@incollection{AdamSchartlAndexingeretal.1991,
  author    = {Adam, D. and Schartl, A. and Andexinger, S. and H{\"o}lter, S. and Wilde, B. and Schartl, Manfred},
  title     = {Genetic factors in tumour formation: The melanoma-inducing gene of Xiphophorus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-86388},
  publisher      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {1991},
  abstract  = {No abstract available.},
  subject      = {Humangenetik},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Adelfinger2012,
  author    = {Adelfinger, Marion},
  title     = {Pr{\"a}klinische Verwendung verschiedener onkolytischer Vaccinia-Viren zur Therapie von Human- und Hundetumoren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70688},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Nach Einsch{\"a}tzung der Weltgesundheitsorganisation WHO wird Krebs im Jahr 2013 die weltweit h{\"a}ufigste Todesursache bei Menschen und Haustieren sein. Diese Situation erfordert die Entwicklung neuer therapeutischer Ans{\"a}tze. Hauptziel einer Tumortherapie ist es, sowohl den Prim{\"a}rtumor als auch die Metastasen m{\"o}glichst vollst{\"a}ndig zu entfernen. Dabei wird nach Methoden gesucht, die im Gegensatz zu den meisten gegenw{\"a}rtigen therapeutischen Eins{\"a}tzen, wie der chirurgischen Entfernung b{\"o}sartiger Neubildungen, Chemotherapie und Strahlentherapie, selektiv die b{\"o}sartigen Zellen erkennen und zerst{\"o}ren k{\"o}nnen. Eine faszinierende M{\"o}glichkeit in dieser Hinsicht ist die Verwendung von onkolytischen Viren, die die F{\"a}higkeit besitzen, sich selektiv sowohl in Prim{\"a}rtumoren als auch in Metastasen anzusiedeln und die Krebszellen dort zu zerst{\"o}ren. Das Konzept, dass Viren n{\"u}tzlich f{\"u}r die Bek{\"a}mpfung von Krebs sein k{\"o}nnten, ist nicht neu. Allerdings konnte erst in den letzten Jahren durch zahlreiche Studien best{\"a}tigt werden, dass verschiedene Viren in der Lage sind, eine signifikante Antitumorwirkung in vivo auszu{\"u}ben. Zu den erfolgversprechenden onkolytischen Viren z{\"a}hlen insbesondere Adenovirus, Herpes simplex Virus, Reovirus und Vaccinia-Virus, die sich bereits in Phase III der klinischen Studien befinden oder kurz davor sind. Die therapeutische Nutzung von tumorspezifischen onkolytischen Viren beim Menschen hat bereits begonnen. Im Rahmen der vorliegenden Doktorarbeit wurden verschiedene Aspekte der Wirkungsweise von Vaccinia-Virus-St{\"a}mmen bei der Therapie verschiedener Tumore aus Mensch und Hund im Xenotransplantat-Mausmodell bearbeitet: die Onkolyse der Krebszellen und Inhibition des Tumorwachstums sowie die Effekte der Virusinfektion auf das Tumormikromilieu und die Mitwirkung des angeborenen Immunsystems bei der Virotherapie. Das Tumormikromilieu (Stroma) setzt sich aus einer Vielzahl verschiedener Zellen und Komponenten der extrazellul{\"a}ren Matrix zusammen. Die Krebszellen bilden unter anderem mit Endothelzellen des Blut- und Lymphsystems und verschiedenen Immunzellen eine komplexe Organ-{\"a}hnliche Struktur. Weitere wichtige Bestandteile des Stromas sind Wachstumsfaktoren, Chemokine und Zytokine und die Tumorvaskulatur. Diese ist durch zahlreiche strukturelle und funktionelle Abnormalit{\"a}ten charakterisiert, wodurch die Effektivit{\"a}t von Strahlen- und Chemotherapie herabgesetzt wird. Weiterhin ist das Tumormikromilieu durch seine {\"A}hnlichkeit mit einer chronischen Entz{\"u}ndungsreaktion gekennzeichnet und wirkt immunsupprimierend auf rekrutierte Leukozyten, die wiederum die Inflammation verst{\"a}rken und die Angiogenese und das Tumorwachstum weiter f{\"o}rdern. Aufgrund dieser vielen Komponenten ist die Zusammensetzung jedes Tumors einzigartig, weswegen Standardtherapien h{\"a}ufig nicht zu einer Heilung f{\"u}hren. Die Wirkung der Viren bei der Virotherapie beruht vermutlich auf 4 Mechanismen, die einzeln oder in Kombination auftreten k{\"o}nnen: die direkte Onkolyse der Krebszellen, die Zerst{\"o}rung des Tumorblutgef{\"a}ßsystems, die Aktivierung des Immunsystems des Wirts und die Suppression der microRNA-Expression des Wirtes. Zus{\"a}tzlich kann die Expression therapeutischer Gene die onkolytische Wirkung verst{\"a}rken. Zum Nachweis der Onkolyse der Krebszellen und Inhibition des Tumorwachstums wurde zuerst das Virus GLV-1h68 in einem autologen humanen Melanomzellpaar, 888-MEL und 1936-MEL, eingesetzt. Das GLV-1h68-Virus wurde auf Basis des Wildtyp Vaccinia-Virus LIVP durch die Insertion von 3 Expressionskassetten in den drei Genloci F14.5L, J2R und A56 genetisch konstruiert. 888-MEL, eine zu einem fr{\"u}hen Zeitpunkt der Krebserkrankung aus einer Metastase isolierte Zelllinie, zeigt nach Infektion mit GLV-1h68 im Mausmodell Tumornekrose („Responder"), w{\"a}hrend 1936-MEL aus einer sp{\"a}ten Metastasierungsphase kaum mit Onkolyse auf eine Virusinfektion reagiert („Poor-Responder"). Die onkolytische Wirkung konnte mittels Durchflusszytometrie in Tumoren beider Zelllinien zu einem fr{\"u}hen Zeitpunkt nach Virusinfektion nachgewiesen werden. In 888-MEL-Tumoren wurde hierbei eine große Zahl infizierter und toter Zellen nach Virusinfektion gefunden. Gleichzeitig wurde eine hohe Zahl an Immunzellen detektiert, die nach Virusinfektion reduziert war. In den schw{\"a}cher reagierenden 1936-MEL-Tumoren konnte eine Onkolyse bei Infektion mit h{\"o}herer Virusmenge und zu einem fr{\"u}heren Zeitpunkt demonstriert werden, wodurch mehr Zellen infiziert wurden. Zus{\"a}tzlich wurde eine Steigerung der nur in geringer Zahl vorhandenen Immunzellen nachgewiesen. Trotz des unterschiedlichen Tumormikromilieus konnte somit ein onkolytischer Effekt in beiden Tumormodellen erzielt werden. ...},
  subject      = {Vaccinia-Virus},
  language  = {de}
}
@incollection{AltschmiedSchartl1994,
  author    = {Altschmied, Joachim and Schartl, Manfred},
  title     = {Genetics and molecular biology of tumour formation in Xiphophorus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69752},
  publisher      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {1994},
  abstract  = {No abstract available.},
  subject      = {Schwertk{\"a}rpfling},
  language  = {en}
}
@inproceedings{AndersSchollSchartl1981,
  author    = {Anders, F. and Scholl, E. and Schartl, Manfred},
  title     = {Environmental and hereditary factors in the causation of neoplasia, based on studies of the Xiphophorus fish melanoma system},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-86402},
  year      = {1981},
  abstract  = {Neoplasia in Xiphophorus can be classified into: a) a Jarge group triggered by carcinogens; b) a large group triggered by promoters; and c) a small group that develops "spontaneously" according to Mendelian Jaw. The process leading to susceptibility for neoplasia is represented by the disintegration of gene systems that normally protect the fish from neoplasia. Interpopulational arid interracial hybridization is the most effective process that Ieads to disintegration of the protective gene systems. Environmental factors may complete disintegration in somatic cells and thus may trigger neoplasia. The applications of the findings on Xiphophorus to humans are discussed.},
  subject      = {Schwertk{\"a}rpfling},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Brockmann2019,
  author    = {Brockmann, Miriam},
  title     = {Bedarf und Inanspruchnahme von spezialisierten Unterst{\"u}tzungsm{\"o}glichkeiten - Eine Datenanalyse metastasierter bzw. rezidivierter Bronchialkarzinom- und Gastrointestinaltumorpatienten -},
