probandenkollektiv eine repr{\"a}sentative Verteilung der Patientenmerkmale ermittelt und somit eine gewisse Relevanz der Ergebnisse dieser Studie angenommen werden. Statistisch signifikante Unterschiede ergaben sich f{\"u}r folgende Faktoren: Einnahmedauer, Krankheitsverhalten bei Therapiebeginn, Karnofsky-Index w{\"a}hrend der Behandlung, Nebenwirkungen an der Haut sowie Ver{\"a}nderungen in der Serumchemie. Nonresponder nahmen folglich Erlotinib wie erwartet statistisch signifikant k{\"u}rzer ein, zeigten zu Beginn der Erlotinibtherapie statistisch signifikant h{\"a}ufiger ein fortschreitendes Krankheitsgeschehen, wiesen w{\"a}hrend der Therapie statistisch signifikant h{\"a}ufiger einen schlechteren Karnofsky-Index auf, erlitten statistisch signifikant weniger h{\"a}ufig schwere Nebenwirkungen an der Haut (Grad 3 und 4) und ihnen waren statistisch signifikant h{\"a}ufiger Serumwertver{\"a}nderungen zuzuschreiben. Das prognostische Hauptmerkmal, das sowohl bei unserem Patientengut als auch in der Literatur signifikante Bedeutung hat, ist wohl, dass Responder statistisch signifikant h{\"a}ufiger schwere Nebenwirkungen an der Haut erleiden. Da Auftreten und Schweregrad von follikul{\"a}ren Ekzemen also mit einem positiven Ansprechen von Erlotinib korreliert sind, k{\"o}nnte es vielleicht n{\"u}tzlich sein, wenn man bereits vor Beginn der Erlotinibtherapie vorhersagen k{\"o}nnte, wie wahrscheinlich Patienten solche Nebenwirkungen entwickeln werden. Insgesamt kann man sagen, dass der Einsatz dieser molekular zielgerichteten Substanz zu einer Erweiterung der Therapiem{\"o}glichkeiten im palliativen Setting bei Bronchialkarzinompatienten gef{\"u}hrt hat. Die Behandlung mit Erlotinib bedeutet ein Benefit f{\"u}r das Gesamt{\"u}berleben und das progressionsfreie {\"U}berleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom, die im Voraus eine Chemotherapie erhalten hatten. Dieses Benefit beschr{\"a}nkt sich nicht auf klinische Subgruppen wie weibliches Geschlecht, Adenokarzinom in der Histologie und Nichtraucher. Diese klinischen Parameter allein sind wohl folglich nicht ausreichend, um Patienten im Vornherein zu identifizieren, die wahrscheinlich von der Therapie profitieren. Vielmehr sind bessere Methoden notwendig, um m{\"o}glicherweise voraussagen zu k{\"o}nnen, wer von dem Tyrosinkinaseinhibitor profitieren wird. Hoffnungen ruhen auf der Etablierung molekularer prognostischer und pr{\"a}diktiver Marker in der klinischen Routine.}, subject = {Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom}, language = {de} } @phdthesis{Meinhardt2011, author = {Meinhardt, Thomas}, title = {Effiziente Oberfl{\"a}chen-Funktionalisierung von Nanodiamant durch die Click-Reaktion von Alkinen und Aziden}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66410}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {In dieser Arbeit wurde die Kupfer(I)-katalysierte Cycloaddition von Alkinen und Aziden ("Click-Chemie") als effiziente, vielseitige und milde Reaktion f{\"u}r die Funktionalisierung von Nanodiamantpartikeln etabliert. Es wurden verschiedene Alkin- oder Azid-funktionalisierte Nanodiamantsysteme hergestellt und deren Reaktivit{\"a}t in Click-Reaktionen anhand vielf{\"a}ltiger Beispiele demonstriert. Hierzu wurden neben einfachen Testverbindungen auch komplexere Substanzen (z. B. ein Mannose-Derivat, Polytriazole, Fluoreszenzfarbstoffe, ein Thiazolium-Organokatalysator) durch Triazolsynthese immobilisiert. Zus{\"a}tzlich wurde eine Methode entwickelt, die die Herstellung funktionalisierter und vollst{\"a}ndig dispergierter Nanodiamant-Prim{\"a}rteilchen erm{\"o}glicht, wobei gezeigt wurde, dass dieser Weg auch f{\"u}r die Funktionalisierung durch Click-Chemie geeignet ist. Die Analyse der Nanodiamantpartikel erfolgte u. a. durch FT-IR, TGA, Elementaranalyse, Partikelgr{\"o}ßen- und Zetapotentialbestimmung, NMR, HR-TEM, UV / Vis sowie Fluoreszenzspektroskopie und -mikroskopie.}, subject = {Funktionalisierung }, language = {de} } @phdthesis{Vetterle2011, author = {Vetterle, Martin}, title = {Ergebnisse der Pars-plana-Vitrektomie bei Terson-Syndrom unter ophthalmologischen und neurologischen Gesichtspunkten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65933}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Als Terson-Syndrom wird eine Glask{\"o}rperblutung in Kombination mit einer intrakraniellen Blutung beschrieben. Eine persistierende Glask{\"o}rperblutung ist eine Indikation zur Pars-plana-Vitrektomie(PpV). Sie ist heute mittlerweile eine etablierte Operationstechnik zur Entfernung der Glask{\"o}rperblutung, um eine rasche Visusverbesserung zu erlangen und eine schnelle Rehabilitation der neurologischen Befunde zu erreichen. In dieser Studie wurde untersucht, in wie fern eine fr{\"u}hzeitige Operation nach dem akuten Ereignis auf den neurologischen und ophthalmologischen Befund auswirkt. Es wurden die Krankenakten von 32 Patienten mit Terson- Syndrom ausgewertet, welche sich in einem Zeitraum von 1996-2004 einer PPV aufgrund einer Glask{\"o}rperblutung nach intrakranieller Blutung unterzogen. Es trat bei allen Augen eine Verbesserung des Visus auf. Der Visus stieg von LogMAR 1,9 (Fingerz{\"a}hlen) auf postoperativ LogMAR 0,551 (etwa Visus 0,3) 6 Monate nach Operation, Log MAR 0,148 1 Jahr und LogMAR 0,17 (jeweils 0,7) 3 Jahre nach der Operation an. Nach der Operation trat eine rasche Erholung des neurologischen Defizits auf. Pr{\"a}operativ waren 63\% auf einen Rollstuhl angewiesen. Dieser Anteil sank nach 6 Monaten auf 39\% und nach drei Jahren waren es nur noch 30\%. In dieser Studie konnte ein Nutzen der PpV bei Terson-Syndrom Patienten herausgearbeitet werden. Der Eingriff erwies sich als komplikationsarm. Des Weiteren kann man eine baldigere Rehabilitation des Patienten erm{\"o}glichen.}, subject = {Terson-Syndrom}, language = {de} } @phdthesis{Bloemer2011, author = {Bl{\"o}mer, Steffen}, title = {Synthese von modifizierten Eisenoxid-Nanopartikeln f{\"u}r die MR-Tomographie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66068}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {In der vorliegenden Arbeit wurden magnetische Kolloide auf der Basis von Eisenoxid-Nanopartikeln hergestellt, die eine erh{\"o}hte Verweildauer im Blutstrom aufweisen sollten. Die H{\"u}llmolek{\"u}le bestehen aus zwei Teilen: Direkt an den Phosphor gebunden eine hydrophobe Alkylkette aus vier bis zehn CH2-Einheiten, und daran anschließend eine Methoxy-terminierte Polyethylenglykol (PEG)-Kette. Die PEG-Kette sollte sowohl die Hydrophilie der fertigen Partikel als auch den n{\"o}tigen Schutz gegen Phagozytose gew{\"a}hrleisten. Diese speziellen Phosphons{\"a}uren wurden dann dazu verwendet, Magnetit-Nanopartikel stabil einzuh{\"u}llen.}, subject = {Eisenoxide}, language = {de} } @phdthesis{Krauss2011, author = {Krauss, Eva}, title = {Analyse der Expression von MAGE-A-Antigenen in Pr{\"a}kursorl{\"a}sionen und manifesten Tumoren des oralen Plattenepithelkarzinoms}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66188}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Orale Plattenepithelkarzinome entwickeln sich h{\"a}ufig aus Pr{\"a}kanzerosen. Trotz der Fr{\"u}hdiagnostik ist es f{\"u}r den Kliniker und den Pathologen meist schwierig eine Pr{\"a}kanzerose, die zur Entartung neigt, rechtzeitig als solche zu erkennen. MAGE-A-Antigene sind Tumorantigene, die nur in malignen Zellen vorkommen. Diese Antigene k{\"o}nnen dazu dienen, Karzinome fr{\"u}her als solche zu erkennen. Das Ziel dieser Studie war, diese Hypothese zu best{\"a}tigen, indem gutartige, pr{\"a}kanzer{\"o}se und karzinomat{\"o}se Ver{\"a}nderung untersucht wurden. Dazu wurden retrospektiv Biopsien der oralen Schleimhaut (orale Ulzera, Epulitiden, follikul{\"a}re Zysten, Lichen planus, Leukolakien, epitheliale Dysplasien und Carcinomata in situ) untersucht. Diese wurden immunhistochemisch mit dem polyklonalen Antik{\"o}rper MAGE-A 57B angef{\"a}rbt. Dabei stellte sich heraus, dass MAGE-A-Antigene nicht in gutartigen Ver{\"a}nderungen vorkommen, jedoch zu 33-65\% in pr{\"a}kanzer{\"o}sen und malignen L{\"a}sionen. Ein weiteres Ziel umfasste die Untersuchung der kritischen Randbereiche. Hier wurde bei den positv gef{\"a}rbten Pr{\"a}paraten eine eindeutige Grenze zwischen benigner und maligner Schleimhaut durch die Anf{\"a}rbung mit mAb-57B sichtbar.}, subject = {Pr{\"a}kanzerose}, language = {de} } @phdthesis{Hirschfeld2011, author = {Hirschfeld, Josefine}, title = {Entwurf und Evaluation eines Prosodieverst{\"a}ndnistests in deutscher Pseudosprache}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66208}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {In der CI-Forschung ist bislang wenig untersucht worden, ob CI-Tr{\"a}ger in der Lage sind, mit Hilfe ihrer Implantate Melodie- und Betonungsverl{\"a}ufe in der menschlichen Sprache zu erkennen. Da Cochlea-Implantate urspr{\"u}nglich mit dem Fokus auf das phonologische Sprachverstehen entwickelt wurden, in den letzten Jahren jedoch technologische Verbesserungen kontinuierlich eingef{\"u}hrt wurden, ist diese Fragestellung besonders interessant. Solche Merkmale der Sprache, die sich in Form von Grundfrequenz- und Lautheitsschwankungen, sowie Sprechtempo- und Rhythmus darstellen, werden als Prosodie bezeichnet. Die menschliche Sprache ist affektiv gepr{\"a}gt und bei intensiven Gem{\"u}tsregungen sind diese Melodieverl{\"a}ufe bzw. die prosodischen Merkmale besonders deutlich. Daher bietet es sich an, mit emotionaler Sprache zu arbeiten, sie dient als Lieferant f{\"u}r Grundfrequenz- und Intensit{\"a}tsschwankungen. Im Rahmen psychologischer und linguistischer Untersuchungen sind solcherlei Versuche bereits an normalh{\"o}renden Personen durchgef{\"u}hrt worden, allerdings stets auf der Grundlage semantisch-sinntragender Sprache, deren Inhalt bei der Bewertung des Geh{\"o}rten nicht ohne Einfluss bleibt. Daher wurde in der vorliegenden Arbeit eine k{\"u}nstliche Sprache automatisiert erzeugt, die in der statistischen Struktur ihrer Buchstabenzusammensetzung und Lautfolge der deutschen Sprache {\"a}hnelt. Diese Pseudosprache wurde in Form von 44 S{\"a}tzen in zehn verschiedenen Emotionen aufgenommen und durch nachtr{\"a}gliche Schneide- und Auswahlarbeiten als abh{\"o}rbare Audiodateien fertiggestellt. Dabei lagen sie je zur H{\"a}lfte als 10- und 15-silbige S{\"a}tze vor. Es kamen professionelle digitale Aufnahmeger{\"a}te zum Einsatz, deren Aufstellung in Vorversuchen systematisch optimiert wurde. Die Evaluierung der S{\"a}tze und die anschließende Auswertung der Ergebnisse geschahen im Rahmen einer Untersuchung mit Probanden ohne H{\"o}reinschr{\"a}nkungen, um diesen neuartigen Test zun{\"a}chst auf seine prinzipielle Anwendbarkeit hin zu pr{\"u}fen. Die zugrundeliegende Fragestellung war, ob bei normalh{\"o}renden Personen ein korrektes Erkennen von Emotionen in der gesprochenen Sprache nachweisbar ist. Durch die Ergebnisse sollten Hinweise auf die Einsatzm{\"o}glichkeiten des Tests bei CI-Tr{\"a}gern gewonnen werden. Der Test wurde erst nach Ablauf einer vorgeschalteten Pilotstudie konstruiert. Dadurch konnten Verbesserungsm{\"o}glichkeiten im Design und in der Durchf{\"u}hrung des Tests vorab erkannt und umgesetzt werden. Die S{\"a}tze wurden den Probanden der Hauptgruppe in einem genau festgelegten Schema vorgespielt, der Test war untergliedert in einen offen und einen geschlossen zu beurteilenden Abschnitt. Die Ergebnisse zeigen, dass die F{\"a}higkeit der Probanden zur Erkennung der Emotionen nachweislich vorhanden ist, ohne Unterschied zwischen m{\"a}nnlichen und weiblichen Probanden. Dabei wurden sowohl im offenen als auch im geschlossenen Test bestimmte Emotionen (z.B. Gleichg{\"u}ltigkeit, Panik, Trauer) grunds{\"a}tzlich besser erkannt als andere (z.B. Ekel, Freude, Stolz). Zwei der Emotionen ({\"A}rger, Zorn) erwiesen sich als kaum unterscheidbar, weswegen eine davon herausgenommen werden sollte und somit neun verwendbare Emotionen resultieren. Die Aufsprachen und die Evaluierung der prosodischen S{\"a}tze in dieser Arbeit sind Grundsteine f{\"u}r die Er{\"o}rterung und Durchf{\"u}hrung sinnvoller Ver{\"a}nderungen an diesem Prosodieverst{\"a}ndnistest, bevor er bei CI-Tr{\"a}gern zur Anwendung kommt. Solche Ver{\"a}nderungen k{\"o}nnten in technischen Verbesserungen bestehen, in der Variation der prosodischen Darstellungsm{\"o}glichkeiten von Emotionen, in der Aufsprache durch professionelle Schauspieler oder in der Erweiterung um eine weibliche Sprecherstimme. Das Ziel zuk{\"u}nftiger Arbeiten zu diesem Thema ist es, den vorliegenden Test so weiterzuentwickeln, dass er in der Lage ist, in der CI-Forschung zur Gewinnung neuer Erkenntnisse beizutragen. Im Hinblick auf den weiteren praktischen Einsatz konnten bereits in dieser Arbeit die wichtigsten Voraussetzungen und Anforderungen erf{\"u}llt und das Konzept eines klinisch anwendbaren Emotions-Prosodietests erfolgreich umgesetzt werden.}, subject = {Prosodie}, language = {de} } @phdthesis{Loeffler2011, author = {L{\"o}ffler, Iva Christiane}, title = {Serotonin Transporter Polymorphismen im VITA-Projekt}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66224}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {In dieser Arbeit wurde mit Hilfe der Ergebnisse der Basisuntersuchung der VITA-Studie untersucht, ob der L{\"a}ngenpolymorphismus des Serotonin Transporters einen Einfluss auf die Entstehung einer Depression im Alter oder einer Demenz hat. Die Ergebnisse zeigten, dass eine Assoziation zwischen dem 5-HTTLPR und einer Depression besteht. Ein Zusammenhang zwischen dem 5-HTTLPR und einer Demenzerkrankung konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.}, subject = {Serotoninstoffwechsel}, language = {de} } @phdthesis{Geisler2011, author = {Geisler, Agnes}, title = {Untersuchung der genetischen Komponente Spezifischer Phobien am Beispiel der Spinnen- und Zahnbehandlungsphobie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66158}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Unsere Bem{\"u}hungen die Natur individueller Unterschiede der Emotionsregulation zu verstehen, involviert das Verst{\"a}ndnis der Gene. In dieser Arbeit werden Gene (Kandidatengene), die f{\"u}r Proteine als Rezeptoren, Transporter oder Enzyme im Neurotransmitterstoffwechsel Serotonin und Dopamin kodieren, untersucht. Serotonin und Dopamin sind mit Angstst{\"o}rungen in verschiedener Weise assoziiert. Sie sind wichtige Neurotransmitter in Teilen des Gehirns, die mit Angstkonditionierung im Zusammenhang stehen. Polymorphismen in diesen Genen ver{\"a}ndern die Struktur und Funktion der Genprodukte und nehmen damit Einfluss auf die Funktion von Hirnstrukturen und -systemen. Phobien sind {\"a}ußerst intensive und persistente Furchtreaktionen, welche durch spezifische Situationen oder Objekte ausgel{\"o}st werden und von dem zwingenden Wunsch begleitet sind, diese Situationen oder Objekte zu vermeiden. Die Intensit{\"a}t der Furchtreaktion erscheint einem Außenstehenden, entsprechend der realen Gefahr dieser Situation, unangemessen und eigent{\"u}mlich. Zumeist hat der Phobiker selbst auch Einsicht in diese Irrationalit{\"a}t seiner Furchtreaktion, vermag sie aber nicht willentlich unter Kontrolle zu halten. In dieser Arbeit wurden als Beispiel einer assoziierten Angst die Zahnbehandlungsphobie und als Beispiel einer nicht-assoziierten Angst die Spinnenphobie untersucht. Es wurden 53 Zahnbehandlungs{\"a}ngstliche, 52 Spinnenphobiker und 37 Kontrollpersonen mittels Fragebogen (SPF,FAS,STAI trait, DCQ, DFS, ASI, PANAS, R-IDCI) getestet. Die Probanden wurden durch PCR-Analyse von Mundschleimhautabstriche je einem Polymorphismus der untersuchten Kandidatengene zugeordnet. Es handelte sich dabei um die Gene f{\"u}r den Serotonintransporter 5HTT, den Serotoninrezepor 5HT1A, den Dopaminrezeptor DRD4, den Dopamintransporter DAT, BDNF und das in den Katecholaminabbau involvierte COMT-Enzym. Die untersuchten Polymorphismen weisen in der Literatur einen Einfluss auf die Angstauspr{\"a}gungen auf. In der statistischen Auswertung wurde auf signifikante Zusammenh{\"a}nge zwischen einem Polymorphismus und der Auspr{\"a}gung einer Phobie geachtet. Desweiteren wurden die verschiedenen Polymorphismen mit den Ergebnissen der Fragebogentests in Zusammenschau gebracht. Ein direkter Einfluss eines der untersuchten Gene auf die Auspr{\"a}gung einer Phobie konnte nicht nachgewiesen werden. In der Gruppe der Dentalphobiker zeigten sich Hinweise auf einen Einfluss des BDNF G-Allels und des COMT G-Allels auf erh{\"o}hte {\"A}ngstlichkeit.}, subject = {Phobie}, language = {de} } @phdthesis{Riegler2011, author = {Riegler, Andreas}, title = {Ferromagnetic resonance study of the Half-Heusler alloy NiMnSb : The benefit of using NiMnSb as a ferromagnetic layer in pseudo-spin-valve based spin-torque oscillators}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66305}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Seit der Entdeckung des Spin-Torque durch Berger und Slonczewsky im Jahre 1996 gewann dieser Effekt immer mehr an Einfluss in dem Gebiet der Spintronic. Dies geschah besonders durch den Einfluss des Spin-Torque auf die Informationsspeicher und Kommunikationstechnologien (z.B. die M{\"o}glichkeit einen magnetischen Zustand eines Speicherelementes mit Hilfe von Strom und nicht wie bisher durch das Anlegen eines magnetischen Feldes zu {\"a}ndern, oder die Realisierung eines hochfrequenten Spin-Torque-Oszillator (STO). Aufgrund des direkten Zusammenhangs zwischen der D{\"a}mpfung in Ferromagneten und der kritischen Stromdichte, die n{\"o}tig ist um ein Spin-Ventil zu schalten oder ein Pr{\"a}zidieren der Magnetisierung zu induzieren, wurde die Forschung an Ferromagneten mit geringer D{\"a}mpfung zunehmend forciert. In dieser Arbeit werden Studien der ferromagnetischen Resonanz (FMR) von NiMnSb Schichten und Transportmessungen an NiMnSb basierten Spin-Ventilen pr{\"a}sentiert. Das Halbmetall NiMnSb ist mit einer theoretischen 100\%igen Spinpolarisation pr{\"a}destiniert f{\"u}r die Verwendung in GMR Elementen. Neben der theoretisch vorhergesagten hohen Spinpolarisation zeigen die durchgef{\"u}hrten FMR Messungen einen {\"u}beraus geringen D{\"a}mpfungsfaktor f{\"u}r dieses Material. Dieser liegt in der Gr{\"o}ßenordnung von wenigen 10-3. Somit ist die D{\"a}mpfung in NiMnSb um den Faktor zwei geringer als in Permalloy und gut vergleichbar mit epitaktisch gewachsenen Eisen-Schichten. Neben den guten D{\"a}mpfungseigenschaften zeigen jedoch theoretische Modelle den Verlust der 100\%igen Spinpolarisation durch das Brechen der Translationssymmetrie an Grenzfl{\"a}chen und das Kollabieren der Aufspaltung im Minorit{\"a}ts-Spin-Band. Da ein Wachstum in (111) Richtung diesen Prozess entgegen wirken kann, werden in dieser Arbeit zudem auf (111)(In,Ga)As gewachsene NiMnSb Schichten mittels FMR untersucht. Die Messungen an diesen Proben zeigen, im Vergleich zu (001) orientierten Schichten, eine erh{\"o}hte D{\"a}mpfung. Zudem kann bei diesen Schichten eine schichtdickenabh{\"a}ngige uni-direktionale magnetische Anisotropie gemessen werden. Im Hinblick auf den m{\"o}glichen industriellen Einsatz in Speicherelementen werden {\"u}berdies Messungen an Sub-Mikrometer großen NiMnSb Elementen auf (001) orientierten Substraten pr{\"a}sentiert. Die Elemente wurden mittels Elektronenstrahllithographie hergestellt und mittels FMR vermessen. Auch die so prozessierten Schichten zeigen einen D{\"a}mpfungsfaktor im unteren 10-3 Bereich. Das Auftreten von magnetostatischen Moden in den Messungen ist ein weiterer indirekter Nachweis der hohen Qualit{\"a}t der NiMnSb-Schichten. Im Jahre 2001 wurde von Mizukamie und seinen Kollegen eine dickenabh{\"a}ngige Erh{\"o}hung der Gilbertd{\"a}mpfung bei, mit Metallen bedeckten, Permalloy-Schichten beobachtet. Im Jahr darauf wurde von Tserkovnyak, Brataas und Bauer eine Theorie erarbeitet die dieses Ph{\"a}nomen auf ein Pumpen von Spins aus dem Ferromagneten in die Metalschicht zur{\"u}ckf{\"u}hrt. Aus diesem Grund werden Messungen von NiMnSb Schichten, die mit verschiedenen Metallen und Isolatoren in-situ vor Oxidation gesch{\"u}tzt wurden, pr{\"a}sentiert. Nach diesen materialspezifischen Voruntersuchungen werden auf NiMnSb und Permalloy basierte Pseudo-Spin-Ventile unter Verwendung eines selbst ausrichtenden lithographischen Prozesses hergestellt. Transportmessungen an den Proben zeigen ein GMRVerh{\"a}ltnis von 3,4\% bei Raumtemperatur und fast das doppelte bei tiefen Temperaturen. Diese sind sehr gut vergleichbar mit den besten ver{\"o}ffentlichten GMR-Verh{\"a}ltnissen f{\"u}r Einzelschichtsysteme. {\"U}berdies kann in den Experimenten eine viel versprechend geringe kritische Stromdichte, die n{\"o}tig ist, um die magnetische Orientierung zu {\"a}ndern, gemessen werden. Diese ist vergleichbar mit kritischen Stromdichten aktuellster metallbasierter GMR-Elemente oder auf dem Tunneleffekt basierenden Spin-Ventilen. Das eigentliche Potential der auf NiMnSb basierenden Spin-Ventile wird erst ersichtlich wenn diese als STO zum Emittieren hochfrequenter, durchstimmbarer und schmalbandiger elektromagnetischer Wellen verwendet werden. Auf Heusler basierende STO zeigen einen {\"u}berdurchschnittlich hohen q-Faktor von 4180, sogar im Betrieb ohne extern angelegtes Magnetfeld. Dieser ist um mehr als eine Gr{\"o}ßenordnung h{\"o}her als der h{\"o}chste ver{\"o}ffentliche q-Faktor eines ohne externes Feld arbeitenden STO. W{\"a}hrend die Heusler basierten STO ebenso wie alle anderen STO unter einer geringen Ausgangsleistung leiden, machen die Maßst{\"a}be im Sub-Mikrometer Bereich eine On-Chip Herstellung m{\"o}glich. Somit kann durch ein Parallelschalten von gekoppelten Oszillatoren eine Erh{\"o}hung der Ausgangsleistung erzielt werden.}, subject = {Nickelverbindungen}, language = {en} } @phdthesis{Saumweber2011, author = {Saumweber, Timo}, title = {Mechanism of Learning and Plasticity in Larval Drosophila}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66354}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {According to a changing environment it is crucial for animals to make experience and learn about it. Sensing, integrating and learning to associate different kinds of modalities enables animals to expect future events and to adjust behavior in the way, expected as the most profitable. Complex processes as memory formation and storage make it necessary to investigate learning and memory on different levels. In this context Drosophila melanogaster represents a powerful model organism. As the adult brain of the fly is still quite complex, I chose the third instar larva as model - the more simple the system, the easier to isolate single, fundamental principles of learning. In this thesis I addressed several kinds of questions on different mechanism of olfactory associative and synaptic plasiticity in Drosophila larvae. I focused on short-term memory throughout my thesis. First, investigating larval learning on behavioral level, I developed a one-odor paradigm for olfactory associative conditioning. This enables to estimate the learnability of single odors, reduces the complexity of the task and simplify analyses of "learning mutants". It further allows to balance learnability of odors for generalization-type experiments to describe the olfactory "coding space". Furthermore I could show that innate attractiveness and learnability can be dissociated and found finally that paired presentation of a given odor with reward increase performance, whereas unpaired presentations of these two stimuli decrease performance, indicating that larva are able to learn about the presence as well as about the absence of a reward. Second, on behavioral level, together with Thomas Niewalda and colleagues we focussed on salt processing in the context of choice, feeding and learning. Salt is required in several physiological processes, but can neither be synthesized nor stored. Various salt concentrations shift the valence from attraction to repulsion in reflexive behaviour. Interestingly, the reinforcing effect of salt in learning is shifted by more than one order of magnitude toward higher concentrations. Thus, the input pathways for gustatory behavior appear to be more sensitive than the ones supporting gustatory reinforcement, which is may be due to the dissociation of the reflexive and the reinforcing signalling pathways of salt. Third, in cooperation with Michael Schleyer we performed a series of behavioral gustatory, olfactory preference tests and larval learning experiments. Based on the available neuroanatomical and behavioral data we propose a model regarding chemosensory processing, odor-tastant memory trace formation and the 'decision' like process. It incorporates putative sites of interaction between olfactory and gustatory pathways during the establishment as well as behavioral expression of odor-tastant memory. We claim that innate olfactory behavior is responsive in nature and suggest that associative conditioned behavior is not a simple substitution like process, but driven more likely by the expectation of its outcome. Fourth, together with Birgit Michels and colleagues we investigated the cellular site and molecular mode of Synapsin, an evolutionarily conserved, presynaptic vesicular phosphoprotein and its action in larval learning. We confirmed a previously described learning impairment upon loss of Synapsin. We localized this Synapsin dependent memory trace in the mushroom bodies, a third-order "cortical" brain region, and could further show on molecular level, that Synapsin is as a downstream element of the AC-cAMP-PKA signalling cascade. This study provides a comprehensive chain of explanation from the molecular level to an associative behavioral change. Fifth, in the main part of my thesis I focused on molecular level on another synaptic protein, the Synapse associated protein of 47kDa (Sap47) and its role in larval behavior. As a member of a phylogenetically conserved gene family of hitherto unknown function. It is localized throughout the whole neuropil of larval brains and associated with presynaptic vesicles. Upon loss of Sap47 larvae exhibit normal sensory detection of the to-be-associated stimuli as well as normal motor performance and basic synaptic transmission. Interestingly, short-term plasticity is distorted and odorant-tastant associative learning ability is reduced. This defect in associative function could be rescued by restoring Sap47 expression. Therefore, this report is the first to suggest a function for Sap47 and specifically argues that Sap47 is required for synaptic as well as for behavioral plasticity in Drosophila larva. This prompts the question whether its homologs are required for synaptic and behavioral plasticity also in other species. Further in the last part of my thesis I contributed to the study of Ayse Yarali. Her central topic was the role of the White protein in punishment and relief learning in adult flies. Whereas stimuli that precede shock during training are subsequently avoided as predictors for punishment, stimuli that follow shock during training are later on approached, as they predict relief. Concerning the loss of White we report that pain-relief learning as well as punishment learning is changed. My contribution was a comparison between wild type and the white1118 mutant larvae in odor-reward learning. It turned out that a loss of White has no effect on larval odorant-tastant learning. This study, regarding painrelief learning provides the very first hints concerning the genetic determinants of this form of learning.