@phdthesis{Bachmann2023,
  author    = {Bachmann, Linda},
  title     = {Evaluation der vaginalen Prednison-Applikation im Vergleich zur rektalen Verabreichung zur Pr{\"a}vention von Nebennierenkrisen bei Patientinnen mit chronischer Nebenniereninsuffizienz},
  doi       = {10.25972/OPUS-32138},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-321385},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Objective: Patients with adrenal insufficiency (AI) need to adapt their glucocorticoid replacement under stressful conditions to prevent adrenal crisis (AC). Prednisone (PN) suppositories are used for emergency treatment. Pharmacokinetics of 100 mg PN suppositories after vaginal or rectal administration was evaluated. Design: Single-center, open-label, sequence-randomized, cross-over, bioequivalence study. Methods: Twelve females with primary AI were included. Comparison of pharmacokinetics after vaginal and rectal administration of 100 mg PN suppositories. Main outcome measures: bioequivalence (Cmax: maximum plasma concentration of prednisolone; AUC0-360: area under the plasma concentration curve of prednisolone from administration to 360 min), adrenocorticotropin (ACTH) levels, safety and tolerability. Comparison of ACTH-suppressive effect with subcutaneous and intramuscular administration of 100 mg hydrocortisone. Results: Vaginal administration of PN suppositories was not bioequivalent to rectal administration: Cmax and AUC0-360 were significantly lower after vaginal compared to rectal administration: 22 ng/mL (109\%) vs 161 ng/mL (28\%), P < 0.001; 4390 ng/mL * min (116\%) vs 40,302 ng/mL * min (26\%), P < 0.001; (mean (coefficient of variation), respectively). A suppression of ACTH by >50\% of baseline values was observed 149 min (32\%) after rectal PN administration; after vaginal PN administration, the maximum decrease within 360 min was only 44\%. Adverse events were more frequent after vaginal administration and mainly attributable to the glucocorticoid deficit due to inadequate vaginal absorption. The ACTH-suppressive effect was more pronounced after parenteral hydrocortisone compared to rectal or vaginal PN. Conclusion: Vaginal administration of PN suppositories in the available form is not useful for prevention of AC. Pharmacokinetics after rectal use of PN show inferiority compared to available data on parenteral glucocorticoids. In adrenal emergencies, hydrocortisone injection should be the first choice.},
  subject      = {Nebenniere},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Brede2001,
  author    = {Brede, Marc},
  title     = {Kardiovaskul{\"a}re Ph{\"a}notypisierung von Angiotensin II AT2-Rezeptor- und adrenergen Rezeptor-"Knockout"-M{\"a}usen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1179726},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {Die Deletion des AT2-Rezeptors (AT2-KO) f{\"u}hrt zu erh{\"o}hter Blutdruckempfindlichkeit und vaskul{\"a}rer Hypertrophie durch Aktivit{\"a}tszunahhme der P70S6-Kinase. Die Vasodilatation von Blutgef{\"a}ßen wird maßgeblich durch beta1-adrenerge Rezeptoren vermittelt. Die Deletion von alpha2-adrenergen Rezeptoren (alpha2-KO) f{\"u}hrt zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz nach Aortenstenose. Der Mortalit{\"a}tanstieg ist mit erh{\"o}hten Plasmanoradrenalin-Spiegeln (a2A-KO), bzw. Plasmaadrenalin-Spiegeln (a2C-KO) assoziiert.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Buentemeyer2017,
  author    = {B{\"u}ntemeyer, Tjark-Ole},
  title     = {Wertigkeit der Leberresektion bei Metastasen des Nebennierenkarzinoms - Analyse anhand des Deutschen Nebennierenkarzinom-Registers},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-155743},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Patienten mit einem hepatisch metastasierten Nebennierenkarzinom und ohne Hinweise auf extrahepatische Tumormanifestationen profitieren von einer Operation im Hinblick auf das Gesamt{\"u}berleben. Dies gilt sowohl f{\"u}r synchron- als auch f{\"u}r metachron metastasierte Patienten.},
  subject      = {Nebenniere},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Fuss2020,
  author    = {Fuß, Carmina Teresa},
  title     = {Erfassung der Strahlenbelastung des Nebennierenvenenkatheters und Evaluation des Chemokinrezeptors CXCR4 als neues Target in der Differentialdiagnostik des prim{\"a}ren Hyperaldosteronismus},
  doi       = {10.25972/OPUS-19361},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-193614},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Der prim{\"a}re Hyperaldosteronismus stellt mit einer Pr{\"a}valenz von 5 - 12\% die h{\"a}ufigste endokrine Ursache einer sekund{\"a}ren Hypertonie da. Der Aldosteronexzess beruht in den meisten F{\"a}llen auf einer bilateralen Nebennierenhyperplasie, oder einem unilateralen Aldosteron-produzieren Adenom. Die Unterscheidung dieser beiden Entit{\"a}ten ist zur weiteren Therapieplanung essentiell: W{\"a}hrend ein unilaterales Aldosteron-produzierendes Adenom operativ entfernt wird, erhalten Patienten mit bilateraler Nebennierenhyperplasie eine lebenslange medikament{\"o}se Therapie mit Mineralocorticoidantagonisten. Der selektive Nebennierenvenenkatheter stellt den aktuellen Referenzstandard zur Subtypendifferenzierung bei Patienten mit prim{\"a}rem Hyperaldosteronismus dar. Dieser ist allerdings mit zahlreichen Nachteilen, wie beispielsweise hoher Untersucherabh{\"a}ngigkeit und fehlender Standardisierung, behaftet. Die Strahlenbelastung des Nebennierenvenenkatheters wurde bis dato nicht systematisch analysiert. