@phdthesis{Spitzel2023,
  author    = {Spitzel, Marlene},
  title     = {The impact of inflammation, hypoxia, and vasculopathy on pain development in the α-galactosidase A mouse model of Morbus Fabry},
  doi       = {10.25972/OPUS-34579},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-345794},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Fabry disease (FD), an X-linked lysosomal storage disorder, is caused by variants in the gene α-galactosidase A (GLA). As a consequence, the encoded homonymous enzyme GLA is not produced in sufficient amount or does not function properly. Subsequently, globotriaosylceradmide (Gb3), the target substrate of GLA, starts accumulating in several cell types, especially neurons and endothelial cells. FD patients suffer from multiorgan symptoms including cardiomyopathy, nephropathy, stroke, and acral burning pain. It is suggested that the impact of pathological Gb3 accumulation, inflammatory and hypoxic processes, and vasculopathy are contributing to the specific FD pain phenotype. Thus, we investigated the role of inflammation, hypoxia, and vasculopathy on molecular level in dorsal root ganglia (DRG) of the GLA knockout (KO) mouse model. Further, we investigated pain-like characteristics of GLA KO mice at baseline (BS), after capsaicin administration, and after repeated enzyme replacement therapy (ERT) administration for a period of 1.5 years. Acquired data showed disturbances in immune response markers represented by downregulated inflammation-associated genes and lower numbers of CD206+ macrophages in DRG of GLA KO mice. Hypoxic mechanisms were active in DRG of GLA KO mice reflected by increased gene expression of hypoxia- and DNA damage-associated targets, higher numbers of hypoxia-inducible factor 1α-positive (HIF1α+) and carbonic anhydrase 9-positive (CA9+) neurons in DRG of GLA KO mice, and DRG neuronal HIF1α cytosolic-nuclear translocation in GLA KO mice. Vascularization in DRG of GLA KO mice was reduced including lower numbers of blood vessel branches and reduced total blood vessel length. Pain-like behavior of the GLA KO mouse model revealed no mechanical hypersensitivity at BS but age-dependent heat hyposensitivity, which developed also age-matched wild type (WT) mice. Capsaicin administration under isoflurane anesthesia did not elicit the development of nocifensive behavior in GLA KO mice after mechanical or heat stimulation. Repeated ERT administration did not show a clear effect in GLA KO mice in terms of restored heat hyposensitivity to BS paw withdrawal latencies. In summary, we demonstrated the impact of disturbed immune response markers, active hypoxic mechanisms, and reduced vascularization on molecular FD pathophysiology.},
  subject      = {Fabry-Krankheit},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Hait2020,
  author    = {Hait, Jan Joseph},
  title     = {Prophylaktische Loop-Recorder Implantation zur Detektion kardialer Rhythmusst{\"o}rungen bei Patienten mit Fabry-Kardiomyopathie: 2-Jahres-Follow-Up},
  doi       = {10.25972/OPUS-20333},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-203337},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Fabry neigen zu einer Vielzahl an kardiologischen Symptomen, u.A. Herzrhythmusst{\"o}rungen. Diese sind prognostisch nat{\"u}rlich relevant. Um diese detektieren zu k{\"o}nnen, erhielten unsere Patienten implantierbare Loop-Recorder. Schon in der ersten Studie konnten so einige signifikante Herzrhythmusereignisse diagnostiziert und eine klinische Konsequenz daraus gezogen werden. Diese Studie stellt nun ein 2-Jahres-Follow-Up zur ersten Studie dar.},
  subject      = {Morbus Fabry},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Cairns2022,
  author    = {Cairns, Tereza},
  title     = {Nierenfunktion bei Morbus Fabry unter Therapie mit Migalastat},
  doi       = {10.25972/OPUS-25266},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-252669},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Seit 2016 ist das orale Chaperonmolek{\"u}l f{\"u}r Therapie von bestimmten Formen von Morbus Fabry zugelassen. In dieser Arbeit wurden Daten bis 3 Jahre Nachverfolgung mit besonderer Hinsicht auf Nierenfunktion unter Therapie mit dem neuen Medikament ausgewertet.},