}, subject = {Taufliege}, language = {en} } @phdthesis{Moritz2011, author = {Moritz, Maria Christine}, title = {Experimentelle Induktion von Sprunggelenksfrakturen bei Osteoporose: biomechanischer Vergleich unterschiedlicher Plattenosteosynthesen an humanen Unterschenkeln}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65172}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {In 20 humanen, osteoporotischen Unterschenkeln wurde versucht eine Lauge-Hansen Supination-Eversions-Verletzung Stadium II zu reproduzieren. In 15 der 18 auswertbaren Proben waren Außenkn{\"o}chelfrakturen induzierbar. Die Voraussetzung f{\"u}r die erfolgreiche Frakturinduktion war eine Mindestknochen- und Spongiosadichte des Außenkn{\"o}chels gemessen mit pQCT an Innen- und Außenkn{\"o}chel. Ansonsten kam es nur zu ligament{\"a}ren fibularen oder tibialen Avuslionen. Entscheidend, ob eine Außenkn{\"o}chelfraktur auf H{\"o}he der Syndesmose oder distal entstand, war eine effektive, lateral gerichtete talofibulare Kraft. Jeweils sechs der 15 Außenkn{\"o}chelfrakturen wurden mit winkelstabilen und nicht winkelstabilen Konturenplatten versorgt und biomechanisch getestet. Mit p kleiner 0,05 konnte signifikant gezeigt werden, dass zum Versagen der winkelstabilen Konturenplatte ein h{\"o}heres Drehmoment und ein gr{\"o}ßere Außenrotation n{\"o}tig waren, als f{\"u}r die nicht winkelstabilen Konturenplatte. Neben der biomechanischen {\"U}berlegenheit der winkelstabilen Konturenplatte konnte gezeigt werden, dass ihr Versagen im Gegensatz zur nicht winkelstabilen Konturenplatte unabh{\"a}ngig ist von der Knochendichte des Außenkn{\"o}chels.}, subject = {Sprungelenksfrakturen}, language = {de} } @phdthesis{Freitag2011, author = {Freitag, Claudia}, title = {Quantifizierung von Aminos{\"a}uren in Infusionsl{\"o}sungen mittels Hochleistungsfl{\"u}ssigkeitschromatographie-(Tandem) - Massenspektrometrie(HPLC-[MS/]MS) Methodenentwicklung und Validierung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65198}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Das Ziel vorliegender Arbeit war die Entwicklung einer HPLC-MS(/MS)-Methode, die im Rahmen der pharmazeutischen Qualit{\"a}tskontrolle zur direkten Quantifizierung von Aminos{\"a}uren (AS) in Infusionsl{\"o}sungen angewendet werden kann. Die Zielset-zung schloss eine Validierung innerhalb der f{\"u}r die Zweckbestimmung vorgesehenen Grenzen ein. Im Rahmen der Methodenentwicklung wurde das ESI-MS/MS-Fragmentierungs-muster von 21 Aminos{\"a}uren, von 20 stabil-isotopenmarkierten Aminos{\"a}uren, die als interne Standards verwendet wurden, sowie von einigen weiteren Substanzen bestimmt. Nach Kenntnis von Precursor- und Produktionen erstellte man eine SRM-Methode zur spezifischen MS/MS-Analyse. Dabei wurden durch das jeweilige Frag-mentierungsmuster bedingte Interferenzen bei den zu untersuchenden Aminos{\"a}uren bestimmt, die bei der zu erarbeitenden HPLC-MS-Methode beachtet werden mussten. Die Methodenentwicklung zur HPLC-MS-Analytik von underivatisierten AS umfasste mit der RP-HPLC unter Verwendung eines Ionenpaarreagenzes (IP) und der hydrophilen Interaktionschromatographie (HILIC) zwei verschiedene chromatographi-sche Ans{\"a}tze. Bei der Anwendung der RP-HPLC ergaben sich Probleme. Die Verwendung eines IP, im vorliegenden Fall TDFHA (Tridecafluorheptans{\"a}ure), f{\"u}hrte zu langen Equilibrierungs-, Re-Equilibrierungs- und Sp{\"u}lzeiten und damit bei zwar relativ kurzer HPLC-Laufzeit zu einem aber insgesamt hohen Zeitaufwand. Gleich-zeitig war die LC-MS-Anlage auf diese Anwendung fixiert, da das Ionenpaarreagenz das Ger{\"a}t stark verschmutzte und dadurch andere Analysen erheblich st{\"o}rte. Zudem waren die Retentionszeiten der Analyten trotz langer Equilibrierungszeiten schlecht reproduzierbar, so dass eine solche Methode im Rahmen der pharmazeutischen Qualit{\"a}tskontrolle schwer validierbar w{\"a}re. Weiterf{\"u}hrende Untersuchungen erfolgten daher nicht. In nachfolgenden Studien mit der HILIC wurden verschiedene Einflussparameter (Anteil organischer Phase im Fließmittel, pH-Wert des Fließmittels, Temperatur der S{\"a}ule, Pufferkonzentration im Fließmittel, Gradientenelution) auf die Trennung der AS an einer ZIC®-HILIC-S{\"a}ule untersucht. Durch Optimierung der Parameter wurde so eine HILIC-HPLC-Methode entwickelt, bei der 21 AS und 20 ihrer isotopen-markierten Referenz-AS innerhalb von 20 min eluierten. Diejenigen AS, bei denen im Rahmen der Fragmentierungsstudien Interferenzen aufgrund gleicher bzw. {\"a}hnlicher Massen der Precursor- bzw. Produktionen aufgetreten waren, wurden chroma-tographisch getrennt. Gleichzeitig hat sich die SIM-Analyse als anwendbar erwiesen. Die Anwendung des spezifischeren SRM-Modus und damit der Tandem-Massenspektrometrie war nicht erforderlich. Im Rahmen der nachfolgenden Studien zur Validierung ergab sich, dass die entwickelte Methode {\"u}ber einen weiten Bereich eine lineare Abh{\"a}ngigkeit zwischen Konzentrations- und Messwerten zeigte. F{\"u}r drei der 21 AS (NAcCys, NAcTyr, Pro) wurde die quadratische Regression mit dem Anpassungstest nach Mandel als geeig-neteres Regressionsmodell ermittelt. Bei Untersuchungen zur Wiederfindung wurde ein Einfluss der Matrix-L{\"o}sung der Infusionsl{\"o}sung festgestellt, der zu Abweichungen hinsichtlich des Quotienten AreaAS / AreaIS f{\"u}hrte, so dass eine Quantifizierung innerhalb der geforderten Grenzen bei Kalibrierung {\"u}ber reine Standardl{\"o}sungen nicht m{\"o}glich war. Die Validierung wurde daher nachfolgend in der Matrixl{\"o}sung durchgef{\"u}hrt. Dabei wurde gezeigt, dass mit der entwickelten HILIC-HPLC-MS-Methode Aminos{\"a}uren in Infusionsl{\"o}sungen mit hoher Pr{\"a}zision und Richtigkeit bestimmt werden k{\"o}nnen. Neun der 21 untersuchten AS konnten im Bereich von 30\% - 350\%, zehn weitere im Bereich von 50\% - 350\% innerhalb der zur Gehaltsbestimmung von pharmazeutischen Formulierungen vorgeschriebenen Grenzen (Wiederfindung Einzelbestimmung: 98\% -102.0\%, Mittelwert einer Dreifachbestimmung: 98.5\% - 101.5\%) quantifiziert werden. F{\"u}r His und Phe gelang allerdings keine Quantifizierung innerhalb der Akzeptanzkriterien, wobei der Grund hierf{\"u}r in weiteren Studien gekl{\"a}rt werden m{\"u}sste. Mit der entwickelten Methode ist damit eine gleichzeitige Quantifizierung verschiedener AS-Infusionsl{\"o}sungsformulierungen m{\"o}glich, die sich bei gleicher Matrix in der Konzentration an AS unterscheiden. Beispielsweise seien hier die Formulierungen „Aminoplasmal® E 5\% / 10\% /15\%" genannt, die mit der validierten Methode erfassbar sind. Die Probenvorbereitung beschr{\"a}nkt sich dabei auf den Zusatz der IS-Formulierung zur Infusionsl{\"o}sung und einen Verd{\"u}nnungsschritt. Die Quanti-fizierung erfolgt {\"u}ber eine 5-Punkt-Kalibriergerade, die aus einer AS- und IS-Standardmischung, nach Zusatz der einfach herzustellenden Elektrolyt-Matrix, erstellt wird. Die Analysenzeit der HPLC-MS-Methode betr{\"a}gt einschließlich Equilibrie-rungszeit 35 min und ist damit deutlich k{\"u}rzer als die 120 min, die bei der nach wie vor zur AS-Analytik allgemein gebr{\"a}uchlichen Ionenaustauschchromatographie mit Ninhydrin-Nachs{\"a}ulenderivatisierung anzusetzen sind.}, subject = {Aminos{\"a}uren}, language = {de} } @phdthesis{Schindler2011, author = {Schindler, Simon}, title = {Retrospektive Analyse allelischer Verluste der Marker D2S123 und D5S346 bei kolorektalen Karzinomen zur Korrelation mit der Patientenprognose}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65980}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Ziel dieser Arbeit war es, die prognostische Relevanz von allelischen Verlusten der chromosomalen Bereiche 2p16.1-3 und 5q22.2 beim kolorektalen Karzinom zu untersuchen. Genutzt wurden dazu die in diesen chromsomalen Abschnitten lokalisierten Mikrosatellitenmarker D2S123 und D5S346. Untersucht wurden kolorektale Karzinome, die von 2000-2004 von der interdisziplin{\"a}ren Forschungsgruppe Kolonkarzinom W{\"u}rzburg gesammelt worden sind. F{\"u}r alle Karzinome standen die klinischen Verlaufsparameter aus dem Tumorzentrum W{\"u}rzburg zur Verf{\"u}gung. Analysiert wurden Daten, die mittels eines ABI-Sequencers im Institut f{\"u}r Pathologie erhoben worden sind. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, ob eine signifikante Korrelation zwischen allelischen Verlusten der Marker D2S123 und D5S346 mit dem Patienten{\"u}berleben hergestellt werden kann.}, subject = {Dickdarmkrebs}, language = {de} } @phdthesis{ElHajj2011, author = {El Hajj, Nady}, title = {Epimutations in Germ-Cell and Embryo Development: Possible Consequences for Assisted Reproduction}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65995}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Assisted reproductive technologies (ART) emerged in the late 1970's as a therapy for human infertility. Up till now more than 3 million babies have been conceived through ART, demonstrating the safety and efficiency of the technique. Published reports showed an increase in the rate of imprinting disorders (Beckwith Wiedemann Syndrome, Angelman Syndrome, etc.) in babies born after ART. What are the effects imposed through ART and should researchers reassess its safety and implications on the future offspring? Throughout this thesis, I analyzed the methylation patterns of germ cells and embryos to determine whether in vitro maturation and in vitro fertilization have a negative impact on the epigenetic patterns. Furthermore, DNA methylation was compared between sperm of infertile and presumably fertile controls in order to understand whether epigenetic disturbances lead to infertility at the first place. The occurrence of methylation aberrations in germ cells of infertile patients could be transmitted to new-borns and then cause epigenetic disorders. In order to elucidate the imprinting status within single cells, I developed a new technique based on limiting dilution where bisulfite treated DNA is distributed across several wells before amplification. This allowed methylation measurement at the single allele level as well parent of origin detection. In a total of 141 sperm samples from couples undergoing in vitro fertilization (IVF) or intracytoplasmic sperm injection (ICSI) including 106 with male factor or combined infertility and 28 with female infertility, I detected a significant correlation between lower quality of semen parameters (sperm count, percentage of abnormal sperm, and percentage of motile sperm) and the rate of imprinting errors. ALU repeats displayed a higher methylation in sperm DNA of patients leading to a pregnancy and live birth, compared to patients in which pregnancy was not achieved or a spontaneous abortion occurred. A discriminant analysis based on ALU methylation allowed correct classification of >70\% of cases. Preliminary data from illumina methylation arrays where more than 27,000 CpGs were analyzed determined that only a single CpG site from the open reading frame C14orf93 was significantly different between the infertile and presumably fertile control group. However, further improvements on data normalization might permit detection of other differentially methylated regions. Comparison of embryos after natural conception, in vitro fertilized embryos from superovulated oocytes, and embryos achieved through fertilization of in vitro cultured oocytes revealed no dramatic effect on the imprinting patterns of Igf2r, H19, and Snrpn. Oocyte cryotop vitrification did not result in a dramatic increase of imprinting mutations in oocytes even though the rate of sporadic methylation errors in single Snrpn CpGs were higher within the in-vitrified group. Collectively, the results I will present within this thesis suggest an increase in the rate of imprinting errors within the germ cells of infertile patients, in addition to a decrease in genome wide methylation of ALU repetitive elements. I did not observe a detrimental effect on the methylation patterns of oocytes and the resulting embryos using in vitro maturation of oocytes and/or standard IVF with in vivo grown superovulated oocytes.}, subject = {Reproduktionsmedizin}, language = {en} } @phdthesis{Dieler2011, author = {Dieler, Alica Christina}, title = {Investigation of variables influencing cognitive inhibition: from the behavioral to the molecular level}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65955}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {The present work investigated the neural mechanisms underlying cognitive inhibition/thought suppression in Anderson's and Green's Think/No-Think paradigm (TNT), as well as different variables influencing these mechanisms at the cognitive, the neurophysiological, the electrophysiological and the molecular level. Neurophysiological data collected with fNIRS and fMRI have added up to the existing evidence of a fronto-hippocampal network interacting during the inhibition of unwanted thoughts. Some evidence has been presented suggesting that by means of external stimulation of the right dlPFC through iTBS thought suppression might be improved, providing further evidence for an implication of this region in the TNT. A combination of fNIRS with ERP has delivered evidence of a dissociation of early condition-independent attentional and later suppression-specific processes within the dlPFC, both contributing to suppression performance. Due to inconsistencies in the previous literature it was considered how stimulus valence would influence thought suppression by manipulating the emotional content of the to-be-suppressed stimuli. Findings of the current work regarding the ability to suppress negative word or picture stimuli have, however, been inconclusive as well. It has been hypothesized that performance in the TNT might depend on the combination of valence conditions included in the paradigm. Alternatively, it has been suggested that inconsistent findings regarding the suppression of negative stimuli or suppression at all might be due to certain personality traits and/or genetic variables, found in the present work to contribute to thought inhibition in the TNT. Rumination has been shown to be a valid predictor of thought suppression performance. Increased ruminative tendencies led to worse suppression performance which, in the present work, has been linked to less effective recruitment of the dlPFC and in turn less effective down-regulation of hippocampal activity during suppression trials. Trait anxiety has also been shown to interrupt thought suppression despite higher, however, inefficient recruitment of the dlPFC. Complementing the findings regarding ruminative tendencies and decreased thought inhibition a functional polymorphism in the KCNJ6 gene, encompassing a G-to-A transition, has been shown to disrupt thought suppression despite increased activation of the dlPFC. Through the investigation of thought suppression at different levels, the current work adds further evidence to the idea that the TNT reflects an executive control mechanism, which is sensitive to alterations in stimulus valence to some extent, neurophysiological functioning as indicated by its sensitivity to iTBS, functional modulations at the molecular level and personality traits, such as rumination and trait anxiety.}, subject = {Kognitiver Prozess}, language = {en} } @phdthesis{Koehler2011, author = {K{\"o}hler, Juliane}, title = {Dynamik der angeregten Zust{\"a}nde Bor-haltiger pi-Systeme und Donor-substituierter Truxenone}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65942}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Im ersten Teil wurde die Dynamik des ersten angeregten Zustandes von drei Truxenonen untersucht. Nach Anregung im sichtbaren Bereich findet ein Elektrontransfer zwischen den Triarylamin-Donor und dem Truxenon-Akzeptor statt. Um die Abh{\"a}ngigkeit der Rate f{\"u}r den R{\"u}cktransfer von der elektronischen Kopplung zu untersuchen, wurde diese zum einen {\"u}ber den Abstand zwischen Donor und Akzeptor und zum anderen {\"u}ber die Position der Verkn{\"u}pfung eingestellt. In einer ersten Studie wurde Truxenon 1, bei dem der direkt {\"u}ber das Stickstoff-Atom an den Akzeptor gekuppelt ist, mit dem System 2 verglichen, bei den die Einheiten {\"u}ber einen Phenyl-Spacer verbunden sind. Der R{\"u}cktransfer sollte dabei f{\"u}r das System 1 schneller sein, da ein kurzer Abstand mit einer starken elektronischen Kopplung einhergeht und damit auch mit einem schnellen Elektronentransfer. Allerdings wird die große Rate f{\"u}r das System mit dem gr{\"o}ßeren Abstand beobachtet (2). Dieses Ergebnis kann mit der Geometrie der Molek{\"u}le und der gr{\"o}ßeren sterischen Hinderung in 1 erkl{\"a}rt werden, aus der eine geringere elektronische Kopplung resultiert. In einem weiteren Experiment wurde die St{\"a}rke der elektronischen Kopplung in Abh{\"a}ngigkeit von der Position der Verkn{\"u}pfung in Bezug auf den Phenyl-Spacer untersucht. Zu diesem Zweck wurden die Systeme 2 und 3 miteinander verglichen. W{\"a}hrend in 2 die Einheiten in para-Position verkn{\"u}pft sind, sind Donor und Akzeptor in 3 in meta-Position an den Phenyl-Spacer gekuppelt. Letzteres System zeichnet sich dabei durch eine geringere Resonanzstabilisierung aus. Dies hat eine geringere elektronische Kopplung zur Folge, was sich auch in den UV/Vis-Spektren zeigt. Die langwelligste Absorption ist hier bei h{\"o}heren Energien zu beobachten. Zudem deuten die transienten Spektren an, dass in erster Linie nicht der ladungsgetrennte Zustand abgeregt wird sondern vielmehr die Truxenon-Einheit selbst. Im zweiten Teil wurden die Resonanz-Raman-Spektren vier verschiedener Borole aufgenommen. Dabei wurden zwei signifikanten Moden beobachtet, die beim pi -pi∗ -{\"U}bergang in ihrer Intensit{\"a}t verst{\"a}rkt werden. Eine Bande bei 1598 cm-1 wird der symmetrischen Ringatmung zugeordnet, die aus einer Expansion des Borol-Rings resultiert. Eine zweite Schwingung bei 1298 cm-1 resultiert aus einer B-R Streckschwingung. F{\"u}r System 5 wird diese Schwingung mit einer hohen Intensit{\"a}t beobachtet, w{\"a}hrend die Bande bei den Systemen 6-8, die mit einem Aryl-Rest substituiert sind, mit sehr geringer Intensit{\"a}t auftritt und deshalb lediglich mit einem hochaufl{\"o}sendem Setup detektiert werden kann. Aufgrund der schwachen Resonanzverst{\"a}rkung kann von einer schwachen Wechselwirkung zwischen dem Bor und dem Aryl-Rest ausgegangen werden. In Borol 5, in dem eine Ferrocen-Einheit an das Bor gebunden ist, ist die Situation eine andere: nach Anregung des pi-pi*-{\"U}bergangs wird die Population im BC_4-Ring verschoben. Dadurch kann vom Eisen keine Elektronendichte mehr in das p_z-Orbital des Bors verschoben werden, die Fe-B-Wechselwirkung wird geschw{\"a}cht und der Fe-B-Abstand wird vergr{\"o}ßert. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die Eigenschaften des Substituenten großen Einfluss auf die elektronische Struktur eines dreifach-substituierten Bor-Atoms hat, das in einer p_z-pi-Konjugation beteiligt ist.}, subject = {Borole}, language = {de} } @phdthesis{Walter2011, author = {Walter, Lena}, title = {Ergebnisse der Behandlung mit Bevacizumab bei altersabh{\"a}ngiger Makuladegeneration mit subfovealer Neovaskularisationsmembran {\"u}ber 3 bis 12 Monate}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65918}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Therapieergebnisse der Patienten, die im Zeitraum von 1. Januar bis 31. Dezember 2006 in der Augenklinik W{\"u}rzburg mehrere intravitreale Injektionen mit Bevacizumab bei altersabh{\"a}ngiger Makuladegeneration mit subfovealer choroidaler Neovaskularisation erhalten hatten.}, subject = {altersabh{\"a}ngige Makuladegeneration}, language = {de} } @phdthesis{Issing2011, author = {Issing, Sven}, title = {Correlation between Lattice Dynamics and Magnetism in the Multiferroic Manganites}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66283}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {In this thesis a systematic analysis of the correlation effects between lattice dynamics and magnetism in the Multiferroic Manganites RMnO3 with Pnma structure was conducted. For this task, Raman and FT-IR Spectroscopy were employed for an investigation of all optically accessible lattice vibrations, i.e. phonons. To study the correlation effects as well as their specific connections to symmetry and compositional properties of the Multiferroic Manganites, the polarisation and temperature dependence of the phonons were considered explicitly. In combination with lattice dynamical calculations based on Density Functional Theory, two coupling effects - Spin-Phonon Coupling and Electromagnon-Phonon Coupling - were systematically analysed.}, subject = {FT-IR-Spektroskopie}, language = {en} } @phdthesis{Pahl2011, author = {Pahl, Mario}, title = {Honeybee Cognition: Aspects of Learning, Memory and Navigation in a Social Insect}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66165}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Honeybees (Apis mellifera) forage on a great variety of plant species, navigate over large distances to crucial resources, and return to communicate the locations of food sources and potential new nest sites to nest mates using a symbolic dance language. In order to achieve this, honeybees have evolved a rich repertoire of adaptive behaviours, some of which were earlier believed to be restricted to vertebrates. In this thesis, I explore the mechanisms involved in honeybee learning, memory, numerical competence and navigation. The findings acquired in this thesis show that honeybees are not the simple reflex automats they were once believed to be. The level of sophistication I found in the bees' memory, their learning ability, their time sense, their numerical competence and their navigational abilities are surprisingly similar to the results obtained in comparable experiments with vertebrates. Thus, we should reconsider the notion that a bigger brain automatically indicates higher intelligence.}, subject = {Biene}, language = {en} } @phdthesis{Bretscher2011, author = {Bretscher, Franziska}, title = {Pr{\"a}frontale Aktivierung w{\"a}hrend einer Aufgabe zum Arbeitsged{\"a}chtnis bei Kindern mit ADHS}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66037}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Bei Kindern mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivit{\"a}tsst{\"o}rung (ADHS) konnten Defizite in der Leistung des Arbeitsged{\"a}chtnisses nachgewiesen werden. In zahlreichen funktionell bildgebenden Studien zeigte sich außerdem ein mit dem Arbeitsged{\"a}chtnis assoziierter Unterschied in der pr{\"a}frontalen Aktivierung im Vergleich zu Gesunden. Bisher wurde jedoch noch nicht n{\"a}her analysiert, ob diese Defizite von der Komponente (visuell-r{\"a}umliches (SWM) oder visuell-bildliches Arbeitsged{\"a}chtnis (OWM)) oder dem Prozess des Arbeitsged{\"a}chtnisses (untergeordnete Speichersysteme oder zentrale Exekutive) abh{\"a}ngig sind. Diese Arbeit ist die erste, die mit der funktionellen Nah-Infrarot Spektroskopie (fNIRS) das Arbeitsged{\"a}chtnis bei Kindern mit ADHS untersucht. Dabei war das Hauptziel zum einen die Replikation von Gruppenunterschieden in Verhalten und pr{\"a}frontaler Aktivierung und zum anderen die Gewinnung n{\"a}herer Informationen {\"u}ber die differentielle Auspr{\"a}gung der pr{\"a}frontalen Defizite bei ADHS. Die Stichprobe bestand aus 19 Kindern mit ADHS vom kombinierten Typ (DSM-IV) und 19 Kontrollkindern, die vergleichbar waren nach Alter (8-15 Jahre), Geschlecht, H{\"a}ndigkeit und Intelligenz. Das von uns gew{\"a}hlte Paradigma differenzierte zwischen Aufgaben zum OWM und SWM, innerhalb derer wiederum zwei prozessabh{\"a}ngige Phasen (Speicherung und Abgleich) unterschieden wurden, und enthielt zus{\"a}tzlich eine Kontrollaufgabe (CON). Die pr{\"a}frontale Aktivierung wurde mittels fNIRS {\"u}ber die Konzentrations{\"a}nderungen der Chromophoren oxygeniertes H{\"a}moglobin (O2Hb) und deoxygeniertes H{\"a}moglobin (HHb) bestimmt. Es zeigte sich ein signifikant unterschiedliches Verhalten abh{\"a}ngig von der Bedingung (CON > SWM > OWM). Eine typische pr{\"a}frontale Aktivierung des Arbeitsged{\"a}chtnisses mit der h{\"o}chsten Aktivierung im dorsolateralen pr{\"a}frontalen Kortex (DLPFC) beschr{\"a}nkte sich auf die Abgleichphase. Weder in Hinblick auf das Verhalten noch auf die pr{\"a}frontale Aktivierung konnten signifikante Gruppenunterschiede nachgewiesen werden. F{\"u}r das Nichtauftreten von Gruppenunterschieden k{\"o}nnen verschiedene m{\"o}gliche Gr{\"u}nde angef{\"u}hrt werden. Unter anderem legten explorative Analysen nahe, dass Kinder mit ADHS und gesunde Kinder unterschiedlichen Reifungsprozessen unterliegen. Auch scheint die chronische Einnahme der ADHS-Standardmedikation einen Einfluss auf die Hirnaktivit{\"a}t zu nehmen. Die Diskussion unserer Ergebnisse stellt zusammen mit der Offenlegung von Kritikpunkten an unserer sowie an vorhergehenden Studien einen wichtigen Ansatzpunkt zur Versuchsoptimierung in zuk{\"u}nftigen Arbeiten dar. Dar{\"u}ber hinaus ist weitere Forschung n{\"o}tig, um detailliertere Kenntnisse {\"u}ber den Einfluss von Alter, Reifungsprozessen, chronischer MPH-Medikation, ADHS-Subtypen und dem Aufgabendesign zu erlangen.