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde daher im Rahmen einer retrospektiven Studie die Strahlenbelastung des Nebennierenvenenkatheters (n=656) an vier deutschen Zentren zwischen 1999 und 2017 untersucht. Prim{\"a}re Endpunkte waren das Dosisfl{\"a}chenprodukt, die Durchleuchtungszeit und die kalkulierte effektive Dosis. Das mediane Dosisfl{\"a}chenprodukt lag bei 32,5 Gy*cm², die Durchleuchtungszeit bei 18 min, die berechnete effektive Dosis bei 6,4 mSv. Die Strahlenbelastung zeigte allerdings deutliche interinstitutionelle Unterschiede. Hauptursachen hierf{\"u}r lagen in zentrumsabh{\"a}ngigen Unterschieden in den Untersuchungsmodalit{\"a}ten, insbesondere der Anzahl an Entnahmestellen und der Verwendung von digitalen Subtraktionsangiographien. Der zweite Teil der Arbeit widmet sich der Evaluation des Chemokinrezeptors CXCR4 als neues Target in der Differentialdiagnostik des prim{\"a}ren Hyperaldosteronismus. Mittels quantitativer real-time PCR und Immunohistochemie konnte eine hohe Expression von CXCR4 in den {\"a}ußeren Schichten der Nebennierenrinde, der anh{\"a}ngenden Nebenniere benigner Nebennierentumore, sowie in Aldosteron-produzierenden Adenomen beobachtet werden. Ebenso zeigte sich eine Korrelation der CXCR4-Expression mit der Expression von CYP11B2 (Aldosteron-Synthase). Dem entgegengesetzt, war eine fehlende bzw. signifikant niedrige CXCR4-Expression in endokrin inaktiven Nebennierenadenomen nachweisbar. In autoradiographischen Bindungsstudien zeigte der CXCR4-spezifische PET-Tracer 68Ga-Pentixafor eine deutliche und spezifische Bindung an Kryogewebe von Aldosteron-produzierenden Adenomen. Im Anschluss wurden 9 Patienten mit prim{\"a}rem Hyperaldosteronismus mittels 68Ga-Pentixafor-PET/CT untersucht. Der Tracer-Uptake war signifikant h{\"o}her in Aldosteron-produzierenden Adenomen im Vergleich zu Nebennieren von Patienten, die aufgrund anderer Grunderkrankungen eine 68Ga-Pentixafor-Bildgebung erhalten hatten. Somit stellt eine CXCR4-spezifische Bildgebung eine vielversprechende M{\"o}glichkeit zur nicht-invasiven Charakterisierung von Nebennierenraumforderungen bei prim{\"a}rem Hyperaldosteronismus dar.},
  subject      = {Hyperaldosteronismus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hahner2002,
  author    = {Hahner, Stefanie},
  title     = {Wirkung von Etomidat auf zellul{\"a}re Regulationsmechanismen der Nebennierenrinde},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4812},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Etomidat wird aufgrund seines raschen Wirkungseintrittes, seiner hohen adrenostatischen Potenz und seiner relativ guten klinischen Vertr{\"a}glichkeit zunehmend in der Behandlung des ausgepr{\"a}gten Hyperkortisolismus verwendet. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Etomidat auf die adrenale Steroidbiosynthese, die ACTH-Rezeptor-Expression und das Proliferationsverhalten der Nebennierenrinde untersucht. Etomidat erwies sich als bislang potentestes Adrenostatikum, das eine fr{\"u}hzeitige Inhibition von P450c11 und in h{\"o}heren Konzentrationen eine Inhibition von P450scc zeigte.Weiterhin besitzt Etomidat eine bislang nicht beschriebene inhibitorische Wirkung auf die Aktivit{\"a}t der DHEA-Sulfotransferase. Auf mRNA-Ebene f{\"u}hrte Etomidat zu einer leichtgradigen Verminderung der Expression von P450c17 und P450c21, auf Proteinebene ließ sich dahingegen eine deutlich vermehrte Expression von P450scc und eine leichtgradig vermehrte Expression von StAR nachweisen. Die Expression des ACTH-Rezeptors wird durch Etomidat sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene zumindest in hohen Konzentrationen gehemmt. Ein signifikanter dosisabh{\"a}ngiger Einfluss von Etomidat auf das Proliferationsverhalten adrenaler Zellen l{\"a}sst sich weiterhin nachweisen. Passend dazu zeigte sich eine Reduktion der Phosphorylierung von ERK-1 und -2. Die Verminderung der Zellzahl ist durch eine Verz{\"o}gerung des Zellzyklus eher als durch Ausl{\"o}sung von Apoptose zu erkl{\"a}ren.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Jung2022,
  author    = {Jung, Maria Jasmin},
  title     = {Schilddr{\"u}senfunktionsst{\"o}rungen unter Therapie mit Mitotane},
  doi       = {10.25972/OPUS-29152},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-291529},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Das Nebennierenkarzinom ist ein sehr selten auftretender Tumor. Mitotane ist derzeit das einzige zugelassene Medikament zur adjuvanten und palliativen Behandlung von betroffenen Patienten. Eine h{\"a}ufig beobachtete Nebenwirkung ist die Ver{\"a}nderung des Schilddr{\"u}senstoffwechsels. Mithilfe des Nebennierenkarzinomregisters ENSAT konnten in die vorliegende Arbeit 129 Patienten eingeschlossen und deren Patientendaten retrospektiv ausgewertet werden. Somit konnte insbesondere die Frage des ver{\"a}nderten Schilddr{\"u}senstoffwechsels in den Patientengruppen ohne Schilddr{\"u}senmedikation und mit Medikation untersucht und ein m{\"o}glicher Einfluss der Einnahme von Levothyroxin beantwortet werden. Bei der Auswertung der Patientendaten zeigte sich, dass eine isolierte fT4-Erniedrigung in beiden Patientengruppen sehr h{\"a}ufig auftritt (Gruppe ohne Schilddr{\"u}sen-Medikamente 60 \%; Gruppe mit Schilddr{\"u}senmedikamenten 57 \%). Bei Auswertung der fT4-Werte war auff{\"a}llig, dass Patienten mit einer erniedrigten fT4-Stoffwechsellage unter Mitotanetherapie, schon vor Therapiebeginn signifikant niedrigere Ausgangswerte aufwiesen (Patientengruppe mit Schilddr{\"u}senmedikation 18,3 pmol/l vs. 15,65 pmol/l; Patientengruppe