  subject      = {Fabry-Krankheit},
  language  = {de}
}
@article{PetritschKoestlerWengetal.2016,
  author    = {Petritsch, B. and K{\"o}stler, H. and Weng, A. M. and Horn, M. and Gassenmaier, T. and Kunz, A. S. and Weidemann, F. and Wanner, C. and Bley, T. A. and Beer, M.},
  title     = {Myocardial lipid content in Fabry disease: a combined \(^1\)H-MR spectroscopy and MR imaging study at 3 Tesla},
  series = {BMC Cardiovascular Disorders},
  volume    = {16},
  journal   = {BMC Cardiovascular Disorders},
  number    = {205},
  doi       = {10.1186/s12872-016-0382-4},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-146693},
  year      = {2016},
  abstract  = {Background Fabry disease is characterized by a progressive deposition of sphingolipids in different organ systems, whereby cardiac involvement leads to death. We hypothesize that lysosomal storage of sphingolipids in the heart as occurring in Fabry disease does not reflect in higher cardiac lipid concentrations detectable by \(^1\)H magnetic resonance spectroscopy (MRS) at 3 Tesla. Methods Myocardial lipid content was quantified in vivo by \(^1\)H-MRS in 30 patients (12 male, 18 female; 18 patients treated with enzyme replacement therapy) with genetically proven Fabry disease and in 30 healthy controls. The study protocol combined \(^1\)H-MRS with cardiac cine imaging and LGE MRI in a single examination. Results Myocardial lipid content was not significantly elevated in Fabry disease (p = 0.225). Left ventricular (LV) mass was significantly higher in patients suffering from Fabry disease compared to controls (p = 0.019). Comparison of patients without signs of myocardial fibrosis in MRI (LGE negative; n = 12) to patients with signs of fibrosis (LGE positive; n = 18) revealed similar myocardial lipid content in both groups (p > 0.05), while the latter showed a trend towards elevated LV mass (p = 0.076). Conclusions This study demonstrates the potential of lipid metabolic investigation embedded in a comprehensive examination of cardiac morphology and function in Fabry disease. There was no evidence that lysosomal storage of sphingolipids influences cardiac lipid content as measured by \(^1\)H-MRS. Finally, the authors share the opinion that a comprehensive cardiac examination including three subsections (LGE; \(^1\)H-MRS; T\(_1\) mapping), could hold the highest potential for the final assessment of early and late myocardial changes in Fabry disease.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Blohm2012,
  author    = {Blohm, Elisabeth},
  title     = {Lebensqualit{\"a}t bei Fabry-Patienten: Erhebung mit dem SF-36 Fragebogen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71483},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Lebensqualit{\"a}t bei Fabry-Patienten: Erhebung mit dem SF-36®Fragebogen Elisabeth Blohm Hintergrund: Der Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte, lysosomale Speichererkrankung bedingt durch den Mangel an dem Enzym α-Galaktosidase A. Die gesundheitsbezogene Lebensqualit{\"a}t von Fabry-Patienten ist im Vergleich zur Normalbev{\"o}lkerung oder Patienten anderer chronischer Erkrankungen sowohl bei physischen als auch psychischen Aspekten reduziert. Es ist bekannt, dass f{\"u}r den Morbus Fabry typische Symptome, wie Schmerzen oder Dysfunktionen lebenswichtiger Organe, wie Herz- und Niereninsuffizienz, sowie fr{\"u}hzeitige Schlaganf{\"a}lle zu einer signifikant verringerten gesundheitsbezogenen Lebensqualit{\"a}t beitragen. Fragestellung: Ziel dieser Arbeit war es, mit Hilfe des SF-36-Fragebogens die gesundheitsbezogene Lebensqualit{\"a}t einer großen Kohorte von Fabry-Patienten zum Zeitpunkt der ersten Vorstellung in einem spezialisierten Fabry Zentrum zu ermitteln. Gleichzeitig sollten begleitende Faktoren identifiziert werden, die mit den verschiedenen Dimensionen der psychischen und physischen Funktionsf{\"a}higkeit assoziiert sind. Dabei legten wir einen Schwerpunkt auf die Nierenfunktion. Methoden: Es wurden 99 Patienten mit Morbus Fabry eingeschlossen. Wir untersuchten die Daten des ersten Besuchs in unserem