}, subject = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom}, language = {de} } @phdthesis{Raspe2011, author = {Raspe, Matthias Eduard}, title = {Zellul{\"a}re Invasivit{\"a}t und molekulare Marker von kolonisierenden und Infektions-assoziierten Methicillin resistenten Staphylococcus aureus-Isolaten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69444}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Hintergrund: Zunehmend wird der Eigenschaft von Staphylococcus aureus als fakultativ intrazellul{\"a}rem Erreger Bedeutung zugemessen. Ein direkter Nachweis der in vivo Relevanz von fakultativ intrazellul{\"a}rem S. aureus bleibt allerdings bisher aus. Der Mechanismus zellul{\"a}rer Invasivit{\"a}t ist bekannt und korreliert mit verschiedenen molekularen Markern (spa-Typ, SCCmec-Typ und pls/Pls). In dieser Studie wurde die Zuverl{\"a}ssigkeit und Ausweitbarkeit dieser Marker getestet. Des Weiteren wurde {\"u}berpr{\"u}ft, ob sich die zellul{\"a}re Invasivit{\"a}t von kolonisierenden und Infektions-assoziierten MRSA-Isolaten unterscheidet und, ob die alleinige Bestimmung molekularer Marker in vitro die Virulenz eines Isolats in vivo abzusch{\"a}tzen vermag. Methoden:Insgesamt wurden 109 MRSA-Isolate gesammelt, molekular charakterisiert (spa-Typ, BURP-Analyse, SCCmec-Typ, pls, agr-Typ, H{\"a}molyseverhalten) und das Potential zellul{\"a}rer Invasivit{\"a}t in vitro ermittelt. Die Assoziation eines Isolates mit einer Infektion in vivo wurde nachverfolgt (93 Kolonisierer versus 16 Infektions-assoziierte-Isolate). Zus{\"a}tzlich wurde eine Referenzgruppe aus 13 S. aureus-Isolaten etabliert, die klinisch mit vergleichsweise invasiven Infektionen assoziiert waren (12 Osteomyelitis-Isolate und 1 Endokarditis-Isolat). Ergebnisse: Die bekannten molekularen Marker zellul{\"a}rer Invasivit{\"a}t korrelieren zuverl{\"a}ssig in einer Population klinischer MRSA-Isolate und lassen sich auch auf bisher nicht bekannte (spa- und SCCmec-) Typen ausweiten. Das H{\"a}molyseverhalten korrelierte nicht mit der zellul{\"a}ren Invasivit{\"a}t. Der agr-Typ wurde als weiterer molekularer Marker identifiziert. Die zellul{\"a}re Invasivit{\"a}t war unabh{\"a}ngig von der Etablierung einer Infektion in vivo (mediane Invasivit{\"a}t der Kolonisierer 100\% versus 108\% der Infektions-assoziierten Studienisolate und 110\% der externen Referenzisolate). Des Weiteren waren die molekularen Marker spa- und agr-Typ nicht in der Lage, die Virulenz eines MRSA-Isolats in vivo abzusch{\"a}tzen. Diskussion: Die zellul{\"a}re Invasivit{\"a}t klinischer MRSA-Isolate korreliert zuverl{\"a}ssig mit molekularen Markern. Allerdings verm{\"o}gen weder die zellul{\"a}re Invasivit{\"a}t, noch mit ihr assoziierte molekulare Marker die Etablierung einer Infektion in vivo vorherzusagen. Beide scheinen also als Surrogat-Parameter zur Absch{\"a}tzung der klinischen Virulenz eines Isolats ungeeignet. Zur Kl{\"a}rung der Frage, ob molekulare Marker zellul{\"a}rer Invasivit{\"a}t in anderen Abschnitten der Pathogenese von S. aureus- Infektionen eine Rolle spielen, bedarf es weiterer Studien.}, subject = {MRSA}, language = {de} } @phdthesis{Weissflog2011, author = {Weißflog, Lena}, title = {Molecular Genetics of Emotional Dysregulation in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69345}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a genetically complex childhood onset neurodevelopmental disorder which is highly persistent into adulthood. Several chromo-somal regions associated with this disorder were identified previously in genome-wide linkage scans, association (GWA) and copy number variation (CNV) studies. In this work the results of case-control and family-based association studies using a can-didate gene approach are presented. For this purpose, possible candidate genes for ADHD have been finemapped using mass array-based SNP genotyping. The genes KCNIP4, CDH13 and DIRAS2 have been found to be associated with ADHD and, in addition, with cluster B and cluster C personality disorders (PD) which are known to be related to ADHD. Most of the associations found in this work would not withstand correction for multiple testing. However, a replication in several independent populations has been achieved and in conjunction with previous evidence from linkage, GWA and CNV studies, it is assumed that there are true associations between those genes and ADHD. Further investigation of DIRAS2 by quantitative real-time PCR (qPCR) revealed expression in the hippocampus, cerebral cortex and cerebellum of the human brain and a significant increase in Diras2 expression in the mouse brain during early development. In situ hybrid-izations on murine brain slices confirmed the results gained by qPCR in the human brain. Moreover, Diras2 is expressed in the basolateral amygdala, structures of the olfactory system and several other brain regions which have been implicated in the psychopatholo-gy of ADHD. In conclusion, the results of this work provide further support to the existence of a strong genetic component in the pathophysiology of ADHD and related disorders. KCNIP4, CDH13 and DIRAS2 are promising candidates and need to be further examined to get more knowledge about the neurobiological basis of this common disease. This knowledge is essential for understanding the molecular mechanisms underlying the emergence of this disorder and for the development of new treatment strategies.}, subject = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom}, language = {en} } @phdthesis{Liebler2011, author = {Liebler, Stefan}, title = {LHC phenomenology and higher order electroweak corrections in supersymmetric models with and without R-parity}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69367}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {During the last decades the standard model of particle physics has evolved to one of the most precise theories in physics, describing the properties and interactions of fundamental particles in various experiments with a high accuracy. However it lacks on some shortcomings from experimental as well as from theoretical point of view: There is no approved mechanism for the generation of masses of the fundamental particles, in particular also not for the light, but massive neutrinos. In addition the standard model does not provide an explanation for the observance of dark matter in the universe. Moreover the gauge couplings of the three forces in the standard model do not unify, implying that a fundamental theory combining all forces can not be formulated. Within this thesis we address supersymmetric models as answers to these various questions, but instead of focusing on the most simple supersymmetrization of the standard model, we consider basic extensions, namely the next-to-minimal supersymmetric standard model (NMSSM), which contains an additional singlet field, and R-parity violating models. R-parity is a discrete symmetry introduced to guarantee the stability of the proton. Using lepton number violating terms in the context of bilinear R-parity violation and the munuSSM we are able to explain neutrino physics intrinsically supersymmetric, since those terms induce a mixing between the neutralinos and the neutrinos. Since 2009 the Large Hadron Collider (LHC) at CERN explores the new energy regime of Tera-electronvolt, allowing the production of potentially existing heavy particles by the collision of protons. Thus the near future might provide answers to the open questions of mass generation in the standard model and show hints towards physics beyond the standard model. Therefore this thesis works out the phenomenology of the supersymmetric models under consideration and tries to point out differences to the well-known features of the simplest supersymmetric realization of the standard model. In case of the R-parity violating models the decays of the light neutralinos can result in displaced vertices. In combination with a light singlet state these displaced vertices might offer a rich phenomenology like non-standard Higgs decays into a pair of singlinos decaying with displaced vertices. Within this thesis we present some calculations at next order of perturbation theory, since one-loop corrections provide possibly large contributions to the tree-level masses and decay widths. We are using an on-shell renormalization scheme to calculate the masses of neutralinos and charginos including the neutrinos and leptons in case of the R-parity violating models at one-loop level. The discussion shows the similarities and differences to existing calculations in another renormalization scheme, namely the DRbar scheme. Moreover we consider two-body decays of the form chi_j^0 -> chi_l^\pm W^\mp involving a heavy gauge boson in the final state at one-loop level. Corrections are found to be large in case of small or vanishing tree-level decay widths and also for the R-parity violating decay of the lightest neutralino chi_1^0 -> l^\pm W^\mp. An interesting feature of the models based on bilinear R-parity violation is the correlation between the branching ratios of the lightest neutralino decays and the neutrino mixing angles. We discuss these relations at tree-level and for two-body decays chi_1^0 -> l^\pm W^\mp also at one-loop level, since only the full one-loop corrections result in the tree-level expected behavior. The appendix describes the two programs MaCoR and CNNDecays being developed for the analysis carried out in this thesis. MaCoR allows for the calculation of mass matrices and couplings in the models under consideration and CNNDecays is used for the one-loop calculations of neutralino and chargino mass matrices and the two-body decay widths.}, subject = {Supersymmetrie}, language = {en} } @phdthesis{Elsaesser2011, author = {Els{\"a}sser, Dominik Martin}, title = {Indirect Search for Dark Matter in the Universe - the Multiwavelength and Multiobject Approach}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69464}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Dunkle Materie ist ein zentraler Bestandteil der modernen Kosmologie, und damit von entscheidender Bedeutung f{\"u}r unser Verst{\"a}ndnis der Strukturbildung im Universum. Das offensichtliche Fehlen von elektromagnetischer Wechselwirkung in Kombination mit unabh{\"a}ngigen Messungen der Energiedichte der baryonischen Materie {\"u}ber die H{\"a}ufigkeit der primordialen leichten Elemente weisen auf eine nicht-baryonische Natur der Dunklen Materie hin. Die Wirkung der Dunklen Materie bei der Strukturbildung zeigt weiterhin dass ihre Konstituenten kalt sind, also zum Zeitpunkt des Gleichgewichts zwischen Strahlung und Materie eine Temperatur kleine als ihre Ruhemasse aufwiesen. Generische Kandidaten f{\"u}r das Dunkelmaterie-Teilchen sind stabile, schwach wechselwirkende Teilchen mit Ruhemassen von der Gr{\"o}ßenordnung der Skala der elektroschwachen Symmetriebrechung, wie sie zum Beispiel in der Supersymmetrie bei erhaltener R-Parit{\"a}t vorkommen. Derartige Teilchen frieren auf nat{\"u}rliche Weise im fr{\"u}hen Universum mit kosmologisch relevanten Reliktdichten aus. Die fortschreitende Strukturbildung im Universum f{\"u}hrt dann zur Bildung von {\"u}berdichten Regionen, in denen die Dunkelmaterie-Teilchen wiederum in signifikantem Ausmaß annihilieren k{\"o}nnen. Dadurch w{\"u}rde ein potentiell detektierbarer Fluß von Hochenergie-Teilchen einschließlich Photonen aus den instabilen Zwischenprodukten der Annihilationsereignisse erzeugt. Die Spektren dieser Teilchen w{\"u}rden R{\"u}ckschl{\"u}sse auf die Masse und den Annihilations-Querschnitt als wichtige Gr{\"o}ßen zur mikrophysikalischen Identifikation der Dunkelmaterie-Teilchen erlauben. Darin liegt die zentrale Motivation f{\"u}r indirekte Suchen nach der Dunklen Materie. Zum gegenw{\"a}rtigen Zeitpunkt jedoch haben weder diese indirekten Suchen, noch direkte Methoden zur Suche nach elastischen Streuereignissen zwischen Dunkelmaterie-Teilchen und Atomkernen sowie Beschleunigerexperimente einen eindeutigen Nachweis von Dunkelmaterie-Teilchen erbracht. Das an sich stellt keine {\"U}berraschung dar, denn die zu erwartenden Signale sind aufgrund der schwachen Wechselwirkung der Teilchen nur von geringer Intensit{\"a}t. Im Falle der indirekten Suchen steht zu erwarten, dass selbst f{\"u}r die gr{\"o}ßten Massekonzentrationen im Universum die St{\"a}rke des Annihilationssignals der Dunklen Materie den durch astrophysikalische Quellen verursachten Untergrund nicht {\"u}berschreitet. Die M{\"o}glichkeit der sicheren Unterscheidung zwischen einem m{\"o}glichen Signal aus der Annihilation der Dunklen Materie und eben diesem Untergrund ist daher entscheidend f{\"u}r die Erfolgsaussichten der indirekten Suchen. In der vorliegenden Arbeit wird eine neuartige Suchstrategie ausgearbeitet und vorgestellt, deren zentrale Komponente die Auswahl von Beobachtungszielen aus einem breiten Massebereich, die Kontrolle der astrophysikalischen Untergr{\"u}nde, und die Einbeziehung von Daten aus mehreren Wellenl{\"a}ngenbereichen ist. Die durchgef{\"u}hrten Beobachtungen werden vorgestellt und interpretiert. Ein Ergebnis ist, dass die Unsicherheiten in Bezug auf die Verteilung der Dunklen Materie in Halos und deren individuelle Dichtestruktur, sowie in Bezug auf die m{\"o}gliche Verst{\"a}rkung des Annihilationssignales durch Substruktur, im Falle der massearmen Halos (wie zum Beispiel bei den Zwerggalaxien) gr{\"o}ßer ist als bei massereichen Halos, wie denen der Galaxienhaufen. Andererseits weisen die massereichen Halos gr{\"o}ßere Unsicherheiten in Hinblick auf die zu erwartenden rein astrophysikalischen Untergr{\"u}nde auf. Die Unsicherheiten in Bezug auf die bisher unbekannte Teilchenphysik jenseits des Standardmodells schließlich sind unabh{\"a}ngig von der Masse der beobachteten Halos. Im Zusammenspiel erm{\"o}glichen es diese unterschiedlichen Skalierungsverhalten, die globale Unsicherheit durch eine kombinierte Analyse der Beobachtungen von Halos mit verschiedenen Massen, die einen bedeutenden Teil der Masseskala abdecken, nennenswert zu reduzieren. Diese Strategie wurde im Rahmen des wissenschaftlichen Beobachtungsprogrammes des MAGIC Teleskopsystems implementiert. Es wurden Beobachtungen von Zwerggalaxien sowie des Virgo- und des Perseus-Galaxienhaufens durchgef{\"u}hrt. Die resultierenden Grenzen auf Gammastrahlung aus der Annihilation von schwach wechselwirkenden, massereichen Teilchen geh{\"o}ren zum Zeitpunkt dieser Niederschrift zu den st{\"a}rksten Grenzen aus indirekten Suchen nach der Dunklen Materie. Die so gewonnenen Grenzen auf die Annihilations-Fl{\"u}sse schr{\"a}nken einige in der Literatur diskutierte und durch aussergew{\"o}hnlich große Annihilations-Fl{\"u}sse gekennzeichnete Szenarien stark ein.}, subject = {Gammastrahlung}, language = {en} } @phdthesis{Gesser2011, author = {Gesser, Martin Benedikt Ambros}, title = {Optimierung eines Balanced Lethal Systems f{\"u}r Salmonella Typhi Ty21a}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-55740}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Das Projekt „Balanced Lethal System in Salmonella typhi Ty21a" der AG Bakterielle Tumortherapie des MSZ zielt auf die Entwicklung eines Vakzinstammes, der in der humanen Krebstherapie zum Einsatz kommen soll. Ziel dieser Arbeit war das zuvor etablierte Balanced Lethal System in Salmonella typhi Ty21a zu optimieren.}, subject = {Immuntherapie}, language = {de} } @phdthesis{Hintzsche2011, author = {Hintzsche, Henning}, title = {Gentoxizit{\"a}t nichtionisierender Strahlung - Auswirkungen von Mobilfunk- und Terahertzstrahlung auf das Genom}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-57684}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Ziel der vorliegenden Arbeit war es, zu untersuchen, ob nichtionisierende elektromagnetische Strahlung verschiedener Frequenzbereiche Genomschaden hervorrufen kann. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde eine Biomonitoring-Studie zu dieser Thematik konzipiert und durchgef{\"u}hrt. Es wurden 131 Probanden detailliert zu ihrer Mobilfunknutzung befragt. Anschließend wurden Mundschleimhautzellen entnommen und f{\"u}r eine mikroskopische Untersuchung aufbereitet und angef{\"a}rbt. In den Zellen wurden Mikrokerne und andere Kernanomalien quantifiziert. Es zeigte sich keine Erh{\"o}hung der Mikrokernfrequenz in Abh{\"a}ngigkeit von der Dauer der Mobiltelefonnutzung. Auch die anderen abgefragten Parameter hatten keinen Einfluss auf die H{\"o}he des Genomschadens. Als Positivkontrollen wurden vier Patienten, die eine lokale Strahlentherapie (ionisierende Strahlung) erhielten, eingeschlossen. Hier zeigte sich eine deutliche Erh{\"o}hung der Mikrokernfrequenz. Um festzustellen, ob die Mikrokerninduktion erst bei h{\"o}heren Leistungsflussdichten als denen, die beim Mobilfunk verwendet werden, auftritt, wurden in-vitro-Versuche durchgef{\"u}hrt, bei denen verschiedene Zelllinien einer Strahlung von 900 MHz ausgesetzt wurden. Nach Exposition und einer Postinkubationsperiode wurden die Zellen fixiert und die Mikrokernfrequenz bestimmt. Neben den Leistungen wurden hier auch die Expositionszeiten und die Postinkubationsperioden variiert. In keinem Fall konnte eine Erh{\"o}hung der Mikrokernfrequenz festgestellt werden. Insgesamt konnte ein Einfluss elektromagnetischer Strahlung auf das Genom weder am Menschen im Rahmen einer Biomonitoring-Studie noch an verschiedenen Zelllinien im Rahmen von in-vitro-Versuchen festgestellt werden. Terahertzstrahlung ist elektromagnetische Strahlung im Bereich von 0,1 bis 10 THz, d. h. sie liegt zwischen Mikrowellen und Infrarotlicht. Derzeit wird sie haupts{\"a}chlich f{\"u}r spektroskopische Untersuchungen und zur Qualit{\"a}tskontrolle im Herstellungs-prozess verschiedener Produkte verwendet. Anwendungen in der Sicherheitstechnik (z. B. Ganzk{\"o}rperscanner) und in der Medizintechnik (z. B. Bildgebung) stehen kurz vor der Markteinf{\"u}hrung bzw. sind bereits etabliert. Diese Anwendungen bringen eine Exposition der betroffenen Menschen mit sich. Außerdem wird an weiteren Techniken wie etwa der Daten{\"u}bertragung gearbeitet. Die Wirkungen auf biologische Systeme sind im Gegensatz zum Mobilfunkbereich bisher nur unzureichend untersucht. Da bisher keine vollst{\"a}ndigen Literatur{\"u}bersichten vorlagen, wurde eine umfassende Literaturrecherche durchgef{\"u}hrt. Ziel war es, alle bisher durchgef{\"u}hrten Studien zu diesem Thema aufzulisten. Um diese Datenbasis zu verbreitern wurden in-vitro-Versuche bei verschiedenen Frequenzen durchgef{\"u}hrt. Als Strahlungsquellen wurden eine Frequenzvervielfacherkaskade (0,106 THz), ein R{\"u}ckw{\"a}rtswellen-Oszillator (0,380 THz) und ein Ferninfrarot-Laser (2,520 THz) eingesetzt. Die Strahlung wurde in einen modifizierten Inkubator gef{\"u}hrt, so dass die Expositionen bei definierter Temperatur und konstantem CO2-Gehalt durchgef{\"u}hrt werden konnten. Da Terahertzstrahlung durch Wasser sehr stark absorbiert wird, sind bei einer Exposition des Menschen prim{\"a}r die obersten Hautschichten betroffen. Aus diesem Grund wurden prim{\"a}re Hautfibroblasten und HaCaT-Zellen, eine Keratinozyten-Zelllinie, als biologische Systeme verwendet. Die Zellen wurden f{\"u}r unterschiedliche Zeitperioden mit verschiedenen Leistungsflussdichten exponiert. Anschließend wurden die Zellen f{\"u}r den Comet Assay aufbereitet und analysiert. Der Comet Assay ist eine Methode zur Quantifizierung von Einzel- und Doppelstrangbr{\"u}chen der DNA. Weiterhin wurden die Zellen nach einer Postinkubationsperiode f{\"u}r den Mikrokerntest aufbereitet. Neben unbehandelten Kontrollen und Sham-Expositionen wurden auch Positivkontrollen durchgef{\"u}hrt. Es konnte keine Erh{\"o}hung der Anzahl der DNA-Strangbr{\"u}che bzw. der Mikrokernfrequenz festgestellt werden. Da bekannt war, dass im Mobilfunkbereich unter bestimmten Bedingungen St{\"o}rungen der Mitose, nicht aber Erh{\"o}hungen der Mikrokernfrequenz, auftreten, wurden Mitosest{\"o}rungen nach Exposition bei 0,106 THz untersucht. Hierzu wurden AL-Zellen f{\"u}r 30 Minuten exponiert und anschließend ohne Postinkubation direkt fixiert. Analysiert wurden St{\"o}rungen in allen Phasen der Mitose. Es zeigte sich, dass die Frequenz der St{\"o}rungen in der Pro- und Metaphase unver{\"a}ndert blieb. Die St{\"o}rungen in der Ana- und Telophase nahmen dagegen mit steigender Leistungsflussdichte zu. Insgesamt konnte im Terahertzbereich unter den gew{\"a}hlten Expositionsbedingungen kein DNA-Schaden beobachtet werden. Bei 0,106 THz konnten Mitosest{\"o}rungen als Folge der Exposition gezeigt werden. Der Zusammenhang zwischen diesen Mitosest{\"o}rungen und DNA-Sch{\"a}den, insbesondere der Mikrokerninduktion, konnte bisher nicht abschließend gekl{\"a}rt werden und bleibt Gegenstand weiterer Untersuchungen.}, subject = {Mutagenit{\"a}t}, language = {de} } @phdthesis{Gruener2011, author = {Gr{\"u}ner, Franziska}, title = {Lernstrategien und Pr{\"u}fungsangst bei Studierenden der Studieng{\"a}nge Humanmedizin und Lehramt}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-64736}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Pr{\"u}fungsangst ist in der heutigen Gesellschaft und in den Lerneinrichtungen, wie Schule und Universit{\"a}t, ein sehr relevantes Thema. So gibt jeder sechste Student im Erststudium an, sich mit Lern- und Leistungsproblemen sowie mit Pr{\"u}fungs- angst auseinanderzusetzen (17. Sozialerhebung des Deutschen Studentenwerks, 2003). Es ist von einem Zusammenhang zwischen Pr{\"u}fungsangst und Lernstrate- gien auszugehen. Die Vermittlung von Lernstrategien kann zur Pr{\"a}vention von Pr{\"u}fungsangst beitragen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, bei Studierenden den Zusammenhang zwi- schen der Auspr{\"a}gung von Pr{\"u}fungsangst und der Nutzung von Lernstrategien zu untersuchen. Zudem wurde das Ausmaß der Nutzung verschiedener Lernstrate- gien in Abh{\"a}ngigkeit von der Semesterzahl, der Studienrichtung und dem Ge- schlecht untersucht und der Bedarf bei Studierenden hinsichtlich der Vermittlung von Lernstrategien erfasst. Erg{\"a}nzend wurde der Zusammenhang von Lernstra- tegien und subjektiv wahrgenommenem Studienerfolg beschrieben. Im Rahmen einer Fragebogenuntersuchung im Sommersemester 2008 wurden Studierende der Humanmedizin und des Lehramtes der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg zum Einsatz von Lernstrategien, der Auspr{\"a}gung von Pr{\"u}fungsangst, ihrem Be- darf hinsichtlich der Vermittlung von Lernstrategien und ihrem subjektivem Studi- enerfolg befragt. Es wurden Studierende der ersten beiden Semester und ab dem achten Semester untersucht. Die Stichprobe umfasst 345 Studierende. Im Bezug auf die Strategienutzung und das Geschlecht der Studierenden konnten die Ergebnisse aus der Literatur weitgehend repliziert werden. So konnte best{\"a}tigt werden, dass Frauen in st{\"a}rkerem Ausmaß Lernstrategien einsetzen als M{\"a}nner. Bei der Untersuchung einzelner Lernstrategien konnte gezeigt werden, dass Frauen erwartungsgem{\"a}ß vermehrt die Lernstrategien „Wiederholen" „Organisati- on" und „Lernen mit Studienkollegen" einsetzen, w{\"a}hrend M{\"a}nner vermehrt die Lernstrategie „Kritisches Pr{\"u}fen" nutzen. Entgegen den Ergebnissen aus der Lite- ratur zeigte sich in der untersuchten Stichprobe kein Unterschied in der Nutzung der Lernstrategien „Elaboration" und „Kritisches Pr{\"u}fen" zwischen Studierenden in h{\"o}heren und niedrigeren Semestern. - 94 - Bez{\"u}glich des Bedarfs hinsichtlich der Vermittlung von Lernstrategien zeigte sich, dass Studierende in den Anfangssemestern und Studierende mit Pr{\"u}fungsangst einen st{\"a}rkeren Bedarf bekunden. Lehramtsstudierende {\"a}ußern in allen unter- suchten Semestern einen starken Bedarf. Insbesondere f{\"u}r die genannten Grup- pen von Studierenden sollten Angebote zur Vermittlung von Lernstrategien ge- macht werden. Bei der Untersuchung der Zusammenh{\"a}nge zwischen Studienerfolg und Pr{\"u}- fungsangst konnte gezeigt werden, dass Studierende mit starker Pr{\"u}fungsangst ihren Studienerfolg schlechter einsch{\"a}tzen als Studierende mit geringer Pr{\"u}- fungsangst. Auf Basis dieser Ergebnisse erscheint es sinnvoll, in der Praxis f{\"u}r Medizinstudie- rende vor allem in den Anfangssemestern gezielt Beratungs- und Lehrangebote anzubieten, da sie diesbez{\"u}glich einen st{\"a}rkeren Bedarf bekundet haben. F{\"u}r Lehramtsstudierende sollte hingegen eine Lernstrategievermittlung {\"u}ber das ge- samte Studium angeboten werden.