@phdthesis{Schubert2017, author = {Schubert, Anna-Lena}, title = {Untersuchung potenzieller Biomarker in Haut- und Nervenbiopsaten von Patienten mit schmerzhaften und schmerzlosen Polyneuropathien}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-153254}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2017}, abstract = {Polyneuropathien sind eine {\"a}tiologisch heterogene Erkrankung des peripheren Nervensystems. In bis zu 30\% der F{\"a}lle ist eine Zuordnung zu einem bestimmten PNP Subtyp auch nach aufw{\"a}ndiger und zum Teil invasiver Diagnostik nicht m{\"o}glich. Bislang fehlt ein diagnostischer Biomarker bei PNP, der z.B. bei der Unterscheidung zwischen einzelnen diagnostischen Subgruppen oder entz{\"u}ndlichen und nicht-entz{\"u}ndlichen Erkrankungsformen helfen k{\"o}nnte. In einer prospektiven Studie mit insgesamt 97 Patienten mit Neuropathien verschiedenster {\"A}tiologie und 17 gesunden Kontrollpersonen erstellten wir Genexpressionsprofile von inflammatorischen Markern und Markern der Regeneration peripherer Nerven in Haut- und N. suralis-Biopsaten. Es wurden Inflammationsmarker (TAC1, CRMP2, AIF1, IL-6) und Marker, die in die Regeneration peripherer Nerven involviert sind (SCD, Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1, Netrin-G1, Netrin-G2), mittels qRT-PCR untersucht. Alle Patienten erhielten eine N. suralis-Biopsie und/oder eine Hautbiopsie von Ober- beziehungsweise Unterschenkel. Weder in den Haut- noch in den N. suralis-Biopsaten konnten Unterschiede in der Genexpression dieser Marker zwischen einzelnen diagnostischen Subgruppen gefunden werden. Der Inflammationsmarker AIF1 war jedoch in Patienten-Hautproben sowohl proximal als auch distal h{\"o}her exprimiert als bei gesunden Kontrollpersonen (p < 0,05 bzw. p < 0,01). Zudem fand sich in den Hautproben von PNP-Patienten eine deutlich reduzierte Genexpression von Regenerationsmarkern aus der Netrin-Familie verglichen mit den Hautproben gesunder Probanden (Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1 sowie Netrin-G1 und G2; p < 0,05 bis p < 0,001). Ferner wies Netrin-1 in distalen Hautproben bei Patienten mit einer entz{\"u}ndlichen PNP eine niedrigere Genexpression auf, als bei Patienten mit einer nicht-entz{\"u}ndlichen Erkrankungsform (p < 0,05). Die Genexpression von NEO1 in distalen Hautproben war bei schmerzloser PNP und gesunden Kontrollpersonen h{\"o}her als bei schmerzhafter PNP (p < 0,05). Sowohl eine Erh{\"o}hung bestimmter Inflammationsmarker als auch eine Verminderung von Regenerationsmarkern peripherer Nerven k{\"o}nnen bei der Pathophysiologie von Polyneuropathien involviert sein. Insbesondere Mitglieder der Netrin-Familie scheinen eine komplexe Rolle f{\"u}r das Axonwachstum, jedoch auch f{\"u}r entz{\"u}ndliche Prozesse zu spielen.}, subject = {Biomarker}, language = {de} } @phdthesis{Oezkent2022, author = {{\"O}zkent, Helena}, title = {Untersuchung der Beteiligung der kleinen Nervenfasern bei Patient/-innen mit Antik{\"o}rper-assoziierten Neuropathien}, doi = {10.25972/OPUS-26929}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-269293}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {In der vorliegenden Studie wurden QST, QSART, Hautbiopsien und Frageb{\"o}gen genutzt, um die Beteiligung kleiner Nervenfasern bei verschiedenen Formen der Immunneuropathien zu untersuchen. Wir konnten hierbei eine signifikante Beeintr{\"a}chtigung der thermischen Reizleitung bei CIDP- und MADSAM-Patient/-innen nachweisen sowie eine signifikant reduzierte Schweißproduktion am distalen Unterschenkel bei MADSAM-Patient/-innen. Diese Ergebnisse belegen