ohne Schilddr{\"u}senmedikation 17,3 pmol/l vs. 14,75 pmol/l). Unter Mitotanetherapie konnte sowohl in den Gruppen mit erniedrigter fT4-Stoffwechsellage, als auch ohne isoliert erniedrigtes fT4 ein Absinken des fT4-Wertes beobachtet werden. Jedoch kam es nicht in jedem Fall zu einer {\"A}nderung des Schilddr{\"u}senstoffwechsels mit der Stoffwechsellage „erniedrigtes fT4". TSH und fT3 zeigten keine signifikante Ver{\"a}nderung in beiden Patientenkollektiven unter Mitotanetherapie. Da der Mitotanespiegel nur mit geringer, bzw. keiner Effektst{\"a}rke mit dem fT4-Wert korrelierte, kann mithilfe der H{\"o}he der Mitotaneplasmakonzentration keine definitive Vorhersage zur Entwicklung des fT4-Wertes gemacht werden. Mithilfe eines In-vitro-Experimentes konnte widerlegt werden, dass isoliert erniedrigtes fT4 aufgrund eines messtechnischen Fehlers im Labor entsteht. Eine durchgef{\"u}hrte, kontrollierte Levothyroxin-Gabe bei Patienten mit erniedrigter fT4-Stoffwechsellage zeigte, dass bei regelm{\"a}ßiger Kontrolle der Schilddr{\"u}senparameter und individueller Levothyroxin-Dosisanpassung eine Normalisierung des Schilddr{\"u}senfunktionsstoffwechsels in 71 \% erreicht werden konnte. Ein allgemeiner Behandlungsstandard konnte nicht erkannt werden, da der Bedarf an Levothyroxin sehr unterschiedlich war. Eine Anfangsdosis von 50 µg scheint empfehlenswert und sollte anschließend abh{\"a}ngig von den Laborwerten in den Verlaufskontrollen angepasst werden. Nach wie vor ist der Pathomechanismus, welcher zur isolierten fT4-Erniedrigung f{\"u}hrt, nicht vollst{\"a}ndig gekl{\"a}rt. Am wahrscheinlichsten erscheint eine Induktion von TBG durch Mitotane. Insgesamt zeigt diese Arbeit erstmals in einer großen Kohorte, wenn auch mit eingeschr{\"a}nkter Aussagekraft aufgrund der retrospektiven Erhebung, die H{\"a}ufigkeit und Art und Weise der Ver{\"a}nderungen von Schilddr{\"u}senfunktionstests unter einer Mitotanetherapie und erm{\"o}glicht so bei behandelnden {\"A}rzten eine genauere Einsch{\"a}tzung der Relevanz dieser Nebenwirkung.},
  subject      = {Carcinom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kloer2013,
  author    = {Kl{\"o}r, Miriam},
  title     = {Macht das Subklinische Cushing-Syndrom krank? Untersuchung zur kardio-metabolischen Morbidit{\"a}t anhand des Patientenkollektivs des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-104304},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Durch zunehmenden, breiteren Einsatz bildgebender Verfahren werden immer h{\"a}ufiger Nebennierenraumforderungen zuf{\"a}llig entdeckt, sog. Inzidentalome. Ist f{\"u}r Tumorentit{\"a}ten wie dem Conn-Adenom, adrenocorticalen Carcinom, Ph{\"a}ochromozytom oder manifesten Cushing-Syndrom der Krankheitswert belegt, ist dies bei den anderen Nebennierenadenomen unklarer. Diese Adenome sind in der Regel hormoninaktiv; eine Subgruppe jedoch weist ein sog. Subklinisches Cushing-Syndrom auf, beim welchem autonom Cortisol sezerniert wird, aber keine klinische Stigmata eines manifesten Cushing-Syndroms festzustellen sind. Zahlreiche Definitionen f{\"u}r dieses Syndrom sind beschrieben. Allerdings besteht keine Einigkeit {\"u}ber eine allgemeing{\"u}ltige Definition oder zur Frage, ob das Subklinische Cushing-Syndrom {\"u}berhaupt einen Krankheitswert (zum Beispiel im metabolischen Bereich) besitzt. Genau diesen beiden Punkten widmet sich die vorliegende Arbeit, die sog. WISO Studie (W{\"u}rzburg Incidentaloma Study on clinical Outcome). Hierbei wurden unterschiedliche aus der Literatur stammenden Definitionen des Subklinische Cushing-Syndroms auf ein großes Nebenniereninzidentalom-Patientenkollektiv angewendet. Das Patientenkollektiv bildeten Personen, bei denen zwischen 1999-2008 in der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg ein Nebennieren-Inzidentalom aufgefallen war bzw. die zur weiteren Abkl{\"a}rung einer ausw{\"a}rts zuf{\"a}llig gefundenen Nebennieren-Raumforderung in der Uniklinik waren. Insgesamt umfasst die Studie ein Kollektiv von 288 Patienten. Um die erhobenen Daten in Bezug auf das kardiovaskul{\"a}re Risiko quantifizierbar und vergleichbar zu machen, wurde ein eigener Score erarbeitet, der sich am Framingham-Score orientierte. Dieser wurde zum sog. „WISO-Framingham-Score" modifiziert. Im Endeffekt konnte so f{\"u}r jeden Patienten eine individuelle Erkrankungslast berechnet und diese untereinander verglichen werden. Mit keiner der angewandten 13 Definitionen ließ sich zuverl{\"a}ssig eine Patientengruppe herausfiltern, die kardio-metabolisch gesehen signifikant "kr{\"a}nker" war als das Vergleichskollektiv. Desweiteren ließen sich die zum Teil sehr positiven Ergebnisse einiger Forschungsgruppen in Bezug auf einzelne kardio-metabolische Erkrankungsparameter nicht reproduzieren. Lediglich die Patienten mit einem pathologischen Speichelcortisol-Tagesprofil (n=4) zeigten einen ann{\"a}hernd signifikanten Unterschied in ihrer kardio-metabolischen Gesamtmorbidit{\"a}t (p = 0,05), wobei hier die "Positivgruppe" zu klein war, um verl{\"a}ssliche Aussagen zu treffen. Auch wenn wir nicht abschließend belegen k{\"o}nnen, dass das Subklinische Cushing-Syndrom keinen Krankheitswert besitzt, so legen unsere Ergebnisse diese Vermutung doch nahe.},
  subject      = {Nebenniere},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kranz2022,
  author    = {Kranz, Stefanie},
  title     = {Morbidit{\"a}t von Nebennieren-Inzidentalomen mit (m{\"o}glicher) autonomer Cortisol-Sekretion - Eine retro- und prospektive Studie mit dem Patientenkollektiv des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg von 1998 bis 2017},