  doi       = {10.25972/OPUS-19259},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-192592},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Aufgrund verbesserter Diagnostik und Therapie sowie hierdurch verl{\"a}ngerter {\"U}berlebensraten kann der Bedarf an Unterst{\"u}tzungsm{\"o}glichkeiten bei Karzinompatienten in den n{\"a}chsten Jahren steigen. Das Versorgungsangebot f{\"u}r Patienten und deren Angeh{\"o}rige muss sich dieser Entwicklung anpassen. Vor diesem Hintergrund wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit der Bedarf und die Inanspruchnahme von spezialisierten Unterst{\"u}tzungsm{\"o}glichkeiten (Palliativmedizin, Psychoonkologie, Sozialdienst und Ern{\"a}hrungsberatung) durch Gastrointestinal- und Bronchialkarzinompatienten im metastasierten und/oder rezidivierten Stadium analysiert. Dabei richtete sich das besondere Interesse auf den Zusammenhang zwischen den Faktoren Tumorentit{\"a}t, Geschlecht, Alter, Informationsbedarf, Symptomlast und der Inanspruchnahme der o.g. Unterst{\"u}tzungsm{\"o}glichkeiten. Grundlage dieser Arbeit waren Daten von 205 Patienten des „BUKA-Projektes" aus dem Interdisziplin{\"a}ren Zentrum f{\"u}r Palliativmedizin des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg. 60\% waren Gastrointestinaltumorpatienten und 40\% Bronchialkarzinompatienten. Der Allgemeinzustand der Bronchialkarzinompatienten war signifikant schlechter. Die h{\"a}ufigsten genannten Symptome im ESASr waren Ersch{\"o}pfung, M{\"u}digkeit, Appetitverlust und reduziertes Allgemeinbefinden. Informationsbedarf zu Unterst{\"u}tzungsm{\"o}glichkeiten {\"a}ußerten 67,3\%, Informationsbedarf zur Erstellung einer Patientenverf{\"u}gung hatten 35,3\% der befragten Patienten. Der Bedarf an Unterst{\"u}tzung war im Bereich der Psychoonkologie (Cut-off DT ≥5) mit 50,5\% am h{\"o}chsten, somit zeigten etwas mehr als die H{\"a}lfte der Patienten eine interventionsbed{\"u}rftige psychische Belastung. Gefolgt von der Ern{\"a}hrungsberatung (auff{\"a}lliges aNRS) mit 42,4\% und der spezialisierten Palliativmedizin (ESASr ≥7) mit 35,6 \%. Bei der Inanspruchnahme lag die spezialisierte Palliativmedizin prozentual (19,5\%) vor der Psychoonkologie (17,6\%) und der Ern{\"a}hrungsberatung (17,1\%). Abh{\"a}ngig von der jeweiligen Unterst{\"u}tzungsm{\"o}glichkeit haben 65,8 - 80,4\% derer, die einen Bedarf gehabt h{\"a}tten, diese nicht in Anspruch genommen. Einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Inanspruchnahme von Unterst{\"u}tzungsm{\"o}glichkeiten ergab sich f{\"u}r folgende Faktoren: •Das Geschlecht (Frauen) und min. ein ESAS-Wert ≥7, stellten sich als Pr{\"a}diktoren f{\"u}r die Inanspruchnahme der spezialisierten Palliativmedizin dar. •Das Geschlecht (Frauen), war Pr{\"a}diktor f{\"u}r die Inanspruchnahme der Psychoonkologie. •Die Tumorentit{\"a}t (Gastro) sowie eine vorhandene Mangelern{\"a}hrung (auff{\"a}lliger aNRS) waren Pr{\"a}diktoren f{\"u}r die Inanspruchnahme einer Ern{\"a}hrungsberatung. F{\"u}r die Faktoren Alter und Informationsbedarf konnte f{\"u}r die Inanspruchnahme der untersuchten Unterst{\"u}tzungsm{\"o}glichkeiten kein signifikanter Zusammenhang festgestellt werden. Auf die Inanspruchnahme des Sozialdienstes hatte keiner der untersuchten Faktoren einen signifikanten Einfluss. Zuk{\"u}nftige Forschung sollte untersuchen, welche Gr{\"u}nde f{\"u}r eine Nicht-Inanspruchnahme von Unterst{\"u}tzungsm{\"o}glichkeiten bestehen, um hierdurch die Versorgungskonzepte zu verbessern und dadurch mehr Patienten einen Zugang zu den f{\"u}r sie n{\"o}tigen Unterst{\"u}tzungsbereichen zu erm{\"o}glichen.},
  subject      = {Palliativmedizin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Brueshaver2007,
  author    = {Br{\"u}shaver, Katrin},
  title     = {CARE - Cancer Recording : Ein Datenbanksystem zur standardisierten, strukturierten Dokumentation und wissenschaftlichen Auswertung von malignen Tumoren im Kiefer- und Gesichtsbereich},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27408},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde das Datenbanksystem CARE - Cancer Recording zur Tumordokumentation in der Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgie - entwickelt. Die Datenbank erm{\"o}glicht die Eingabe von pr{\"a}therapeutischen und therapeutischen Daten, der Pathologie, Nachsorge und Abschlussdaten von Tumorpatienten, die an malignen Kopf-Hals-Tumoren erkrankt sind. Somit kann eine Verwaltung und Auswertung dieser Daten vorgenommen werden, um daraus Schl{\"u}sse f{\"u}r die klinische Forschung, die Qualit{\"a}tssicherung sowie f{\"u}r krebsepidemiologische Forschungsaufgaben zu ziehen. Das Programm basiert auf dem relationalen Datenbankprogramm Microsoft Access und ber{\"u}cksichtigt auch den Aufbau der ADT-B{\"o}gen (Version III) mit dessen geforderten Angaben. Die gespeicherten Datenmengen sind somit auch kompatibel mit {\"u}berregionalen Krebsregistern wie z.B. dem D{\"O}SAK. Es wurde auf h{\"o}chstm{\"o}glichen Bedienkomfort, gr{\"o}ßtm{\"o}glichen Ausschluss von Fehleingaben, einfachen Export von Daten in andere Programme und sofortige Auswertung und Abrufbarkeit von ausgew{\"a}hlten Statistiken geachtet.},
  subject      = {Tumorregister},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Dietl2018,
  author    = {Dietl, Sebastian},
  title     = {Etablierung orthotoper Gehirntumor-Modelle in der Maus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-160762},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Gehirntumore stellen die zweith{\"a}ufigste Tumorart im Kindesalter dar. Trotz zahlreicher medizinischer Fortschritte verstirbt auch heute noch ca. 1/3 der Betroffenen und die {\"U}berlebenden leiden h{\"a}ufig unter geistigen und k{\"o}rperlichen Langzeitfolgen. Zwei Entit{\"a}ten, die auch heute noch zu den großen Herausforderungen der p{\"a}diatrischen Onkologie z{\"a}hlen, sind das Glioblastom und das Medulloblastom. Um beide Tumorarten weiter erforschen und neue Therapiekonzepte entwickeln zu k{\"o}nnen, wurden im Zuge dieser Arbeit zwei orthotope Mausmodelle etabliert: ein syngenes Glioblastom- und ein xenogenes Medulloblastom-Modell: GL261-FLuc Glioblastom-Modell: Das Glioblastom ist ein seltener Tumor im Kindesalter. Die extrem schlechte Prognose macht neue Behandlungsstrategien jedoch dringend erforderlich. Immuntherapien k{\"o}nnten hier ein rationaler Ansatz sein. Durch orthotope Inokulation lentiviral transduzierter GL261-FLuc Zellen wurde im Rahmen dieser Arbeit das syngene GL261 Modell etabliert und hinsichtlich seiner biomorphologischen und immunologischen Eigenschaften evaluiert: {\"A}hnlich wie humane Glioblastome zeigen GL261-FLuc Zellen in vivo ein aggressives Wachstum, welches von einer schnellen Proliferation und deutlichen Invasionsneigung gepr{\"a}gt ist. Histologisch bestehen GL261-FLuc Tumore aus astrozyt{\"a}r differenzierten Zellen, die neben typischen Nekrosen auch eine starke, funktionell pathologische Vaskularisierung zeigen. Interessanterweise offenbarte das in vivo BLI nach orthotoper Inokulation eine Phase der „Tumoradaptation" (Tag 6-14), die immunologischer Natur zu sein scheint. Die Tatsache, dass das Tumorwachstum wie beim Menschen in einer prinzipiell immunkompetenten Umgebung stattfindet und dass GL261-FLuc Zellen eine konstitutionelle und durch IFN γ stimulierbare MHC Klasse I Expression aufweisen, qualifiziert das Modell f{\"u}r immuntherapeutische