}, subject = {Pr{\"u}fungsangst}, language = {de} } @phdthesis{Falkum2011, author = {Falkum, Alexander}, title = {Rechnungswesenorientierte Unternehmensbewertung - Einsatz und Eignung der kennzahlenorientierten Fundamentalanalyse bei der Erweiterung LIM-gest{\"u}tzter Bewertungsverfahren}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-54459}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Bereits in der ersten H{\"a}lfte des letzten Jahrhunderts wurden rechnungswesenorientierte Unternehmensbewertungsverfahren entwickelt. Insbesondere ist in diesem Zusammenhang der auf den Theorien von Preinreich (1937) und L{\"u}cke (1955) zur{\"u}ckzuf{\"u}hrende Residualgewinnansatz zu nennen, bei dem sich der Unternehmenswert aus dem Buchwert des Eigenkapitals und dem Barwert der zuk{\"u}nftig erwarteten Residualgewinne zusammensetzt. Darauf aufbauend entwickelte Ohlson im Jahre 1995 ein analytisches Bewertungsmodell, welches das zuk{\"u}nftige Verhalten der periodischen Residualgewinne anhand eines linear-autoregressiven Informationsverarbeitungsprozesses beschreibt. Durch die Einbindung dieses sog. linearen Informationsmodells (LIM) ist es m{\"o}glich, zuk{\"u}nftige Residualgewinne praktisch unabh{\"a}ngig von unsicheren Prognosen ausschließlich mit Hilfe vergleichsweiser einfacher {\"o}konometrischer Verfahren zu bestimmen. Neben den Residualgewinn enth{\"a}lt das Ohlson Modell noch eine weitere Bewertungsvariable, die sog. "anderen Informationen", welche zwar wertrelevante Informationen außerhalb der Rechnungslegung ber{\"u}cksichtigen soll, allerdings nicht n{\"a}her von Ohlson spezifiziert wird. Eine Vielzahl von empirischen Untersuchungen zum Ohlson Modell und zu Weiterentwicklungen des Ohlson Modells verdeutlicht jedoch in der Folge, dass deren Implementierung in der Praxis regelm{\"a}ßig zu erheblichen Problemen f{\"u}hrt. Zum einen liegt den Verfahren eine signifikante Unterbewertungsproblematik zu Grunde und zum anderen wird durch die regelm{\"a}ßige Einbindung von Analystenvorhersagen zur rechnerischen Bestimmung der „anderen Informationen" nach Auffassung des Verfassers das Objektivit{\"a}tspostulat LIM-gest{\"u}tzter Bewertungsmodelle verletzt. Aufbauend auf einer eingehenden Analyse bisheriger Untersuchungen zu o.g. Modellen werden daher zun{\"a}chst allgemeine Kriterien f{\"u}r eine optimierte Modellierung der Struktur der linearen Informationsmodelle entwickelt und anschließend in die Entwicklung eines eigenen Unternehmensbewertungsmodells transformiert. Um zudem s{\"a}mtliche subjektive Einflussnahme auf die Gestaltung und H{\"o}he der "anderen Informationen" zu eliminieren, werden die "anderen Informationen" nicht mehr auf Basis wie auch immer ermittelter subjektiver Analystenvorhersagen bestimmt, sondern durch einen zielgerichteten Einsatz von f{\"u}nf makro{\"o}konomischen und f{\"u}nf unternehmensspezifischen Kennzahlen der Fundamentalanalyse substituiert. In der empirischen Studie werden insgesamt 118 deutsche Unternehmen des CDAX aus insgesamt elf Branchen in einem Zeitraum von 1980 bis 2003 mit dem Median als prim{\"a}r verwendete Messgr{\"o}ße ber{\"u}cksichtigt. {\"U}ber empirische Regressionsuntersuchungen werden dann entsprechend branchenspezifisch strukturierte Bewertungsmodelle entworfen. Mit der retrograden Ermittlung der "anderen Informationen" wird ausgehend vom empirisch ermittelten Unternehmensmarktwert gem{\"a}ß den gesetzten Modellpr{\"a}missen rechnerisch auf den nicht durch Rechnungslegung erkl{\"a}rten Wertbeitrag der "anderen Informationen" geschlossen. Diese rekursiv ermittelten Werte dienen somit als Maßstab f{\"u}r die "richtige" Wertbeimessung der "anderen Informationen" und damit als Grundlage f{\"u}r die rechnerische Bestimmung der branchenspezifischen Bestimmungsmodelle f{\"u}r die „anderen Informationen". Die mit Hilfe der branchenspezifischen Kennzahlenmodelle generierten Unternehmenswerte liegen dabei sowohl im Durchschnitt als auch im Median n{\"a}her am tats{\"a}chlichen Unternehmenswert als bei Ausblendung der "anderen Informationen" und bei Verwendung von Analystenvorhersagen. Damit liefert der Einsatz der in dieser Untersuchung neu eingef{\"u}hrten, branchenspezifischen Modelle gegen{\"u}ber den traditionellen Modellen {\"u}berlegene Resultate. Zudem wird festgestellt, dass die auf Basis der Kennzahlenmodelle ermittelten Unternehmenswerte weniger schwanken als bei Verwendung von Analystenvorhersagen. Trotz einer mit dieser Arbeit erreichten verbesserten Abbildungf{\"a}higkeit der "anderen Informationen" erachtet der Verfasser dieser Arbeit das Konzept der LIM-gest{\"u}tzten Unternehmensbewertung aufgrund der festgestellten M{\"a}ngel im Zuge der praktischen Umsetzung den heute gebr{\"a}uchlichen Bewertungsverfahren wie z.B. dem DCF oder dem Ertragswertverfahren als noch immer deutlich unterlegen.}, subject = {Rechnungswesen}, language = {de} } @phdthesis{Ziegler2011, author = {Ziegler, Birgit}, title = {Impfverhalten bei Fr{\"u}hgeborenen mit einem Geburtsgewicht unter 1500 Gramm - eine deutschlandweite Erhebung im Alter von 2 Jahren}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-64818}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Fr{\"u}hgeborene Kinder haben ein erh{\"o}htes Risiko f{\"u}r impfpr{\"a}ventable Erkrankungen. Von der STIKO wird explizit empfohlen, sehr und extrem Fr{\"u}hgeborene fr{\"u}hzeitig nach ihrem chronologischen Alter, also nach dem gleichen Impfplan, der auch f{\"u}r Reifgeborene gilt, zu impfen. Studien aus den USA oder der Schweiz konnten zeigen, dass Impfungen bei dieser Risikopopulation h{\"a}ufig versp{\"a}tet durchgef{\"u}hrt werden. F{\"u}r Deutschland gab es hierf{\"u}r bisher keine Daten. In der hier vorliegenden Pilotstudie wird das Impfverhalten bei 332 extrem und sehr Fr{\"u}hgeborenen deutschlandweit im Alter von mind. 2 Jahren analysiert. Die Grundimmunisierungen mit dem 5 - bzw. 6-fach Impfstoff sowie mit dem Pneumokokkenimpfstoff wurden konsequent durchgef{\"u}hrt, w{\"a}hrend die Auffrischimpfungen im 2. Lebensjahr deutlich seltener erfolgten. Ein {\"a}hnliches Impfverhalten zeigte sich auch bei den MMR(V)-Impfungen mit einer deutlich verminderten Compliance bei der Auffrischimpfung. Nur bei einem der 332 erfassten Kinder kam es zu einer schweren Nebenwirkung mit Bradykardie und Abfall der Sauerstoffs{\"a}ttigung. Insgesamt zeigte sich v.a. ein Defizit bei der Durchf{\"u}hrung der Auffrischimpfungen und bei der rechtzeitigen Applikation der Impfungen bei diesem speziellen Risikokollektiv.}, subject = {mpfungen bei extrem und sehr fr{\"u}h Geborenen}, language = {de} } @phdthesis{Fackelmann2011, author = {Fackelmann, Stefanie}, title = {Langzeitkorrelation evozierter Potentialparameter mit dem klinischen Verlauf bei Patienten mit Multipler Sklerose}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-64840}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Evozierte Potenziale werden bereits als Hilfsmittel zur Diagnosestellung der Multiplen Sklerose herangezogen. Das Spektrum der Verl{\"a}ufe der Erkrankung ist sehr unterschiedlich. Ziel der Studie war es, zu pr{\"u}fen, ob visuell (VEP), somatosensibel (SEP) und Magnet- (MEP) evozierte Potentiale durch das Aufdecken klinisch noch stummer L{\"a}sionen eine prognostische Bedeutung haben. Es wurden 94 Patienten bei Erstvorstellung sowie zum 5-Jahres- und 10-Jahresverlaufszeitpunkt untersucht. Es wurde ein Zusammenhang von MEP- und SEP-Scores mit dem sp{\"a}teren Behinderungsgrad, gemessen in Form der EDSS nach f{\"u}nf und zehn jahren gefunden, sofern die elektrophysiologischen Untersuchungen in den ersten beiden Jahren nach Erstmanifestation klinischer Symptome durchgef{\"u}hrt worden waren (Gruppe 1, 44 Patienten). F{\"u}r Gruppe 2 (50 Patienten), deren Erstuntersuchung sp{\"a}ter im Verlauf stattgefunden hatte (im Mittel 9,6a) konnte keine prognostische Bedeutung gesehen werden. Die Durchf{\"u}hrung multimodaler evozierter Potenziale ist kann somit eine Hilfestellung zur fr{\"u}hzeitigen Therapieentscheidung geben.}, subject = {Multiple Sklerose}, language = {de} } @phdthesis{Hofmann2011, author = {Hofmann, Anke Katrin}, title = {Ex vivo Expansion von endothelialen Vorl{\"a}uferzellen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-64878}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {EINF{\"U}HRUNG: Endotheliale Vorl{\"a}uferzellen (EPCs) k{\"o}nnen in vivo aus dem Knochenmark in die periphere Blutzirkulation mobilisiert und gezielt zu isch{\"a}mischem Gewebe oder Gef{\"a}ßl{\"a}sionen rekrutiert werden. Im Zielgewebe differenzieren EPCs in situ zu reifen Endothelzellen und tragen auf diese Weise zur Neovaskularisation und Endothelregeneration bei. Der therapeutische Einsatz von EPCs ist durch die geringe Zellzahl limitiert, die aus dem Blut eines Patienten gewonnen werden kann. Folglich ist ein Verfahren zur ex vivo Expansion von EPCs erforderlich. Das Cystein-reiche Protein 61 (CYR61) ist ein matrizellul{\"a}res Signalprotein der CCN-Familie, das in vitro in der Lage ist die Proliferation, Migration und Adh{\"a}sion von Endothelzellen zu steigern. In vivo ist CYR61 im Rahmen von Geweberegeneration und Neovaskularisation verst{\"a}rkt exprimiert. Die Beteiligung von EPCs und CYR61 an der Blutgef{\"a}ßbildung legt eine m{\"o}gliche Interaktion dieser beiden angiogenetischen Faktoren nahe. In dieser Arbeit wurde der Frage nachgegangen, ob CYR61 ein potenter Stimulator der ex vivo Expansion von EPCs ist, ohne dabei den Ph{\"a}notyp der Zellen zu ver{\"a}ndern. MATERIAL UND METHODEN: Das rekombinante CYR61-Protein wurde in Insektenzellen als Fusionsprotein mit der Fc-Dom{\"a}ne des humanen IgG exprimiert und affinit{\"a}tschromatographisch aufgereinigt. Mononukle{\"a}re Zellen des peripheren ven{\"o}sen Blutes von adulten humanen Spendern wurden mittels Dichtegradientenzentrifugation isoliert und anschließend mit einem f{\"u}r die Selektion von EPCs geeigneten Grundmedium in vitro kultiviert. Vom 2. Kulturtag an wurde das Grundmedium mit CYR61 supplementiert. Die Kontrollzellen wurden in reinem oder mit Fc-tag supplementiertem Grundmedium kultiviert. Das Wachstum und die Entwicklung der Zellen wurden {\"u}ber die gesamte Kulturdauer hinweg beobachtet und fotografiert. Die Zellproliferation wurde mittels Zellz{\"a}hlung quantifiziert. Zudem wurden die Zellen mittels FACS-Analyse und immunhistochemischer F{\"a}rbung bez{\"u}glich der Expression charakteristischer Oberfl{\"a}chenmarker ph{\"a}notypisch analysiert. ERGEBNISSE: Die in vitro Kultur von aus dem Blut isolierten EPCs unter CYR61-Supplementierung f{\"u}hrte zu einer konzentrationsabh{\"a}ngigen Steigerung der Zellproliferation, im Konzentrationsbereich von 0,05 bis 1,5µg/ml CYR61. Die Behandlung von EPCs mit 0,5µg/ml CYR61 f{\"u}hrte zu einer durchschnittlich 4,1-fachen Zellzahlzunahme im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollzellen. Die FACS-Analysen und immunhistochemischen F{\"a}rbungen ergaben ein f{\"u}r EPCs charakteritisches Oberfl{\"a}chenmarkerexpressionsprofil der Zellen. Sowohl die mit CYR61 behandelten als auch die unbehandelten Kontrollzellen zeigten eine identische EPC-typische Markerexpression, wodurch gezeigt werden konnte, dass der Ph{\"a}notyp der EPCs von der Behandlung mit CYR61 unbeeinflusst bleibt. SCHLUSSFOLGERUNG: Folglich ist CYR61 ein potenter Stimulator der ex vivo Expansion von aus dem peripheren humanen Blut isolierten EPCs. Dieses Ergebnis legt eine m{\"o}gliche Verwendung von ex vivo unter CYR61 Behandlung expanierten EPCs zur Stimulation von Neovaskularisation und Endothelregeneration nahe. Derartige neue Zell-basierte therapeutische Strategien k{\"o}nnten dazu beitragen beispielsweise die Behandlung der isch{\"a}mischen Herzkrankheit, die Knochenregeneration oder die Vaskularisierung von mittels Tissue Engineering hergestellten Gewebekonstrukten zu verbessern.}, subject = {Vaskularisation}, language = {de} } @phdthesis{Schwartz2011, author = {Schwartz, Alexandra}, title = {Mathematical Programs with Complementarity Constraints: Theory, Methods and Applications}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-64891}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {The subject of this thesis are mathematical programs with complementarity conditions (MPCC). At first, an economic example of this problem class is analyzed, the problem of effort maximization in asymmetric n-person contest games. While an analytical solution for this special problem could be derived, this is not possible in general for MPCCs. Therefore, optimality conditions which might be used for numerical approaches where considered next. More precisely, a Fritz-John result for MPCCs with stronger properties than those known so far was derived together with some new constraint qualifications and subsequently used to prove an exact penalty result. Finally, to solve MPCCs numerically, the so called relaxation approach was used. Besides improving the results for existing relaxation methods, a new relaxation with strong convergence properties was suggested and a numerical comparison of all methods based on the MacMPEC collection conducted.}, subject = {Zwei-Ebenen-Optimierung}, language = {en} } @phdthesis{Baumann2011, author = {Baumann, Andreas}, title = {Charge Transport and Recombination Dynamics in Organic Bulk Heterojunction Solar Cells}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-64915}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {The charge transport in disordered organic bulk heterojunction (BHJ) solar cells is a crucial process affecting the power conversion efficiency (PCE) of the solar cell. With the need of synthesizing new materials for improving the power conversion efficiency of those cells it is important to study not only the photophysical but also the electrical properties of the new material classes. Thereby, the experimental techniques need to be applicable to operating solar cells. In this work, the conventional methods of transient photoconductivity (also known as "Time-of-Flight" (TOF)), as well as the transient charge extraction technique of "Charge Carrier Extraction by Linearly Increasing Voltage" (CELIV) are performed on different organic blend compositions. Especially with the latter it is feasible to study the dynamics, i.e. charge transport and charge carrier recombination, in bulk heterojunction (BHJ) solar cells with active layer thicknesses of 100-200 nm. For a well performing organic BHJ solar cells the morphology is the most crucial parameter finding a trade-off between an efficient photogeneration of charge carriers and the transport of the latter to the electrodes. Besides the morphology, the nature of energetic disorder of the active material blend and its influence on the dynamics are discussed extensively in this work. Thereby, the material system of poly(3-hexylthiophene-2,5-diyl) (P3HT) and [6,6]-phenyl-C61 butyric acid methyl ester (PC61BM) serves mainly as a reference material system. New promising donor or acceptor materials and their potential for application in organic photovoltaics are studied in view of charge dynamics and compared with the reference system. With the need for commercialization of organic solar cells the question of the impact of environmental conditions on the PCE of the solar cells raises. In this work, organic BHJ solar cells exposed to synthetic air for finite duration are studied in view of the charge carrier transport and recombination dynamics. Finally, within the framework of this work the technique of photo-CELIV is improved. With the modified technique it is now feasible to study the mobility and lifetime of charge carriers in organic solar cells under operating conditions.}, subject = {Photovoltaik}, language = {en} } @phdthesis{Muehlfelder2011, author = {M{\"u}hlfelder, Melanie}, title = {Protektive kardiovaskul{\"a}re Effekte weiblicher Sexualsteroide - Estrogenrezeptoren reduzieren den Aldosteron-induzierten oxidativen Stress in glatten Gef{\"a}ßmuskelzellen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-64943}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Reaktive Sauerstoffspezies (ROS, engl. reactive oxygen species) sind hochreaktive Biomolek{\"u}le, die in geringen Konzentrationen ubiquit{\"a}r als Produkte des normalen zellul{\"a}ren Metabolismus entstehen. Zum Schutz vor irreversiblen oxidativen Sch{\"a}digungen durch diese Molek{\"u}le, besitzt der Organismus antioxidative Enzyme und nicht-enzymatische Antioxidantien, die ROS neutralisieren. Eine pathophysiologische Zunahme der Generierung und Freisetzung von ROS und/oder verminderte zellul{\"a}re Abwehrmechanismen gegen diese k{\"o}nnen, in Folge einer gest{\"o}rten Redox-Hom{\"o}ostase, zur Ausbildung des sog. „oxidativen Stresses" f{\"u}hren, der unter anderem mit einer Reihe kardiovaskul{\"a}rer Erkrankungen assoziiert ist. Das Steroidhormon Aldosteron (ALDO), das der Gruppe der Mineralocorticoide angeh{\"o}rt, besitzt f{\"u}r den Wasser- und Elektrolythaushalt eine essentielle Bedeutung. Als Agonist bindet ALDO an Mineralocorticoidrezeptoren (MR) in der Niere und im Kolon und stimuliert unter physiologischen Bedingungen {\"u}ber die Aktivierung des MR die renale R{\"u}ckresorption von Natriumionen und Wasser. Epidemiologische Studien sowie in vitro und in vivo Untersuchungen konnten einen kausalen Zusammenhang zwischen erh{\"o}hten ALDO-Serumwerten und/oder einer disproportional erh{\"o}hten MR-Aktivierung und einer gesteigerten ROS-Generierung im Herz-Kreislaufsystem belegen. Im Gegensatz zu ALDO besitzt das Sexualsteroid 17β-Estradiol (E2) protektive kardiovaskul{\"a}re Effekte. E2 fungiert {\"u}ber zwei intrazellul{\"a}re Estrogenrezeptor (ER)-Subtypen, ERα und ERβ, die nach ligandabh{\"a}ngiger Aktivierung als nukle{\"a}re Transkriptionsfaktoren die Expression spezifischer Zielgene regulieren. Neben ER-vermittelten vasodilatatorischen und antiinflammatorischen Wirkungen innerhalb der Blutgef{\"a}ße und des Myokards besitzt E2 unter anderem auch antioxidative Eigenschaften und das Potential die zellul{\"a}re Redox-Hom{\"o}ostase g{\"u}nstig zu beeinflussen. Auf Grund dieser Befunde wurde die Hypothese aufgestellt, dass E2 {\"u}ber einen ER-vermittelten Mechanismus dem ALDO-induzierten oxidativen Stress in glatten Gef{\"a}ßmuskelzellen der Ratte (PRSMC, f{\"u}r engl. primary rat smooth muscle cells) entgegenwirkt. Zus{\"a}tzlich sollte durch die Supplementation des ERα-spezifischen Agonisten 16α-LE2 und des ERβ-spezifischen Agonisten 8β-VE2 zu ALDO-behandelten Zellen untersucht werden, ob die beiden ER-Subtypen redundante, spezifische oder gegens{\"a}tzliche Effekte bez{\"u}glich der aufgestellten Hypothese, besitzen. Durch F{\"a}rbungen hormonbehandelter PRSMC mit dem ROS-sensitiven Fluoreszenzfarbstoff Dihydroethidium (DHE) und anschließender Quantifizierung der DHE-Fluoreszenzintensit{\"a}t konnte best{\"a}tigt werden, dass der ALDO-induzierte oxidative Stress durch die Kosupplementation von E2, 16α-LE2 und 8β-VE2 {\"u}ber einen ERα- und ERβ-vermittelten Mechanismus signifikant reduziert werden kann. Des Weiteren konnte im Verlauf dieser Arbeit belegt werden, dass die intrazellul{\"a}re Konzentration des Reduktions{\"a}quivalents Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat in seiner reduzierten Form (NADPH) in ALDO+E2-, ALDO+16α-LE2- und ALDO+8β-VE2-behandelten PRSMC im Vergleich zu nur mit ALDO-behandelten Zellen signifikant erh{\"o}ht ist. Ferner konnte in {\"U}bereinstimmung mit diesen Ergebnissen gezeigt werden, dass die Kosupplementation von NADPH zu ALDO-behandelten Zellen, die DHE Oxidation in diesen Zellen signifikant unterbindet. Mittels Western Blot Analysen und Enzymaktivit{\"a}tsassays hormonbehandelter PRSMC ließ sich schließlich nachweisen, dass ALDO die Enzymaktivit{\"a}t und Proteinexpression des NADPH generierenden Enzyms Glukose-6-phosphat Dehydrogenase (G6PDH) supprimiert. Weiter konnte innerhalb dieser Arbeit erstmalig best{\"a}tigt werden, dass E2 die Suppression der G6PDH-Aktivit{\"a}t durch ALDO unterbindet und die Enzymaktivit{\"a}t dieses Proteins wieder auf den basalen Wert anhebt. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass E2 der ALDO-induzierten lokalen ROS-Generierung in PRSMC ER-vermittelt entgegenwirkt. Der zugrunde liegende Mechanismus dieses Effekts basiert auf einer Aufrechterhaltung der G6PDH-Enzymaktivit{\"a}t, wodurch die Bioverf{\"u}gbarkeit des Reduktions{\"a}quivalents NADPH, das eine Schl{\"u}sselrolle im zellul{\"a}ren antioxidativen System spielt, gew{\"a}hrleistet wird.}, subject = {Kardiovaskul{\"a}res System}, language = {de} } @phdthesis{Pfister2011, author = {Pfister, Dagmar}, title = {Vor- und fr{\"u}hgeschichtliche Besiedelung im {\"o}stlichen Unterfranken von der {\"a}ltesten Linienbandkeramik bis zum Ende der r{\"o}mischen Kaiserzeit}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-105521}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {In der Arbeit wurde die Besiedelung eines k{\"u}nstlich begrenzten Kleinraumes in seinen Beziehungen zu Landschaft und Umwelt diachron {\"u}ber 60 Jahrhunderte seit der Sesshaftwerdung untersucht. Im Mittelpunkt standen Siedlungen, die vor allem anhand von Lesefunden mit Methoden der geographischen Landesforschung erforscht wurden. Zus{\"a}tzlich wurden mehrphasige Siedlungen im allgemeinen und mehrphasige Siedlungen der Linienbandkeramik hinsichtlich ihrer Einstufung als "Zentraler Ort" untersucht. Neben dem Gesamtuntersuchungsgebiet wurden zus{\"a}tzlich drei Kleinregionen in ihrer Beziehung zu drei Flusslandschaften betrachtet. Hierbei zeigte sich bereits in der fr{\"u}hen Linienbandkeramik eine Regionalisierung mit enger Bindung an das Flusssystem, bestehend aus jeweils zwei B{\"a}chen. Außerdem wurden zwei in Fl{\"a}che und Forschungsstand vergleichbare Kleinstregionen miteinander verglichen, die sich hinsichtlich des geologischen Untergrundes unterscheiden. Hierbei wurde festgestellt, dass stichbandkeramische Siedlungen immer dort gegr{\"u}ndet wurden, wo bereits lange pers{\"o}nliche Beziehungen mit Siedlungen der j{\"u}ngeren Linienbandkeramik (ausweislich der Funde) bestanden hatten. Die ostunterfr{\"a}nkische Altsiedellandschaft weist ein analoges Pr{\"a}ferenzverhalten bei der Wohnplatzwahl und eine {\"a}hnliche Siedlungsdynamik wie benachbarte Vergleichsr{\"a}ume auf. Abweichungen fallen vor allem in der {\"a}lteren Lat{\`e}nezeit auf. Besondere kleinr{\"a}umige Verhaltensprofile lassen sich nur bei Einzelfallpr{\"u}fung verstehen, wobei auch nicht mehr auszumachende Unterschiede im Naturraum und spirituelle oder kulturelle Aspekte zu beachten sind}, subject = {Siedlungsarch{\"a}ologie}, language = {de} } @phdthesis{May2011, author = {May, Frauke}, title = {The role of the (hem)ITAM-coupled receptors C-type lectin-like receptor 2 (CLEC-2) and Glycoprotein (GP) VI for platelet function: in vitro and in vivo studies in mice}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65383}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die Thrombozytenaktivierung und -adh{\"a}sion sowie die nachfolgende Thrombusbildung ist ein essentieller Prozess in der prim{\"a}ren H{\"a}mostase, der aber auch irreversible Gef{\"a}ßverschl{\"u}sse und damit Herzinfarkt oder Schlaganfall verursachen kann. Erst k{\"u}rzlich wurde beschrieben, dass der C-type lectin-like receptor 2 (CLEC-2) auf der Thrombozytenoberfl{\"a}che exprimiert wird, jedoch wurde f{\"u}r diesen Rezeptor noch keine Funktion in den Prozessen der H{\"a}mostase und Thrombose gezeigt. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle von CLEC-2 in der Thrombozytenfunktion und Thrombusbildung im Mausmodel untersucht. In dem ersten Teil dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Behandlung von M{\"a}usen mit dem neu generierten monoklonalen Antik{\"o}rper INU1, der gegen murines CLEC-2 gerichtet ist, zu dem vollst{\"a}ndigen und hochspezifischen Verlust des Rezeptors in zirkulierenden Thrombozyten f{\"u}hrte, ein Prozess, der als „Immundepletion" bezeichnet wird. Die CLEC-2-defizienten Thrombozyten waren nicht mehr durch den CLEC-2-spezifischen Agonisten Rhodozytin aktivierbar, w{\"a}hrend die Aktivierung durch alle anderen getesteten Agonisten nicht beeintr{\"a}chtigt war. Dieser selektive Defekt f{\"u}hrte unter Flussbedingungen ex vivo zu stark verminderter Aggregatbildung der Thrombozyten. Außerdem zeigten in vivo-Thrombosestudien, dass die gebildeten Thromben instabil waren und vermehrt embolisierten. Infolgedessen war die CLEC-2 Defizienz mit einem deutlichen Schutz vor arterieller Thrombose verbunden. Außerdem ließ die in INU1-behandelten M{\"a}usen beobachtete variable Verl{\"a}ngerung der Blutungszeit auf einen moderaten h{\"a}mostatischen Defekt schließen. Diese Ergebnisse zeigen zum ersten Mal, dass CLEC-2 in vitro und in vivo signifikant zur Thrombusstabilit{\"a}t beitr{\"a}gt und eine essentielle Rolle in der H{\"a}mostase und arteriellen Thrombose spielt. Daher stellt CLEC-2 eine potentiell neue antithrombotische Zielstruktur dar, die in vivo inaktiviert werden kann. Diese in vivo-Herabregulierung von Thrombozytenoberfl{\"a}chenrezeptoren k{\"o}nnte einen vielversprechenden Ansatz f{\"u}r zuk{\"u}nftige antithrombotische Therapien darstellen. Der zweite Teil dieser Arbeit behandelte den Effekt einer Doppelimmundepletion der immunoreceptor tyrosine-based activation motiv (ITAM)- und hemITAM-gekoppelten Rezeptoren Glykoprotein (GP) VI und CLEC-2 auf H{\"a}mostase und Thrombose mittels einer Kombination der GPVI- beziehungsweise CLEC-2-spezifischen Antik{\"o}rper JAQ1 und INU1. Eine Einzeldepletion von GPVI oder CLEC-2 in vivo beeintr{\"a}chtigte nicht die Expression und Funktion des jeweils anderen Rezeptors. Eine gleichzeitige Behandlung mit beiden Antik{\"o}rpern f{\"u}hrte jedoch zu dem nachhaltigen Verlust der GPVI- und CLEC-2-vermittelten Signale in Thrombozyten, w{\"a}hrend andere Signalwege nicht betroffen waren. Im Gegensatz zu den Einzeldefizienzen, wiesen die GPVI/CLEC-2 doppeldefizienten M{\"a}use einen schwerwiegenden Blutungsph{\"a}notyp auf. Außerdem f{\"u}hrte die Behandlung zu einer starken Beeintr{\"a}chtigung der arteriellen Thrombusbildung, die die Effekte der Einzeldefizienzen weit {\"u}bertraf. Von Bedeutung ist auch, dass gleiche Ergebnisse in Gp6-/- M{\"a}usen gefunden wurden, die mittels INU1-Behandlung CLEC-2-depletiert wurden. Dies veranschaulicht, dass der Blutungsph{\"a}notyp nicht durch Sekund{\"a}reffekte der kombinierten Antik{\"o}rperbehandlung hervorgerufen wurde. Diese Daten deuten darauf hin, dass GPVI und CLEC-2 sowohl unabh{\"a}ngig voneinander als auch gleichzeitig in vivo von der Thrombozytenoberfl{\"a}che herabreguliert werden k{\"o}nnen und lassen unerwartete redundante Funktionen der beiden Rezeptoren in H{\"a}mostase und Thrombose erkennen. Da beide Rezeptoren, GPVI und CLEC-2, als neue antithrombotische Zielstrukturen diskutiert werden, k{\"o}nnten diese Ergebnisse wichtige Auswirkungen auf die Entwicklung von anti-GPVI oder anti-CLEC-2-basierenden Antithrombotika haben.