Fabry-Zentrum. Die Patientencharakteristika der Studienteilnehmer und die verschiedenen Skalen der HRQoL wurden {\"u}ber die CKD-Stadien unter Verwendung von ANOVA, Kruskal-Wallis-Test, χ²-Test und Fisher's-exact-Test verglichen. Die mit den verschiedenen Dimensionen der HRQoL assoziierten Faktoren wurden mittels einer linearen Regressionsanalyse untersucht. Im multivariaten Modell wurden die folgenden Variablen in das Modell aufgenommen: Alter, Geschlecht, Nierenfunktion, Schmerzen, Schmerztherapie und vaskul{\"a}res Ereignis. Ergebnisse: Die meisten Patienten, besonders die meisten Frauen, hatten eine erhaltene Nierenfunktion, wohingegen Patienten mit eingeschr{\"a}nkter Nierenfunktion mit h{\"o}herer Wahrscheinlichkeit m{\"a}nnlich waren. Alle Patienten, die einer RRT erhielten, waren m{\"a}nnlich; zwei von ihnen erhielten eine Nierentransplantation, sieben waren unter Dialyse. Eine eingeschr{\"a}nkte Nierenfunktion, besonders die Notwendigkeit einer RRT war {\"u}ber allen Skalen mit einer deutlichen Reduktion der HRQoL assoziiert. Desweiteren waren m{\"a}nnliches Geschlecht, Schmerzen und Schmerztheapie signifikant und deutlich mit niedrigeren Werten in den SF-36-Skalen assoziiert. Im multivariaten Modell stellten sich eine eingeschr{\"a}nkte Nierenfunktion und Schmerzen als die Hauptfaktoren f{\"u}r reduzierte Werte in den physikalischen Kategorien heraus (k{\"o}rperliche Funktionsf{\"a}higkeit, k{\"o}rperliche Rollenfunktion, k{\"o}rperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheitswahrnehmung und k{\"o}rperlicher Summenwert). Im Gegensatz dazu stellte sich heraus, dass die Notwendigkeit einer RRT mit reduzierter HRQoL in den psychischen und sozialen Kategorien assoziiert war. Schlussfolgerung: In dieser großen Kohorte von Fabry-Patienten aus einem Zentrum war die chronische Nierenerkrankung, besonders die Notwendigkeit einer RRT, ein entscheidender Faktor mir eine reduzierte HRQoL in physischen und psychisch/sozialen Aspekten des Lebens. Außerdem hatten Schmerzen eine unabh{\"a}ngige Beziehung mit niedrigeren Werten der physischen Skalen. Neben der Enzymersatztherapie k{\"o}nnten eine optimale Behandlung der Nierenerkrankung, sowie eine effektive Schmerztherapie helfen, die HRQoL von Fabry-Patienten zu verbessern.},
  subject      = {Lebensqualitaet},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Henckel2012,
  author    = {Henckel, Kay Yasmin},
  title     = {Klinische Vertr{\"a}glichkeit der Langzeit-Enzymersatztherapie mit rekombinanter α- und β-Agalsidase bei Patienten mit Morbus Fabry},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74706},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte, lysosomale Speicherkrankheit, die durch einen Mangel an α-Galaktosidase A hervorgerufen wird. Der Enzymdefekt f{\"u}hrt zu einer progressiven intrazellul{\"a}ren Akkumulation von Glykosphingolipiden, die sich epithelial, glomerul{\"a}r und interstitiell ablagern. Dadurch kommt es fr{\"u}hzeitig zu Organsch{\"a}den wie Niereninsuffizienz, Myokardinfarkt und zerebralem Insult. Seit 2001 ist eine exogene Substitution mit humaner, rekombinant hergestellter α-Galaktosidase A (Replagal® und Fabrazyme®) verf{\"u}gbar. Die vorliegende Dissertation erfasst objektiv, systematisch und standardisiert das in der Praxis relevante Auftreten von unerw{\"u}nschten Nebenwirkungen unter der Enzymersatztherapie. Zus{\"a}tzlich werden anhand von Geschlecht, Pr{\"a}medikation, Lebensalter, Therapie- und Infusionsdauer beide Pr{\"a}parate auf ihre Vertr{\"a}glichkeit miteinander verglichen und ihr Einfluss auf unerw{\"u}nschte Arzneimittelwirkungen untersucht.},
  subject      = {α- und β-Agalsidase},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hartmann2018,
  author    = {Hartmann, Tanja},