Untersuchungen. Insgesamt handelt es sich nicht nur um ein gut voraussag- und reproduzierbares Modell, das die immunologischen und bio-morphologischen Kennzeichen des humanen Vorbildes suffizient rekapituliert, sondern es liefert auch dank der M{\"o}glichkeit, das Zellwachstum mittels BLI zu verfolgen, interessante Einblicke in das in vivo Verhalten der Zellen. MB3W1 Medulloblastom-Modell: Das Medulloblastom ist der h{\"a}ufigste maligne Gehirntumor des Kindesalters und kann, wie neue Genexpressionsstudien zeigen, in verschiedene molekulare Subgruppen unterteilt werden. F{\"u}r Gruppe 3 Medulloblastome, die mit Abstand die schlechteste klinische Prognose besitzen, gibt es aktuell nur limitierte Daten, unter anderem auch deshalb, weil kaum geeignete Mausmodelle existieren. Der außergew{\"o}hnliche Fall eines zweij{\"a}hrigen Jungen, der an einem {\"a}ußerst aggressiven anaplastischen Medulloblastom verstorben war, f{\"u}hrte zur Etablierung des zweiten Hirntumormodells. Mit Zellen dieses Tumors (MB3W1 Zellen), die nach extrakranieller Metastasierung aus malignen Pleuraerg{\"u}ssen isoliert werden konnten, wurde ein orthotopes Xenograftmodell etabliert. Erstaunlicherweise ließen die Zellen sowohl Tumorstammzell- als auch Gruppe 3-Charakteristika erkennen: In vitro wachsen MB3W1 Zellen wie f{\"u}r Stammzellen typisch in Form von Neurosph{\"a}ren und zeigen neben der F{\"a}higkeit zur exponentiellen Langzeitproliferation auch eine hohe ALDH Aktivit{\"a}t. Die Expression typischer Oberfl{\"a}chenmarker wie CD15 und CD133 ist ebenfalls suggestiv f{\"u}r Tumorstammzelleigenschaften. Die hohe Tumorigenit{\"a}t von MB3W1 Zellen in immuninkompetenten M{\"a}usen (bereits 500 Zellen f{\"u}hrten zu 100 \% Tumorraten) ist neben der Tatsache, dass die induzierten Tumore exakt die histopathologischen Eigenschaften des Prim{\"a}rtumors rekapitulierten und eine multiline{\"a}re Differenzierung zeigten, als weiteres Stammzell-kennzeichen zu werten. Erg{\"a}nzend zum genetischen Profil (MYC Amplifikation, Gruppe 3 spezifisches Genexpressionsmuster, Tetraploidie, 17q Zugewinne), das MB3W1 Zellen klar als Gruppe 3 Medulloblastom identifiziert, spiegeln MB3W1 Zellen auch das aggressive und disseminierende Verhalten, welches Gruppe 3 Tumore auszeichnet, wider. Die Xenotransplantate zeigten nicht nur ein rapides invasives Wachstum in vivo, sondern es konnte interessanterweise auch am Versuchsende regelhaft eine Metastasierung der Zellen in den zerebrospinalen Liquor beobachtet werden. Das im Zuge dieser Arbeit etablierte Xenograftmodell komplementiert die beiden einzigen derzeit ver{\"o}ffentlichten syngenen Gruppe 3 Modelle, da es im Gegensatz zu diesen ohne zus{\"a}tzliche genetische Manipulation auskommt. Die einzige Modifikation der Zellen (die lentivirale Transduktion mit eGFP und FLuc) diente dem besseren in vivo „Monitoring", war optional und ver{\"a}nderte auch das biologische Verhalten der Zellen nicht. Insgesamt ist es ein einfaches und gut reproduzierbares Tumormodell, das die gleichzeitige Erforschung von Tumorstammzell- und Gruppe 3-Eigenschaften erlaubt. Vor allem vor dem Hintergrund des außergew{\"o}hnlichen klinischen Verlaufs des Prim{\"a}rtumors ist es ein extrem wertvolles Werkzeug, das in Zukunft hoffentlich dazu beitragen wird, neue gezielte Therapiestrategien f{\"u}r die Behandlung solch aggressiver Tumore entwickeln zu k{\"o}nnen.},
  subject      = {Tumor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Engelmann2008,
  author    = {Engelmann, Julia Cath{\´e}rine},
  title     = {DNA microarrays: applications and novel approaches for analysis and interpretation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-29747},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {In der vorliegenden Dissertation wird die Entwicklung eines phylogenetischen DNA Microarrays, die Analyse von mehreren Microarray-Genexpressionsdatens{\"a}tzen und neue Ans{\"a}tze f{\"u}r die Datenanalyse und Interpretation der Ergebnisse vorgestellt. Die Entwicklung und Analyse der Daten eines phylogenetischen DNA Microarrays wird in der ersten Publikation dargestellt. Ich konnte zeigen, dass die Spezies-Detektion mit phylogenetischen Microarrays durch die Datenanalyse mit einem linearen Regressionsansatz signifikant verbessert werden kann. Standard-Methoden haben bislang nur Signalintensit{\"a}ten betrachtet und eine Spezies als an- oder abwesend bezeichnet, wenn die Signalintensit{\"a}t ihres Messpunktes oberhalb eines willk{\"u}rlich gesetzten Schwellenwertes lag. Dieses Verfahren ist allerdings aufgrund von Kreuz-Hybridisierungen nicht auf sehr nah verwandte Spezies mit hoher Sequenzidentit{\"a}t anwendbar. Durch die Modellierung des Hybridisierungs und Kreuz-Hybridisierungsverhaltens mit einem linearen Regressionsmodell konnte ich zeigen, dass Spezies mit einer Sequenz{\"a}hnlichkeit von 97\% im Markergen immer noch unterschieden werden k{\"o}nnen. Ein weiterer Vorteil der Modellierung ist, dass auch Mischungen verschiedener Spezies zuverl{\"a}ssig vorhergesagt werden k{\"o}nnen. Theoretisch sind auch quantitative Vorhersagen mit diesem Modell m{\"o}glich. Um die großen Datenmengen, die in {\"o}ffentlichen Microarray-Datenbanken abgelegt sind besser nutzen zu k{\"o}nnen, bieten sich Meta-Analysen an. In der zweiten Publikation wird eine explorative Meta-Analyse auf Arabidopsis thaliana-Datens{\"a}tzen vorgestellt. Mit der Analyse verschiedener Datens{\"a}tze, die den Einfluss von Pflanzenhormonen, Pathogenen oder verschiedenen Mutationen auf die Genexpression untersucht haben, konnten die Datens{\"a}tze anhand ihrer Genexpressionsprofile in drei große Gruppen eingeordnet werden: Experimente mit Indol-3-Essigs{\"a}ure (IAA), mit Pathogenen und andere Experimente. Gene, die charakteristisch f{\"u}r die Gruppe der IAA-Datens{\"a}tze beziehungsweise f{\"u}r die Gruppe der Pathogen-Datens{\"a}tze sind, wurden n{\"a}her betrachtet. Diese Gene hatten Funktionen, die bereits mit Pathogenbefall bzw. dem Einfluss von IAA in Verbindung gebracht wurden. Außerdem wurden Hypothesen {\"u}ber die Funktionen von bislang nicht annotierten Genen aufgestellt. In dieser Arbeit werden auch Prim{\"a}ranalysen von einzelnen Arabidopsis thaliana Genexpressions-Datens{\"a}tzen vorgestellt. In der dritten Publikation wird ein Experiment beschrieben, das durchgef{\"u}hrt wurde um herauszufinden ob Mikrowellen-Strahlung einen Einfluss auf die Genexpression einer Zellkultur hat. Dazu wurden explorative Analysemethoden angewendet. Es wurden geringe aber signifikante Ver{\"a}nderungen in einer sehr kleinen Anzahl von Genen beobachtet, die experimentell best{\"a}tigt werden konnten. Die Funktionen der regulierten Gene und eine Meta-Analyse mit {\"o}ffentlich zug{\"a}nglichen Datens{\"a}tzen einer Datenbank deuten darauf hin, dass die pflanzliche Zellkultur die Strahlung als eine Art Energiequelle {\"a}hnlich dem Licht wahrnimmt. Des weiteren wird in der vierten Publikation die funktionelle Analyse eines Arabidopsis thaliana Genexpressionsdatensatzes beschrieben. Die Analyse der Genexpressions eines pflanzlichen Tumores zeigte, dass er seinen Stoffwechsel von aerob und auxotroph auf anaerob und heterotroph umstellt. Gene der Photosynthese werden im Tumorgewebe reprimiert, Gene des Aminos{\"a}ure- und Fettstoffwechsels, der Zellwand und Transportkan{\"a}le werden so reguliert, dass Wachstum und Entwicklung des Tumors gef{\"o}rdert werden. In der f{\"u}nften Publikation in dieser Arbeit wird GEPAT (Genome Expression Pathway Analysis Tool) beschrieben. Es besteht aus einer Internet- Anwendung und einer Datenbank, die das einfache Hochladen von Datens{\"a}tzen in die Datenbank und viele M{\"o}glichkeiten der Datenanalyse und die Integration anderer Datentypen erlaubt. In den folgenden zwei Publikationen (Publikation 6 und Publikation 7) wird GEPAT auf humane Microarray-Datens{\"a}tze angewendet um Genexpressionsdaten mit weiteren Datentypen zu verkn{\"u}pfen. Genexpressionsdaten und Daten aus vergleichender Genom-Hybridisierung (CGH) von prim{\"a}ren Tumoren von 71 Mantel-Zell-Lymphom (MCL) Patienten erm{\"o}glichte die Ermittlung eines Pr{\"a}diktors, der die Vorhersage der {\"U}berlebensdauer von Patienten gegen{\"u}ber herk{\"o}mmlichen Methoden verbessert. Die Analyse der CGH Daten zeigte, dass auch diese f{\"u}r die Vorhersage der {\"U}berlebensdauer geeignet sind. F{\"u}r den Datensatz von Patienten mit großzellig diffusem B-Zell-Lymphom DLBCL konnte aus den Genexpressionsdaten ebenfalls ein neuer Pr{\"a}diktor vorgeschlagen werden. Mit den zwischen lang und kurz {\"u}berlebenden Patienten differentiell exprimierten Genen der MCL Patienten und mit den Genen, die zwischen den beiden Untergruppen von DLBCL reguliert sind, wurden Interaktionsnetzwerke gebildet. Diese zeigen, dass bei beiden Krebstypen Gene des Zellzyklus und der Proliferation zwischen Patienten mit kurzer und langer {\"U}berlebensdauer unterschiedlich reguliert sind.},
  subject      = {Microarray},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Fett2020,
  author    = {Fett, Susanne},
  title     = {Expression der mitotischen Regulatorproteine Pds5A, Pds5B, Mad2A und Mad2B in astrozyt{\"a}ren Tumoren im Kontext der chromosomalen Instabilit{\"a}t, Tumorprogression und Patientenprognose},
  doi       = {10.25972/OPUS-20541},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-205416},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die zunehmende Bedeutung der Molekularbiologie zeigt sich in der neuen WHO-Klassifikation von 2016 f{\"u}r ZNS-Tumoren und insbesondere astrozyt{\"a}re Tumoren. Dabei geh{\"o}rt das Glioblastoma multiforme (GBM) mit einer {\"a}ußerst ung{\"u}nstigen Prognose zu den hoch-malignen Astrozytomen (WHO °IV) und ist durch eine ausgepr{\"a}gte chromosomale Instabilit{\"a}t (CIN) gekennzeichnet. Der mitotische Spindelkontrollpunkt (SAC) und die zeitlich korrekte Aufl{\"o}sung der Schwesterchromatidkoh{\"a}sion sorgen normalerweise f{\"u}r den fehlerfreien Ablauf der Mitose. Um der Ursache der CIN nachzugehen, wurden die Regulatorproteine des SAC Mad2A und Mad2B sowie der Schwesterchromatidkoh{\"a}sion Pds5A und Pds5B in einem Patientenpanel immunhistochemisch untersucht. Alle vier Proteine wiesen eine hohe Expression in Proliferationszentren auf, die durch Ki67-Expression definiert wurden. Zus{\"a}tzlich wurden Unterschiede in der Expressionsst{\"a}rke bzw. der subzellul{\"a}ren Lokalisation detektiert. Pds5A k{\"o}nnte f{\"u}r die Ausbildung von Rezidiven niedriggradiger Astrozytome (low-grade astrozytoma, LGA) °II bzw. von sekund{\"a}ren GBM wichtig sein. Sein Ortholog war in allen Tumorentit{\"a}ten gleichm{\"a}ßig hoch exprimiert. Eine starke Mad2A-Expression war in allen GBM im Vergleich zu allen LGA °II signifikant vermindert und k{\"o}nnte durch den in GBM h{\"a}ufig vorkommenden Verlust von Chromosomenarm 4q bedingt sein, der das Mad2A-Gen enth{\"a}lt. F{\"u}r sein Homolog Mad2B konnte ein signifikanter Anstieg in der Gesamt- bzw. Zytoplasmaexpression mit steigendem WHO-Grad ermittelt werden. Eine niedrige Gesamtexpression von Mad2A bzw. von Mad2B in Kern- und Zytoplasma k{\"o}nnte mit einem {\"U}berlebensvorteil f{\"u}r GBM-Patienten verbunden sein. Je nach Entit{\"a}t, Expressionsst{\"a}rke und Expressionslokalisation gab es Korrelationen zwischen der Expression von Ki67, Pds5A, Pds5B, Mad2A und Mad2B. Die Expressionswerte dieser mitotischen Regulatorproteine k{\"o}nnten einerseits der Grund f{\"u}r, andererseits aber auch eine Konsequenz von CIN sein und eine Anpassung der Tumorzellen zur Ausbalancierung der Vor- und Nachteile genetischer Ver{\"a}nderungen darstellen, die ihr {\"U}berleben sichert (Rimkus et al., 2007). Damit k{\"o}nnten diese Regulatorproteine als neue Angriffspunkte einer noch spezifischeren Therapie in der Behandlung von astrozyt{\"a}ren Tumoren und f{\"u}r die Prognose von Patienten Bedeutung erlangen.},
  subject      = {Tumor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Geissinger2010,
  author    = {Geissinger, Ulrike},
  title     = {Vaccinia Virus-mediated MR Imaging of Tumors in Mice: Overexpression of Iron-binding Proteins in Colonized Xenografts},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-48099},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Vaccinia virus plays an important role in human medicine and molecular biology ever since the 18th century after E. Jenner discovered its value as a vaccination virus against smallpox. After the successful eradication of smallpox, vaccinia virus, apart from its use as a vaccine carrier, is today mainly used as a viral vector in molecular biology and increasingly in cancer therapy. The capability to specifically target and destroy cancer cells makes it a perfect agent for oncolytic virotherapy. Furthermore, the virus can easily be modified by inserting genes encoding therapeutic or diagnostic proteins to be expressed within the tumor. The emphasis in this study was the diagnosis of tumors using different vaccinia virus strains. Viruses with metal-accumulating capabilities for tumor detection via MRI technology were generated and tested for their usefulness in cell culture and in vivo. The virus strains GLV-1h131, GLV-1h132, and GLV-1h133 carry the gene encoding the two subunits of the iron storage protein ferritin under the control of three different promoters. GLV-1h110, GLV-1h111, and GLV-1h112 encode the bacterial iron storage protein bacterioferritin, whereas GLV-1h113 encodes the codon-optimized version of bacterioferritin for more efficient expression in human cells. GLV-1h22 contains the transferrin receptor gene, which plays an important role in iron uptake, and GLV-1h114 and GLV-1h115 contain the murine transferrin receptor gene. For possibly better iron uptake the virus strains GLV-1h154, GLV-1h155, GLV-1h156, and GLV-1h157 were generated, each with a version of a ferritin gene and a transferrin receptor gene. GLV-1h154 carries the genes that encode bacterioferritin and human transferrin receptor, GLV-1h155 the human ferritin H-chain gene and the human transferrin receptor gene. GLV-1h156 and GLV-1h157 infected cells both express the mouse transferrin receptor and bacterioferritin or human ferritin H-chain, respectively. The virus strains GLV-1h186 and GLV-1h187 were generated to contain a mutated form of the ferritin light chain, which was shown to result in iron overload and the wildtype light chain gene, respectively. The gene encoding the Divalent Metal Transporter 1, which is a major protein in the uptake of iron, was inserted in the virus strain GLV-1h102. The virus strain GLV-1h184 contains the magA gene of the magnetotactic bacterium Magnetospirillum magnetotacticum, which produces magnetic nanoparticles for orientation in the earth's magnetic field. Initially the infection and replication capability of all the virus strains were analyzed and compared to that of the parental virus strain GLV-1h68, revealing that all