}, subject = {Thrombozyt}, language = {en} } @phdthesis{Donat2011, author = {Donat, Ulrike}, title = {Detektion und Therapie von Metastasen des humanen Prostatakarzinoms durch das onkolytische Vaccinia-Virus GLV-1h68}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-56421}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Zurzeit sterben j{\"a}hrlich ca. 11.000 M{\"a}nner in Deutschland am Prostatakarzinom. Damit stellt dies die zweith{\"a}ufigste Krebstodesursache von M{\"a}nnern dar. Da das Prostatakarzinom h{\"a}ufig asymptomatisch verl{\"a}uft, wird die Erkrankung oftmals erst so sp{\"a}t erkannt, dass zum Zeitpunkt der Diagnose bereits eine Metastasierung stattgefunden hat. Durch metastasierende Prostatakarzinomzellen werden Lymphknoten, Knochen und Lungen befallen. Es sind zwei unterschiedliche Verbreitungsarten von metastasierenden Tumorzellen beschrieben. Zum einen kann eine Migration {\"u}ber Lymphgef{\"a}ße erfolgen, ein Prozess der als lymphatische Metastasierung bezeichnet wird. Zum anderen k{\"o}nnen Tumorzellen {\"u}ber das Blutsystem im K{\"o}rper zirkulieren: die h{\"a}matogene Metastasierung. In dieser Arbeit wurde die lymphatische Metastasierung der humanen Prostatakarzinomzellline PC-3 im Detail analysiert und Teilaspekte der h{\"a}matogenen Verteilung untersucht. Ausgangspunkt der Untersuchungen bildete die Vergr{\"o}ßerung lumbaler und renaler Lymphknoten in PC-3-Tumor-tragenden M{\"a}usen 60 Tage nach der Implantation von PC-3-Zellen. Es wurde daraufhin der zeitliche Verlauf der Vergr{\"o}ßerung untersucht und festgestellt, dass sowohl das Volumen als auch die Anzahl vergr{\"o}ßerter Lymphknoten von Woche zu Woche nach Implantation der PC-3-Tumore zunehmen. Anschließend wurden alle vergr{\"o}ßerten Lymphknoten bez{\"u}glich des Vorhandenseins von metastasierenden humanen PC-3-Zellen in den M{\"a}usen untersucht. Dies geschah mit Hilfe einer RT-PCR unter Verwendung von Primern f{\"u}r humanes β-Aktin. Sechs Wochen nach Implantation konnten in 90 \% der vergr{\"o}ßerten Lymphknoten PC-3-Zellen nachgewiesen werden. Weiterhin wurde durch lentivirale Transduktion das Gen f{\"u}r das rot fluoreszierende Protein (RFP) in die PC-3-Zellen inseriert, wodurch eine Visualisierung dieser Zellen in der Maus erm{\"o}glicht wurde. Es konnten metastasierende PC-3-RFP-Zellen in lumbalen und renalen Lymphknoten PC-3-RFP-Tumor-tragender M{\"a}use nachgewiesen werden. Ebenso konnte mittels RFP gezeigt werden, dass die Lymphknotenmetastasierung in Abh{\"a}ngigkeit von der Lokalisation des PC-3-RFP-Tumors erfolgt. Es kam zur Metastasierung jener Lymphknoten, in deren Einzugsgebiet sich der PC-3-Tumor befand. Es wurde eine PC-3-RFP-Zellmigration zwischen lumbalen und renalen Lymphknotenmetastasen nachgewiesen und bei immunhistologischen Untersuchungen stellte sich heraus, dass PC-3-RFP-Zellen tats{\"a}chlich in lymphatischen Bahnen zwischen lumbalen und renalen Lymphknotenmetastasen migrieren. Außerdem wurde gezeigt, dass es von Woche zu Woche nach Implantation von PC-3-Zellen zu einer Zunahme der Anzahl von Lymphgef{\"a}ßen in PC-3-Tumoren kommt. Die Zunahme der Lymphgef{\"a}ßdichte korrelierte hierbei positiv mit der Bildung von Lymphknotenmetastasen. Es konnten weiterhin neben Lymphknotenmetastasen h{\"a}matogene Mikrometastasen in den Lungen PC-3-RFP-Tumor-tragender M{\"a}use beobachtet werden. Da die Haupttodesursache von Prostatakarzinompatienten in der Bildung von Metastasen liegt, ist es von herausragender Bedeutung eine effektive Therapie gegen lymphatische und h{\"a}matogene Metastasen zu entwickeln. Aus diesem Grund erlangt die onkolytische Virustherapie große Bedeutung. Deshalb wurde als zweiter Aspekt in dieser Arbeit der Einfluss des onkolytischen Vaccinia-Virus GLV-1h68 auf den Prozess der PC-3-Zellmetastasierung untersucht. Dabei konnte zun{\"a}chst gezeigt werden, dass GLV-1h68 in der Lage ist, erfolgreich sowohl migrierende PC-3-Zellen als auch metastasierende PC-3-Zellen in Lymphknoten zu kolonisieren. In der Folge wurde deshalb ein m{\"o}glicher Metastasen-inhibierender Effekt von GLV-1h68 untersucht. Hierbei stellte sich heraus, dass GLV-1h68 drei Wochen nach intraven{\"o}ser Injektion eine signifikante Reduktion der Anzahl der f{\"u}r PC-3-Zellen positiven Lymphknoten bewirkt. Des Weiteren konnte ein inhibierender Effekt von GLV-1h68 auf die im Blut zirkulierenden PC-3-Zellen und auf h{\"a}matogene Metastasen in den Lungen beobachtet werden. Durch intraven{\"o}se Injektion von GLV-1h68 in PC-3-RFP-Tumor-tragenden M{\"a}usen konnte gezeigt werden, dass es zu einer pr{\"a}ferentiellen Virus-Kolonisierung der Lymphknotenmetastasen im Vergleich zu den Tumoren kommt. Auch nach intraperitonealer und intratumoraler Injektion von GLV-1h68 konnte eine pr{\"a}ferentielle Virus-Kolonisierung der Lymphknotenmetastasen gezeigt werden. Dar{\"u}ber hinaus wurden die Lymph- und Blutgef{\"a}ße von PC-3-Tumoren und Lymphknotenmetastasen analysiert. Hierbei wurde gezeigt, dass es sieben Tage nach intraven{\"o}ser Injektion von GLV-1h68 zu einer signifikanten Abnahme von beiden Gef{\"a}ßarten kam. Es wurde in dieser Arbeit somit gezeigt, dass GLV-1h68 in der Lage ist, sowohl lymphatische als auch h{\"a}matogene Metastasen der Prostatakarzinomzelllinie PC-3 erfolgreich zu eliminieren. Folglich d{\"u}rften onkolytische Vaccinia-Viren ein vielversprechendes Therapeutikum f{\"u}r die Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms darstellen.}, subject = {Prostatakrebs}, language = {de} } @phdthesis{Grodzki2011, author = {Grodzki, David Manuel}, title = {Entwicklung von neuen Sequenzen mit ultrakurzen Echozeiten f{\"u}r die klinische Magnetresonanzbildgebung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71328}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Stoffe mit schnell zerfallendem Magnetresonanz (MR)-Signal sind mit herk{\"o}mmlichen MR- Sequenzen nicht darstellbar. Solche Stoffe haben meist starke Bindungen, wie im menschlichen K{\"o}rper beispielsweise Sehnen, B{\"a}nder, Knochen oder Z{\"a}hne. In den letzten Dekaden wurden spezielle Sequenzen mit ultrakurzer Echozeit entwickelt, die Signale von diesen Stoffen messen k{\"o}nnen. Messungen mit ultrakurzen Echozeiten er{\"o}ffnen der Kernspintomographie neue Anwendungsgebiete. In dieser Doktorarbeit werden die in der Literatur bekannten Methoden zur Messung mit ultrakurzen Echozeiten untersucht und evaluiert. Es werden zwei neue, in dieser Arbeit entwickelte Ans{\"a}tze vorgestellt, die es zum Ziel haben, bestehende Probleme der vorhandenen Methoden bei robuster Bildqualit{\"a}t zu l{\"o}sen, ohne auf Hardware{\"a}nderungen am Kernspintomographen angewiesen zu sein. Die 'Gradient Optimized Single Point imaging with Echo time Leveraging' (GOSPEL) Sequenz ist eine Single-Point-Sequenz, die im Vergleich zu den bekannten Single-Point-Sequenzen eine stark reduzierte Echozeit erm{\"o}glicht. Es wird gezeigt, dass dadurch ein deutlich besseres Signalzu-Rausch-Verh{\"a}ltnis (SNR) von Stoffen mit schnell zerfallendem Signal erreicht wird. Das Problem der sehr langen Messzeit bei Single-Point-Verfahren wird mit der 'Pointwise Encoding Time reduction with Radial Acquisition' (PETRA) Sequenz gel{\"o}st. Bei diesem Ansatz wird der k-Raum-Außenbereich radial und das k-Raum-Zentrum single-point-artig abgetastet. Durch die Kombination beider Akquisitionsstrategien ist eine schnelle und robuste Bildgebung mit ultrakurzer Echozeit und ohne Hardware{\"a}nderungen m{\"o}glich. Wie bei anderen Ans{\"a}tzen sind bei der PETRA-Sequenz die Bildgebungsgradienten zum Anregungszeitpunkt bereites angeschaltet. Es wird untersucht, welchen Einfluss ungewollte Schichtselektionen auf die Bildgebung haben k{\"o}nnen und ein Korrekturalgorithmus entwickelt, mit dem sich dadurch entstehende Artefakte im Bild beheben lassen. Die Limitationen des Korrekturalgorithmus sowie m{\"o}gliche Artefakte der PETRA-Sequenz werden untersucht und diskutiert. Erste Anwendungsbeispiele der PETRA-Sequenz bei verschiedenen Feldst{\"a}rken und Applikationen werden demonstriert. Wie bei anderen Sequenzen mit ultrakurzen Echozeiten sind die Gradientenaktivit{\"a}ten bei der PETRA- und GOSPEL-Sequenz gering, wodurch die Messung sehr leise sein kann. Lautst{\"a}rkemessungen zeigen, dass bei Messungen mit der PETRA-Sequenz der Ger{\"a}uschpegel um nur ein bis f{\"u}nf dB(A) im Vergleich zum Hintergrundger{\"a}uschpegel steigt. Es wird demonstriert, dass sich dadurch neue Anwendungsgebiete er{\"o}ffnen k{\"o}nnten. Vergleichsmessungen zwischen einer T1-gewichteten PETRA- und einer MPRAGE-Messung weisen Bilder auf, die in Kontrast, Aufl{\"o}sung, SNR und Messzeit vergleichbar sind. Mit den in dieser Arbeit entwickelten Methoden konnten Probleme bestehender Ans{\"a}tze gel{\"o}st und offene Fragen beantwortet werden. Die Ergebnisse k{\"o}nnen helfen, Applikationen von Sequenzen mit ultrakurzen Echozeiten in der klinischen Routine weiter zu etablieren.}, subject = {Kernspintomographie}, language = {de} } @phdthesis{Larisch2011, author = {Larisch, Christina}, title = {Laser Mikrodissektion als Tool f{\"u}r gewebespezifische Expressionsanalysen in Pflanzen: Methodik und Anwendung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70182}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die Laser Mikrodissektion konnte in der vorliegenden Arbeit als geeignetes Tool f{\"u}r Expressionsanalysen pflanzlicher Gewebe weiterentwickelt werden. Nach einer umfangreichen Optimierung der Technik und Anpassung an die jeweiligen Gegebenheiten der zu analysierenden pflanzlichen Gewebe konnten unterschiedliche physiologische Fragestellungen an verschiedenen Pflanzen bearbeitet werden. Methodische Fortschritte Bei den Arbeiten an infiltrierten Arabidopsis-Pflanzen zeigten sich die methodischen Verbesserungen besonders deutlich: i. Die Zeit der Probengenerierung konnte um 60 80 \% reduziert werden, wobei gleichzeitig die Qualit{\"a}t und Quantit{\"a}t der isolierten RNA erheblich verbessert wurden. ii. Dadurch konnte auf die in Deeken et al. (2008) beschriebene Voramplifikation, die stets zum Verlust niedrig exprimierter Gene f{\"u}hrt, verzichtet und eine deutlich gr{\"o}ßere Zahl an im Phloem exprimierten Genen identifiziert werden. iii. Dass dabei 95 \% der bei Deeken et al. beschriebenen Phloem-Gene wiedergefunden wurden, zeigt die hohe Reproduzierbarkeit der LMPC-Technik, die durch die Optimierung erreicht werden konnte. Pathogenantwort im Arabidopsis-Phloem iv. Die Laser Mikrodissektion konnte entsprechend i iii eingesetzt werden, um Phloem-Proben von Arabidopsis-Bl{\"u}tenstielen nach Pathogenbefall zu sammeln. v. Bei der Suche nach entsprechenden Phloem-mobilen Signalen, die in systemischen Geweben zur Ausl{\"o}sung der SAR f{\"u}hren, zeigte sich, dass im Phloem der Arabidopsis-Bl{\"u}tenstiele v. a. der Jasmons{\"a}ureweg angeschaltet wird. SAR-Marker fanden sich kaum induziert. vi. Im Vergleich der Mikroarray- und qPCR-Ergebnisse wird deutlich, dass mittels LMPC die Vorg{\"a}nge im Phloem deutlich besser aufgel{\"o}st werden k{\"o}nnen, da die Untersuchungen an kompletten Bl{\"u}tenstielen deutliche Abweichungen gegen{\"u}ber den Phloem-Arrays aufwiesen. Die Analysen der Mikroarrays sowie die zugeh{\"o}rigen Zeitreihenexperimente sind noch nicht abgeschlossen. Pappel-Holzstrahlen als Schaltstelle der saisonalen Umsteuerung vii. Die Laser Mikrodissektion kann alternativ auch in einem inversen Ansatz angewendet werden. viii. {\"U}ber auf diese Weise angereicherte Holzstrahlen der Pappel war es m{\"o}glich, tiefgreifende Einblicke in die Saisonalit{\"a}t der Pappel zu erlangen. ix. Zusammen mit Metabolit- und qPCR-Analysen lieferten diese Ergebnisse einen zeitlichen Ablaufplan der zugrundeliegenden physiologischen Prozesse, insbesondere bei der Umsteuerung von der Dormanz zur Wiederaufnahme des aktiven Wachstums im Fr{\"u}hjahr.}, subject = {Pappel}, language = {de} } @phdthesis{Pietschmann2011, author = {Pietschmann, Bernd}, title = {Elektrorheologische Fl{\"u}ssigkeiten auf Basis von mit ionischen Fl{\"u}ssigkeiten modifizierten Silica-Materialien}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-77468}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese und Charakterisierung von elektrorheologischen Fl{\"u}ssigkeiten (ERF), deren Aktivit{\"a}t durch den Einsatz von imidazoliumhaltigen ionischen Fl{\"u}ssigkeiten (IL) hervorgerufen wird. Diese sind in eine Matrix aus selbst hergestellten, geordneten mesopor{\"o}sen Silica-Partikeln (SBA-15) eingebettet. Die IL wird w{\"a}hrend der Modifizierungsreaktion in die Poren des SBA-15 {\"u}ber intermolekulare Wechselwirkungen eingelagert, wobei die Porosit{\"a}t des Systems erhalten bleibt. Durch Optimieren der Reaktionsparameter kann der Prozess hinsichtlich seiner {\"o}konomischen und {\"o}kologischen Effizienz gesteigert werden. Der Anteil an ionischer Fl{\"u}ssigkeit im System kann hierbei gezielt eingestellt werden. Als Dispergiermedium der ERF wird Silicon{\"o}l eingesetzt, wobei die rheologischen Eigenschaften der erhaltenen Suspensionen je nach Feststoffgehalt und Konzentration an ionischer Fl{\"u}ssigkeit variieren. Im elektrischen Feld zeigen die Suspensionen eine deutliche elektrorheologische (ER-)Aktivit{\"a}t, w{\"a}hrend IL-freie SBA-15 Dispersionen in Silicon{\"o}l nicht ER-aktiv sind. Die Ursache des ER-Effekts sind Polarisationsprozesse, die in den modifizierten SBA-15 Partikeln durch Verschieben von Ionen hervorgerufen werden und mit Hilfe der Impedanzspektroskopie nachgewiesen werden konnten. Die Gr{\"o}ße des ER-Effekts ist von einer Vielzahl an Parametern abh{\"a}ngig, vor allem vom Feststoffgehalt der Suspension, von der Art und der Konzentration der im Feststoff eingelagerten ionischen Fl{\"u}ssigkeit, der Temperatur und der elektrischen Feldst{\"a}rke. Unter optimalen Umst{\"a}nden konnten mit den ERF bei Messung in Rotation (Scherrate 1000 s-1) Schubspannungen {\"u}ber 3000 Pa erreicht werden. Diese Werte wurden von bisher ver{\"o}ffentlichten Silica-haltigen elektrorheologischen Fl{\"u}ssigkeiten nicht erzielt. Aufgrund der gezeigten Effekte sind die in dieser Arbeit beschriebenen Dispersionen in die Gruppe der klassischen dielektrischen ERF einzuordnen. Der Vorteil liegt in der por{\"o}sen Struktur der Feststoffpartikel, in die das elektrorheologisch aktive Additiv eingebracht werden kann, um dort im elektrischen Feld eine maximale Polarisation der Feststoffpartikel zu bewirken. Grunds{\"a}tzlich eignen sich die im Rahmen dieser Arbeit hergestellten Dispersionen als ERF, besitzen jedoch noch Optimierungsbedarf.}, subject = {Elektrorheologie}, language = {de} } @phdthesis{Kroker2011, author = {Kroker, Katja}, title = {Establishment and validation of hippocampal LTP for characterization of memory enhancing drugs as potential treatment of Alzheimer's disease}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-85412}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die Alzheimer'sche Erkrankung ist eine neurodegenerative Erkrankung des Gehirns. Um geeignete Medikamente f{\"u}r die Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung zu finden, werden experimentelle Modellsysteme zur Erforschung von Substanzkandidaten verwendet. Ein solches experimentelles System ist die hippocampale Langzeitpotenzierung (LTP), welche ein anerkanntes in vitro Modell f{\"u}r die Erforschung der zugrundeliegenden zellul{\"a}ren Prozesse der Ged{\"a}chtnisbildung ist. Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit der Etablierung und Validierung von LTP in hippocampalen Hirnschnitten der Ratte um ged{\"a}chtnissteigernde Substanzen zur potentiellen Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung zu charakterisieren. Dazu wurde zun{\"a}chst ein Messsystem zur parallelen Charakterisierung mehrerer Schnitte aufgebaut, das Messungen bis zu sieben Stunden erlaubt (Kapitel 2). Dann wurden unterschiedliche Protokolle etabliert um Fr{\"u}h- und Sp{\"a}tphasen-LTP zu generieren. Dabei w{\"u}rde Fr{\"u}hphasen-LTP konzeptionell eher mit dem Kurzzeitged{\"a}chtnis einhergehen, w{\"a}hrend Sp{\"a}tphasen-LTP dem Langzeitged{\"a}chtnis gleichkommen w{\"u}rde (Kapitel 3). Da in Alzheimer-Patienten haupts{\"a}chlich ein Defizit cholinerger und glutamaterger Neurone vorliegt, wurden die validierten LTP Formen benutzt, um solche Substanzen zu analysieren, die potentiell cholinerge und/oder glutamaterge neuronale Funktion erh{\"o}hen. Die Effekte zweier ausschließlich cholinerge Funktion erh{\"o}hender Substanzen wurden analysiert: Der α4β2 nicotinische Acetylcholin-Rezeptor Agonist TC-1827 (Kapitel 4) und der Acetylcholinesterase-Inhibitor Donepezil (Kapitel 5). Beide Substanzen erh{\"o}hten Fr{\"u}hphasen-LTP, aber hatten keinen Effekt auf Sp{\"a}tphasen-LTP. Desweiteren wurden zwei Substanzen getestet, die ausschließlich mit glutamaterger Funktion interferieren: Der metabotrope Glutamatrezeptor 5 positiv allosterische Modulator ADX-47273 (Kapitel 3) und der Phosphodiesterase (PDE) 9A-Inhibitor BAY 73-6691 (Kapitel 5). ADX-47273 erh{\"o}hte Sp{\"a}tphasen-LTP, aber hatte keinen Effekt auf Fr{\"u}hphasen-LTP, wohingegen BAY 73-6691 eine erh{\"o}hende Wirkung auf beide LTP Formen aufwies und sogar Fr{\"u}h- in Sp{\"a}tphasen-LTP umwandelte. Die gleichen Effekte, wie bei dem PDE9A-Inhibitor, konnten auch mit dem partiellen α7 nicotinische Acetylcholin-Rezeptor Agonisten SSR180711 (Kapitel 4) demonstriert werden. SSR180711 wirkt sowohl auf cholinerge, als auch auf glutamaterge neuronale Funktion. Dann wurde die F{\"a}higkeit der Substanzen {\"u}berpr{\"u}ft, durch l{\"o}sliche Aβ Oligomere verschlechtertes LTP zu verbessern (Kapitel 6). L{\"o}sliche Aβ Oligomere, auch als amyloid-β derived diffusible ligands (ADDLs) bezeichnet, werden zurzeit als eine mutmaßliche Ursache der Alzheimer'schen Erkrankung angesehen. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass ADDLs Fr{\"u}h- und Sp{\"a}tphasen-LTP in verschiedenem Ausmaß vermindern. Donepezil und TC-1827 konnten die durch ADDLs induzierten Defizite bei Fr{\"u}hphasen-LTP geringf{\"u}gig wiederherstellen, aber sie hatten keinen Einfluss auf das durch ADDLs verschlechterte Sp{\"a}tphasen-LTP. Im Gegensatz dazu, konnten sowohl SSR180711 als auch BAY 73-6691 ein durch ADDLs verschlechtertes Fr{\"u}h- und Sp{\"a}tphasen-LTP komplett wiederherstellen. ADX-47273 hatte keinen positiven Effekt auf Fr{\"u}hphasen-LTP, welches durch ADDLs verschlechtert worden war, konnte aber ein durch ADDLs verschlechtertes Sp{\"a}tphasen-LTP teilweise wiederherstellen. Somit wurde der vorherige Befund der Arbeit best{\"a}tigt: Substanzen, welche die glutamaterge Funktion verbessern, scheinen nicht nur wirksamer im Bezug auf LTP-Erh{\"o}hung zu sein als Substanzen die ausschließlich cholinerge Funktion erh{\"o}hen, sondern sie sind auch in der Lage, durch l{\"o}sliche Aβ Oligomere verursachte Defizite bei LTP zu verbessern. Aus einem pr{\"a}klinischen Blickwinkel und basierend auf den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit weisen demnach Substanzen, die glutamaterge Funktionen verbessern, ein hohes therapeutisches Potential als alternative Ans{\"a}tze bez{\"u}glich kognitiver Defizite auf. M{\"o}glicherweise k{\"o}nnten sie sogar wirksamere Ans{\"a}tze f{\"u}r die symptomatische Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung darstellen, als derzeitige Behandlungen, die ausschließlich cholinerge Funktion verbessern.}, subject = {Alzheimerkrankheit}, language = {en} } @phdthesis{Rechtenwald2011, author = {Rechtenwald, Christian}, title = {Charakterisierung und Weiterentwicklung eines Balanced Lethal Systems in \({Salmonella}\) \({spp}\)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71092}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Charakterisierung und Weiterentwicklung eines Systems zur antibiotikafreien Plasmidstabilisierung und Sekretion heterologer Antigene {\"u}ber das H{\"a}molysin a-Sekretionssystem in attenuiereten Salmonella-St{\"a}mmen. Ziel ist die Entwicklung tumorspezifischer Vakzine.}, subject = {Salmonella}, language = {de} } @phdthesis{KlaiberHakimi2011, author = {Klaiber-Hakimi, Maika}, title = {Operative Therapie von Analfisteln - Prospektive Evaluation prognoserelevanter Faktoren f{\"u}r einen rezidivierenden Verlauf}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-77039}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit der operativen Therapie von Analfisteln. Es wurden von 2005 bis 2007 in einer prospektiven Beobachtungsstudie 157 Patienten mit Analfisteln eingeschlossen. Untersucht wurden Heilungsrate, Rezidivrate und Inkontinenzrate in Bezug auf verschiedene Operationsverfahren. Weiterhin erfolgte eine univariate Analyse m{\"o}glicher Prognosefaktoren f{\"u}r einen rezidivierenden Verlauf. Die Anzahl an Voroperationen und die Op Methode erwiesen sich als statistisch signifikant.}, subject = {Analfistel}, language = {de} } @phdthesis{Bremicker2011, author = {Bremicker, Johannes}, title = {T2/T2*-Messung an VSOP-gelabelten Makrophagen und Sensitivit{\"a}t der Preußisch-Blau-F{\"a}rbung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72766}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Zielsetzung: Diese Arbeit untersuchte die Beziehung zwischen intrazellul{\"a}rem Eisengehalt (pgFe/Zelle) und der F{\"a}higkeit der Histochemie und des MRT, in vitro mit Eisenoxidnanopartikel gelabelte Zellen zu detektieren. Methoden: Immortalisierte murine Peritonealmakrophagen wurden mit Very Small Iron Oxide Nanoparticles (VSOP) in aufsteigenden Konzentrationen (n=10) von 0 bis 200 µg/ml f{\"u}r 4 Stunden inkubiert. Die MRT-Messungen wurden an einem 7-Tesla Bruker Biospec durchgef{\"u}hrt. F{\"u}r jedes Label-Protokoll wurden Objekttr{\"a}gerproben (n=6) mit den Zellen angefertigt und mit der PB-, DAB-PB- und AgAu-DAB-PB-F{\"a}rbung gef{\"a}rbt. Es wurde der prozentuale Anteil der sichtbar gef{\"a}rbten Zellen ermittelt. {\"U}ber ICP-MS bestimmten wir den intrazellul{\"a}ren Eisengehalt und TEM-Aufnahmen best{\"a}tigten den vesikul{\"a}ren Uptake von VSOP. Zus{\"a}tzlich wurde der Einfluss der Zelldichte auf MR-Detektionsgrenzen an identisch gelabelten Zellen zwischen 2x10^5 und 8x10^6 Zellen/0,5ml zwischen nierigen (0,22 pgFe/Zelle) und hohen (3,81pgFe/Zelle) Eisenbeladungen untersucht. Ergebnisse: Der intrazellul{\"a}re Eisengehalt reichte von 0.12 bis 12.25 pgFe/Zelle. Die Histochemie zeigte einen h{\"o}heren Prozentsatz an eisen-positiven Zellen mit steigendem Eisengehalt. Das Enhancement der Preußisch Blau F{\"a}rbung(PB) mit Diaminobenzidin (DAB) und einer modifizierten AgAu-DAB F{\"a}rbung f{\"u}hrte zu einer h{\"o}heren Sensitivit{\"a}t f{\"u}r intrazellul{\"a}res Eisen (>50\% gef{\"a}rbte Zellen bei 1,3 pgFe/Zelle versus 1,6 pgFe/Zelle) als die Preußisch Blau F{\"a}rbung selbst (2,2 pgFe/Zelle). Jedoch zeigten beide F{\"a}rbungen bei einem Eisengehalt unter 0,7 pgFe/Zelle weniger als 25\% eisenpositive Zellen. Die T2 und T2* verk{\"u}rzenden Effekte von VSOP zeigten eine positive Korrelation zur intrazellul{\"a}ren Eisenbeladung und zur Zelldichte. Selbst bei 0.26 pgFe/Zelle war eine sichtbare {\"A}nderung der Relaxationsraten sichtbar. Schlussfolgerung: Diese Arbeit zeigte, dass in MRT-Messungen selbst kleinste Mengen an intrazellul{\"a}rem VSOP nachgewiesen werden k{\"o}nnen, welche in der Histochemie noch nicht nachgewiesen werden k{\"o}nnen. Es wurde ebenso gezeigt, dass positive Korrelationen zwischen der Zelldichte, dem intrazellul{\"a}ren Eisengehalt und der T2/T2*-Relaxationsraten bestehen.}, subject = {Makrophage}, language = {de} } @phdthesis{Isgro2011, author = {Isgr{\´o}, Beatrice}, title = {Tiersachb{\"u}cher f{\"u}r Kinder und Erwachsene. Eine vergleichende sprachwissenschaftliche Analyse}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-77275}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Dargestellt werden gestalterische, visuelle und verbale Unterschiede und Gemeinsamkeiten zwischen Tiersachb{\"u}chern f{\"u}r Kinder und Erwachsene.}, subject = {Sachbuch}, language = {de} } @phdthesis{Zirkel2011, author = {Zirkel, Janina}, title = {Malaria in Burkina Faso - Chancen f{\"u}r eine neue Strategie mit Hilfe von Methylenblau}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72583}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Trotz betr{\"a}chtlicher Anstrengung Malaria zu kontrollieren bzw. zu eradizieren, stellt die Krankheit weiterhin eines der gravierendsten Gesundheitsprobleme unseres Jahrtausends dar. Malaria fordert j{\"a}hrlich zwischen 0,7 und 2,7 Millionen Menschenleben, beeintr{\"a}chtigt schulische und soziale Entwicklung und hemmt erheblich das Wirtschaftswachstum der betroffenen L{\"a}nder. In Burkina Faso, einem der {\"a}rmsten L{\"a}nder der Welt, ist Malaria eines der gr{\"o}ßten Gesundheitsprobleme und ca. ein Drittel aller Todesf{\"a}lle werden hier Malaria angelastet. Die sich weiter ausbreiteten Resistenzen gegen die g{\"a}ngigen Malariamedikamente machen die Bek{\"a}mpfung der Malaria zunehmend schwierig. Artemisinin basierende Kombinationstherapien sind aktuell, trotz relativ hoher Therapiekosten und erster Resistenzen, die Erstlinien Behandlung. Effektive und billige neue Kombinationstherapien werden dringend ben{\"o}tigt. In dieser Doktorarbeit wurde das Resistenzpotential von Artemisinin modelliert. Die Homologiemodellierungen unterst{\"u}tzen die These von Krishna und Kollegen von SERCA als einzige Zielstruktur von Artemisinin. Des Weiteren wurde Methylenblau als neues altes Malariamittel evaluiert. Methylenblau ist das erste gegen Malaria eingesetzte Medikament, agiert als ein prooxidatives Agens und inhibiert selektiv und nicht-kompetitiv die P. falciparum Glutathion Reduktase. Die additiven und multiplen Zielprotein Effekte von Methylenblau wurden experimentell untersucht und hier in einem bioinformatischem Modell getestet. Unter dem Einfluss von Methylenblau werden einige Schl{\"u}sselenzyme des Redoxstoffwechsels in ihrer Aktivit{\"a}t beeintr{\"a}chtigt und der Parasit wird verst{\"a}rkt oxidativem Stress ausgesetzt. Des Weiteren konnte in dieser Dr. Arbeit eine starke Kooperationsbereitschaft der urbanen und l{\"a}ndlichen Bev{\"o}lkerung an zuk{\"u}nftigen Malaria Projekten gezeigt werden.}, subject = {Methylenblau}, language = {de} } @phdthesis{Hendriksma2011, author = {Hendriksma, Harmen P.}, title = {Non-target effects of a multiple insect resistant Bt-maize on the honey bee (Apis mellifera L.)