  title     = {Eine detaillierte elektrokardiographische Analyse bei Patienten mit Morbus Fabry und deren klinische Deutung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-165610},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Bei Morbus Fabry handelt es sich um eine X-chromosomal rezessiv vererbbare lysosomale Speichererkrankung. Im Vordergrund der kardialen Beteiligung stehen eine progrediente Herzinsuffizienz, bedingt durch eine linksventrikul{\"a}re Hypertrophie mit kardialer Fibrosierung, sowie eine Mitbeteiligung des Reizleitungssystems. Bei 150 Patienten wurden im Zeitraum von 2001-2009 neben einer klinischen Untersuchung ein EKG, eine Echokardiographie, ein Belastungs-EKG und teilweise auch eine Magnetresonanztomographie durchgef{\"u}hrt. Zum Vergleich der Patientenentwicklung wurde jeweils das j{\"u}ngste Follow-up Ergebnis mit den Baseline-Daten verglichen. Es konnte eine signifikante Korrelation zwischen der QRS-Dauer und der Wandst{\"a}rke in der Echokardiographie und der Magnetresonanztomographie eindeutig nachgewiesen werden. Eine myokardiale Fibrose ist bei normalen Ruhe-EKG-Parametern nahezu auszuschließen. In der Untersuchung des Langzeit-EKGs fanden sich bei einigen Patienten h{\"o}hergradige ventrikul{\"a}re Rhythmusst{\"o}rungen, welche als erh{\"o}htes individuelles Risiko und als bedeutender Faktor der Sterblichkeit bei Morbus Fabry zu werten sind.},
  subject      = {Fabry-Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lorenz2020,
  author    = {Lorenz, Lora},
  title     = {Ein Vergleich zwischen der nach dem FASTEX berechneten und der mit dem Lyso-GB3 gemessenen Krankheitsstabilit{\"a}t bei Morbus Fabry},
  doi       = {10.25972/OPUS-21581},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-215815},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Morbus Fabry ist eine X-chromosomale rezessiv vererbbare Krankheit, welche zu den lysosomalen Speicherkrankheiten geh{\"o}rt. Aufgrund der niedrigen Inzidenz, des unterschiedlich starken Befalls verschiedener Organe und der sehr breiten Symptomvielfalt, ist sowohl die Diagnosestellung als auch die Therapie schwierig. Der FASTEX teilt als erstes Scoring-System den Verlauf bei Morbus Fabry als stabil oder instabil ein. Aktuell werden der Morbus Fabry und das Ansprechen einer Therapie klinisch anhand von {\"A}nderungen des Lyso-GB3s {\"u}berwacht. Diese Dissertation vergleicht retrospektiv den nach FASTEX berechneten Krankheitsverlauf mit dem klinischen Krankheitsverlauf an 104 Patienten mit Morbus Fabry. Ein Anstieg des Lyso-GB3s ≥ 20 \% ist hierbei als klinisch instabiler Verlauf definiert. Der FASTEX teilt 86,4 \% der Patienten richtig als stabil ein (≙ eines Anstiegs des Lyso-GB3s < 20 \%). Im Gegensatz dazu wird nur jeder 10. Patient mit einem klinisch instabilen Krankheitsverlauf von dem FASTEX korrekt als instabil erfasst. Diese Ergebnisse unterscheiden sich von bisherigen Studien {\"u}ber den FASTEX. Einige der untersuchten Patienten hatten genau einen FASTEX-Score von 20 \% und weisen somit gem{\"a}ß der Definition einen nach FASTEX berechneten instabilen Krankheitsverlauf (≙ FASTEX-Score ≥ 20 \%) auf. Jedoch war der Großteil dieser Patienten klinisch stabil. In zuk{\"u}nftigen Studien ist daher zu kl{\"a}ren, ob der Grenzwert bei dem FASTEX zwischen einem stabilen und instabilen Krankheitsverlauf angepasst werden muss und ob das Lyso-GB3 nicht in die Berechnung des FASTEX einbezogen werden sollte.},
  subject      = {Fabry-Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hose2018,
  author    = {Hose, Dorothea Anna Elisabeth},
  title     = {Charakterisierung von Spinalganglienneuronen im alpha-Galaktosidase A-defizienten Maus-Modell des M. Fabry},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-163233},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {M. Fabry ist eine X-chromosomale, lysosomale Speicherkrankheit, die aufgrund einer Mutation im f{\"u}r das Enzym αGalaktosidase A (αGalA)-kodierenden Gen GLA, zu einer vollst{\"a}ndig fehlenden oder verminderten Expression von αGalA f{\"u}hrt. Aufgrund ubiquit{\"a}rer Ablagerungen von Globotriaosylceramid 3 (Gb3) kommt es zu einer progressiven Multiorganerkrankung sowie der Entwicklung einer small-fiber Neuropathie (SFN). Der Pathomechanismus des Fabry-assoziierten Schmerzes blieb trotz Entwicklung eines αGalA-defizienten Mausmodells (Fabry-ko-Maus) durch Ohshima et al. bisher weitgehend ungekl{\"a}rt. Ziel der vorliegenden Arbeit war die systematische Charakterisierung des Fabry-ko-Mausmodells hinsichtlich Schmerz-assoziierten Verhaltens und Expression Schmerz-assoziierter Ionenkan{\"a}le in Spinalganglienneuronen. Hierzu wurden insgesamt 42 drei Monate und 41 12 Monate alte m{\"a}nnliche und weibliche Fabry-ko-M{\"a}use und ihre gleichaltrigen Wurfgeschwister untersucht. Die Verhaltenstestungen beinhalteten einen von Frey-, einen Hargreaves- sowie einen „Cold"-Test zur Evaluation der mechanischen und thermischen R{\"u}ckzugslatenz. Weiterhin erfolgten die Analyse der intraepidermalen Nervenfaserdichte (IENFD) in Fußsohlen der M{\"a}use sowie eine H.E.