the viruses were able to infect cells of the human cancer cell lines A549 and GI-101A. All constructs exhibited a course of infection comparable to that of GLV-1h68. Next, to investigate the expression of the foreign proteins in GI-101A and A549 cells with protein analytical methods, SDS-gelelectrophoresis, Western blots and ELISAs were performed. The proteins, which were expressed under the control of the strong promoters, could be detected using these methods. To be able to successfully detect the protein expression of MagA and DMT1, which were expressed under the control of the weak promoter, the more sensitive method RT-PCR was used to at least confirm the transcription of the inserted genes. The determination of the iron content in infected GI-101A and A549 cells showed that infection with all used virus strains led to iron accumulation in comparison to uninfected cells, even infection with the parental virus strain GLV-1h68. The synthetic phytochelatin EC20 was also shown to enhance the accumulation of different heavy metals in bacterial cultures. In vivo experiments with A549 tumor-bearing athymic nude mice revealed that 24 days post infection virus particles were found mainly in the tumor. The virus-mediated expression of recombinant proteins in the tumors was detected successfully by Western blot. Iron accumulation in tumor lysates was investigated by using the ferrozine assay and led to the result that GLV-1h68-infected tumors had the highest iron content. Histological stainings confirmed the finding that iron accumulation was not a direct result of the insertion of genes encoding iron-accumulating proteins in the virus genome. Furthermore virus-injected tumorous mice were analyzed using MRI technology. Two different measurements were performed, the first scan being done with a seven Tesla small animal scanner seven days post infection whereas the second scan was performed using a three Tesla human scanner 21 days after virus injection. Tumors of mice injected with the virus strains GLV-1h113 and GLV-1h184 were shown to exhibit shortened T2 and T2* relaxation times, which indicates enhanced iron accumulation. In conclusion, the experiments in this study suggest that the bacterioferritin-encoding virus strain GLV-1h113 and the magA-encoding virus strain GLV-1h184 are promising candidates to be used for cancer imaging after further analyzation and optimization.},
  subject      = {Vaccinia-Virus},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Gierlich2019,
  author    = {Gierlich, Philipp},
  title     = {Ausreifung humaner dendritischer Zellen durch die TLR-Agonisten Poly(I:C) und R848 mit PGE\(_2\). Auswirkungen auf Ph{\"a}notyp, Zytokinproduktion, Migration und das antigenspezifische Priming von naiven CD8\(^p\)\(^o\)\(^s\) T-Zellen},
  doi       = {10.25972/OPUS-18875},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-188756},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Gegenstand der Arbeit: Es wurde der Einfluss einer Ausreifung dendritischer Zellen mit Poly(I:C), R848 und Prostaglandin E2 (=tlrDCs) zur Verwendung im Rahmen der Tumorvakzine untersucht. F{\"u}r den Einsatz einer doppelten TLR-Stimulation gibt es zahlreiche zellphysiologische Gr{\"u}nde, wobei PGE2 als Motilit{\"a}tsf{\"o}rderer eingesetzt wird. Es besitzt negative Teilwirkungen auf die Zytokinsekretion, eine verbesserte Migration stellt aber die wichtigste Stellgr{\"o}ße zur Optimierung der Tumorvakzine dar. Ergebnisse: F{\"u}r tlrDCs konnte neben einer hohen F{\"a}higkeit zu Migration und Kostimulation eine {\"u}berlegene Immunstimulation f{\"u}r naive CTLs und TH1/TC1-Antworten in einem antigenspezifischen Primingmodell nachgewiesen werden. Eine Ausreifungsdauer von 16 h erscheint f{\"u}r die Zytokinsekretion der DCs g{\"u}nstig. Es l{\"a}sst sich eine hohe Wahrscheinlichkeit f{\"u}r die Generation von Central-Memory-T-Zellen und das T-Zell-Homing ins ZNS ableiten.},
  subject      = {Reifung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Heinrich2006,
  author    = {Heinrich, Martina},
  title     = {Einfluss der perioperativen Dexamethasontherapie / -prophylaxe auf die postoperative Gewichtsentwicklung bei Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-24095},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Hintergrund: Kraniopharyngeome sind seltene embryonale Fehlbildungstumoren. Bei insgesamt guter {\"U}berlebensrate von Patienten nach Erkrankung im Kindes- und Jugendalter werden Prognose und Lebensqualit{\"a}t von Langzeit{\"u}berlebenden durch Nebenwirkungen und Sp{\"a}tfolgen wie Hypophyseninsuffizienz und ausgepr{\"a}gter Adipositas wesentlich gepr{\"a}gt. Zur Prophylaxe bzw. zur Therapie eines Hirn{\"o}dems, sowie zur Prophylaxe einer drohenden Addisonkrise muss beim Kraniopharyngeom im Kindes- und Jugendalter w{\"a}hrend und nach der Operation Dexamethason substituiert werden. Langfristige hochdosierte Dexamethasongaben f{\"u}hrten bei Patienten mit anderen malignen onkologischen Erkrankungen zu Gewichtszunahme und Cushing-Syndrom. Demnach wurde in der vorliegenden Studie der Einfluss der perioperativen Dexamethasontherapie auf die kurzfristige und langfristige Gewichtsentwicklung bei Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom untersucht. Patienten und Methoden: Die Krankenunterlagen von 81 Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom wurden untersucht. Die Krankenunterlagen von 58 Patienten (27 weiblich - 31 m{\"a}nnlich) mit insgesamt 68 operativen Eingriffen konnten hinsichtlich der Daten zum postoperativen Gewichtsverlauf und zur perioperativen Dexamethasontherapie in die retrospektive Untersuchung einbezogen werden. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 4,2 Jahre. Gr{\"o}ße und Gewicht der Patienten wurde f{\"u}r den Zeitpunkt der Operation, f{\"u}r Kontrollzeitpunkte 3,6, 9 und 12 Monate nach der Operation sowie f{\"u}r die zuletzt stattgefundene Kontrolluntersuchung ermittelt. Um den Grad der Adipositas der einzelnen Patienten zu bestimmen, wurde ihr Body Mass Index (BMI) berechnet. Der BMI wurde anhand der Referenzwerte von Rolland-Cachera als Standardabweichung (SDS) ausgedr{\"u}ckt. Patienten mit BMI- Werten > 3 SD bei der letzten Kontrolluntersuchung wurden als ausgepr{\"a}gt adip{\"o}s definiert, solche mit Werten < 2 SD als normalgewichtig, solche mit Werten zwischen 2 SD und 3 SD als m{\"a}ßig adip{\"o}s. Zur Beschreibung der Dexamethasontherapie wurden aus den Unterlagen jedes Patienten f{\"u}r jede der neurochirurgischen Operationen die kumulative Gesamtdosis an Dexamethason (mg/m2), Die Dauer der Dexamethasontherapie (Tage) und der Applikationsmodus (intraven{\"o}s/ oral) ermittelt. Sch{\"a}tzung der Gruppenunterschiede zwischen der Gruppe der ausgepr{\"a}gt adip{\"o}sen Patienten und der Gruppe der normalgewichtigen Patienten mittels Mann-Whitney-U-Test. Sch{\"a}tzung der Signifikanz von Korrelationen mittels Spearman-Rank-Correlation-Test. Ergebnisse: 20 Patienten (12w / 8m) entwickelten eine ausgepr{\"a}gte Adipositas (BMI>3SD). 26 Patienten (10w/ 16m) blieben normalgewichtig (BMI<2SD), 6 Patienten (2w/ 4m) waren bei der letzten Kontrolluntersuchung m{\"a}ßig adip{\"o}s (BMI zwischen 2 und 3SD). In Bezug auf das Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Operation und die Dauer der Nachbeobachtung bestanden keine Unterschiede zwischen den Patientengruppen. Zwischen den Patientengruppen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die kumulative Gesamtdosis an Dexamethason, die Dauer der Dexamethasontherapie und die Applikationsform. Patienten, die langfristig eine ausgepr{\"a}gte Adipositas entwickelten, hatten bereits zum Zeitpunkt der Diagnose einen h{\"o}heren BMI (p<0,001). Der h{\"o}chste Anstieg des BMI innerhalb des ersten postoperativen Jahres lag f{\"u}r alle drei Gruppen von Kraniopharyngeompatienten innerhalb der ersten drei Monate nach der Operation. Schlussfolgerungen: In der Studie konnte gezeigt werden, dass Dosis und Dauer der perioperativen Dexamethasontherapie keinen Einfluss auf die Entwicklung einer langfristigen ausgepr{\"a}gten Adipositas bei Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom hatten. Patienten, die ein erh{\"o}htes Risiko haben, im langfristigen Verlauf eine ausgepr{\"a}gte Adipositas zu entwickeln, hatten bereits zum Zeitpunkt der Diagnose einen h{\"o}heren BMI. Diese Beobachtung st{\"u}tzt die Hypothese, dass pathogene Mechanismen zur Entwicklung einer Adipositas bereits sehr fr{\"u}h den Krankheitsverlauf beeinflussen.},