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70304}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Neue methodische Entwicklungen zur Untersuchung der Ursachen des weltweit beobachteten Bienensterbens sind n{\"o}tig, um die lebenswichtige {\"O}kosystemdienstleistung der Best{\"a}ubung zu gew{\"a}hrleisten. Die {\"o}kologisch und wirtschaftlich bedeutsame Honigbiene (Apis mellifera) ist ein wichtiger Nichtziel-Organismus im Zulassungsverfahren f{\"u}r gentechnisch ver{\"a}nderte Pflanzen. Bisher sind vor allem Methoden zur Testung erwachsener Bienen unter Laborbedingungen verwendet worden, aber f{\"u}r eine Risikobewertung mit Hilfe von standardisierten Bienenkolonien oder in vitro gez{\"u}chteten Honigbienenlarven sind keine robusten Methoden oder standardisierte Protokolle vorhanden. In dieser Arbeit wurde eine Vielzahl an neuen methodischen Ans{\"a}tzen f{\"u}r die Biosicherheitsforschung entwickelt: eine Mortalit{\"a}ts-Falle (Kapitel II), ein "Full-Life-Cycle" Test (III), eine robuste in vitro Aufzucht-Methodik (IV), ein standardisierter in vitro Test f{\"u}r Bt-Pollen (V), eine gemischte Toxizit{\"a}tspr{\"u}fung f{\"u}r transgene Reinproteine (VI) und eine {\"U}berpr{\"u}fung der Darmmikroflora sowie der Pollenverdauungrate (VII). Die Ergebnisse dieser Studien zeigten keine nachteiligen Wirkungen von Bt-Maispollen oder Bt-Reinproteinen im "Worst-Case" Szenario auf Honigbienen. In Anbetracht der Datenlage ist eine Sch{\"a}digung der Honigbiene durch den getesteten Bt-Mais Mon89034xMon88017 unwahrscheinlich. Die Anwendung der Untersuchungsmethoden in zuk{\"u}nftigen Biosicherheitsstudien f{\"u}r transgene Pflanzen wird empfohlen.}, subject = {Biene}, language = {en} } @phdthesis{Nothtroff2011, author = {Nothtroff, Verena}, title = {Virchows Vorlesung zur "Speciellen pathologischen Anatomie" aus den Jahren 1852/53. Lexikographische Untersuchungen zur Mitschrift des Studenten Justus Rabus}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-91670}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Erstellung eines W{\"o}rterbuchs zu Virchows Wortschatz anhand der Vorlesungsmitschrift von Justus Rabus. Der Student Justus Rabus fertigte seine Mitschrift {\"u}ber die Vorlesung der ´Speciellen pathologischen Anatomie´ an, die Rudolf Virchow in den Jahren 1852/53 in W{\"u}rzburg gehalten hat.}, subject = {Rudolf Virchow}, language = {de} } @phdthesis{Tjahyadi2011, author = {Tjahyadi, Budy}, title = {Etablierung und Anwendung eines Proteinphosphorylierungs-Assays zur Quantifizierung der Wirkung von Endothelfaktoren auf Thrombozyten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-54155}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Anhand der im Rahmen dieser Arbeit durchgef{\"u}hrten Experimente l{\"a}sst sich feststellen, dass der VASP-POD-Assay eine sensitive Methode zur Erfassung der Aktivit{\"a}t humaner Thrombozyten ist. Mithilfe einer Antigen-Antik{\"o}rper-Reaktion kann der hemmende Effekt zahlreicher Vasodilatoren auf Thrombozytenaktivit{\"a}t quantitativ in-vitro erfasst werden. VASP, das Zielantigen dieser Reaktion, spielt eine Schl{\"u}sselrolle. Der Phospho¬rylierungszustand dieses Proteins beeinflusst die Thrombozytenaktivierung bzw. Hemmung der Thrombozytenaktivit{\"a}t. Die Phosphorylierung von VASP wiederum bedingt sowohl eine intrazellul{\"a}re NO/cGMP- als auch PGI2/cAMP-Signalkaskade. Die cAMP bzw. cGMP abh{\"a}ngigen Signalkaskaden k{\"o}nnen durch VASP-Phorylierung an Serin 157 und Serin 239 quantifiziert werden. Die Verwendung von mit Meerretich¬peroxidase konjugierten Antik{\"o}rpern erlaubt eine quantitative Messung von Phospho-VASP Anteil am Gesamt-VASP. Diese markiert den phosphorylierten Serinrest des VASP. Ebengenanntes Verh{\"a}ltnis von Phospho-VASP zum Gesamt-VASP korreliert wiederum mit Hemmung der Thrombozytenaggregation. Die thrombozyten¬aggregationshemmende Wirkung von vasodilatierenden Substanzen - wie z.B. NO und PGI2 - kann durch die Messung der VASP-Phosphorylierung mithilfe VASP-POD-Assay quantifiziert werden. Diese Substanzen entfalten ihre Wirkung durch intrazellul{\"a}re Erh{\"o}hung von zyklischen Nukleotiden (cAMP und cGMP). Die thrombozyt{\"a}re VASP-Phosphorylierung unter Wirkung von NO bzw. PGI2. wurden in-vitro in unterschiedlichen Bedingungen - sowohl in gewaschenen Thrombozyten als auch in Vollblut - ermittelt. Somit ist P-VASP als biochemischer Marker f{\"u}r das Monitoring der NO/cGMP- bzw. PGI2/cAMP-Signalkaskade in humanen Thrombozyten geeignet. Eine Interaktion zwischen Thrombozyten und Endothelzellen kann außerdem mithilfe von VASP-POD-Assay ermittelt werden. In einem vereinfachten Modell des humanen, geschlossenen Kreislaufsystems wurden gewaschene Thrombozyten und Endothelzellen mit verschiedenen Substanzen, die endotheliale NO-Synthese stimulieren und somit die NO-Bioverf{\"u}gbarkeit erh{\"o}hen, inkubiert. Die Erh{\"o}hung der extrazellul{\"a}ren NO-Bioverf{\"u}gbarkeit korreliert mit dem intrazellul{\"a}ren Anstieg des P-VASP Anteils am Gesamt-VASP in Thrombozyten. Durch die Messung der intrathrombozyt{\"a}ren VASP-Phosphorylierung in VASP-POD-Assay kann man indirekt R{\"u}ckschl{\"u}sse auf die Wirkung dieser Substanzen auf die Thrombozytenaktivit{\"a}t und die Interaktion zwischen humanen Thrombozyten und Endothelzellen ziehen. Zur Verifizierung der Empfindlichkeit dieser Analysenmethode wurde der VASP-Phosphorylierungsgrad von Thrombozyten gesunder Probanden mit der an Diabetes Mellitus erkrankten Probanden verglichen. Die gesteigerte Thrombozytenaktivit{\"a}t von erkrankten Probanden kann unter Verwendung dieses Verfahrens (VASP-POD-Assay) diagnostiziert und quantifiziert werden. VASP-Assay erm{\"o}glicht eine schnelle, leichte und reproduzierbare Quantifizierung der Interaktion zwischen Thrombozyten und Endothelzellen. Somit wird das gesetzte Ziel der Entwicklung dieser Messmethode erreicht, n{\"a}mlich die Fr{\"u}herkennung gest{\"o}rter Interaktion zwischen humanen Thrombozyten und Endothel¬zellen und folglich die pathologische Ver{\"a}nderung des Funktionszustandes humaner Thrombozyten bei Diabetes Mellitus in Fr{\"u}hstadium. Unter Ber{\"u}cksichtigung des thrombozytenaggregationshemmenden Effekts des P-VASP kann die Stimulation zur Phosphorylierung von VASP einerseits als protektive Maßnahme und andererseits als m{\"o}glicher Angriffspunkt der zuk{\"u}nftigen Medikation betrachtet werden.}, subject = {VASP}, language = {de} } @phdthesis{Cappel2011, author = {Cappel, Daniel}, title = {Computersimulationen zur Untersuchung von Wassermolek{\"u}len in Protein-Ligand Komplexen am Beispiel einer Modellbindetasche}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-55003}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Wassermolek{\"u}le spielen oft eine entscheidende Rolle bei der Bindung von Liganden an Proteine. Zum einen ist dies in ihrer Eigenschaft als Wasserstoffbr{\"u}ckendonor und -akzeptor begr{\"u}ndet, die es erm{\"o}glicht Wechselwirkung zwischen Ligand und Rezeptor zu vermitteln. Zum anderen stellen die Desolvatisierungsenthalpie und -entropie einer Bindetasche w{\"a}hrend der Ligandbindung einen entscheidenden Anteil der Bindungsaffinit{\"a}t dar. Obwohl man sich dieser Einfl{\"u}sse seit langem bewusst ist, sind aktuelle Methoden des computerbasierten Wirkstoffdesigns nur in sehr begrenztem Umfang in der Lage, die entsprechenden Effekte zu erfassen und vorherzusagen. Da experimentelle Daten {\"u}ber die Effekte von Wassermolek{\"u}len in Protein-Ligand Komplexen von Natur aus schwierig zu erhalten sind, untersucht die vorliegende Arbeit eine Modellbindetasche einer Cytochrom c Peroxidase Mutante (CCP W191G) mit Hilfe von Molecular Modeling Techniken. Diese polare und solvatisierte Kavit{\"a}t ist strukturell sehr gut charakterisiert und bindet kleine, kationische Heterozyklen zusammen mit unterschiedlichen Mengen an Wassermolek{\"u}len. F{\"u}r die Untersuchungen wurden strukturell {\"a}hnliche Liganden mit einem unterschiedlichen Wechselwirkungsmuster ausgew{\"a}hlt. Davon ausgehend wurde die M{\"o}glichkeit zweier Docking-Programme, den Grad der Wasserverdr{\"a}ngung durch den Liganden zusammen mit dem Bindungsmodus vorherzusagen, untersucht. Die dynamischen Eigenschaften der Bindetaschenwassermolek{\"u}le wurden mittels Molekulardynamiksimulationen studiert. Schließlich wurden diese rein strukturellen Betrachtungen durch eine energetische/thermodynamische Analyse komplettiert. Die Anwendung dieser unterschiedlichen Verfahren liefert einige neue Erkenntnisse {\"u}ber die untersuchte Modellbindetasche. Trotz der relativen Einfachheit der kleinen Kavit{\"a}t der CCP W191G Mutante war die vollst{\"a}ndige Charakterisierung und eine korrekte (retrospektive) Vorhersage des Wasser-Wechselwirkungsmuster der Ligand-Komplexe nicht trivial. Zusammenfassend kann man festhalten, dass insgesamt eine gute {\"U}bereinstimmung zwischen den durch Computersimulationen erhaltenen Ergebnissen und den kristallographischen Daten erzielt wurde. Unerwartete Befunde, die auf den ersten Blick mit den kristallographischen Beobachtungen nicht {\"u}bereinstimmen, k{\"o}nnen ebenso durch Limitationen in den Kristallstrukturen bedingt sein. Dar{\"u}ber hinaus gaben die Ergebnisse auch eine Hilfestellung, welches Verfahren zur Beantwortung einer Fragestellung im Rahmen von Wassermolek{\"u}len im Wirkstoffdesign geeignet sind. Schließlich wurden ebenso die Begrenzungen der jeweiligen Methoden aufgezeigt.}, subject = {Cytochromperoxidase}, language = {de} } @phdthesis{Schaefer2011, author = {Sch{\"a}fer, Jeanette}, title = {Carl Gustav Himly (1772-1837) : Vorlesungen {\"u}ber medicinische Chirurgie und Geh{\"o}rkrankheiten ; Kommentierte Edition zweier studentischer Mitschriften}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-54574}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Inhaltsangabe zweier medizinischer Vorlesungen zur Medicinischen Chirurgie und Geh{\"o}rkrankheiten von Carl Gustav Himly (1773 - 1835) um 1820 an der Universit{\"a}t G{\"o}ttingen}, subject = {Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde}, language = {de} } @phdthesis{Fehrholz2011, author = {Fehrholz, Markus}, title = {APOBEC3G-vermittelte Hemmung der Masernvirus-Replikation}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-56143}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Das Masernvirus (MV) ist ein negativ-str{\"a}ngiges RNA-Virus aus der Familie der Paramyxovi-ridae und z{\"a}hlt immer noch zu den h{\"a}ufigsten Todesursachen bei Kindern in Entwicklungs-l{\"a}ndern. Nach dem Eintritt in den K{\"o}rper f{\"u}hrt eine Infektion von CD150-exprimierenden B- und T-Lymphozyten sowie dendritischen Zellen (DCs) und Monozyten bzw. Makrophagen zu einer systemischen Infektion. Viele Mitglieder der Familie der APOBEC-Proteine („apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide-like proteins"), u. a. auch APOBEC3G, werden als Teil der angeborenen Immunantwort in diesen Zellen und infizierten Geweben exprimiert. In fr{\"u}heren Studien wurde bereits gezeigt, dass diese Proteine durch ihre RNA-bindenden Eigenschaften und ihre F{\"a}higkeit zur Desaminierung von Cytosin zu Uracil zu einer Inhibition von verschiedenen Retroelementen und Retroviren, wie beispielsweise den „long interspersed nuclear elements 1" und dem humanen Im-mundefizienz-Virus (HIV) f{\"u}hren. Das Ziel dieser Arbeit war es, m{\"o}gliche antivirale Mechanismen von humanem APOBEC3G gegen das MV als Vertreter der negativ-str{\"a}ngigen RNA-Viren zu identifizieren. Hierzu wurden rekombinante MV-Wildtyp und -Impfst{\"a}mme, sowie APOBEC3G-{\"u}berexprimierende Vero-Zelllinien verwendet. Es zeigte sich, dass die Replikation des verwendeten rekombinanten Masern Wildtyp- und Impfvirus durch humanes APOBEC3G inhibiert wird. Diese Inhibition {\"a}ußerte sich in einer reduzierten Synzytienbildung, einer mindestens 50 \%igen Reduktion viral-exprimierter Proteine, sowie in einer 90-99 \%igen Reduktion der auf APOBEC3G-exprimierenden Zellen entstandenen viralen Titer. Durch Sequenzanalysen konnte festgestellt werde, dass es zu einem Anstieg von 0,2 auf 0,95 unspezifischer Mutationen pro 1.000 Basenpaaren in MV-Transkripten kam, deren Muster mit dem in Kontrollzellen vergleichbar war, wohingegen typische C zu U(T) bzw. G zu A Hypermutationen nicht auftraten. Eine Kolokalisation von humanem APOBEC3G mit MV-spezifischen Proteinen konnte ebenfalls nicht eindeutig beobachtet werden. Es zeigte sich allerdings, dass APOBEC3G an virale RNA binden konnte. Außerdem wurde APOBEC3G in aufgereinigten viralen Partikeln um etwa den Faktor 4 angereichert. Versuche mit einem MV-Minireplikon-System ergaben, dass APOBEC3G eine Inhibition der viralen RNA-abh{\"a}ngigen RNA-Polymerase bewirkt, vermutlich aufgrund der F{\"a}higkeit des Proteins an virale RNA zu binden. Immunfluoreszenzf{\"a}rbungen mit mutierten APOBEC3G-Proteinen haben auch in die-ser Arbeit erneut belegt, dass der RNA-bindenden Desaminase-Dom{\"a}ne bei der zellul{\"a}ren Lokalisation des Proteins eine besondere Rolle zukommt, da einige Mutationen innerhalb dieses Bereiches zu einem hohen Verlust der Proteinexpression sowie zu einer Ansammlung der mutierten Proteine am rauen endoplasmatischen Retikulum f{\"u}hren. Die in dieser Arbeit gezeigte Inhibition der Replikation von MV durch humanes APO-BEC3G l{\"a}sst eine generelle antivirale Aktivit{\"a}t von Mitgliedern der APOBEC-Familie gegen negativ-str{\"a}ngige RNA-Viren vermuten, welche auf der F{\"a}higkeit des Proteins beruht RNA zu binden. Weitere Untersuchungen bez{\"u}glich der Inhibition anderer Vertreter der Mononegavirales durch verschiedene APOBEC-Proteine k{\"o}nnten Aufschluss {\"u}ber die beteiligten Mechanismen geben.}, subject = {RNS-Bindung}, language = {de} } @phdthesis{DonadoGomez2011, author = {Donado Gomez, Alejandro}, title = {Trade Unions and Occupational Health and Safety}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-56076}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {This thesis comprises three essays that study the impact of trade unions on occupational health and safety (OHS). The first essay proposes a theoretical model that highlights the crucial role that unions have played throughout history in making workplaces safer. Firms traditionally oppose better health standards. Workplace safety is costly for firms but increases the average health of workers and thereby the aggregate labour supply. A laissez-faire approach in which firms set safety standards is suboptimal as workers are not fully informed of health risks associated with their jobs. Safety standards set by better-informed trade unions are output and welfare increasing. The second essay extends the model to a two-country world consisting of the capital-rich "North" and the capital-poor "South". The North has trade unions that set high OHS standards. There are no unions in the South and OHS standards are low. Trade between these two countries can imply a reduction in safety standards in the North, lowering the positive welfare effects of trade. Moreover, when trade unions are also established in the South, northern OHS standards might be further reduced. The third essay studies the impact of unions on OHS from an empirical perspective. It focuses on one component of OHS: occupational injuries. A literature summary including 25 empirical studies shows that most studies associate unions with less fatal occupational injuries. This is in perfect line with the anecdotal evidence and the basic model from the first essay. However, the literature summary also shows that most empirical studies associate unions with more nonfatal occupational injuries. This puzzling result has been explained in the literature by (1) lower underreporting in unionized workplaces, (2) unions being more able to organize hazardous workplaces, and (3) unionized workers preferring higher wages at the expense of better working conditions. Using individual-level panel data, this essay presents evidence against all these three explanations. However, it cannot reject the hypothesis that workers reduce their precautionary behaviour when they join a trade union. Hence, the puzzle seems to be due to a strong moral hazard effect. These empirical results suggest that the basic model from the first essay needs to be extended to account for this moral hazard effect.}, subject = {Arbeitsschutz}, language = {en} } @phdthesis{Bourdet2011, author = {Bourdet, Patric}, title = {Entwicklung einer auf Antik{\"o}rpern basierten Therapie von chirurgischen Infektionen verursacht durch methicillinresistente und -sensible Staphylococcus aureus (MRSA und MSSA)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-56199}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Staphylococcus aureus ist einer der h{\"a}ufigsten Erreger von nosokomialen Infektionen. Diese grampositiven Bakterien verursachen neben harmlosen oberfl{\"a}chlichen Hautinfektionen auch lebensbedrohliche Systeminfektionen. Ein großes Problem in der Therapie von S. aureus-Infektionen stellen die zunehmenden Multiresistenzen dar. Die Entwicklung neuer Antibiotika wird zuk{\"u}nftig wahrscheinlich nicht ausreichen, da immer wieder neue Resistenzen der Bakterien zu erwarten sind. Es besteht daher dringender Bedarf an der Entwicklung alternativer Therapieformen im Kampf gegen multiresistente Problemkeime wie S. aureus. Eine M{\"o}glichkeit besteht in der Immuntherapie, zum Beispiel durch Gewinnung von monoklonalen Antik{\"o}rpern gegen geeignete Targetstrukturen von S. aureus. Ziel dieser Arbeit war es, zun{\"a}chst zwei Proteine IsaA und IsaB herzustellen, um diese Proteine f{\"u}r Immunisierungsstudien zu nutzen. Zun{\"a}chst wurde das gereinigte IsaA-Protein verwendet, um ein Kaninchen zu immunisieren. Mit den daraus gewonnenen Antik{\"o}rpern wurden dann erste Tierversuche begonnen, um die Bedingungen f{\"u}r den therapeutischen Einatz von gegen IsaA-gerichteten Antik{\"o}rpern zu ermitteln und die Wirksamkeit einer Antik{\"o}rper-Behandlung zu evaluieren. F{\"u}r die Herstellung der gew{\"u}nschten Proteine wurden die Gensequenzen zun{\"a}chst aus verschiedenen S. aureus-St{\"a}mmen mittels PCR amplifiziert und in den kommerziellen Expressionsvektor pQE30 kloniert. Die amplifizierte Gensequenz stammt aus den klinischen St{\"a}mmen 418 (IsaA) bzw. 134 (IsaB). Nach der Klonierung wurden geeignete Expressions- und Reinigungsstrategien entwickelt. Dabei wurden folgende Bedingungen als optimal f{\"u}r Wachstum und {\"U}berexpression herausgearbeitet: IsaA: Induktion der {\"U}berexpression mit 100 µM IPTG, 3 h Wachstum bei 37°C. IsaB: Induktion der {\"U}berexpression mit 100 µM IPTG, 4 h Wachstum bei 37°C. Es stellte sich auch heraus, dass IsaA zun{\"a}chst in nur unzureichender Quantit{\"a}t vorhanden bzw. exprimiert worden war. Die Vermutung, dass IsaA {\"u}berwiegend im Pellet in sogenannten Einschlussk{\"o}rpern (inclusion bodies) eingeschlossen war, erkl{\"a}rte dieses Ph{\"a}nomen. Das Protein konnte erfolgreich aus dem Pellet isoliert werden. Die Produktion und Aufreinigung beider Proteine IsaA und IsaB unter optimierten Bedingungen ergab, dass beide Proteine nun in ausreichender Menge und Konzentration f{\"u}r die folgende Immunisierung und die weiteren Arbeiten vorlagen. Aus Kaninchen, die mit IsaA immunisiert wurden, konnten polyklonale Antik{\"o}rper gewonnen werden, die die Grundlage f{\"u}r einen ersten Tierversuch mit 24 Ratten bildeten. Hierbei zeigte sich, dass die Tiere, die mit 1.000.000.000 Bakterien infiziert worden waren deutlich st{\"a}rkere Infektionszeichen aufwiesen als diejenigen, die mit 100.000.000 Bakterien infiziert worden waren. Weiterhin wurde deutlich, dass die Tiere, die Serum (mit Antik{\"o}rper gegen IsaA) erhalten hatten, gegen{\"u}ber den Vergleichstieren mit Placebo einen deutlichen Vorteil hinsichtlich Infektionszeichen und Immunantwort hatten. Somit belegen die tierexperimentiellen Ergebnisse in dieser Arbeit erstmalig den therapeutischen Nutzen von Antik{\"o}rpern gegen IsaA. IsaA ist demnach ein geeignetes Target f{\"u}r eine Immuntherapie gegen S. aureus.}, subject = {MRSA}, language = {de} } @phdthesis{Rikanovic2011, author = {Rikanovic, Carina}, title = {Metabolomanalytik antiinfektiv wirkender Isochinolinalkaloide}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-56183}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die zunehmende Entstehung von Resistenzen macht die Entwicklung neuer potenter Wirkstoffe zur Therapie von Infektionskrankheiten immer wichtiger. Dieser Aufgabe stellt sich auch der interdisziplin{\"a}r aufgebaute SFB 630, in den sich die vorliegende Arbeit eingliedert. Innerhalb des SFBs wurden Isochinolinalkaloid-Derivate (IQs) synthetisiert, die aktiv gegen verschiedene Mikroorganismen sind. Bioinformatische Modellierungen bilden die f{\"u}r den jeweiligen Mikroorganismus spezifischen Stoffwechselwege ab. In Netzwerkanalysen k{\"o}nnen {\"A}nderungen metabolischer Fl{\"u}sse durch pharmakologisch aktive Substanzen vorhergesagt werden. Gemeinsam mit bioinformatischen Modellen liefern die Metabolommessungen Hinweise auf m{\"o}gliche Wirkmechanismen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene analytische Methoden etabliert, um antiinfektive Wirkungen dieser verheißungsvollen Leitstrukturen auf das Metabolom verschiedener Mikroorganismen zu untersuchen. Die aus den Metabolommessungen erhaltenen Daten fließen in diese Modelle ein und tragen zu deren Optimierung bei. Die Mikroorganismen wurden f{\"u}r die Metabolomanalysen mit aktiven IQs (f{\"u}r S. aureus und C. albicans GB-AP-143, f{\"u}r L. major GB-AP-304) inkubiert. Bei C. albicans erfolgte die Probennahme zu unterschiedlichen Zeitpunkten (lag-, log-, station{\"a}re Phase), um auch die Zeitabh{\"a}ngigkeit der Effekte zu untersuchen. Zus{\"a}tzlich dienten bei C. albicans als Kontrollen neben parallel angesetzten Zellkulturen ohne Inhibitor, auch Zellkulturen, denen das L{\"o}sungsmittel DMSO zugegeben wurde. Es wurden Extraktionsmethoden f{\"u}r die betreffenden Metabolite der hier untersuchten Mikroorganismen (S. aureus, C. albicans, L. major) etabliert. Dabei lag der Fokus auf polaren Metaboliten, da bioinformatische Modellierungen f{\"u}r die Effekte der IQs {\"A}nderungen vor allem im Purin- und Pyrimidinstoffwechsel der Mikroorganismen vorhersagten. Zur Analyse des Nukleotidstoffwechsels wurde eine ionenpaarchromatographische HPLC-Methode entwickelt und optimiert. Mit dieser Methode konnten Nicotinamidderivate und Nukleotide des Purin- und Pyrimidinstoffwechsels in Zellextrakten von S. aureus, C. albicans und L. major quantifiziert werden. F{\"u}r eine Analyse des Wirkmechanismus von GB-AP-143 wurde die Zusammensetzung des Metaboloms von C. albicans mittels einer GC/MS-Methode bestimmt. Nach einer Derivatisierung des Extrakts mit Methoxyamin-HCl und MSTFA konnten in einem Lauf zugleich Target- und Fingerprintanalytik durchgef{\"u}hrt werden. Die Auswertung der Targetanalytik fand unter Anwendung der NIST-Datenbank und Vermessung von Standards statt. Hierbei konnten vor allem Aminos{\"a}uren quantitativ erfasst werden. Der Fingerprint wurde durch Einsatz multivariater statistischer Verfahren ausgewertet. Die Daten f{\"u}r die mit GB AP 143 behandelten S. aureus und die mit GB AP 304 behandelten L. major-Promastigoten liefern Hinweise auf eine Wirkung der IQs auf den Komplex-I der mitochondrialen Atmungskette. F{\"u}r die Behandlung der C. albicans-Kulturen mit GB-AP-143 konnten komplexe {\"A}nderungen im Nukleotid- und Aminos{\"a}urestoffwechsel gemessen werden. So beeinflusste bereits der Zeitpunkt der Probennahme (lag-, log- oder station{\"a}re Wachstumsphase) die Zusammensetzung des Metaboloms und auch das L{\"o}sungsmittel, das f{\"u}r die IQs verwendet wurde, verursachte komplexe {\"A}nderungen im Metabolom von C. albicans. Zus{\"a}tzlich wurden Nukleotid- und Aminos{\"a}urekonzentrationen Fluconazol-resistenter C. albicans-Mutanten (TAC, UPC und MRR) untersucht. Im Nukleotidstoffwechsel waren sowohl Konzentrationssteigerungen als auch ein Absinken der Konzentrationen im Vergleich zum Wildtyp zu verzeichnen. Der Aminos{\"a}urestoffwechsel zeigte insgesamt einen verminderten Gehalt an Aminos{\"a}uren der Mutanten gegen{\"u}ber dem Wildtyp. Da GB-AP-143 auch Aktivit{\"a}t gegen diese Mutanten zeigte, wurde exemplarisch die MRR-Mutante mit GB-AP-143 inkubiert, um zu untersuchen, ob die durch GB-AP-143 hervorgerufenen {\"A}nderungen im Nukleotid- und Aminos{\"a}urestoffwechsel {\"a}hnlich zu denen des Wildtyps sind. Es konnten im Nukleotidstoffwechsel gegenl{\"a}ufige Effekte f{\"u}r die Inkubation von GB-AP-143 des Wildtyps und der Mutante verzeichnet werden. Die Daten aus den HPLC/UV- und GC/MS-Messungen werden von der Bioinformatik zur Optimierung der verwendeten Modelle genutzt, um auf diese Weise die Wirkmechanismen der IQs besser modellieren zu k{\"o}nnen. Da das Cytochrom-P-450-Enzymsystem am Metabolismus von etwa 95 \% aller Arzneistoffe beteiligt ist, wurden die Effekte ausgew{\"a}hlter IQs auf die sechs wichtigsten arzneistoffmetabolisierenden Enzyme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4) mit Hilfe eines bereits etablierten CYP-Assays analysiert und n{\"a}her charakterisiert. Im CYP-Assay zeigte sich f{\"u}r drei IQs eine CYP2D6-Hemmung. Die ausgepr{\"a}gte CYP2D6-selektive Hemmung von GB-AP-110 ergab einen IC50-Wert von nur 109 nM. Die Charakterisierung der Hemmung ergab einen reversiblen, kompetitiven Inhibitionsmechanismus.}, subject = {Metabolom}, language = {de} } @phdthesis{Gerdau2011, author = {Gerdau, Ole}, title = {Applicability of Intrinsic Value Models at the Segmented Chinese Stock Market}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-55652}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Ziel dieser Arbeit ist es, die Anwendbarkeit intrinsischer Wertmodelle in dem nach inl{\"a}ndischen und ausl{\"a}ndischen Investoren segmentierten chinesischen Kapitalmarkt zu untersuchen. Innerhalb des Frameworks der internationalen Portfolio Investment Theorie werden segmentspezifische Preisunterschiede nicht irrationalem Verhalten zugeschrieben, sondern als in {\"U}bereinstimmung mit {\"o}konomischer Theorie angesehen. Der theoretische Vergleich von Gleichgewichts- und intrinsischen Wertmodellen l{\"a}sst letztere f{\"u}r das chinesische Marktumfeld geeigneter erscheinen. Vor diesem Hintergrund wird in dieser Arbeit die Relevanz intrinsischer Wertmodelle f{\"u}r chinesische Aktienpreise empirisch untersucht. Demnach sind Preisunterschiede auf ungleiche Investitionsm{\"o}glichkeiten und segmentspezifische Charakteristika zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Dennoch f{\"u}hren die Ergebnisse im Hinblick auf den inl{\"a}ndischen und Hongkong-chinesischen risikolosen Zinsproxys zu dem Schluss, dass intrinsische Wertmodelle gegen{\"u}ber linearen Faktormodellen nicht als geeigneter angesehen werden k{\"o}nnen.