in allen drei Untergruppen der immunvermittelten Neuropathien eine Beteiligung kleiner auch unmyelinisierter Nervenfasertypen. MADSAM- und CIDP-Patient/-innen wiesen in der QST ein {\"a}hnliches Sch{\"a}digungsmuster auf. Dagegen unterschieden sie sich signifikant in der QSART. Diese Ergebnisse k{\"o}nnen als weiterer Hinweis auf unterschiedliche zugrundeliegende Pathomechanismen verstanden werden. MMN-Patient/-innen wiesen insgesamt die geringste Small-Fiber-Beteiligung in den quantitativen Testungen auf. Auch lagen bei MMN-Patient/-innen durchschnittlich die geringsten Schmerz-Scores und autonomen Symptome vor. Es zeigten sich wenig signifikante Unterschiede zwischen seropositiven und seronegativen Neuropathie-Patient/-innen. Diese jedoch best{\"a}tigten unsere Hypothese einer etwas geringeren Small-Fiber-Beteiligung bei seropositiven Patient/-innen. Bei der Vielzahl an unterschiedlichen Pathomechanismen innerhalb der immunvermittelten Neuropathien erscheinen weitere Subklassifizierungen f{\"u}r eine optimale Diagnosestellung und Therapie unabdingbar. Diese Arbeit konnte mit den oben genannten Untersuchungen einen weiteren Beitrag zur Identifikation von klinischen und quantitativen Unterschieden innerhalb dieser großen Erkrankungsgruppe leisten. K{\"u}nftige, gr{\"o}ßere Studien dieser Art k{\"o}nnen m{\"o}glicherweise hier nur als Tendenzen gesehene Erkenntnisse belegen und sollten durch zus{\"a}tzliche Informationen wie Korrelation zu Krankheitsdauer, Therapie, Laborchemie und elektrophysiologischen Untersuchen weitere interessante Erkenntnisse liefern.}, subject = {Polyneuropathie}, language = {de} } @phdthesis{Ramthor2007, author = {Ramthor, Mathias}, title = {Therapeutischer Einfluß von zwei Antidepressiva auf das Schmerzverhalten von Ratten mit einer chronischen Konstriktionsl{\"a}sion des N. ischiadicus}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-23739}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {In dieser Arbeit sollte an weiblichen Sprague Dawley Ratten untersucht werden, ob sich durch die Antidepressiva Amitriptylin und Venlafaxin Schmerzverhalten nach Nervenl{\"a}sion verringern l{\"a}ßt und wenn ja, welche Mechanismen dieser Wirkung zugrunde liegen. Den Tieren wurde einseitig der N. ischiadicus nach dem Nervenl{\"a}sionsmodell der Chronic-Constriction-Injury (CCI) operiert. Das Schmerzverhalten der mit Antidepressiva behandelten Tiere wurde {\"u}ber zwei bis drei Wochen verblindet im Vergleich mit plazebobehandelten Tieren untersucht. Das Ausmaß von Hitzehyperalgesie und taktiler Allodynie wurde durch die Anwendung etablierter Testverfahren quantifiziert. Amitriptylin hatte in der Dosis von zweimal t{\"a}glich 10 mg/kg KG i.p. keinen relevanten Effekt auf das Schmerzverhalten der Tiere. Eine akute Gabe von Amitriptylin bei Tieren, die zuvor {\"u}ber 19 Tage chronisch mit Amitriptylin behandelt worden waren, reduzierte die taktile Allodynie geringgradig und hatte keinen Einfluß auf die Hitzehyperalgesie. Venlafaxin in der Dosis von zweimal t{\"a}glich 25 mg/kg KG p.o. reduzierte in einigen Teilversuchen m{\"a}ßiggradig die Hitzehyperalgesie und die taktile Allodynie nach CCI. Auf diesen Ergebnissen aufbauend wurde versucht, die Wirkung der chronischen Venlafaxin-Medikation durch Kombination mit zus{\"a}tzlich akut verabreichten alpha-adrenergen- bzw. µ-Opiat-Rezeptor-agonistischen Substanzen zu verst{\"a}rken. Die Kombination von Venlafaxin mit dem alpha-2A-Rezeptoragonisten Clonidin ergab eine Wirkungsverst{\"a}rkung in Bezug auf die Reduktion der Hitzehyperalgesie, wobei sich zus{\"a}tzlich eine Eigenwirkung von