  doi       = {10.25972/OPUS-25298},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-252987},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Aufgrund des zunehmenden Einsatzes von Schnittbildgebungen werden immer mehr Nebennieren-Raumforderungen zuf{\"a}llig entdeckt. H{\"a}ufig ist bei diesen Zufallsbefunden („Inzidentalome") laborchemisch eine „autonome Cortisol-Sekretion" auff{\"a}llig, ohne dass jedoch klinische Zeichen eines Glukokortikoid-Exzesses sichtbar w{\"a}ren. Ein florides Cushing-Syndrom f{\"u}hrt bekanntermaßen zu einer erh{\"o}hten kardiovaskul{\"a}ren Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t. Ziel unserer Untersuchung war es, die Pr{\"a}valenz kardiovaskul{\"a}rer Risikofaktoren und Ereignisse bei Patienten mit einem Nebennieren-Inzidentalom zu ermitteln. Hierbei wurden die Adenome hinsichtlich ihrer sekretorischen Aktivit{\"a}t in drei Subgruppen eingeteilt („nicht-funktionell", „m{\"o}gliche autonome Cortisol-Sekretion" und „autonome Cortisol-Sekretion") und getrennt voneinander betrachtet. Die vorliegende Einzelzenter-Studie umfasst einen Zeitraum von 20 Jahren und beinhaltet sowohl retro- als auch prospektive Elemente. Insgesamt konnten 260 Patienten mit einem Nachsorgeintervall von durchschnittlich fast 9 Jahren inkludiert werden. Die Raten von arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus und Dyslipid{\"a}mie stiegen mit zunehmender Cortisol-Sekretion an; dies war sowohl bei der Erstdiagnose als auch bei der letzten erfassten Nachsorge zu beobachten. Patienten mit einem nicht-funktionellen Adenom wiesen nach der Erstdiagnose eine signifikant geringere Inzidenz kardiovaskul{\"a}rer Ereignisse auf als Patienten mit einer autonomen Cortisol-Sekretion. Mittels einer multivariaten Cox-Regression wurden die H{\"o}he des Serumcortisols im Dexamethason-Suppressionstest und eine positive Eigenanamnese als signifikante Einflussfaktoren f{\"u}r das Auftreten kardiovaskul{\"a}rer Ereignisse ermittelt. Eine klinisch unterschwellige, jedoch chronische Cortisol-Exposition im Sinne einer autonomen Cortisol-Sekretion erh{\"o}ht demnach das Risiko der betroffenen Patienten f{\"u}r die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.},
  subject      = {Nebenniere},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kripp2020,
  author    = {Kripp, Samario Tobias},
  title     = {In-vitro- und in-vivo-Evaluation selektiver Aldosteronsynthase-Inhibitoren als radiofluorierte Tracer f{\"u}r die Nebennierenbildgebung beim prim{\"a}ren Hyperaldosteronismus},
  doi       = {10.25972/OPUS-21754},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217545},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Der prim{\"a}re Hyperaldosteronismus ist eine der h{\"a}ufigsten Ursachen einer sekund{\"a}ren Hypertonie. Entscheidend f{\"u}r eine ad{\"a}quate Therapie ist die Subtypen-Differenzierung zwischen Aldosteron produzierenden Adenomen und bilateralen Hyperplasien der Nebennierenrinde. Hierf{\"u}r wird heutzutage eine selektive Katheterisierung der Nebennierenvenen durchgef{\"u}hrt. Diese Untersuchung ist jedoch sehr aufwendig und geht mit einer hohen Strahlenbelastung einher. Daher wurden im Rahmen dieser Arbeit 11 fluorierte Inhibitoren der Aldosteronsynthase (CYP11B2) auf ihre in-vitro- und in-vivo-Wirksamkeit und Selektivit{\"a}t untersucht. Ziel war es, {\"u}ber eine gezielte Bindung radiofluorierter Tracer an Aldosteron produzierenden Zellen eine nicht invasive Bildgebung zur Subtypendifferenzierung beim prim{\"a}ren Hyperaldosteronismus zu entwickeln. Hierbei konnten mehrere vielversprechende Substanzen gefunden werden, die selektiv an CYP11B2 binden und die Aldosteronproduktion hemmen. Diese k{\"o}nnen somit m{\"o}glicherweise f{\"u}r die Subtypendifferenzierung beim prim{\"a}ren Hyperaldosteronismus eingesetzt werden.},
  subject      = {Aldosteronismus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Landwehr2023,
  author    = {Landwehr, Laura-Sophie},
  title     = {Steroid Hormones and Cancer Immunity - learning from Adrenocortical Carcinoma},
  doi       = {10.25972/OPUS-25189},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-251895},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare, but highly aggressive endocrine malignancy. Tumor-related hypercortisolism is present in 60 \% of patients and associated with worse outcome. While cancer immunotherapies have revolutionized the treatment of many cancer entities, the results of initial studies of different immune checkpoint inhibitors in ACC were heterogeneous. Up to now, five small clinical trials with a total of 121 patients have been published and demonstrated an objective response in only 17 patients. However, one of the studies, by Raj et al., reported a clinically meaningful disease control rate of 52 \% and a median overall survival of almost 25 months suggesting that a subgroup of ACC patients may benefit from immunotherapeutic approaches. Following the hypothesis that some ACCs are characterized by a glucocorticoid-induced T lymphocytes depletion, several studies were performed as part of the presented thesis. First, the immune cell infiltration in a large cohort of 146 ACC specimens was investigated. It was demonstrated for the first time, and against the common assumption, that ACCs were infiltrated not only by FoxP3+ regulatory T cells (49.3 \%), but also that a vast majority of tumor samples was infiltrated by CD4+ TH cells (74 \%) and CD8+ cytotoxic T cells (84.3 \%), albeit the immune cell number varied