-F{\"a}rbung von Spinalganglien zur Untersuchung morphologischer Ver{\"a}nderungen der Neurone. Zus{\"a}tzlich folgten immunhistochemische und molekulargenetische Untersuchungen des Gb3-Rezeptors (CD77), des transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1)-Kanals, des spannungsgesteuerten Natrium-Kanals 1.8 (Nav1.8), des Calcitonin Gene related peptide (CGRP), des Neurofilaments 200 (NF200) sowie von Isolectin B4 (IB4) an kryokonservierten und kultivierten Spinalganglienneuronen. In Verhaltenstestungen konnten eine {\"U}berempfindlichkeit gegen{\"u}ber mechanischen und Hitze-Stimuli sowie ein vermindertes K{\"a}lteempfinden festgestellt werden. Es zeigte sich eine reduzierte IENFD in Fußsohlen sowie eine Vergr{\"o}ßerung der neuronalen Fl{\"a}che in Spinalganglien von Fabry-ko-M{\"a}usen. Die immunhistochemischen Untersuchungen ergaben eine erh{\"o}hte CD77- und TRPV1-Immunreaktivit{\"a}t sowie eine erniedrigte NF200-Immunreaktivit{\"a}t in Fabry-ko-M{\"a}usen; Untersuchungen hinsichtlich der Immunreaktivit{\"a}t von Nav1.8 ergaben keine Unterschiede. Molekulargenetisch konnte neben einer verminderten Nav1.8-Expression in jungen Fabry-ko-M{\"a}usen keine Unterschiede festgestellt werden. Die Ergebnisse der Verhaltenstestungen sowie die verminderte IENFD bei Fabry-ko-M{\"a}usen entsprechen klinischen Befunden bei Fabry-Patienten. Erstmals konnte in dieser Arbeit eine Vergr{\"o}ßerung der Neuronenfl{\"a}che in Fabry-ko-M{\"a}usen quantitativ nachgewiesen und eine vermehrte Immunreaktivit{\"a}t von TRPV1 und CD77 festgestellt werden. Bei fehlendem Nachweis eines geschlechtsspezifischen Unterschieds der Ergebnisse, konnte ein Einfluss des weiblichen Geschlechts auf den Ph{\"a}notyp des M. Fabry ausgeschlossen werden.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass die von Oshima et al. entwickelte Fabry-ko-Maus ein suffizientes Model zur Erforschung des M. Fabry darstellt. Weiterhin r{\"u}cken sie TRPV1 und spannungsgesteuerte Natriumkan{\"a}le weiter in den Fokus der Untersuchung Fabry-assoziierten Schmerzes und k{\"o}nnen aufgrund der hohen Anzahl an Versuchstieren und dem Vergleich mit Wurfgeschwistern als Grundlage f{\"u}r weitere Studien dienen.},
  subject      = {Fabry-Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ganendiran2014,
  author    = {Ganendiran, Shalni},
  title     = {Charakterisierung von Schmerz bei M. Fabry},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-108563},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Der M. Fabry ist eine X-chromosomal rezessiv vererbte lysosomale Lipid-speicherkrankheit, die sich am peripheren Nervensystem meist mit einer small fiber Neuropathie manifestiert, die mit typischen Fabry-assoziierten neuropathischen Schmerzen einhergeht. Diese k{\"o}nnen schon in der fr{\"u}hen Kindheit auftreten und sind ein wichtiges Erstsymptom der Erkrankung. In dieser retrospektiven Analyse wurde eine detaillierte Charakterisierung von Schmerz und Schmerzmedikation in einer monozentrischen Fabry-Kohorte von 132 erwachsenen Patienten und sieben Kindern vorgenommen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Schmerz sowohl bei M{\"a}nnern als auch bei Frauen ein sehr h{\"a}ufiges Erstsymptoms ist, das bereits in fr{\"u}her Kindheit einsetzt. Fabry-assoziierte Schmerzen sind meist episodisch und manifestieren sich mit vier Schmerzformen: evozierte Schmerzen, Schmerzattacken, chronische Schmerzen und Schmerzkrisen. Die Schmerzen sind typischerweise durch k{\"o}rperliche Belastung, W{\"a}rme und Fieber ausl{\"o}sbar und sind meist an den Akren lokalisiert. Der Schmerzcharakter ist in der Regel brennend und die episodischen Schmerzen halten