  subject      = {Kraniopharyngiom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hilgarth2003,
  author    = {Hilgarth, Markus},
  title     = {Der aktuelle Stellenwert von Doppelkontrastpharyngographie und von Computertomographie bei der Detektion und bei der korrekten Stadienzuordnung von Tumoren des Oropharynx, Hypopharynx und des supraglottischen Larynx},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-6099},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Retrospektive Analyse von Doppelkontrastpharyngographie (DkPh) und CT im Vergleich mit indirekter und direkter Laryngoskopie. Dazu wurden die Untersuchungsergebnisse von 151 Pat. mit Tumoren des Pharynx und des supraglottischen Larynx bez{\"u}glich Detektion und korrekter Stadienzuordnung nach dem TNM-System unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung des subregionalen Befalls ausgewertet. Die DkPh stellt eine sinnvolle Erg{\"a}nzung zur indirekten Laryngoskopie zur Tumordetektion dar, die Sensitivit{\"a}t wurde durch Kombination im Vergleich zu den einzelnen Verfahren signifikant verbessert. Zum Staging ist sie kein geeignetes Verfahren. Die CT Detektiert Tumoren zuverl{\"a}ssig. Bei der korrekten Stadienzuordnung liefert sie v.a. bzgl. Tiefeninfiltration wertvolle Zusatzinformationen. Fortgeschrittene Tumorstadien werden daher durch die CT signifikant besser dem korrekten T-Stadium zugeordnet als Tumor in fr{\"u}hen Tumorstadien. Durch Kombination von CT und direkter Laryngoskopie wurde die Sensitivit{\"a}t bzgl. einer korrekten Stadienzuornung im Vergleich zu den Einzelverfahren signifikant verbessert.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hoffmann2017,
  author    = {Hoffmann, Helene},
  title     = {Identifying regulators of tumor vascular morphology},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-142348},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {In contrast to normal vessels, tumor vasculature is structurally and functionally abnormal. Tumor vessels are highly disorganized, tortuous and dilated, with uneven diameter and excessive branching. Consequently, tumor blood flow is chaotic, which leads to hypoxic and acidic regions in tumors. These conditions lower the therapeutic effectiveness and select for cancer cells that are more malignant and metastatic. The therapeutic outcome could be improved by increasing the functionality and density of the tumor vasculature. Tumor angiogenesis also shows parallels to epithelial to mesenchymal transition (EMT), a process enabling metastasis. Metastasis is a multi-step process, during which tumor cells have to invade the surrounding host tissue to reach the circulation and to be transported to distant sites. We hypothesize that the variability in the phenotype of the tumor vasculature is controlled by the differential expression of key transcription factors. Inhibiting these transcription factors might be a promising way for angiogenic intervention and vascular re-engineering. Therefore, we investigated the interdependence of tumor-, stroma- and immune cell-derived angiogenic factors, transcription factors and resulting vessel phenotypes. Additionally, we evaluated whether transcription factors that regulate EMT are promising targets for vascular remodeling. We used formalin fixed paraffin embedded samples from breast cancer patients, classified according to estrogen-, progesterone- and human epidermal growth factor receptor (HER) 2 status. Establishing various techniques (CD34 staining, laser microdissection, RNA isolation and expression profiling) we systematically analyzed tumor and stroma-derived growths factors. In addition, vascular parameters such as microvessel size, area, circularity and density were assessed. Finally the established expression profiles were correlated with the observed vessel phenotype. As the SNAI1 transcriptional repressor is a key regulator of EMT, we examined the effect of vascular knockdown of Snai1 in murine cancer models (E0771, B16-F10 and lewis lung carcinoma). Among individual mammary carcinomas, but not among subtypes, strong differences of vascular parameters were observed. Also, little difference between lobular carcinomas and ductal carcinomas was found. Vessel phenotype of Her2 enriched carcinomas was similar to that of lobular carcinomas. Vessel morphology of luminal A and B and basal-like tumors resembled each other. Expression of angiogenic factors was variable across subtypes. We discovered an inverse correlation of PDGF-B and VEGF-A with vessel area in luminal A tumors. In these tumors expression of IL12A, an inhibitor of angiogenesis, was also correlated with vessel size. Treatment of endothelial cells with growth factors revealed an increased expression of transcription factors involved in the regulation of EMT. Knockdown of Snai1 in endothelial cells of mice increased tumor growth and decreased hypoxia in the E0771 and the B16-F10 models. In the lewis lung carcinomas, tumor vascularity and biodistribution of doxorubicin were improved. Here, doxorubicin treatment in combination with the endothelial cell-specific knockdown did slow tumor growth. This shows that SNAI1 is important for a tumor's vascularization, with the significance of its role depending on the tumor model. The methods established in this work open the way for the analysis of the expression of key transcription factors in vessels of formalin fixed paraffin embedded tumors. This research enables us to find novel targets for vascular intervention and to eventually design novel targeted drugs to inhibit these targets.},
  subject      = {Antiangiogenese},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Huang2013,
  author    = {Huang, Ting},