heterogeneously and was rather low (median: 7.7 CD3+ T cells / high power field, range: 0.1-376). Moreover, the presence of CD3+-, CD4+- and CD8+ ACC-infiltrating lymphocytes was associated with an improved recurrence-free (HR: 0.31 95 \% CI 0.11-0.82) and overall survival (HR: 0.47 96 \% CI 0.25-0.87). Particularly, patients with tumor-infiltrating CD4+ TH cells without glucocorticoid excess had a significantly longer overall survival compared to patients with T cell-depleted ACC and hypercortisolism (121 vs. 27 months, p = 0.004). Hence, the impact of glucocorticoids might to some extent be responsible for the modest immunogenicity in ACC as hypercortisolism was reversely correlated with the number of CD4+ TH cells. Accordingly, CD3+ T cells co-cultured with steroidogenic NCI-H295R ACC cells demonstrated in vitro an enhanced anti-tumoral cytotoxicity by secreting 747.96 ±225.53 pg/ml IFN-γ in a therapeutically hormone-depleted microenvironment (by incubation with metyrapone), versus only 276.02 ±117.46 pg/ml IFN-γ in a standard environment with glucocorticoid excess. Other potential biomarkers to predict response to immunotherapies are the immunomodulatory checkpoint molecules, programmed cell death 1 (PD-1) and its ligand PD-L1, since both are targets of antibodies used therapeutically in different cancer entities. In a subcohort of 129 ACCs, expressions of both molecules were heterogeneous (PD-1 17.4 \%, range 1-15; PD-L1 24.4 \%, range 1 - 90) and rather low. Interestingly, PD-1 expression significantly influenced ACC patients´ overall (HR: 0.21 95 \% CI 0.53-0.84) and progression- free survival (HR: 0.30 95 \% CI 0.13-0.72) independently of established factors, like ENSAT tumor stage, resection status, Ki67 proliferation index and glucocorticoid excess, while PD-L1 had no impact. In conclusion, this study provides several potential explanations for the heterogeneous results of the immune checkpoint therapy in advanced ACC. In addition, the establishment of PD-1 as prognostic marker can be easily applied in routine clinical care, because it is nowadays anyway part of a detailed histo-pathological work-up. Furthermore, these results provide the rationale and will pave the way towards a combination therapy using immune checkpoint inhibitors as well as glucocorticoid blockers. This will increase the likelihood of re-activating the immunological anti-tumor potential in ACC. However, this will have to be demonstrated by additional preclinical in vivo experiments and finally in clinical trials with patients.},
  subject      = {Steroidhormon},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Morell2022,
  author    = {Morell, Sarah},
  title     = {Klinische Charakteristika und Mortalit{\"a}t von Nebennieren-Inzidentalomen mit Fokus auf Nicht-Aldosteron-produzierende adrenokortikale Adenome: eine retrospektive Studie mit dem Patientenkollektiv des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg von 1998 bis 2017},
  doi       = {10.25972/OPUS-29178},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-291784},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Nebennieren-Inzidentalome werden durch den zunehmenden Einsatz von bildgebenden Methoden immer h{\"a}ufiger zuf{\"a}llig entdeckt. Hierbei liegen vorrangig klinisch unauff{\"a}llige Nicht-Aldosteron-produzierende adrenokortikale Adenome (NAPACA) vor, wobei Nicht-funktionelle Adenome (NFA) von Tumoren mit (m{\"o}glicher) autonomen Cortisol-Sekretion (MACS und ACS) zu differenzieren sind. Der Verlauf und die Prognose dieser Patienten werden teilweise noch kontrovers diskutiert. Die wesentlichen Fragestellungen dieser Arbeit lauteten, welche Dynamik Nebennieren-Inzidentalome (und hierbei insbesondere die NAPACA) hinsichtlich Hormonsekretion und Malignit{\"a}tspotential aufweisen und welchen Einfluss sie auf das Gesamt{\"u}berleben der Betroffenen aus{\"u}ben. In dieser Studie wurde hierf{\"u}r das Patientenkollektiv des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg zwischen 1998 und 2017 retrospektiv untersucht. Die Zuordnung zu Entit{\"a}ten und die Interpretation der Daten erfolgte dabei anhand der Empfehlungen der aktuellen Europ{\"a}ischen Leitlinie zum Management von Nebennieren-Inzidentalomen. F{\"u}r diese Arbeit wurden 357 Patienten mit einem Nebennieren-Inzidentalom identifiziert, von denen 263 (73,7 \%) der NAPACA-Gruppe zuzuordnen waren. Im Verlauf kam es bei 39 (10,9 \%) der Patienten zu relevanten Ver{\"a}nderungen der endokrinen Aktivit{\"a}t und bei 4 (1,1 \%) auch der Dignit{\"a}t, wodurch die Zuordnung zu einer anderen Tumorentit{\"a}t notwendig wurde. In den Mortalit{\"a}tsanalysen stellten Hormonaktivit{\"a}t und Malignit{\"a}t relevante prognostische Einfl{\"u}sse bei Patienten mit Nebennieren-Inzidentalom dar. Speziell Patienten mit MACS und ACS wiesen eine h{\"o}here Gesamtmortalit{\"a}t auf als solche mit NFA, wobei das Serumcortisol im Dexamethason-Suppressionstest f{\"u}r die multivariaten Cox-Regressionsanalysen als kontinuierliche und nicht kategoriale Variable betrachtet wurde. NAPACA-Patienten starben vorrangig an malignen, kardiovaskul{\"a}ren und infekti{\"o}sen Ursachen. Zusammenfassend weisen Patienten mit Nebennieren-Inzidentalom im Allgemeinen und mit NAPACA im Speziellen im Verlauf eine geringe endokrinologische und maligne Dynamik auf. Ihr Gesamt{\"u}berleben wird maßgeblich von Hormonaktivit{\"a}t und Dignit{\"a}t bzw. von der H{\"o}he des Serumcortisols im Dexamethason-Hemmtest beeinflusst.},
  subject      = {Nebenniere},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Other2022,