}, subject = {China}, language = {en} } @phdthesis{Siebers2011, author = {Siebers, J{\"o}rg}, title = {Immunhistochemische Untersuchungen zur Rolle des oxidativen Stresses bei kn{\"o}chernen Kieferaugmentationen im Schafmodell}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-55698}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Es ist bekannt, dass durch chirurgische Modifikation des Transplantatlagers eine Atrophie des kn{\"o}chernen Transplantats bzw. Augmentats in der Mund- Kiefer- und Gesichtschirurgie verhindert bzw. verringert werden kann. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Rolle des oxidativen Stresses nach Augmentation von autologem Knochen im Bereich des lateralen Unterkiefers zu verschiedenen Konditionierungen in vivo im Schafmodell zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurde eine Konditionierung mit Bio-Gide®-Membran und Bio-Oss® als „Nicht-Atrophie-Gruppe" bezeichnet, da klinisch keine Atrophie des autologen Knochentransplantates zu erkennen war, und der „Atrophie-Gruppe" gegen{\"u}bergestellt, welche sich aus vier anderen Konditionierungen zusammensetzte: Konditionierung I: Kortikospongiosa + Schraubenfixation; Konditionierung II: Perforation des Transplantatlagers + Schraubenfixation; Konditionierung III: Schraubenfixation + Periostexzision; Konditionierung IV: Schraubenfixation + Membran. Nach klinischer Auswertung wurden Paraffinschnitte hergestellt und immunhistochemisch angef{\"a}rbt, um die Auswirkungen der unterschiedlichen Konditionierungsgruppen (Nicht-Atrophie-Gruppe vs. Atrophie-Gruppe) und der zeitlichen Komponente (4 - 8 Wochen vs. 12 - 16 Wochen Einheilzeit) auf die Expression von oxidativem Stress innerhalb der verschiedenen Knochenzellen (Osteozyten, Osteoblasten und Osteoklasten) zu untersuchen. Da sich die Auswirkungen des oxidativen Stresses {\"u}ber den MAPK-Weg bzw. den PKB-Signalweg manifestieren k{\"o}nnen, wurde die Aktivierung dieser Signalwege mittels Antik{\"o}rper gegen pERK und pAKT {\"u}berpr{\"u}ft. Bei Nitrotyrosin und 8-Isoprostan handelt es sich um stabile Folgeprodukte von freien Radikalen. Sie dienen somit als direkte Biomarker von oxidativem Stress und wurden ebenfalls mit entsprechenden Antik{\"o}rpern immunhistochemisch angef{\"a}rbt. Des Weiteren wurden die Gef{\"a}ßanzahl in Bindegewebe und Knochen sowie die Anf{\"a}rbung und Menge des Bindegewebes im Augmentationsbereich in Abh{\"a}ngigkeit von den gleichen Parametern wie oben beschrieben verglichen.}, subject = {Oxidativer Stress}, language = {de} } @phdthesis{Pfeiffer2011, author = {Pfeiffer, Markus}, title = {Molekularbiologische Untersuchungen zum {\"O}strogenrezeptor β; die Expression untranslatierter Exons in zellul{\"a}ren Systemen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-55750}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Der Wirkung von {\"O}strogenen f{\"a}llt bei vielen physiologischen und pathophysiologischen Vorg{\"a}ngen im menschlichen K{\"o}rper eine entscheidende Rolle zu. Daraus wiederum ergibt sich ein Ansatzpunkt f{\"u}r Therapien von Erkrankungen. F{\"u}r viele Wirkungen der {\"O}strogene sind die {\"O}strogenrezeptoren verantwortlich, welche diese vermitteln. Damit in bestimmten Geweben die {\"O}strogene eine bestimmte Wirkung hervorrufen k{\"o}nnen, muss die Expression von {\"O}strogenrezeptoren unterschiedlich reguliert werden. Mit der Entdeckung der untranslatierten Exons wurde ein m{\"o}glicher Regulationsmechanismus f{\"u}r die Expression von {\"O}strogenrezeptoren gefunden. {\"U}ber die gewebespezifische Verwendung von untranslatierten Exons ist bisher nur wenig bekannt. In der vorliegenden Arbeit wurde die Verwendung von untranslatierten Exons in humanen fetalen Osteoblasten (hFOB), Neuroblastomzellen (SK-N-SH), mesenchymalen Stammzellen (MSC) und Chondrozyten (T/C28a2) untersucht. Des Weiteren wurde die quantitative Expression von {\"O}strogenrezeptor β w{\"a}hrend der Differenzierung von MSC zu Osteoblasten und Adipozyten untersucht. Zu diesem Zweck wurde aus Zellkulturen gewonnenen Zellen RNA isoliert, mit deren Hilfe eine cDNA synthetisiert wurde. Diese wurde mittels PCR amplifiziert und die gewonnenen Produkte durch Gelelektrophorese aufgetrennt und sichtbar gemacht. Zur Identifikation der PCR Produkte wurde sie einer Sequenzanalyse unterzogen. Die Versuche konnten belegen, dass in den einzelnen Zelllinien untranslatierte Exons verwendet werden. Erstmalig konnten untranslatierte Exons in fetalen Osteoblasten und mesenchymalen Stammzellen nachgewiesen werden. Tabelle 8 zeigt eine {\"U}bersicht {\"u}ber die bei den einzelnen Zelllinien gefundenen Exons. Zudem konnte eine Splicevariante des Exons 1 bei fetalen Osteoblasten nachgewiesen werden. Der Nachweis eines zus{\"a}tzlichen untranslatierten Exons bei Osteoblasten im Vergleich zu mesenchymalen Stammzellen zeigt, dass w{\"a}hrend Differenzierungsvorg{\"a}ngen zus{\"a}tzliche Promotorregionen zur Expression des {\"O}strogenrezeptor β genutzt werden. Die Untersuchung der Expression des {\"O}strogenrezeptor β w{\"a}hrend der Differenzierung von mesenchymalen Stammzellen konnte keine quantitativen Unterschiede aufzeigen. Die Verwendung von sensitiveren Analysemethoden k{\"o}nnte hier genauere Aussagen erm{\"o}glichen.}, subject = {{\"O}strogene}, language = {de} } @phdthesis{Fischer2011, author = {Fischer, Konstantin}, title = {Untersuchung zur funktionellen Rehabilitation von Patienten, die mit freien, mikrovaskul{\"a}ren Transplantaten zur Defektrekonstruktion bei Kopf-Hals-Tumoren versorgt werden}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-54727}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Der freie an der Arteria radialis gestielte fasziokutane Unterarmlappen hat sich als Standardmethode f{\"u}r die Rekonstruktion nach Resektion ausgedehnter Tumoren im Kopf-Hals-Bereich etabliert. Hierzu trug nicht nur die {\"u}berschaubare und komplikationsarme Operationstechnik bei, sondern auch die M{\"o}glichkeit der Wiederherstellung von durch den Tumor und dessen Resektion in Mitleidenschaft gezogenen Funktionen und somit die fr{\"u}hzeitige Rehabilitation und die Verbesserung der Lebensqualit{\"a}t der Patienten. In dieser Studie wurden Operationsfolgen und Komplikationen, funktionelle Einschr{\"a}nkungen und die postoperative Lebensqualit{\"a}t der Patienten f{\"u}r das an der W{\"u}rzburger HNO-Universit{\"a}tsklinik operierte Patientengut dargestellt. Neben dem Aktenstudium wurden hierf{\"u}r Patientenfrageb{\"o}gen ausgewertet und die Patienten wurden nachuntersucht. Es konnten viele durch die operative Therapie und die adjuvante Strahlen- und Chemotherapie ausgel{\"o}ste funktionelle St{\"o}rungen festgestellt werden. Im Vordergrund standen dabei Schluckbeschwerden und Probleme mit dem Sprechen bzw. der Stimme. Eingeschr{\"a}nkte Beweglichkeit im Schulterbereich und Lymph{\"o}deme am Hals als typische Folgen der Neck Dissection kamen ebenfalls sehr h{\"a}ufig vor. Oft wurden auch Mucositis und Mundtrockenheit als Folgen der Strahlen- und Chemotherapie beobachtet. Auff{\"a}llig war, dass die H{\"a}ufigkeit der festgestellten Operationsfolgen davon abh{\"a}ngig war, ob sie vom untersuchenden Arzt oder vom Patienten selbst beobachtet wurden, was die Wichtigkeit von Frageb{\"o}gen zur postoperativen Beurteilung der Operationsfolgen deutlich macht. Durch die Frageb{\"o}gen konnte dar{\"u}ber hinaus die Lebensqualit{\"a}t der Patienten beurteilt werden. Die Auswertung ergab in den meisten Bereichen ein mittleres bis hohes Maß an Zufriedenheit mit den abgefragten Aspekten der Lebensqualit{\"a}t. Nur wenige Patienten gaben einzelne schlechte Bewertungen, vor allem die funktionellen Beschwerden wurden negativ bewertet. Trotzdem waren fast alle Patienten mit der Therapie zufrieden und w{\"u}rden sich wieder genauso entscheiden. Insgesamt konnte also gezeigt werden, dass trotz der h{\"a}ufig festgestellten funktionellen Einschr{\"a}nkungen ein hohes Maß an subjektiver Lebensqualit{\"a}t erreicht werden kann und eine Anpassung an die momentane Lebenssituation stattfindet.}, subject = {Rehabilitation}, language = {de} } @phdthesis{Hammer2011, author = {Hammer, Maria}, title = {Charge transport in disordered organic and nanocrystalline inorganic semiconductors - Effect of charge carrier density variation}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-55188}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {The charge transport properties of disordered organic and nanocrystalline inorganic semiconductors as well as their combinations have been investigated in regard to the charge carrier density employing field-effect-transistor structures. The results were discussed in the framework of different theoretical models. In organic semiconductors the presence of positional and energetic disorder determines the transport of charges through the respective thin films and interfaces. The electronic disorder is characterized by statistically distributed and localized transport sites which were shown to form a Gaussian density of states. In this electronic environment the charge transport occurs via thermally activated hopping between the localized states and therefore depends on the temperature and the local electric field. Particularly, a dependence of the carrier mobility on the charge carrier concentration is observed due to filling of tail states. Inorganic nanocrystalline semiconductors, however, are expected to present a different electronic structure: Within the volume of a nanocrystallite the semiconductor is assumed to reflect the electronic properties of the crystalline bulk material. However, the outer shell is characterized by a relatively large density of surface states and correspondingly bending of the energy bands, which creates an energetic barrier between the adjacent particles. In a nanocrystalline thin film this characteristic can be rate-limiting for the inter-particle carrier transport as reflected by reduced charge carrier mobility. The effective barrier height can be reduced by controlled doping of the nanocrystals which results in improved majority carrier transfer rates across the barrier. However, doping results in the simultaneous increase of the defect density and consequently to enhanced limitation of the mobility due to charge carrier scattering. In the experiments, thin films of commercially available p- and n-type organic semiconductors (P3HT, and two derivatives of PCBM) were investigated in field-effect transistor structures. Further, sol-gel synthesized n-type nanocrystalline-ZnO (nc-ZnO) with varied doping concentration (agent: aluminum Al\$^{3+}\$) was introduced in order to establish an alternative way of customizing the charge transport properties of the neat material and in combination with the organic polymer semiconductor P3HT.}, subject = {Ladungstransport}, language = {en} } @phdthesis{Schaafhausen2011, author = {Schaafhausen, Anne}, title = {Proteininteraktionen der Vitamin K Epoxid Reduktase Proteine VKORC1 und VKORC1L1}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-55442}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Seit der Entdeckung des ersten Gens f{\"u}r den Vitamin K Epoxid-Reduktase-Komplex (VKORC1), dem Schl{\"u}ssel-Enzym f{\"u}r die Regenerierung von Vitamin K, sind keine zus{\"a}tzlichen Komponenten des Komplexes beschrieben worden. Die einzige bekannte Funktion von VKORC1 ist bislang die Reduktion von Vitamin K-2,3-Epoxid, welches bei der post-translationalen Carboxylierung von Proteinen als oxidierter Kofaktor anf{\"a}llt, und im sogenannten Vitamin K-Zyklus regeneriert wird. VKORC1 ist zugleich das Zielprotein antikoagulativer Medikamente der Coumarin-Gruppe, wie Warfarin oder Marcumar. Mutationen im VKORC1-Gen f{\"u}hren zu einem signifikanten Effekt auf die ben{\"o}tigte Coumarin-Dosis und die Stabilit{\"a}t der H{\"a}mostase in der Thrombosebehandlung mit Antikoagulanzien. Gleichzeitig mit VKORC1 wurde ein stark sequenz-homologes Protein identifiziert, das „VKORC1-like1" (VKORC1L1) genannt wurde und dessen physiologische Funktion zu Beginn dieser Arbeit v{\"o}llig unbekannt war. Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigte sich mit zwei Aspekten des Vitamin K-Stoffwechsels: A. Den enzym-kinetischen Eigenschaften und der subzellul{\"a}ren Lokalisation des VKORC1L1-Proteins sowie B. der Identifizierung und Charakterisierung von Proteinen, die Interaktionspartner der beiden VKOR-Proteine sein k{\"o}nnen. Die Ergebnisse k{\"o}nnen wie folgt zusammengefasst werden: A.1. Die enzym-kinetischen Untersuchungen zeigen starke {\"A}hnlichkeiten zwischen VKORC1 und VKORC1L1: Beide Enzyme haben eine Vitamin K-Epoxidase- und -Reduktase-Aktivit{\"a}t, wobei die Affinit{\"a}ten zu Vitamin K2-Epoxid deutlich h{\"o}her sind als die zu Vitamin K1-Epoxid. Beide Enzyme sind durch Warfarin hemmbar und der Austausch der vermutlich am Elektronentransfer beteiligten Cysteine an homologen Positionen f{\"u}hrt in beiden Proteinen zu einem fast vollst{\"a}ndigen Verlust der Aktivit{\"a}t. A.2. Mittels Ko-Lokalisation konnte VKORC1L1 - wie VKORC1 - in der ER-Membran lokalisiert werden. Folglich schließen wir, dass VKORC1L1 eine {\"a}hnliche Struktur, die gleiche zellul{\"a}re Lokalisation und zumindest in vitro auch eine VKOR-Aktivit{\"a}t hat und daher eventuell eine weitere Komponente des VKOR-Komplexes darstellen k{\"o}nnte. Allerdings sprechen gewichtige Argumente dagegen, dass beide Proteine funktionell austauschbar sind: Sowohl bei Patienten mit Mutationen in VKORC1 (VKCDF2-Erkrankung), als auch bei VKORC1-Knock-out M{\"a}usen kann das intaktes VKORC1L1-Protein die inaktivierende Mutation im C1-Gen nicht kompensieren. B.1. Mit einem f{\"u}r Membranproteine adaptierten, modifizierten Yeast-Two-Hybrid Screen (Split-Ubiquitin-System) konnten mit VKORC1 und VKORC1L1 als K{\"o}der 114 Proteine aus einer Leber-cDNA-Bank als potentielle Interaktionspartner identifiziert werden. Davon wurden 6 Proteine aufgrund ihrer Trefferh{\"a}ufigkeit und funktioneller {\"U}berlegungen mit Hilfe von Ko-Immunpr{\"a}zipitationsexperimenten und Ko-Immunlokalisation n{\"a}her untersucht. Interessanterweise zeigen die beiden Trefferlisten starke {\"U}berschneidungen. B.2. Es konnte eine in vitro- Interaktion von VKORC1 mit sich selbst und mit VKORC1L1 nachgewiesen werden, die bisher nicht bekannt war. Dies k{\"o}nnte auf der hohen Sequenz- und Struktur-Homologie der beiden Proteine beruhen, f{\"u}hrt aber auch zu neuen Hypothesen bez{\"u}glich des Vitamin K-Stoffwechsels. B.3. Die Interaktion von VKORC1 und dem „stress-associated endoplasmic reticulum protein 1" (SERP1) bringt Vitamin K in Zusammenhang mit oxidativem Stress. Dazu passen auch die neuesten Ergebnisse aus der Arbeitsgruppe von Johannes Oldenburg (vormals W{\"u}rzburg, jetzt Bonn) zur Funktion von VKORC1L1, die eine protektive Rolle von Vitamin K beim Schutz der Zelle vor reaktiven Sauerstoffverbindungen nahe legen. Ob und wie Vitamin K und VKORC1L1 einen neuen Schutzmechanismus gegen Sauerstoffradikale bilden bedarf weiterer Untersuchungen. B.4. Ferner wurde eine Interaktion zwischen VKORC1 und dem „Emopamil-binding-protein" (EBP) nachgewiesen. Mutationen in EBP f{\"u}hren zu der seltenen genetischen Krankheit Chondrodysplasia punctata. Die {\"A}hnlichkeit der Symptomatik zwischen Chondrodysplasia punctata und der sogenannten Warfarin-Embryopathie, die durch {\"u}berh{\"o}hte Dosierung von Coumarinen w{\"a}hrend der Schwangerschaft verursacht wird, legt einen Zusammenhang zwischen Vitamin K- und dem Kalziumstoffwechsel nahe. B5. In den Ko-Immunpr{\"a}zipitationsexperimenten nicht best{\"a}tigt haben sich die initial positiven Proteine Protein-Disulfid-Isomerase (PDIA6), CD63, und Fibrinogen-Gamma (FGG). Die Ergebnisse geben Hinweise auf neue Funktionen der VKOR-Proteine beim Schutz vor oxidativem Stress und in der Verbindung zum Kalzium-Stoffwechsel. Beide Aspekte bed{\"u}rfen weiterf{\"u}hrender Untersuchungen. Im Hinblick auf diese neuen Funktionen w{\"a}re auch eine kritische Betrachtung der {\"u}brigen 85 prim{\"a}ren Treffer des Split-Ubiquitin-Screens sinnvoll.}, subject = {Vitamin-K-Gruppe}, language = {de} } @phdthesis{Benesch2011, author = {Benesch, Carina}, title = {Untersuchung des Glukosestoffwechsels beim Mammakarzinom anhand der Glykolysemarker Tumor-M2-Pyruvatkinase und phosphoryliertes Akt}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-54654}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Das Mammakarzinom ist die h{\"a}ufigste Neoplasie bei Frauen und jede 11. Frau in Deutschland erkrankt im Lauf ihres Lebens an Brustkrebs. Die {\"U}berlebensaussichten haben sich in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert, was auf sensiblere Untersuchungsmethoden und die Therapieoptimierung zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Eine große Rolle spielt auch der Einsatz verschiedener Prognosefaktoren. Insbesondere Alter, Lymphknotenstatus, Tumorgr{\"o}ße, Histologie, Hormonrezeptor- und Her2-neu-Status kommen heute routinem{\"a}ßig zum Einsatz. Trotz allen Fortschritts ist Brustkrebs weiterhin die f{\"u}hrende Todesursache unter den Krebserkrankungen bei Frauen. Große Hoffnung wird in neue Therapiemethoden gesetzt, die in den Glukosestoffwechsel eingreifen. In letzter Zeit erlangten Glykolysemarker, die als Indikatoren f{\"u}r den ver{\"a}nderten Kohlenhydratstoffwechsel in Tumorzellen dienen, wachsendes Interesse. Obwohl Brustkrebs eine bereits h{\"a}ufig untersuchte Tumorentit{\"a}t ist, ist der Einfluss des Glukosestoffwechsels auf die F{\"a}higkeit zur Metastasierung und die {\"U}berlebenszeit unbekannt. F{\"u}r diese Studie wurde eine Gruppe von 160 Patientinnen ausgew{\"a}hlt, die vor mehr als 13 Jahren wegen einer Brustkrebsneuerkrankung behandelt wurden. Das bei der Operation entnommene Gewebe des prim{\"a}ren Mammakarzinoms wurde immunhistochemisch auf die Expression von Tumor-M2-PK und pAkt, zweier ausgew{\"a}hlter Schl{\"u}sselenzyme der Tumorglykolyse, untersucht. Mit Hilfe monoklonaler Antik{\"o}rper, die spezifisch an die dimere Isoform der M2-PK und das pAkt binden, wurden von jeder Probe der Expressionsgrad dieser beiden Marker sowie der immunreaktive Score bestimmt. Die Ergebnisse der F{\"a}rbungen wurden mit klinisch-pathologischen- und {\"U}berlebensdaten der Patientinnen abgeglichen, um Informationen {\"u}ber die prognostische Relevanz dieser Marker zu erhalten. Eine {\"U}berexpression konnte in 58\% der F{\"a}lle f{\"u}r M2-PK- und in 70\% f{\"u}r pAkt nachgewiesen werden. Die {\"u}berm{\"a}ßig starke Expression der dimeren M2-Pyruvatkinase konnte als unabh{\"a}ngiger Prognosefaktor f{\"u}r das Langzeit{\"u}berleben beim Mammakarzinom identifiziert werden und die Mortalit{\"a}tsrate bei Patientinnen mit positivem M2-PK/cut-off war deutlich geringer. Bei Frauen unter 52 Jahren und im Zusammenhang mit negativem {\"O}strogenrezeptorstatus wurde h{\"a}ufiger die konstitutive Akt-Aktivierung beobachtet. Die routinem{\"a}ßige Bestimmung der M2-PK k{\"o}nnte in Zukunft bei der Entwicklung individueller Behandlungskonzepte zum Einsatz kommen und die pAkt k{\"o}nnte als pr{\"a}diktiver Faktor f{\"u}r die adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms dienen.}, subject = {Glucosestoffwechsel}, language = {de} } @phdthesis{Groneberg2011, author = {Groneberg, Dieter}, title = {Funktion der NO-sensitiven Guanylyl-Cyclase in der glatten Muskulatur}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-67689}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die Stickstoffmonoxid (NO)-cGMP-Signalkaskade spielt eine entscheidende Rolle in der Kontrolle des glatten Muskeltonus. NO ist einer der wichtigsten vaskul{\"a}ren Faktoren f{\"u}r die Relaxation der Blutgef{\"a}ße sowie f{\"u}r die Regulation des Blutdruckes und fungiert ebenfalls als wichtigster inhibitorischer Neurotransmitter im gastrointestinalen Trakt. Es wirkt haupts{\"a}chlich {\"u}ber die NO-sensitive Guanylyl-Cyclase (NO-GC), die aus zwei Untereinheiten aufgebaut ist (α und ß). Deletion der ß1-Untereinheit in M{\"a}usen f{\"u}hrt zu einem vollst{\"a}ndigen NO-GC-Knockout (GCKO). GCKO-M{\"a}use zeigen keine NO-induzierte Relaxation der vaskul{\"a}ren und gastrointestinalen glatten Muskulatur. Die M{\"a}use zeigen eine arterielle Hypertonie und eine verl{\"a}ngerte Magen-Darm-Transportzeit, die in eine gastrointestinale Dysfunktion m{\"u}ndet. Allerdings erlaubt eine vollst{\"a}ndige Deletion der NO-GC in den M{\"a}usen keine Identifikation des Zell- bzw. Gewebe-Typs, der f{\"u}r den erh{\"o}hten Blutdruck und die gastrointestinale Dysfunktion verantwortlich ist. Um die relative Beteiligung der glatten Muskelzellen an der Hypertonie und der gest{\"o}rten Darm-Motilit{\"a}t zu bestimmen, wurden Glattmuskel-spezifische Knockout-M{\"a}use f{\"u}r die ß1-Untereinheit der NO-GC (SM-GCKO) generiert. Die SM-GCKO-M{\"a}use entwickelten im Verlauf der Deletion eine arterielle Hypertonie in Kombination mit einem Verlust der NO-induzierten Glattmuskelrelaxation. Diese Daten zeigen, dass die Deletion der NO-GC in den glatten Muskelzellen v{\"o}llig ausreichend ist, eine Hypertonie zu erzeugen. {\"U}berraschenderweise ist die Darm-Motilit{\"a}t der SM-GCKO-M{\"a}use im Vergleich zu den WT-M{\"a}usen unver{\"a}ndert. In gastrointestinaler Muskulatur exprimieren neben den glatten Muskelzellen auch die interstitiellen Zellen von Cajal (ICC) die NO-GC. Mithilfe einer Cre-spezifischen Maus f{\"u}r ICC wurde eine Mauslinie generiert, der die NO-GC in beiden Zelltypen fehlt. Der gastrointestinale Ph{\"a}notyp dieser Doppel-Knockouts {\"a}hnelt dem der totalen GCKO-Tiere: Die nitrerge Relaxation fehlt und die Magen-Darm-Transportzeit ist verl{\"a}ngert. Zusammenfassend f{\"u}hrt eine Deletion der NO-GC in glatten Muskelzellen und gleichzeitig in den ICC zu einer vollst{\"a}ndigen Unterbrechung der nitrergen Relaxation in GI Trakt.}, subject = {Knockout }, language = {de} } @phdthesis{Frey2011, author = {Frey, Alexander}, title = {Spin-Dependent Tunneling and Heterovalent Heterointerface Effects in Diluted Magnetic II-VI Semiconductor Heterostructures}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-78133}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {The contribution of the present thesis consists of three parts. They are centered around investigating certain semiconductor heterointerfaces relevant to spin injection, exploring novel, diluted magnetic single barrier tunneling structures, and further developing diluted magnetic II-VI resonant tunneling diodes.}, subject = {Zwei-Sechs-Halbleiter}, language = {en} } @phdthesis{Gan2011, author = {Gan, Qiang}, title = {Investigation on Distinct Roles of Smad Proteins in Mediating Bone Morphogenetic Proteins Signals}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71127}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Knochenmorphogenetische Proteine (engl. Bone morphogenetic Proteins, BMPs) sind eine Bestandteil von transforming growth factor-β (TGF-β)-Superfamilie und spielen wichtige Rollen in zahlreichen biologischen Ereignissen in der Entwicklung fast aller mehrzelligen Organismen. Fehlregulierte BMP-Signalweg ist die zugrunde liegenden Ursachen von zahlreichen erblichen und nicht erblichen Krankheiten wie Krebs. Die von BMP induziete breite Palette von biologischen Reaktionen konvergiert auf drei eng verwandten Smad Proteine. Sie vermitteln intrazellul{\"a}re Signale von BMP-Rezeptoren in den Zellkern. Die Spezifit{\"a}t des BMP-Signalwegs wurde intensiv auf der Ebene der Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungen erforscht, aber, wie die verschiedenen Smad Proteine die durch BMPs hervorgerufen differenziellen Signale beitragen, bleibt unklar. In dieser Arbeit haben wir die BMP / Smad Signalweg in verschiedenen Aspektenuntersucht. Auf der Suche nach einem geeigneten Fluoreszenz-Reporter im Zebrafisch, verglichen wir verschiedene photo-schaltbaren Proteine und fand EosFP der beste Kandidat f{\"u}r diesen Modellorganismus im Bezug auf seine schnelle Reifung und Fluoreszenz-Intensit{\"a}t. Wir haben durch molekulare Modifizierung geeignete Vektoren erstellt, die Tol2-Transposon basieren trangenesis im Zebrafisch zu erm{\"o}glichen. Damit wurden schließlich transgenzebrafisch-Linien erzeugt. Wir kombinierten Fluoreszenz-Protein-Tagging mit hochaufl{\"o}sender Mikroskopie und untersuchten die Dynamik der Smad-Proteine in Modellsystem Zebrafisch. Es wurde beobachteten, dass Smad5 Kern-Translokation erf{\"a}hrt, als BMP Signalgeber bei Zebrafisch Gastrulation. Wir erkundeten die Beteiligung der Smad Proteine w{\"a}hrend der Myogenese-zu-Osteogenese Umwandlung von C2C12 Zelllinie, die durch BMP4 induziert wurde. Mit siRNA versuchten wir die endogene Smad Proteine niederzuschlagen, wobei die Auswirkungen auf diesen gekoppelten noch unterschiedlichen Verfahren durch quantitative real-time PCR und Terminal-Marker F{\"a}rbung ausgewertet. Wir spekulieren, dass verschiedene Smad-Komplex St{\"o}chiometrie f{\"u}r unterschiedliche durch BMPs hervorgerufe zellul{\"a}re Signale verantwortlich sein k{\"o}nnte.}, subject = {Knochen-Morphogenese-Proteine}, language = {en} } @phdthesis{Hsieh2011, author = {Hsieh, Samuel Yu-Lung}, title = {The diversity and ecology of the spider communities of European beech canopy}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66966}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Ein wesentliches Ziel {\"o}kologischer Forschung ist es, die Frage zu beantworten, wie Arten koexistieren k{\"o}nnen und die biologische Vielfalt erhalten bleibt. Um zu verstehen, wie dabei Gemeinschaften in unterschiedlichen r{\"a}umlich-zeitlichen Dimensionen interagieren, um die biologische Vielfalt zu erhalten, ist ein umfassendes prozessorientiertes Wissen erforderlich. Demzufolge konzentrierte sich meine Studie im Wesentlichen auf die Biodiversit{\"a}t und die sie beeinflussenden raum-zeitlichen {\"o}kologischen Prozesse. Vergleicht man die {\"A}hnlich- bzw. Un{\"a}hnlichkeit der in verschieden alten Best{\"a}nden lebenden Spinnengemeinschaften der Buchen (Fagus sylvatica L.), dann zeigt sich, dass die {\"a}lteste Baumkohorte offensichtlich einzigartige Ressourcen besitzt, welche die Zusammensetzung der Spinnengemeinschaften deutlich pr{\"a}gen. {\"U}ber das Jahr hin zeigten die Spinnengemeinschaften trotz der jahreszeitlich unterschiedlich {\"o}kologischen Randbedingungen eine sich wiederholende, vorhersehbare Dynamik. Der Vergleich {\"u}ber die Jahre ergab, dass das "Neutrale Modell" und das "Nischen-Modell" gleichzeitig funktionieren k{\"o}nnen. Beide sind notwendig, um die Dynamik der in den Buchenkronen der verschiedenen Altersklassen lebenden Spinnengemeinschaften vollst{\"a}ndig erkl{\"a}ren zu k{\"o}nnen.