Clonidin nachweisen ließ. Der µ-Opiat-Rezeptor-Agonist Morphin f{\"u}hrte hingegen zu keiner signifikanten Wirkungsverst{\"a}rkung in Kombination mit Venlafaxin. Im Anschluß an die jeweilige Testreihe wurde den Tieren Nervengewebe entnommen, welches nach immunhistochemischer F{\"a}rbung f{\"u}r alpha-2A- und µ-Rezeptoren morphometrisch evaluiert wurde. Dies diente der Untersuchung der Hypothese, daß den o.g. Wirkungen eine Vermehrung der entsprechenden Rezeptoren bei Venlafaxin-behandelten Tieren zugrunde lag. Die chronische postoperative Gabe von Venlafaxin hatte keinen Einfluß auf die Anzahl von alpha-2A-Rezeptor-immunreaktiven Neuronen im Spinalganglion CCI-operierter Ratten. Allerdings ließ sich unter der Medikation die Immunreaktivit{\"a}t f{\"u}r alpha-2A-Rezeptoren vermehrt in großkalibrigen Spinalganglienneuronen nachweisen. Die chronische postoperative Gabe von Venlafaxin f{\"u}hrte zudem zu einer Zunahme von µ-Opiat-Rezeptoren im ipsilateralen N. ischiadicus CCI-operierter Ratten. Im Spinalganglion ergab sich nach Venlafaxinbehandlung keine Ver{\"a}nderung der Anzahl der µ-Rezeptor-immunreaktiven Neurone. Allerdings konnte durch chronische Venlafaxin-Medikation eine Ph{\"a}notyp-Verschiebung mit Auftreten von µ-Rezeptor-Immunreaktivit{\"a}t in großkalibrigen Neuronen, wie sie nach CCI ohne Venlafaxinbehandlung auftrat, verhindert werden. Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, daß die chronische, zweimal t{\"a}gliche Anwendung der Antidepressiva Amitriptylin und Venlafaxin das Schmerz-assoziierte Verhalten von Ratten nach einer peripheren Nervenl{\"a}sion inkonstant und nur in unzureichendem Ausmaß beeinflussen. Unabh{\"a}ngig davon wurden in den immunhistochemischen Untersuchungen Ver{\"a}nderungen in der Verteilung µ- und alpha-adrenerger Rezeptoren in Spinalganglionzellen und Ischiasnerv beobachtet, die auf eine kontinuierliche Venlafaxin-Medikation zur{\"u}ckzuf{\"u}hren zu sein scheinen. Ber{\"u}cksichtigt man vor diesem Hintergrund die Tatsache, daß sich die Venlafaxinwirkung durch den alpha-2A-Agonisten Clonidin verst{\"a}rken ließ, so bieten diese Zusammenh{\"a}nge eine m{\"o}gliche Erkl{\"a}rung f{\"u}r die zugrundeliegenden Mechanismen der Wirkungsvermittlung von Antidepressiva in der Behandlung einer schmerzhaften Mononeuropathie.}, language = {de} } @phdthesis{Ebert2015, author = {Ebert, S{\"o}nke}, title = {Small- und Large-fiber-Beteiligung bei Morbus Parkinson}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124647}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Die hier vorliegende Forschungsarbeit {\"u}berpr{\"u}fte eine m{\"o}gliche Beteiligung des peripheren Nervensystems bei M. Parkinson und den atypischen Parkinson-Syndromen. 31 Patienten mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom (IPD-Patienten) und neun Patienten mit einem atypischen Parkinson-Syndrom (APD-Patienten) sowie 35 altersentsprechende Kontrollprobanden wurden zwischen 2011 und 2012 f{\"u}r diese Studie rekrutiert. Neben der Eigenanamnese und der neurologischen Untersuchung erhielten die Patienten eine Suralisneurographie zur {\"U}berpr{\"u}fung der large fibers und eine Quantitative sensorische Testung (QST) zur Detektion einer m{\"o}glichen Small-fiber-Dysfunktion. Die Vitamin-Bestimmung diente der Untersuchung m{\"o}glicher Zusammenh{\"a}nge zwischen der Levodopa-Therapie, eventuell daraus resultierenden Vitamin-Mangelzust{\"a}nden und einer reduzierten intraepidermalen Nervenfaser-Dichte (IENF-Dichte) beim M. Parkinson. F{\"u}r die histologische Auswertung der IENF-Dichte und der dermalen, myelinisierten Nervenfaserb{\"u}ndel (PGP 9.5- / MBP- Doppelf{\"a}rbung) sowie f{\"u}r die immunohistochemische Untersuchung der Nervenfasersubtypen (anti-alpha-CGRP- und anti-Substanz P-Antik{\"o}rper) wurden bei jedem Probanden vier Hautbiopsien von den Extremit{\"a}ten und dem K{\"o}rperstamm entnommen. Sieben IPD-Patienten und ein Proband mit einem atypischen Parkinson-Syndrom wiesen ein vermindertes sensorisches Nervenaktionspotenzial (SNAP) in der Suralisneurographie auf. Dagegen war eine pathologisch reduzierte Nervenleitgeschwindigkeit nur bei einem IPD-Patienten nachweisbar. Auff{\"a}llig war zudem eine negative Korrelation zwischen der Erkrankungsdauer und dem SNAP (Korrelationskoeffizient -0,367, p<0,03). In der Auswertung der Hautbiopsien konnte eine statistisch signifikante Reduktion der myelinisierten B{\"u}ndel am Unterschenkel der IPD-Patienten festgestellt werden. Bei zehn von 30 IPD-Patienten, jedoch bei keinem der Probanden mit einem atypischen Parkinson-Syndrom, konnte eine verminderte IENF-Dichte nachgewiesen werden. In der statistischen {\"U}berpr{\"u}fung wurde außerdem am Unterschenkel ein signifikanter Unterschied zwischen den IPD-Patienten und der Kontrollkohorte sowie eine negative Korrelation zwischen der Krankheitsdauer und der IENF-Dichte (Korrelationskoeffizient -0,320, p<0,05) festgestellt. Die QST konnte dagegen keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den einzelnen Kohorten aufzeigen. Im Kontrast dazu fand sich eine l{\"a}ngenunabh{\"a}ngige Reduktion der CGRP-positiven und der Substanz P-positiven IENF-Dichte bei den Patienten mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom. Bemerkenswert war zudem eine signifikante Verminderung der Substanz P-positiven intraepidermalen Nervenfasern am Oberschenkel und R{\"u}cken bei den APD-Patienten. Eine statistisch signifikante Abweichung der CGRP- und Substanz P-positiven B{\"u}ndel konnte dagegen nicht festgestellt werden. In der laborchemischen Untersuchung war ein Zusammenhang zwischen den bestimmten Vitamin-Spiegeln und der kumulativen Levodopa-Dosis sowie zwischen den Vitaminen und der IENF-Dichte lediglich bei dem Vitamin B6 nachweisbar. Zusammengefasst erscheint eine Beteiligung des peripheren Nervensystems beim idiopathischen Parkinson als wahrscheinlich, wohingegen bei den atypischen Parkinson-Syndromen vor allem von einer zentralen Genese ausgegangen werden kann. Basierend auf den Ergebnissen der Suralisneurographie und der Bestimmung der myelinisierten B{\"u}ndel erscheint eine krankheitsbedingte Large-fiber-Beeintr{\"a}chtigung beim M.Parkinson m{\"o}glich. Die nachgewiesene l{\"a}ngenabh{\"a}ngige Small-fiber-Reduktion bei IPD-Patienten wird vermutlich durch eine axonale Transportst{\"o}rung verursacht. Einen krankheitsbedingten Erkl{\"a}rungsansatz f{\"u}r die l{\"a}ngenunabh{\"a}ngige Reduktion der CGRP-positiven und der Substanz P-positiven IENF-Dichte bei IPD-Patienten liefert der Nachweis von neurotoxischem α-Synuclein in den sensiblen Spinatganglien mit einem daraus resultierenden Untergang von sensorischen Nervenfasern. Aufgrund der geringen Anzahl an Parkinson-Patienten mit sensiblen Symptomen und dem fehlenden Nachweis eines statistisch signifikanten Unterschiedes in der QST liegt der Verdacht nahe, dass die ermittelte intraepidermale Nervenfaserreduktion der IPD-Patienten nicht stark genug ausgepr{\"a}gt ist, um eine signifikante Abweichung der QST-Ergebnisse zu verursachen. Weiterhin konnte kein Zusammenhang zwischen der kumulativen Levodopa-Menge, den Vitaminen B12, Methylmalons{\"a}ure sowie Homocystein und dem Auftreten einer Nervenfaserverminderung nachgewiesen werden, was gegen eine iatrogene Beteiligung des peripheren Nervensystems als Nebenwirkung der Levodopa-Therapie spricht. Das idiopathische Parkinson-Syndrom geht mit einer Reduktion der kleinen Nervenfasern einher, welche vermutlich auf die Grunderkrankung selbst zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Die Untersuchung der Haut erscheint somit vielversprechend f{\"u}r die Erforschung der Pathogenese und f{\"u}r die Differentialdiagnostik des M. Parkinson.