  author    = {Other, Katharina},
  title     = {Expression des Chemokinrezeptors CCR7 in normalen, benignen und malignen Nebennierengeweben und seine Auswirkung auf den Krankheitsverlauf beim Nebennierenkarzinom},
  doi       = {10.25972/OPUS-25193},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-251934},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Die Bindung des Chemokinrezeptors CCR7 mit seinen Liganden CCL19 und CCL21 initiiert neben immunmodulatorischen auch antiapoptotische Effekte und beeinflusst die Geschwindigkeit der Zellmigration. Ein Zusammenhang zwischen CCR7-Expression und Lymphknotenmetastasierung sowie Gesamt{\"u}berleben ist f{\"u}r verschiedene Tumor-Entit{\"a}ten dokumentiert. In der vorliegenden Arbeit wird erstmalig die CCR7-Expression in der Nebenniere, bei Nebennierenadenomen (ACA) und beim Nebennierenkarzinom (ACC) untersucht. Methoden: Es wurden insgesamt 252 Nebennierengewebe (ACC n=128, ACC-Metastasen n=61, ACA n=59, normale Nebennieren n=4) mittels immunhistochemischer F{\"a}rbung und 37 Gewebe (ACC n=9, ACA n=24, normale Nebennieren n=4) mittels quantitativer real-time PCR auf CCR7-Expression hin untersucht. Anschließend wurden die Beziehungen zwischen CCR7-Level (dargestellt durch einen semiquantitativen H-Score) und ACC-Metastasierung, dem Gesamt- und progressionsfreien {\"U}berleben der Patienten und verschiedenen klinischen bzw. histopathologischen Parametern wie ENSAT-Stadium, Hormonsekretion und Ki67-Index analysiert. Ergebnisse: CCR7 konnte in allen untersuchten Nebennierengeweben in unterschiedlicher Intensit{\"a}t nachgewiesen werden. In der gesunden Nebenniere fand sich eine starke CCR7-Expression in den {\"a}ußeren Rindenzonen und dem Nebennierenmark. In den ACA zeigten sich vor allem in endokrin-inaktiven Adenomen (EIA, H-Score 2.4) und cortisolproduzierenden Adenomen (CPA, H-Score 2.3) hohe CCR7-Werte. EIA wiesen damit signifikant h{\"o}here CCR7-Level verglichen mit ACC und aldosteronproduzierenden Adenomen (APA) auf, deren H-Score bei 1.8 bzw. 1.3 lagen. CPA hatten eine signifikante h{\"o}here CCR7-Expression als APA (p<0.005). Bei den Nebennierenkarzinomen fand sich ein signifikanter Unterschied zwischen der CCR7-Membran-Expression von Lymphknotenmetastasen und den Prim{\"a}rtumoren (H-Score: 2.5 vs. 1.8; p<0.001), sowie zwischen Lymphknotenmetastasen und Lokalrezidiven (H-Score: 2.5 vs. 1.6; p<0.001) und Lymphknotenmetastasen und Lungenmetastasen (H-Score: 2.5 vs. 1.7; p=0.03). Hinweise f{\"u}r eine Korrelation zwischen CCR7-Expression und der Tumorgr{\"o}ße, der Hormonproduktion oder verschiedener Prognosefaktoren (ENSAT-Stadium, Weiss-Score, Ki67-Index) fanden sich nicht. Patienten mit Lymphknotenmetastasen bei Diagnose des ACC wiesen in ihren Prim{\"a}rtumoren signifikant h{\"o}here CCR7-Level auf als Patienten ohne Lymphknotenmetastasen (H-Score Mittelwert: 2.1 vs. 1.7; p=0.02). Die CCR7-Expression hatte in diesem Patientenkollektiv keinen signifikanten Einfluss auf das Gesamt- oder das progressionsfreie {\"U}berleben. In der Tendenz erlitten Patienten mit hoher CCR7-Expression einen fr{\"u}heren Tumorprogress. Schlussfolgerung: CCR7 ist regelhaft in den unterschiedlichen Nebennierengeweben exprimiert. Entsprechend der Beobachtungen bei anderen Karzinomerkrankungen, war eine hohe CCR7-Expression mit tendenziell k{\"u}rzerer progressionsfreier Zeit und einer fr{\"u}hen Lymphknotenmetastasierung assoziiert. Um zu kl{\"a}ren, welche weitere Rolle CCR7 in der gesunden Nebenniere und den Nebennierentumoren spielt, sind weitere Untersuchungen notwendig.},
  subject      = {Nebenniere},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schammann2010,
  author    = {Schammann, Markus},
  title     = {Die Isoformen der Airway Trypsin-like Protease bei Mensch, Maus und Ratte. Charakterisierung einer neuen Proteasen-Familie und ihre Rolle in der humanen Nebennierentumorgenese},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-53733},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Ausgehend von der bereits bekannten AsP (Adrenal secretory Protease; RAT2) der Ratte, wurde in dieser Arbeit die neue Familie der „Airway Trypsin-like Serinproteasen" mit ihren Isoformen bei Mensch, Maus und Ratte (HAT, MAT und RAT) untersucht. Die codierenden Gene wurden identifiziert. Bei Maus und Ratte existieren zwei Isoformen, eine kurze und eine lange, die das Ergebnis von alternativer Transkription sind. Beim Menschen konnte ein Stopcodon nachgewiesen werden, welches die Bildung einer kurzen Isoform verhindert. Ferner wurden der Aufbau, die Strukturdom{\"a}nen und die Gewebeverteilung der Isoformen charakterisiert. Die Ergebnisse deuten auf ein multifunktionelles Protein hin, welches in viele physiologische Prozesse involviert sein d{\"u}rfte. Die Rolle von AsP sollte {\"u}ber die Steuerung der adrenalen Mitogenese hinausreichen. Die weitverbreitete Expression der ATs in vielen Geweben stellt ihre spezifische Rolle f{\"u}r eine ausschließliche N-POMC-Spaltung und die Bildung von adrenalen Mitogenen in Frage, denn diese Spaltung f{\"a}nde an vielen verschiedenen Stellen statt, welche erkennbar in keiner Beziehung zur Nebennieren-Physiologie stehen. Ein wesentlicher Befund dieser Arbeit ist die Tatsache, dass sich die Ergebnisse bei der Ratte und der dortigen physiologischen Funktion der AsP/ RAT2 in der adrenalen Mitogenese nicht auf den Menschen {\"u}bertragen lassen. Beim Menschen l{\"a}sst sich HAT nicht in der Nebennierenrinde nachweisen, HAT stellt also nicht das humane Gegenst{\"u}ck zur AsP der Ratte