mehrere Stunden an. Diese Schmerzcharakteristika decken sich {\"u}berwiegend mit den Ergebnissen bei Kindern mit M. Fabry. Die ERT scheint nur in seltenen F{\"a}llen analgetisch wirksam zu sein, w{\"a}hrend die meiste Linderung bei akut einsetzenden Schmerzen durch nicht-steroidale Antirheumatika bzw. Antikonvulsiva der {\"a}lteren Generation erreicht wird. Aufgrund der Besonderheiten von Fabry-assoziierten Schmerzen sind die verf{\"u}gbaren validierten Schmerzfrageb{\"o}gen f{\"u}r ihre Erfassung ungeeignet. Zur Verbesserung der Datenerfassung w{\"a}re in k{\"u}nftigen Studien ein spezifischer Schmerzfragebogen n{\"u}tzlich. Des Weiteren k{\"o}nnte durch den Einsatz von Schmerztageb{\"u}chern die Charakterisierung von Fabry-assoziierten Schmerzen ebenfalls verbessert werden.},
  subject      = {Morbus Fabry},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Spingler2023,
  author    = {Spingler, Lisa Marie},
  title     = {Charakterisierung und Subgruppenanalyse eines 298 Patient*innen umfassenden Fabry-Kollektivs im Langzeit-Follow-up},
  doi       = {10.25972/OPUS-32256},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-322568},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speichererkrankung, die mit einer verminderten Aktivit{\"a}t der -Galaktosidase A einhergeht. Daraus resultiert ein gest{\"o}rter Abbau von Globotriaosylceramiden, die sich im Gewebe verschiedener Organsysteme einlagern und diese funktionell beeintr{\"a}chtigen. Klinisch ist die renale, kardiovaskul{\"a}re und neurologische Beteiligung von besonderer Relevanz. Das W{\"u}rzburger Fabry-Zentrum (FAZiT) hat als eine der {\"a}ltesten Spezial-Einrichtungen zur Betreuung von Menschen mit Morbus Fabry in Deutschland Zugriff auf einen sich {\"u}ber 18 Jahre erstreckenden und 298 Patienten beinhaltenden Datensatz. In dieser Arbeit wurde ein großes Fabry-Kollektiv zun{\"a}chst im Hinblick auf Fabry spezifische Betreuung und aktuelle institutionelle Anbindung untersucht. In diesem Zusammenhang konnte in vier bisher nicht bekannten F{\"a}llen der Tod eines Patienten dokumentiert werden. Anschließend erfolgte in einem Kollektiv von 187 Patienten eine statistische Darstellung definierter klinischer Basisparameter, sowie des Fabry-spezifischen klinischen Erscheinungsbildes, mit Schwerpunkt auf der kardialen Beteiligung. Mit speziellen Subgruppenanalysen wurden Verlaufsunterschiede zwischen lebendenden und bereits verstorbenen Patienten, sowie geschlechts- und genetisch bedingten Charakteristika dargestellt. Von 187 Patienten verstarben 26 innerhalb von 18 Jahren trotz Fabry-spezifischer Therapie in 84\% der F{\"a}lle. Die H{\"a}lfte der Todesf{\"a}lle hatte eine kardiale Genese. Es wurde kein Todesfall mit renaler Genese dokumentiert. Die im FAZiT betreuten verstorbenen Patienten unterschritten das von Waldek et al.25 prognostizierte Sterbealter f{\"u}r Fabry-Patienten. Die Annahme, dass Fabry-Patienten eine, verglichen mit der Normalbev{\"o}lkerung, reduzierte Lebenserwartung haben ließ sich in diesem Kollektiv best{\"a}tigen. Signifikante Unterschiede kardialer Parameter, die auf eine Kardiomyopathie schließen lassen, ließen sich zwischen Frauen und M{\"a}nnern, sowie zwischen Frauen mit klassischer und nicht-klassischer Verlaufsform darstellen. Entgegen der Erwartung zeigten sich hier keine signifikanten Unterschiede zwischen M{\"a}nnern mit klassischer und M{\"a}nnern mit nicht-klassischer Verlaufsform. Eine Erkl{\"a}rung hierf{\"u}r k{\"o}nnte das Vorliegen der N215S-Mutation in 55,6\% in der Subgruppe der M{\"a}nner mit nicht-klassischer Verlaufsform, die trotz nicht-klassischer Verlaufsform mit einer starken kardialen Beeintr{\"a}chtigung einhergeht, sein. Alle untersuchten Fabry-Patienten wiesen im altersabh{\"a}ngigen Vergleich mit der Normalbev{\"o}lkerung eine erh{\"o}hte KHK-Pr{\"a}valenz auf, die nicht eindeutig mit einer Erh{\"o}hung der kardiovaskul{\"a}ren Risikofaktoren erkl{\"a}rbar ist. Auffallend h{\"a}ufig waren die verstorbenen Fabry-Patienten mit einer Pr{\"a}valenz von 30,8\% betroffen. Supportiv sowie das kardiovaskul{\"a}re Risiko beeinflussende Medikamente wurden ebenfalls dokumentiert, wobei unterschiedliche