  title     = {Vaccinia Virus-mediated Therapy of Solid Tumor Xenografts: Intra-tumoral Delivery of Therapeutic Antibodies},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-91327},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Over the past 30 years, much effort and financial support have been invested in the fight against cancer, yet cancer still represents the leading cause of death in the world. Conventional therapies for treatment of cancer are predominantly directed against tumor cells. Recently however, new treatments options have paid more attention to exploiting the advantage of targeting the tumor stroma instead. Vaccinia virus (VACV) has played an important role in human medicine since the 18th century as a vaccination against smallpox. In our laboratory, the recombinant, replication-competent vaccinia virus, GLV-1h68, was shown to enter, colonize and destroy cancer cells both in cell culture, and in vivo, in xenograft models (Zhang, Yu et al. 2007). In addition, combined therapy of GLV-1h68 and anti-VEGF immunotherapy significantly enhanced antitumor therapy in vivo (Frentzen, Yu et al. 2009). In this study, we constructed several new recombinant VACVs carrying genes encoding different antibodies against fibroblast activation protein (FAP) in stroma (GLV-1h282), nanobody against the extracellular domain of epidermal growth factor receptor (EGFR, GLV-1h442) or antibodies targeting both vascular endothelial growth factor (VEGF) and EGFR (GLV-1h444) or targeting both VEGF and FAP (GLV-1h446). The expression of the recombinant proteins was first verified using protein analytical methods, SDS-gel electrophoresis, Western blot analysis, immunoprecipitation (IP) assays and ELISA assays. The proteins were detected after infection of the cells with the different VACVs and the recombinant proteins purified by affinity adsorption. The purified antibodies were shown to specifically bind to their respective antigens. Secondly, the infection and replication capability of all the virus strains was analyzed in cell culture using several human tumor cell lines (A549, FaDu or DU145), revealing that all the new recombinant VACVs were able to infect cancer cells with comparable efficiency to the parental viruses from which they were derived. Thirdly, the antitumor efficacy of the new recombinant VACVs was evaluated in vivo using several human cancer xenograft models in mice. In A549 and DU145 xenografts, the new recombinant VACVs exhibited an enhanced therapeutic efficacy compared to GLV-1h68 with no change in toxicity in mice. In the FaDu xenograft, treatment with GLV-1h282 (anti-FAP) significantly slowed down the speed of tumor growth compared to GLV-1h68. Additionally, treatment with the recombinant VACVs expressed the various antibodies achieved comparable or superior therapeutic effects compared to treatment with a combination of GLV-1h68 and the commercial therapeutic antibodies, Avastin, Erbitux or both. Next, the virus distribution in tumors and organs of treated mice was evaluated. For most of the viruses, the virus titer in tumors was not signficantly diffferent than GLV-1h68. However, for animals treated with GLV-1h282, the virus titer in tumors was significantly higher than with GLV-1h68. This may be the reason for enhanced antitumor efficacy of GLV-1h282 in vivo. Lastly, the underlying mechanisms of therapeutic antibody-enhanced antitumor effects were investigated by immunohistochemistry. Blood vessels density and cell proliferation in tumors were suppressed after treatment with the antibody-encoded VACVs. The results indicated that the suppression of angiogenesis or cell proliferation in tumors may cause the observed therapeutic effect. In conclusion, the results of the studies presented here support the hypothesis that the treatment of solid tumors with a combination of oncolytic virotherapy and immunotherapy has an additive effect over each treatment alone. Moreover, expression of the immunotherapeutic antibody by the oncolytic VACV locally in the tumor enhances the antitumor effect over systemic treatment with the same antibody. Combined, these results indicate that therapy with oncolytic VACVs expressing-therapeutic antibodies may be a promising approach for the treatment of cancer.},
  subject      = {Vaccinia-Virus},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Hoehn2023,
  author    = {H{\"o}hn, Marie},
  title     = {Ver{\"a}nderung der Tumorimmunumgebung muriner Mamma-Karzinome durch Inhibierung der Kollagensynthese},
  doi       = {10.25972/OPUS-28492},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-284929},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Das Mamma-Karzinom geh{\"o}rt zu den sogenannten desmoplastischen Tumorarten. Hierbei handelt es sich um Tumoren mit erh{\"o}hter Ansammlung von Bindegewebszellen und einer Akkumulation von Extrazellul{\"a}rer Matrix (EZM). Diese verdichtete EZM wirkt sowohl auf mechanischer als auch auf Signalweg-vermittelter Ebene als eine Barriere, welche die therapeutische Wirksamkeit erheblich vermindert. Einer der Hauptbestandteile der EZM ist Kollagen. Durch Anwendung von Pr{\"a}paraten, welche die Kollagensynthese und -reifung inhibieren, kann die rigide Struktur aufgelockert werden. Daraus ergibt sich eine verbesserte Versorgung mit N{\"a}hrstoffen und eine verbesserte Infiltrationsm{\"o}glichkeit f{\"u}r Immunzellen. Dies ist f{\"u}r die Effizienz der Immuntherapie, welche sich in den letzten Jahren als vielversprechende Alternative zu den Grunds{\"a}ulen der Krebstherapie entwickelt hat, unabdinglich. In der vorliegenden Arbeit wurden murine Mamma-Karzinome der 4T1-Linie nach Behandlung mit EZM-destabilisierenden Kollageninhibitoren auf ihre Immunumgebung hin untersucht. Verwendet wurden drei Wirkstoffe, welche an unterschiedlichen Punkten in die Kollagensynthese und -reifung eingreifen: βAPN als LOX(L)-Inhibitor, 1,4-DPCA als P4HA-Inhibitor und Minoxidil als LH-Inhibitor. Die Behandlung f{\"u}hrte zu einem deutlichen Anstieg aller untersuchten Immunzellen und deutet somit auf eine verbesserte Infiltrationsm{\"o}glichkeit hin. Zudem wurde die Expression maligner Signalwege, wie die der Angiogenese, Hypoxie, Metastasierungsneigung, Invasivit{\"a}t und Immunsuppression, verringert und tumorsuppressive Immunantworten verst{\"a}rkt. Die Kollageninhibition hatte zus{\"a}tzlich ein verringertes Tumorwachstum und eine Reduktion der Blutgef{\"a}ßdichte zufolge. Als Fazit gilt es festzuhalten, dass die Verwendung von Kollageninhibitoren in der Immuntherapie eine vielversprechende Option zur Verbesserung der Effizienz dieser Therapeutika darstellt. Diese Erkenntnis gilt es im Rahmen k{\"u}nftiger wissenschaftlicher Untersuchungen weiterzuentwickeln.},
  subject      = {Brustkrebs},
  language  = {de}
}
@phdthesis{JudithgebEichhorn2019,
  author    = {Judith [geb. Eichhorn], Claudia},
  title     = {Klinische Qualit{\"a}tsindikatoren f{\"u}r die Versorgung von Patienten mit fortgeschrittenen und metastasierten Kopf- Hals- Tumoren am Lebensende},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-175559},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die von Earle et. al im Jahr 2005 aufgestellten Qualit{\"a}tsindikatoren f{\"u}r die Versorgung am Lebensende bei Patienten mit fortgeschrittenen und metastasierten Kopf- Hals- Tumoren nach Inbetriebnahme der Palliativstation am UKW im November 2009 zu {\"u}berpr{\"u}fen. Es wurden klinische retrospektive Daten derjenigen Patienten analysiert, bei denen in der ersten Jahresh{\"a}lfte von 2008- 2011 ein fortgeschrittener oder rezidivierender bzw. metastasierender KHT diagnostiziert worden war. Die Verl{\"a}ufe von 208 Patienten wurden ausgewertet.Im Vergleich der beiden Gruppen zeigte sich nach Er{\"o}ffnung der Palliativstation im November 2009 keine Ver{\"a}nderungen in der Rate der Patienten mit Tumortherapie in den letzten 2 Lebenswochen (14\% pr{\"a}PF vs. 16\% postPF, p=0,707; 8,7\% pr{\"a}RM vs. 21,4\% postRM, p=0,201). Ein {\"a}hnliches Bild zeigte die Analyse der Therapieumstellungen im letzten Lebensmonat (10\% pr{\"a}PF vs. 8\% postPF, p=0,828; 4,3\% pr{\"a}RM vs. 9\% postRM, p=0,485). Der Anteil der Patienten, die im letzten Lebensmonat in einer Notaufnahme vorstellig wurden, {\"a}nderte sich nicht signifikant (22\% pr{\"a}PF vs. 29\% postPF, p=0,087; 34,8\% pr{\"a}RM vs. 34\% postRM, p=0,986) wie auch der Anteil Patienten, die im letzten Lebensmonat auf einer Intensivstation behandelt wurden (12\% pr{\"a}PF vs. 16,5\% postPF, p=0,479; 8,7\% pr{\"a}RM vs. 16\% postRM, p=0,485). Im Kohortenvergleich hatte der Anteil der Erkrankten mit einem fortgeschrittenen KHT mit Palliativkontakt nach Inbetriebnahme der Palliativstation nicht zugenommen (30\% pr{\"a}PF vs. 34\% postPF, p=0,622). Der Anteil der Patienten mit Rezidiven oder Metastasen mit Palliativkontakt hatte signifikant zugenommen (39\% pr{\"a}RM vs. 59\% postRM, p=0.05). Diese retrospektive Studie ist als erster Schritt zu werten, die Auswirkungen des Ein-bezugs der spezialisierten Palliativversorgung bei fortgeschrittenen Kopf- Hals- Tumoren darzustellen. Insgesamt ist die Integration der Palliativmedizin insbesondere bei den prim{\"a}r metastasierten Patienten noch verbesserungsw{\"u}rdig.},