dar. Umgekehrt finden sich auch bei den Nagern die langen, HAT-{\"a}hnlichen Isoformen nicht in der Nebenniere. Ferner konnte eine Beteiligung von HAT an der Nebennierentumorgenese anhand der vorliegenden Daten nicht best{\"a}tigt werden. HAT ließ sich in Nebennierenrinden-Tumoren praktisch nicht nachweisen. In Ph{\"a}ochromozytomen fand sich in 4 von 5 Gewebeproben eine HAT-Expression. Die chromaffinen Zellen im Nebennierenmark exprimieren u.a. POMC, so dass HAT hier evtl. doch eine physiologische Rolle einnehmen k{\"o}nnte. {\"U}ber die Funktion der AT-Proteasen an anderen Orten ist bislang nur wenig bekannt, hier sind weitere Untersuchungen notwendig. Zusammenfassend gelang in dieser Arbeit die Charakterisierung einer interessanten, in mehreren Spezies konservierten Proteasenfamilie, die {\"u}ber ein komplexes Expressionsmuster verf{\"u}gt. Im Gegensatz zum Menschen existieren in den Nagern zwei Isoformen, eine kurze und eine lange. Sie gehen durch den Mechanismus der alternativen Transkription aus einem einzigen Gen hervor. Aufgrund der breiten Expression in vielen Geweben d{\"u}rfte die Funktion sehr vielschichtig sein. Eine Rolle in der humanen Nebennierentumorgenese konnte f{\"u}r das humane Homolog nicht nachgewiesen werden.},
  subject      = {Serinproteinasen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Spinnler2016,
  author    = {Spinnler, Christina},
  title     = {Prospektive Studie zum Auftreten von Nebennierenkrisen bei Patienten mit chronischer Nebenniereninsuffizienz},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-140654},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2016},
  abstract  = {Zusammenfassend ist die Inzidenz von NNK bei Patienten mit einer chronischen Nebennierenrindeninsuffizienz auch bei geschulten Patienten hoch. Das Auftreten der NNK ist zudem mit einer erheblichen Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t verkn{\"u}pft. In der heutigen Zeit sterben weiterhin Patienten an den Folgen ihrer chronischen NNRI trotz einer ad{\"a}quaten Behandlung. Legt man die oben genannten Zahlen zugrunde, werden in den n{\"a}chsten zehn Jahren zwischen 5526 und 10647 Patienten an einer behandelbaren NNK versterben. Dies macht die Notwendigkeit, die genauen Umst{\"a}nde und Ursachen einer NNK zu verstehen, noch wichtiger. Die Analysen der Risikofaktoren einer NNK haben jedoch nur ein begrenztes Potential, Patienten mit einem besonders hohen Risiko f{\"u}r das Auftreten von NKK zu identifizieren. Patientenaufkl{\"a}rungen im Hinblick auf Dosisanpassungen der Glukokortikoide in Stresssituationen werden die intraven{\"o}sen Gaben von Glukokortikoiden nicht unn{\"o}tig machen, um eine drohende NNK zu verhindern. Anstrengungen um eine einheitliche Patientenaufkl{\"a}rung mit dem Training der Selbstbehandlung mit parenteralem Hydrocortison werden essentiell sein, um die NNK als Todesursache zu verhindern. Die aktuelle Studie zeigt, dass die bisherigen Anstrengungen, eine einheitliche und breite Informationsgrundlage zu vermitteln, nicht ausreichend sind. Denn auch bei medizinischem Fachpersonal besteht anscheinend nach wie vor die Notwendigkeit einer intensiveren Schulung und Aufkl{\"a}rung. In mehreren telefonischen Kontakten berichteten Patienten, dass sich {\"a}rztliche Kollegen nur zur{\"u}ckhaltend auf eine ausreichend hohe intraven{\"o}se Cortisongabe einlassen konnten, in einem Fall sogar, obwohl der betroffene Patient einen Notfallausweis bei sich trug. Auch in der Laienpresse wurde von einem Fall berichtet, in dem laut Aussage der Patientin eine Cortisonanpassung nicht ausreichend erfolgte.[40] Da die meisten t{\"a}tigen {\"A}rzte nur sehr selten mit dem Krankheitsbild einer NNK konfrontiert sind, reagieren diese rezidivierend nicht ad{\"a}quat.[8] Auch zeigen sich die Symptome einer NNK h{\"a}ufig sehr unspezifisch, weshalb es vielen {\"A}rzten schwer fallen mag, diese zu erkennen. Da eine fr{\"u}hzeitige Intervention f{\"u}r ein gutes Out Come jedoch unverzichtbar ist, sollten weitere Anstrengungen gemacht werden, auch {\"a}rztliche Kollegen {\"u}ber diese Erkrankung und deren Behandlung aufzukl{\"a}ren. Weiterhin zeigt sich auch die Schulung von Familie und Freunden als sinnvoll, um das Aktionspotential im Falle einer akuten Verschlechterung der Nebennierenrindenerkrankung zu verst{\"a}rken. 423 Frageb{\"o}gen waren f{\"u}r die Ersterhebung verf{\"u}gbar, insgesamt schlossen 364 Patienten (84\%) das gesamte follow up {\"u}ber 2 Jahre ab. 767,5 Patientenjahre konnten {\"u}ber die Studie erfasst werden. Innerhalb der Erhebungszeit wurde von 64 NNK berichtet. Dies entspricht einer H{\"a}ufigkeit von 8,3 Krisen/100 Patientenjahre. Als Hauptausl{\"o}sefaktoren konnten gastrointestinale Infektionen, Fieber und emotionaler Stress erkannt werden. Die H{\"a}ufigkeit entsprach 20\%. Jedoch auch andere Stressoren konnten identifiziert werden. Hier zeigten sich zum Beispiel Operationen, starke Schmerzen, Hitze, anstrengende k{\"o}rperliche Bet{\"a}tigung und Schwangerschaft als urs{\"a}chlich. In 7\% der F{\"a}lle konnte bei einer pl{\"o}tzlichen Verschlechterung des Zustandes keine ausl{\"o}sende Ursache gefunden werden. Es fand sich jedoch, dass Patienten, die in ihrer Anamnese bereits eine oder mehrere NNK erlitten hatten, ein h{\"o}heres Risiko f{\"u}r eine erneute Entgleisung auswiesen. (Odds ratio 2,85, 95\% Konfidenzinterval 1.5-5.5, p 0,01) Andere Risikofaktoren konnten in der aktuellen Studie nicht identifiziert werden. W{\"a}hrend des Erhebungszeitraumes von zwei Jahren verstarben insgesamt zehn Patienten. Vier dieser Todesf{\"a}lle