}, subject = {Parkinson-Krankheit}, language = {de} } @phdthesis{KronerMilsch2008, author = {Kroner-Milsch, Antje}, title = {Role of immune cells in hereditary myelinopathies}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-28976}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Myelin mutations in the central and peripheral nervous system lead to severely disabling, currently untreatable diseases. In this study, we used transgenic PLP overexpressing mice (PLPtg) as a model for central inherited myelinopathies, such as leukodystrophies, and heterozygously P0 deficient (P0+/-) mice as models for peripheral hereditary polyneuropathies. Both models are characterized by low grade nervous tissue inflammation. Macrophages and CD8+ T- lymphocytes contribute to the myelin pathology as shown by crossbreeding experiments with immunodeficient mice. Having shown the relevance of CD8+ T- lymphocytes in PLPtg mice, we investigated the influence of one major cytotoxic molecule (granzyme B) on neural damage. By generation of granzyme B deficient PLPtg bone marrow chimeras, we could demonstrate a reduction of myelin pathology and oligodendrocyte death. Taken together, granzyme B is at least partly responsible for the cytotoxicity induced neural damage in PLPtg mice. To further explore the role of immune modulation, we focussed on the influence of the coinhibitory molecule PD-1, a CD28-related receptor expressed on activated T- and B-lymphocytes. By investigating myelin mutants of the CNS and PNS (PLPtg and P0+/-) with an additional PD-1 deficiency, induced by crossbreeding or bone marrow chimerization, we found a significant increase of CD8+ T- lymphocytes and massive increase of the myelin pathology in both the CNS and PNS model. In PLPtg mice, absence of PD-1 increased oligodendrocyte apoptosis, clonal expansions and a higher propensity of CNS but not peripheral CD8+ T- cells to secrete proinflammatory cytokines. In P0+/- mice, absence of PD-1 lead to moderate motor and sensory disturbances, confirming the important role of PD-1 in immune homeostasis. Taken together, we identified granzyme B as an important effector agent of cytotoxic T-lymphocytes in PLPtg mice and PD-1 as a crucial player in regulating the effector cells in our models of central and peripheral myelinopathy. Alterations of this regulatory pathway lead to overt neuroinflammation of high pathogenetic impact. These results might help to understand mechanisms responsible for high clinical variability of polygenic or even monogenic disorders of the nervous system.}, subject = {Myelinopathie}, language = {en} } @phdthesis{Ostertag2023, author = {Ostertag, Viktoria Charlotte Caroline}, title = {Pr{\"a}ventive und therapeutische Behandlung mit einem CSF-1-Rezeptorinhibitor bei verschiedenen Charcot-Marie-Tooth Mausmodellen}, doi = {10.25972/OPUS-30852}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-308528}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie umfasst eine heterogene Gruppe von erblichen unter anderem demyelinisierenden Erkrankungen des peripheren Nervensystems. Trotz ihrer hohen Pr{\"a}valenz von 1:2.500 