}, subject = {Spinnen}, language = {en} } @phdthesis{Lorenc2011, author = {Lorenc, Simone Iris [geb. Lindhof]}, title = {Das M{\"u}nchhausen-by-proxy-Syndrom in Deutschland - erste Daten -}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76941}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Erhebung erster Daten {\"u}ber das Vorliegen des M{\"u}nchhausen-by-proxy-Syndroms, einer besonderen Form der Kindesmisshandlung, in Deutschland. Alle Kinderkliniken in Deutschland wurden im ersten Schritt nach F{\"a}llen und dem {\"u}berblickten Zeitraum gefragt. Im zweiten Schritt folgte ein 23-seitiger Fragebogen mit Angaben u.a. zum Opfer, zu vorliegenden oder geschilderten Symptomen, zur Art des Missbrauchsnachweises, zur verursachenden Person, zum Verhalten der verursachenden Person, zum Partner der verursachenden Person, zu Geschwisterkindern, zu rechtlichen Folgen f{\"u}r die Opfer und die verursachende Person. Dem geschichtlichen Abspann folgte nach Auswertung unserer Daten eine Diskussion im Hinblick auf die derzeitige internationale Datenlage sowie ein Blick in die Zukunft.}, subject = {M{\"u}nchhausen-Syndrom der Angeh{\"o}rigen}, language = {de} } @phdthesis{Saxena2011, author = {Saxena, Ambrish}, title = {Role of the novel protein tyrosine phosphatase AUM for cell adhesion}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65503}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Cell adhesion and migration are essential for development and homeostasis. Adhesion to the extracellular matrix occurs at specialized plasma membrane domains where transmembrane adhesion receptors, signaling proteins such as kinases and phosphatases, and a large number of adaptor proteins interact with the cytoskeleton in a tightly regulated and synchronized fashion. Whereas altered cell adhesion and migration are known to be important in cardiovascular disease and malignant tumors, the target proteins and molecular interactions that regulate these complex processes still remain incompletely understood. Whereas numerous kinases are known to regulate cell adhesion dynamics, information about the involved protein phosphatases is still very limited. A newly emerging phosphatase family contains the unconventional active site sequence DXDX(T/V) and belongs to the haloacid dehalogenase (HAD) superfamily of hydrolases. Our laboratory has recently discovered AUM, a novel phosphatase that belongs to this poorly characterized enzyme family. Initial findings pointed toward a potential involvement of AUM in the regulation of cell adhesion to the extracellular matrix. The objective of the present study was to study the potential role of AUM in cell adhesion. We could show that cells stably depleted of AUM are characterized by accelerated adhesion on immobilized fibronectin. To confirm these findings, we used an siRNA-based approach for the acute depletion of AUM and observed a similar phenomenon. Rescue experiments were performed with stably AUM-depleted cells to ensure that the above mentioned effects are indeed AUM specific. We observed that the re-addition of AUM normalizes cellular adhesion kinetics on fibronectin. These results clearly show that AUM exerts important functions in cell-matrix adhesion. To investigate the molecular basis of these effects, we have characterized integrin expression patterns using flow cytometry. Interestingly, fibronectin-stimulated AUM-depleted cells are characterized by an increase in the cell surface expression of conformationally active 1-integrins. Consistent with the important role of 1-integrins in the regulation of RhoA activity, we also observed a specific increase in RhoA-GTP, but not Rac1-GTP-levels during cell adhesion to fibronectin. Consistent with these findings and with the important role of RhoA for focal adhesion maturation, AUM depleted cells showed more elongated and more centripetally oriented focal adhesions as compared to control cells when spread on fibronectin. Taken together, this study has revealed an important role of AUM for cell-matrix adhesion. Our findings strongly suggest that AUM functions as a negative regulator of 1-integrins and RhoA-dependent cytoskeletal dynamics during cell adhesion.}, subject = {Proteintyrosinphosphatase}, language = {en} } @phdthesis{Schlippverh:Woelfel2011, author = {Schlipp [verh.: W{\"o}lfel], Angela}, title = {Characterization of anti-beta1-adrenoceptor antibodies with F{\"o}rster resonance energy transfer microscopy}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-67162}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Dilated cardiomyopathy (DCM) represents an important subgroup of patients suffering from heart failure. The disease is supposed to be associated with autoimmune mechanisms in about one third of the cases. In the latter patients functionally active conformational autoantibodies directed against the second extracellular loop of the β1-adrenergic receptor (AR, β1ECII-aabs) have been detected. Such antibodies chronically stimulate the β1-AR thereby inducing the adrenergic signaling cascade in cardiomyocytes, which, in the long run, contributes to heart failure progression. We analyzed the production of cAMP after aab-mediated β1-AR activation in vitro using a fluorescence resonance energy transfer (FRET) assay. This assay is based on HEK293 cells stably expressing human β1-AR as well as the cAMP-sensor Epac1-camps. The assay showed a concentration-dependent increase in intracellular cAMP upon stimulation with the full agonist (-) isoproterenol. This response was comparable to results obtained in isolated adult murine cardiomyocytes and was partially blockable by a selective β1-AR antagonist. In the same assay poly- and monoclonal anti-β1ECII-abs (induced in different animals) could activate the adrenergic signaling cascade, whereas isotypic control abs had no effect on intracellular cAMP levels. Using the same method, we were able to detect functionally activating aabs in the serum of heart failure patients with ischemic and hypertensive heart disease as well as patients with DCM, but not in sera of healthy control subjects. In patients with DCM we observed an inverse correlation between the stimulatory potential of anti-β1-aabs and left ventricular pump function. To adopt this assay for the detection of functionally activating anti-β1ECII-aabs in clinical routine we attempted to establish an automated large-scale approach. Neither flow cytometry nor FRET detection with a fluorescence plate reader provided an acceptable signal-to-noise ratio. It was possible to detect (-) isoproterenol in a concentration-dependent manner using two different FRET multiwell microscopes. However, due to focus problems large-scale detection of activating anti-β1ECII-abs could not be implemented. Neutralization of anti-β1-aabs with the corresponding epitope-mimicking peptides is a possible therapeutic approach to treat aab-associated autoimmune DCM. Using our FRET assay we could demonstrate a reduction in the stimulatory potential of anti-β1ECII-abs after in vitro incubation with β1ECII-mimicking peptides. Cyclic (and to a lesser extent linear) peptides in 40-fold molar excess acted as efficient ab-scavengers in vitro. Intravenously injected cyclic peptides in a rat model of DCM also neutralized functionally active anti-β1ECII-abs efficiently in vivo. For a detailed analysis of the receptor-epitope targeted by anti-β1ECII-abs we used sequentially alanine-mutated β1ECII-mimicking cyclic peptides. Our data revealed that the disulfide bridge between the cysteine residues C209 and C215 of the human β1-AR appears essential for the formation of the ab-epitope. Substitution of further amino acids relevant for ab-binding in the cyclic scavenger peptide by alanine reduced its affinity to the ab and the receptor-activating potential was blocked less efficiently. In contrast, the non-mutant cyclic peptide almost completely blocked ab-induced receptor activation. Using this ala-scan approach we were able to identify a "NDPK"-epitope as essential for ab binding to the β1ECII. In summary, neutralization of conformational activating anti-β1ECII-(a)abs by cyclic peptides is a plausible therapeutic concept in heart failure that should be further exploited based on the here presented data.}, subject = {Adrenerger Rezeptor}, language = {en} } @phdthesis{Duechs2011, author = {D{\"u}chs, Matthias}, title = {Effects of Toll-like receptor agonists on the pathogenesis of atopic asthma in mice}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66369}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {In the last decades, both the incidence and the severity of asthma have steadily increased. Furthermore, available therapies only treat the symptoms but do not cure the disease. Immune modulation induced by TLR agonists may be a promising novel approach to effectively treat asthma as it targets the underlying immunopathology directly rather than one mediator alone. The aim of this thesis was to investigate if the immunostimulatory properties of Toll-like receptor (TLR) agonists can be utilized to develop novel therapeutic intervention strategies for the treatment of asthma using murine models of allergic inflammation. For this purpose five different TLR agonists were tested in preclinical mouse models of acute and chronic asthma, both in preventive and therapeutic settings. Firstly, TLR-2, 3, 4, 7/8 and 9 agonists were delivered intratracheally at different doses before pulmonary allergen exposure in the asthma model of acute inflammation. TLR9 agonist CpG-containing oligodeoxynucleotides (CpG) > TLR7 agonist Resiquimod (R848) > TLR3 agonists poly(I:C) strongly reduced allergen induced airway eosinophilia and IL-4 levels in a dose-dependent manner. All TLR agonists increased neutrophil numbers, TLR4 agonist lipopolysaccharide (LPS) > TLR2 agonist lipoteichonic acid (LTA) > poly(I:C) > CpG > R848 and, with the exception of R848, the amount of pro-inflammatory cytokines in the airways. Suppressive effects were not dependent upon IFN-γ and IL-10 or associated with increased numbers of regulatory T cells in the airways. All TLR agonists, except LTA, similarly reduced airway eosinophilia and IL-4 levels when applied therapeutically after allergen challenge. These results show that the TLR agonists have different suppressive effects on TH2 responses in the airways which further depend on the dose and the experimental setup in which they were tested. Interestingly, all agonists induced airway neutrophilia, albeit to different degrees, raising the question if TLR ligands are safe for human use when applied directly into the lung. Different TLR agonists are also being developed for human use as adjuvants combined with allergen in specific immunotherapy. Recent clinical data suggest that this may be achieved by induction of allergen-specific TH1 responses. For this reason, the ability of different TLR agonists to induce allergen-specific TH1 and suppress allergen-specific TH2 responses in a preclinical setting was investigated in this thesis. Different doses of the TLR agonists were applied together with allergen, then mice were exposed to allergen aerosol. CpG > LPS >LTA dose-dependently strongly suppressed the development of airway eosinophilia with poly(I:C) and R848 having no effect. The decrease in eosinophilic numbers was associated withincreased neutrophils present in the airways. IL-4 and IL-5 levels in the bronchoalveolar lavage fluid were also decreased when poly(I:C), LPS, and CpG were used. All TLR agonists increased allergen-specific IgG2a, and with the exception of poly(I:C), reduced allergen-specific IgE levels in the serum. Cutaneous anaphylaxis to allergen was completely prevented when LPS or CpG were given as adjuvant. The strongest TH1 responses were induced by CpG and poly(I:C), characterized by the presence of IFN-γ in the bronchoalveolar lavage and the highest allergen-specific IgG2a levels in the serum. This data supports approaches to use TLR9 or TLR4 agonists for human therapy as adjuvant in combination with allergen in novel specific immunotherapy formulations. In the last part of the thesis, it was investigated if TLR activation can also affect the pathology of severe chronic asthma. Therapeutic administration of R848 or CpG reduced features of inflammation and remodeling. Both agonists showed superior effects to dexamethasone, with CpG being more efficient than R848. This result again supports a TLR9-based therapy as a viable option for the treatment of severe chronic asthma which may present a potential alternative for anti-inflammatory therapy with steroids. Taken together, the results of this thesis support the use of TLR agonists to treat asthma. The most favorable efficacy/safety ratio is to be expected from TLR-based therapies combining TLR4 or TLR9 agonists with allergen in specific immunotherapy. In regard to TLR agonist monotherapy, R848 and CpG showed the most promising profiles, CpG particularly in a model of severe chronic asthma. However, since all TLR agonists used in this study also showed pro-inflammatory potential, the safety aspect of such an approach needs to be taken into account.}, subject = {Toll-like Rezeptor}, language = {en} } @phdthesis{Koehler2011, author = {K{\"o}hler, Karolin}, title = {Antimikrobielle Eigenschaften von Calciumalkaliphosphat dotierten Polymermatrices}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-84072}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die antimikrobiellen und physikalisch-chemischen Eigenschaften von experimentellen lichth{\"a}rtenden Kompositen, die mit mechanisch aktivierten F{\"u}llk{\"o}rpern aus Calciumalkaliphosphaten wie CaKPO4, CaNaPO4 oder Ca2KNa(PO4)2 versehen waren, wurden verglichen mit kommerziellen silanmodifizierten Cristobalit-F{\"u}llk{\"o}rpern. Die antimikrobiellen Eigenschaften wurden mit Streptococcus mutans, Staphylococcus aureus und einem klinisch isolierten Plaquemix getestet. Das Ausmaß der Reduktion des Bakterienwachstums auf den modifizierten Kompositen wurde mittels des Proliferationsreagenz WST-1, das ein Messen der Stoffwechselaktivit{\"a}t und somit der Besiedlung mit lebenden Bakterien erm{\"o}glicht. Zu den getesteten Materialeigenschaften z{\"a}hlten unter anderem die Konversionsrate und die Biegefestigket. Alle Alkaliphosphat dotierten Komposite zeigten im Gegensatz zu den Vergleichskompositen eine antimikrobielle Wirkung in Form einer Bakterienreduktion um 25-70\%, die wahrscheinlich auf eine Wirkung im Mikromilieu zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden kann, eine Biegefestigkeit von 55-77 MPa, was dem Normwert entsprach, und einen Konversionsgrad von 44-66\%. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass die Calciumalkaliphosphat dotieren Komposite eine antimikrobielle Wirkung aufweisen ohne dabei die wesentlichen Eigenschaften des Werkstoffes zu beeinflussen.}, subject = {Komposit }, language = {de} } @phdthesis{Wannhoff2011, author = {Wannhoff, Andreas}, title = {Identifizierung von Biomarkern der Belastung von Mundschleimhautzellen mit Schwermetallen und polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73302}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Menschliche Mundschleimheut wurde ex-vivo gegen{\"u}ber Schwermetallen (Blei) oder polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzopyren) f{\"u}r Zeiten von 5Min. bis 360Min exponiert. Immunhistochemisch wurdne im Anschluss Marker f{\"u}r Apoptose, oxitaven und nitrogenen Stress untersucht. Hierbei zeigten sich jeweils charakteristische Ver{\"a}nderungen f{\"u}r aktive Caspase-3, 3-Nitrotyrosine und 8-epi-PGF2alpha. Proben von Rauchern wurden mit Nichtraucherproben verglichen und zeigten verminderte Werte f{\"u}r oxidativen und nitrogenen Stress.}, subject = {Mundschleimhaut}, language = {de} } @phdthesis{Ahles2011, author = {Ahles, Andrea}, title = {Analyse der Aktivierung β-adrenerger Rezeptoren}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-85577}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die Funktionalit{\"a}t β1- und β2-adrenerger Rezeptoren wird durch Polymorphismen in ihrer kodierenden Region moduliert. Wir haben uns die Technik des Fluoreszenz-Resonanz- Energie-Transfers (FRET) zu Nutze gemacht, um den Einfluss der am h{\"a}ufigsten vorkommenden Polymorphismen (Ser49Gly und Gly389Arg im β1AR, Arg16Gly und Gln27Glu im β2AR) auf die Rezeptorkonformation nach Aktivierung zu untersuchen. Daf{\"u}r wurden FRET-Sensoren f{\"u}r die beiden βAR-Subtypen mit einem gelb-fluoreszierenden Protein (YFP) sowie einem cyan-fluoreszierenden Protein (CFP oder Cerulean) in der dritten intrazellul{\"a}ren Schleife bzw. am C-Terminus verwendet. Nach Stimulierung der βARSensoren konnte die Aktivierung der polymorphen Rezeptorvarianten in lebenden Zellen in Echtzeit untersucht werden. Dabei behielten die FRET-Sensoren sowohl die Bindungsaffinit{\"a}ten der nativen Rezeptoren als auch eine intakte Funktionalit{\"a}t hinsichtlich der Bildung von sekund{\"a}ren Botenstoffen. Der Vergleich der Aktivierungskinetiken der verschieden polymorphen Varianten des β1AR und β2AR ergab keine signifikanten Unterschiede nach einer einmaligen Stimulation. Es zeigte sich jedoch, dass Rezeptorpolymorphismen die Aktivierungskinetik vorstimulierter βAR erheblich beeinflussen. So konnten wir im Vergleich zur ersten Aktivierung eine schnellere Aktivierung der Gly16-Varianten des β2AR sowie des Gly49Arg389-β1AR feststellen, w{\"a}hrend die Arg16-β2AR-Variante und der Ser49Gly389-β1AR dagegen bei einer wiederholten Stimulation langsamer aktiviert wurden. Diese Ergebnisse lassen auf ein "Rezeptorged{\"a}chtnis" schließen, das spezifisch f{\"u}r bestimmte polymorphe Rezeptorvarianten ist und eine βAR-Subtyp-spezische Auspr{\"a}gung zeigt. Die Ausbildung der unterschiedlichen Aktivierungskinetiken hing von der Interaktion des Rezeptors mit l{\"o}slichen intrazellul{\"a}ren Faktoren ab und bedurfte einer Phosphorylierung intrazellul{\"a}rer Serin- und Threonin-Reste durch G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen. Die Interaktion mit l{\"o}slichen intrazellul{\"a}ren Faktoren scheint f{\"u}r den β1AR weniger stark ausgepr{\"a}gt zu sein als f{\"u}r den β2AR. Die cAMP-Produktion war f{\"u}r die schneller werdenden, "hyperfunktionellen" Gly16-β2ARVarianten signifikant um mehr als 50\% h{\"o}her im Vergleich zur "hypofunktionellen" Arg16- Variante. Die unterschiedliche Funktionalit{\"a}t spiegelte sich im Therapieausgang bei Tokoysepatientinnen wider, dessen Erfolg mit dem Arg16Gly Polymorphismus verkn{\"u}pft war. Die Daten implizieren eine intrinsische, polymorphismusabh{\"a}ngige Eigenschaft der βAR, die die Aktivierungskinetik der Rezeptoren bei wiederholten Stimulationen determiniert. Diese k{\"o}nnte auch f{\"u}r die zwischen Individuen variierende Ansprechbarkeit auf β-Agonisten und β-Blocker mitverantwortlich sein.}, subject = {Beta-1-Rezeptor}, language = {de} } @phdthesis{Hagedorn2011, author = {Hagedorn, Ina}, title = {Novel mechanisms underlying arterial thrombus formation: in vivo studies in (genetically modified) mice}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-85752}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Thrombus formation at sites of vascular lesions is a dynamic process that requires a defined series of molecular events including the action of platelet adhesion/activation receptors, intracellular signal transduction, cytoskeletal rearrangements and activation of plasma coagulation factors. This process is essential to limit post-traumatic blood loss but may also contribute to acute thrombotic diseases such as myocardial infarction and stroke. With the help of genetically modified mice and the use of specific protein inhibitors and receptordepleting antibodies, the work presented in this thesis identified novel mechanisms underlying thrombus formation in hemostasis and thrombosis. In the first part of the study, it was shown that von Willebrand Factor (vWF) binding to glycoprotein (GP)Iba is critical for the formation of stable pathological thrombi at high shear rates, suggesting GPIba as an attractive pharmacological target for antithrombotic therapy. The subsequent analysis of recently generated phospholipase (PL)D1-deficient mice identified this enzyme, whose role in platelet function had been largely unknown, as a potential target protein downstream of GPIba. This was based on the finding that PLD1- deficient mice displayed severely defective GPIba-dependent thrombus stabilization under high shear conditions in vitro and in vivo without affecting normal hemostasis. The second part of the thesis characterizes the functional relevance of the immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM)-bearing collagen receptor GPVI and the recently identified hemITAM-coupled C-type lectin-like receptor 2 (CLEC-2) for in vivo thrombus formation. Genetic- and antibody-induced GPVI deficiency was found to similarly protect mice from arterial vessel occlusion in three different thrombosis models. These results confirmed GPVI as a promising antithrombotic target and revealed that antibody-treatment had no obvious off-target effects on platelet function. Similarly, immunodepletion of CLEC-2 by treating mice with the specific antibody INU1 resulted in markedly impaired thrombus growth and stabilization under flow in vitro and in vivo. Furthermore, it could be demonstrated that double-immunodepletion of GPVI and CLEC-2 resulted in severely decreased arterial thrombus formation accompanied by dramatically prolonged bleeding times. These data revealed an unexpected redundant function of the two receptors for in vivo thrombus formation and might have important implications for the potential development of anti-GPVI and anti-CLEC-2 antithrombotic agents. The third part of the thesis provides the first functional analysis of megakaryocyte- and platelet-specific RhoA knockout mice. RhoA-deficient mice displayed a defined signaling defect in platelet activation, leading to a profound protection from arterial thrombosis andand ischemic brain infarction, but at the same time also strongly increased bleeding times. These findings identified the GTPase as an important player for thrombus formation in hemostasis and thrombosis. Based on the previous proposal that the coagulation factor (F)XII might represent an ideal target for safe antithrombotic therapy without causing bleeding side effects, the last part of this thesis assesses the antithrombotic potential of the newly generated FXIIa inhibitor rHAInfestin- 4. It was found that rHA-Infestin-4 injection into mice resulted in virtually abolished arterial thrombus formation but no change in bleeding times. Moreover, rHA-Infestin-4 was similarly efficient in a murine model of ischemic stroke, suggesting that the inhibitor might be a promising agent for effective and safe therapy of cardio- and cerebrovascular diseases.}, subject = {Thrombus}, language = {en} } @phdthesis{Schaefer2011, author = {Sch{\"a}fer, Ingo}, title = {Fremdgenexpression in humanen Mitochondrien}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-85202}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Bei einer Vielzahl neuromuskul{\"a}rer und neurodegenerativer Erkrankungen spielen Fehlfunktionen der Mitochondrien eine wichtige Rolle. Da die Proteine der Atmungsketten-komplexe sowohl durch die mitochondriale DNA als auch durch das Kerngenom codiert werden, k{\"o}nnen Mutationen in beiden Genomen die Ausl{\"o}ser dieser Erkrankungen darstellen. Ver{\"a}nderungen der mitochondrialen DNA lassen sich - im Gegensatz zum Kerngenom - bisher nicht korrigieren, weshalb bei einem großen Teil der Erkrankungen nur die Symptome und nicht die Ausl{\"o}ser behandelt werden k{\"o}nnen. Das grundlegende Problem stellt dabei der Transport der DNA in die Mitochondrien dar. Ziel dieser Arbeit war es, mit Hilfe von physikalischen Transfektionsmethoden exogene DNA in die Mitochondrien menschlicher Kulturzellen einzubringen. Dazu wurden unterschiedliche Vektoren hergestellt, die in Mitochondrien das an die Mitochondrien angepasste gr{\"u}n fluoreszierende mtEGFP exprimieren sollen. Die Expressionsf{\"a}higkeit und Prozessierung dieser Konstrukte konnte in in-vitro-Assays mit einem Mitochondrienextrakt nachgewiesen werden. Bei Transfektionsversuchen mit der Gene Gun gelang es erstmals, exogene Plasmid-DNA in die Mitochondrien menschlicher Zellen einzubringen. Das durch die transfizierten Vektoren exprimierte mtEGFP konnte am Fluoreszenzmikroskop eindeutig in den Mitochondrien der Zellen lokalisiert werden. Eine Transfektion mit Hilfe magnetischer Partikel erwies sich jedoch nicht als zielf{\"u}hrend, da die die Partikel eine Eigenfluoreszenz aufwiesen, die eine Detektion der mtEGFP-Expression verhinderten. Eine wichtige Voraussetzung f{\"u}r die Transfektion von Mitochondrien durch mechanische Methoden wie die Mikroinjektion ist die reversible Induktion von Megamitochondrien, da sie erst in diesem Zustand penetriert werden k{\"o}nnen. Durch eine Ans{\"a}uerung des Kulturmediums mit Natriumacetat bzw. Essigs{\"a}ure konnten Mitochondrien erzeugt werden, die beinahe die Gr{\"o}ße des Zellkerns aufwiesen und somit ideale Bedingungen f{\"u}r die Mikroinjektion darstellen. Bei den anschließenden Mikroinjektionsversuchen mit den hergestellten mitochondrialen Expressionsvektoren wurden wiederum Zellen mit eindeutig gr{\"u}n fluoreszierenden Mitochondrien gefunden. Zusammenfassend wurden im Rahmen dieser Arbeit erstmalig menschliche Mitochondrien mit exogener DNA transfiziert. Dies stellt einen grundlegenden Schritt f{\"u}r die Entwicklung neuer Therapieformen bei mitochondrialen Myopathien dar. Zuvor m{\"u}ssen die Transfektionsmethoden jedoch noch weiter optimiert werden, um eine h{\"o}here Transfektionseffizienz zu erreichen.}, subject = {Mitochondrium}, language = {de} }