konnte einer NNK als Todesursache zugeordnet werden. Dies entspricht einer Mortalit{\"a}tsh{\"a}ufigkeit von 0,5/100 Patientenjahre. Somit war in unserer Studie die NNK-assoziierte Mortalit{\"a}t 6\% der NNK. Unsere Studienteilnehmer wurden zu Beginn des Follow ups detailliert {\"u}ber die Notwendigkeit von Dosisanpassungen und der Inanspruchnahme von professionellen Helfern aufgekl{\"a}rt. Dennoch zeigte sich im Vergleich zu anderen Studien mit 8,3 NNK/100 Patientenjahre keine reduzierte NNK-H{\"a}ufigkeit. Jedoch konnte durchaus eine Reduktion der NNK-H{\"a}ufigkeit im Vergleich zu den Daten im Ersterhebungsbogen gezeigt werden. Neben der Notwendigkeit, die Patientenaufkl{\"a}rung zu verbessern, zeigte die vorliegende Studie jedoch auch, dass weitere Anstrengungen gemacht werden m{\"u}ssen, um das Vorgehen vor und bei einer NNK weiterhin zu optimieren. So sind die genauen Umst{\"a}nde, die zu einer NNK f{\"u}hren, bis heute noch nicht detailliert gekl{\"a}rt. Zwar konnten einige Risikofaktoren und ausl{\"o}sende Situationen identifiziert werden, jedoch nicht die Frage, warum einige Patienten eine NNK bekommen und Andere nicht. In diesem Zusammenhang besteht auch weiterhin die Frage, warum einige Patienten gut auf eine Erh{\"o}hung der oralen Cortisondosis reagieren und Andere trotz der Erh{\"o}hung in eine NNK kommen. Hieraus ergibt sich die Frage, ob es Patienten gibt, die sensitiver auf das Cortison reagieren, und wenn dies der Fall ist, warum. Hierf{\"u}r k{\"o}nnte sprechen, dass es Patienten gibt, die rezidivierend in eine NNK kommen, w{\"a}hrend Andere nie ein Krise erleiden. Auch wird es weiterhin Anstrengungen und neue Strategien brauchen, eine schnellstm{\"o}gliche Intervention im Falle einer Verschlechterung des Allgemeinzustandes zu gew{\"a}hrleisten. Hier sind bessere, fl{\"a}chendeckende Aufkl{\"a}rungen f{\"u}r medizinisches Fachpersonal und/oder die Verbesserung der mitgef{\"u}hrten Notfallkarten notwendig. Eine Strategie, die Interventionszeit zu verk{\"u}rzen, w{\"a}re der Ausbau der Selbstinjektionen durch den betroffenen Patienten oder dessen Angeh{\"o}rige.},
  subject      = {Nebenniere},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wiemer2013,
  author    = {Wiemer, Laura Elisa},
  title     = {In-vitro-Untersuchungen zur molekularen Wirkung von Mitotane beim Nebennierenrindenkarzinom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-94526},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Das Nebennierenrindenkarzinom ist eine hochmaligne Erkrankung und hat eine schlechte Prognose. Mitotane ist bis heute die einzige hierf{\"u}r zugelassene Therapie. Um die molekularen Mechanismen der Mitotanetherapie besser zu verstehen, wurde die Nebennierenkarzinom-Zelllinie NCI-H295 mit unterschiedlichen Konzentrationen von Mitotane inkubiert und die Wirkung auf mehreren Ebenen untersucht. Dabei kam der Untersuchung der Steroidogenese und apoptotischer Vorg{\"a}nge ein besonderer Fokus zu. In den Hormonanalysen via Immunoassay zeigte sich eine zeit- und konzentrationsabh{\"a}ngige Hemmung der adrenalen Steroidsekretion. So kam es unter 24-st{\"u}ndiger Inkubation mit 100µM Mitotane zu einer Reduktion der Cortisolsekretion um 89\%. Diese Hormonsuppression geht einher mit einer Herabregulation von steroidogenen Enzymen in den durchgef{\"u}hrten Microarray-basierten Genexpressionsanalysen. So konnte gezeigt werden, dass vor allem Steroidbiosynthese-Enzyme der Zona fasciculata und reticularis betroffen sind. Als weitere wichtige Gene im Zusammenhang mit der Beeinflussung des Steroidhaushalts unter Mitotanetherapie konnten SQLE, LDLR, SCD, SREBF1 und ABCG1 identifiziert werden. Gleichzeitig konnte durch Durchflusszytometrie und Zelltod-ELISA die proapoptotische Wirkung von Mitotane gezeigt werden (FACS: 100µM Mitotane, 24 Stunden; Zunahme der Apoptose um den Faktor 2,13). Dies best{\"a}tigte sich beispielsweise auch in der {\"U}berexpression des Apoptosegens BAX in der Real-Time-PCR. Weiterhin zeigte der RNA-Microarray eine starke Expressionszunahme bei Genen, die mit dem programmierten Zelltod zusammenh{\"a}ngen wie GDF15, DUSP4, TRIB3 und CHOP. Ausgehend von den klinischen Effekten und best{\"a}tigt durch die oben genannten in vitro Ergebnisse bewirkt Mitotane auch molekular folgende {\"A}nderungen in Nebennierenrindenzellen: Hemmung der Steroidogenese und Induktion von Apotose. Es stellt sich damit die Frage, ob diese Mechanismen parallel und separat voneinander ablaufen oder ob es einen gemeinsamen Nenner gibt. Interessanterweise ergab die Analyse der Genexpressionsdaten, dass viele der proapoptotischen Gene mit dem sogenannten ER-Stress zusammenh{\"a}ngen. Einerseits k{\"o}nnte Mitotane durch direkte Inhibition der Hormonsekretion wirken, andererseits k{\"o}nnte ER-Stress durch Mitotane-induzierte-Bildung toxischer Lipide, wie Cholesterol, ausgel{\"o}st werden. Um den genauen Wirkmechanismus endg{\"u}ltig zu kl{\"a}ren, werden weitere Experimente ben{\"o}tigt. Mitotane-induzierter ER-Stress liefert einen vollst{\"a}ndig neuen Blickwinkel auf die molekulare Wirkweise von Mitotane auf Nebennierenrindenkarzinomzellen. Gerade da die Mediatoren des ER-Stresses gut definiert und ER-Stress spezifisch sind, k{\"o}nnten sie sinnvolle Ziele in der Therapie darstellen. Die Beobachtung, dass Mitotane ER-Stress hervorruft, k{\"o}nnte in Zukunft somit zur Entwicklung wirksamerer und spezifischerer Therapien des Nebennierenrindenkarzinoms f{\"u}hren und so die infauste Prognose dieser malignen Krankheit verbessern.},
  subject      = {Nebenniere},
  language  = {de}
}