  subject      = {Tumor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Junker2020,
  author    = {Junker, Marius},
  title     = {Erstellung und Auswertung einer Tumordatenbank in der Orthop{\"a}dischen Klinik K{\"o}nig-Ludwig-Haus},
  doi       = {10.25972/OPUS-20225},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-202255},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Analyse eines Patientenkollektivs von 771 Tumorpatienten, welche im Zeitraum von September 2009 bis 31.12.2014 im interdisziplin{\"a}ren muskuloskelettalen Tumorboard des Comprehensive Cancer Center Mainfranken der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg vorgestellt wurden. Es wurde eine retrospektive Betrachtung dieser Patienten durchgef{\"u}hrt, um das behandelte Patientenkollektiv zu typisieren und einen {\"U}berblick {\"u}ber Art und Anzahl der betreuten Patienten zu erhalten.},
  subject      = {Tumor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kaymak2019,
  author    = {Kaymak, Irem},
  title     = {Identification of metabolic liabilities in 3D models of cancer},
  doi       = {10.25972/OPUS-18154},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-181544},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Inefficient vascularisation of solid tumours leads to the formation of oxygen and nutrient gradients. In order to mimic this specific feature of the tumour microenvironment, a multicellular tumour spheroid (SPH) culture system was used. These experiments were implemented in p53 isogenic colon cancer cell lines (HCT116 p53 +/+ and HCT116 p53-/-) since Tp53 has important regulatory functions in tumour metabolism. First, the characteristics of the cells cultured as monolayers and as spheroids were investigated by using RNA sequencing and metabolomics to compare gene expression and metabolic features of cells grown in different conditions. This analysis showed that certain features of gene expression found in tumours are also present in spheroids but not in monolayer cultures, including reduced proliferation and induction of hypoxia related genes. Moreover, comparison between the different genotypes revealed that the expression of genes involved in cholesterol homeostasis is induced in p53 deficient cells compared to p53 wild type cells and this difference was only detected in spheroids and tumour samples but not in monolayer cultures. In addition, it was established that loss of p53 leads to the induction of enzymes of the mevalonate pathway via activation of the transcription factor SREBP2, resulting in a metabolic rewiring that supports the generation of ubiquinone (coenzyme Q10). An adequate supply of ubiquinone was essential to support mitochondrial electron transport and pyrimidine biosynthesis in p53 deficient cancer cells under conditions of metabolic stress. Moreover, inhibition of the mevalonate pathway using statins selectively induced oxidative stress and apoptosis in p53 deficient colon cancer cells exposed to oxygen and nutrient deprivation. This was caused by ubiquinone being required for electron transfer by dihydroorotate dehydrogenase, an essential enzyme of the pyrimidine nucleotide biosynthesis pathway. Supplementation with exogenous nucleosides relieved the demand for electron transfer and restored viability of p53 deficient cancer cells under metabolic stress. Moreover, the mevalonate pathway was also essential for the synthesis of ubiquinone for nucleotide biosynthesis to support growth of intestinal tumour organoids. Together, these findings highlight the importance of the mevalonate pathway in cancer cells and provide molecular evidence for an enhanced sensitivity towards the inhibition of mitochondrial electron transfer in tumour-like metabolic environments.},
  subject      = {Tumor},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Kuhn2021,
  author    = {Kuhn, Anja},
  title     = {Rekrutierung von Stromazellen aus gef{\"a}ßwandresidenten Vorl{\"a}uferzellen w{\"a}hrend der Tumorgenese},
  doi       = {10.25972/OPUS-22431},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-224315},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Tumore bestehen nicht nur aus malignen Zellen, sondern ebenfalls aus einer Vielzahl an nicht tumorigenen Zellen, die den Tumor auf vielf{\"a}ltige Weise unterst{\"u}tzen und den Tumor vor therapeutischen Maßnahmen sch{\"u}tzen. Die Frage der Herkunft dieser Zellen insbesondere in einem nicht vaskularisierten Tumor ist daher auch f{\"u}r die Entwicklung zuk{\"u}nftiger Therapeutika relevant. In dieser Arbeit wurde eine Methode etabliert, die im dreidimensionalen Raum die Untersuchung des Einflusses von Tumorzellen auf die vaskul{\"a}re Adventitia am Model der Mausaorta erm{\"o}glicht. Dazu erfolgte die Einbettung von Alginatbeads aus verschiedenen Tumorzelllinien in eine gemeinsame Kollagenmatrix mit murinen Aortenringen. W{\"a}hrend des zehnt{\"a}gigem Versuchszeitraums wurde die Aussprossung von Zellen aus den Aortenringen beobachtet und quantifiziert. Es wurde festgestellt, dass die Auswanderung w{\"a}hrend des Versuchszeitraums zunimmt und dass die Konfrontation mit der Zytokinmischung der Tumorzellen zu einer st{\"a}rkeren Aussprossung f{\"u}hrt, als die Stimulation mit VEGF oder keine Stimulation. Eine gerichtete Auswanderung der Zellen in Richtung der Tumorbeads konnte nicht nachgewiesen bzw. best{\"a}tigt werden. Kapill{\"a}re Aussprossungen waren nur in geringem Ausmaß zu beobachten. Bei Charakterisierung der ausgewanderten Zellen mittels immunhistochemischer F{\"a}rbungen waren keine F4/80-positiven und nur einzelne CD34-positive Zellen zu finden. CD31-positive Endothelzellen stellten die Mehrheit der ausgewanderten Zellen bei Tumorzellkonfrontation. Perizyten, die mit dem Marker NG2 gef{\"a}rbt wurden, stellten eine Mehrheit der migrierten Zellen bei allen Bedingungen. Die in dieser Arbeit etablierte Methode des Aortenring-Bead-Konfrontationsassays erm{\"o}glicht es, in Echtzeit den Einfluss von Tumorzellen auf die Gef{\"a}ßwand im dreidimensionalen Raum zu beobachten. Der Aortenring-Bead-Konfrontationsassay bietet eine Vielzahl an Variationsm{\"o}glichkeiten und stellt daher eine vielversprechende M{\"o}glichkeit dar, die L{\"u}cke zwischen zweidimensionalen in vitro-Experimenten und kostenintensiven in vivo-Versuchen zu schließen.},
  subject      = {Stroma},
  language  = {de}
}