potenzielle Indikationsstellungen einen R{\"u}ckschluss auf die klinische Symptomatik der Patienten verhindern. In dieser Arbeit konnte ein besonders großes Kollektiv an Menschen mit Morbus Fabry {\"u}ber einen langen Zeitraum nachbeobachtet werden. Insbesondere die Gegen{\"u}berstellung von lebenden und verstorbenen Probanden, als auch die Verlaufs-/ und geschlechtsspezifischen Subgruppenvergleiche stellen eine Besonderheit dar. Vor allem bei chronisch erkrankten Menschen sind eine lebenslange Betreuuung und Begleitung der Krankheit von h{\"o}chster Relevanz. Aus diesem Grund k{\"o}nnten die Auswertung der in dieser Arbeit erhobenen Daten und Erkenntnisse zur Verbesserung der zuk{\"u}nftigen Betreuung und Therapie von Menschen mit Morbus Fabry beitragen.},
  subject      = {Fabry-Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kreul2023,
  author    = {Kreul, Lukas},
  title     = {Behandlungswechsel von Agalsidase beta zu Agalsidase alfa bei Morbus Fabry},
  doi       = {10.25972/OPUS-31311},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-313113},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Die lysosomale Speichererkrankung Morbus Fabry wird X-chromosomal rezessiv vererbt und f{\"u}hrt durch eine Mutation des α-Galactosidase A-Gens zu einer fehlerhaften Kodierung des α-Galactosidase A Enzyms. Die folgliche Akkumulation von Glykosphingolipiden, vorwiegend Gb-3 und Lyso-Gb-3 in den Lysosomen der Zellen verschiedener Organe sorgen dort f{\"u}r irreversible Sch{\"a}digungen. Klinisch werden von klassisch betroffenen M{\"a}nnern, bis zu nicht klassisch und teilweise v{\"o}llig asymptomatischen Frauen, eine Vielzahl an unterschiedlichen Ph{\"a}notypen detektiert. Insbesondere die Zellen des Herzens, der Niere, des Gef{\"a}ßsystems, des Nervensystems und auch der Cornea sind betroffen. Deshalb stellen die Krankheitsbilder der Herzinsuffizienz, fortschreitendes Nierenversagen und cerebrovaskul{\"a}re Ereignisse keine Seltenheit dar. Neben der im Jahr 2001 zugelassenen Enzymersatztherapie, besteht seit 2016 die M{\"o}glichkeit einer Chaperontherapie mit Migalastat f{\"u}r bestimmte Genotypen. Aktuell sind f{\"u}r die ERT die Produkte Agalsidase alfa (Replagal) mit einer Dosis von 0,2 mg/kg KG und Agalsidase beta (Fabrazyme) mit einer Dosis von 1,0 mg/kg KG beziehungsweise 0,3 mg/kg KG verf{\"u}gbar. Der perfekte Therapiebeginn und die optimale Dosis sind Gegenstand aktueller Forschung. Nachdem von 2009 bis 2012 ein Agalsidase beta Lieferengpass bestand, mussten viele Patienten unter Agalsidase beta Therapie auf Agalsidase alfa umgestellt werden. Bisherige Studien deuteten bei einem Wechsel zu Agalsidase alfa auf eine Abnahme der eGFR und eine Zunahme Fabry bezogener Schmerzen hin. Außerdem wurde bei einem Zur{\"u}ckwechseln zu Agalsidase beta ein Sinken der Plasma Lyso-Gb-3 Spiegel beobachtet. Da jedoch die Langzeiteffekte dieser Therapieumstellung noch unbeleuchtet waren, war es nun an der Zeit, mit dieser Arbeit Langzeitfolgen klinischer Stabilit{\"a}t und Sicherheit bei Patienten unter Dosisumstellung von Agalsidase alfa zu Agalsidase beta („switch") und solchen mit folgendem Zur{\"u}ckwechseln auf Agalsidase beta („re-switch") zu untersuchen. Von den 89 Studienteilnehmern aus drei verschiedenen Fabry Zentren in Deutschland zu Beginn konnten 78 Patienten am Ende des > 80 monatigen Bobachtungszeitraumes mit einer Baseline und zwei Follow-up Untersuchungen analysiert werden. Die Zuteilung zu den drei Gruppen „re-switch", „switch" und „regular Agalsidase beta" erfolgte je nach individuellem Therapieplan. Der Fokus der Studie lag auf den Langzeitdaten der Nierenfunktion, klinischen Symptomen und Ereignissen und der Plasma Lyso-Gb-3 Entwicklung. Patienten der „re-switch" Gruppe starteten zur Baseline mit den schlechtesten eGFR Werten. W{\"a}hrend die eGFR der Teilnehmer mit regul{\"a}rer Dosis stabil schien, verzeichnete sich in den „switch" und „re-switch" Gruppen eine signifikante Abnahme. Der eGFR-R{\"u}ckgang war dabei bei den „switch" Patienten am st{\"a}rksten. Im Geschlechtervergleich zeigten die M{\"a}nner aller drei Gruppen j{\"a}hrlich signifikante eGFR Einbußen zum zweiten Follow-up. Unterschiede in ernsthaften klinischen Ereignissen der Gruppen wurden nicht beobachtet. Gastrointestinale Beschwerden und Fabry bezogene Schmerzen verschlimmerten sich in der „re-switch" Gruppe nach Wechsel zu Agalsidase alfa und konnten durch Zur{\"u}ckwechseln zu Agalsidase beta wieder gebessert werden. Nachdem die Lyso-Gb-3 Spiegel der „switch" Gruppe konstant am h{\"o}chsten waren, konnten diese bei den „re-switch" Patienten nach einem Zur{\"u}ckwechseln zu Agalsidase beta signifikant gesenkt werden. Korrespondierend mit den vorherigen Studien konnte best{\"a}tigt werden, dass ein Wechsel von Agalsidase beta zu Agalsidase alfa im Allgemeinen sicher ist. Da aus den Daten nicht geschlussfolgert werden kann, dass Agalsidase beta das bessere Medikament ist, sollte die Wahl des Enzympr{\"a}parates nach wie vor auf individueller Basis erfolgen. Dennoch suggerieren die Daten eine bessere biochemische Antwort unter h{\"o}heren Enzymdosen, nach einem Zur{\"u}ckwechseln zu Agalsidase beta. Eine repr{\"a}sentative Optimierung der Nierenfunktion vor allem bei den M{\"a}nnern gelang nicht. Die Symptomverbesserung war am ehesten auf einen dosisabh{\"a}ngigen Enzymeffekt f{\"u}r die Beseitigung von Gb-3 Einschl{\"u}ssen zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Obwohl auch f{\"u}r die Reinigung von Gb-3 Einschl{\"u}ssen der Niere eine solche Wirkung nachgewiesen wurde, deutet der signifikante Verlust der Nierenfunktion der M{\"a}nner auf einen bereits gestarteten inflammatorischen Prozess hin, welcher auch durch h{\"o}here Dosen unbeeinflusst blieb. Eine L{\"o}sung k{\"o}nnte eine fr{\"u}here, noch vor dem Beginn der Inflammation startende ERT-Initiierung sein. Diese {\"U}berlegung und m{\"o}gliche anti-inflammatorische Therapiestrategien sollten mit zuk{\"u}nftigen Studien gekl{\"a}rt werden.},
  subject      = {Fabry-Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Carl2021,
  author    = {Carl, Salome},
  title     = {Anatomische Besonderheiten der Mundh{\"o}hle und der Kopf-Halsregion bei Morbus Fabry Patienten},
  doi       = {10.25972/OPUS-22018},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-220184},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Morbus Fabry betrifft als lysosomale Speicherkrankheit viele Organsysteme durch die Ablagerung von Gb3 in verschiedenen Geweben. Besonders durch die Beteiligung von Nieren und Herz, wird die Lebenszeit von den Patienten h{\"a}ufig verk{\"u}rzt. Eine Beschreibung konkreter klinischer Symptome, welche auch durch Allgemeinmediziner oder Zahn{\"a}rzte erkannt werden k{\"o}nnten, k{\"o}nnte eine fr{\"u}hzeitigere Diagnose und damit fr{\"u}hzeitige Therapie erm{\"o}glichen. Besonders extraorale gesichtsspezifische Merkmale k{\"o}nnen von verschiedensten Gruppen von {\"A}rzten erkannt werden. Die extraorale Auswertung zeigte, wie in der Literatur beschrieben, das Vorkommen von periorbitaler F{\"u}lle, prominente Arcus superciliaris, eine k{\"u}rzere und bull{\"o}sere Nase. Die Auff{\"a}lligkeiten waren besonders bei den M{\"a}nnern zu beobachten. Die intraorale Auswertung wurde in dentale Auff{\"a}lligkeiten und Ereignisse des Hart- und Weichgewebes eingeteilt. Bei den dentalen Ereignissen zeigte sich eine Diskrepanz zwischen der Kiefergr{\"o}ße und dem Zahnmaterial. So neigte das Patientenkollektiv eher zu einem Breitkiefer, was eine Erkl{\"a}rung f{\"u}r die multiplen L{\"u}cken im Frontzahnbereich der Patienten darstellt. An der Mundschleimhaut und perioral konnten vermehrt Angiokeratome und Teleangiektasien festgestellt werden, sowie das vermehrte Vorkommen von Exostosen. Speziell die Zunge der Patienten zeigte auch Auff{\"a}lligkeiten in Form von einer subjektiven Makroglossie, einer Furchenzunge und Ver{\"a}nderungen der Papillen. Die Auff{\"a}lligkeiten in der Mundh{\"o}hle und im Kopf-Hals Bereich der Morbus Fabry Patienten sind, wie der Literatur beschrieben, vorhanden, jedoch stellen sie keine Schl{\"u}sselrolle in der Diagnose dar, da sie in allen Bereichen nur leichte Abweichungen oder Auff{\"a}lligkeiten zeigen, welche nicht immer Auftreten und daher schwer zu diagnostizieren sind.},
  subject      = {Fabry-Krankheit},
  language  = {de}
}