gibt es bis dato keine kausalen Therapiem{\"o}glichkeiten. Durch den progressiven Krankheitsverlauf wird die Lebensqualit{\"a}t der Patienten stetig gemindert; der fortschreitende Verlust der Muskelkraft und St{\"o}rungen des Gangbildes sind besonders belastend. Urs{\"a}chlich f{\"u}r die CMT1-Neuropathie sind unter anderem Mutationen in Genen, die f{\"u}r Molek{\"u}le des Myelins von Schwannzellen codieren. Diese Mutationen f{\"u}hren zu einer verminderten Stabilit{\"a}t und Funktion des Myelins und so letzten Endes zu einer Demyelinisierung und axonalen Sch{\"a}digung der peripheren Nerven. Weitere Studien in CMT1-Mausmodellen zeigten jedoch, dass nicht nur die verringerte Myelinstabilit{\"a}t sondern auch eine durch das Immunsystem vermittelte geringgradige Entz{\"u}ndungsreaktion f{\"u}r die Symptome urs{\"a}chlich sein k{\"o}nnte. Hier spielen vor allem Makrophagen eine zentrale Rolle. Das Zytokin CSF-1 aktiviert die Makrophagen und verursacht so eine Demyelinisierung der peripheren Nerven. In P0het und Cx32def Mausmodellen konnte nachgewiesen werden, dass eine medikament{\"o}se Inhibition des CSF-1-Rezeptors an Makrophagen zu einem verbesserten Nervph{\"a}notypen und einer deutlichen Abmilderung des Krankheitsbildes f{\"u}hrte. In dieser Arbeit wurden in P0het und Cx32def Mausmodellen weiterf{\"u}hrende Behandlungsstudien mit einem CSF-1-RI durchgef{\"u}hrt, die untersuchen, zu welchem Zeitpunkt innerhalb des Krankheitsverlaufs (therapeutisch oder pr{\"a}ventiv) eine erfolgreiche Therapie noch m{\"o}glich ist und ob bei einem fr{\"u}heren Beginn eine noch bessere Wirkung erzielt werden kann. Abh{\"a}ngig von den verschiedenen Start- und Endpunkten waren unterschiedliche Ergebnisse zu beobachten: Hinsichtlich der klinischen Parameter wie der Greifkraft und der Anzahl an abnormal innervierten Synapsen zeigten die Tiere im pr{\"a}ventiven Behandlungszweig in beiden Mausmodellen das beste Ergebnis im Vergleich zu den Kontrolltieren. Diese substantielle Verbesserung ließ sich unabh{\"a}ngig von einem Makrophagen-Reflux sogar noch 6 Monate nach Behandlungsabbruch nachweisen. Bez{\"u}glich der endoneuralen Makrophagendepletion war sowohl in den P0het als auch den Cx32def Tieren im pr{\"a}ventiven sowie im therapeutischen Behandlungszweig eine signifikante Verbesserung zu beobachten. Diese Ergebnisse heben ein weiteres Mal die Bedeutung der Makrophagen als Teil einer Entz{\"u}ndungsreaktion in der Pathogenese der CMT1-Neuropathie hervor. Des Weiteren konnte die These gefestigt werden, dass eine Inhibition des CSF-1-Rezeptors zu verbesserten histopathologischen sowie funktionellen Parametern f{\"u}hrt. Um ein gutes Ansprechen auf die Therapie zu erzielen, m{\"u}ssen ein m{\"o}glichst fr{\"u}her Therapiebeginn sowie eine nachhaltige Behandlungsdauer gew{\"a}hrleistet sein.}, subject = {Charcot-Marie-Syndrom}, language = {de} } @phdthesis{MeyerzuAltenschildesche2022, author = {Meyer zu Altenschildesche, Caren}, title = {Genetische Variationen bei Patienten mit idiopathischer Small fiber Neuropathie}, doi = {10.25972/OPUS-28274}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-282742}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Die Literatur beschreibt unter Patienten mit idiopathischer Small fiber Neuro-pathie (SFN) einen Anteil von etwa ein F{\"u}nftel bis Drittel mit Variationen unkla-rer pathogenetischer Relevanz in Schmerz-assoziierten Genen. Dies best{\"a}tig-te sich im Rahmen unserer klinischen Studie: {\"U}ber die Zeit von Mai 2015 bis Januar 2020 konnten bei 13 von 66 (21\%) eingeschlossenen Patienten mit klinischem Verdacht auf SFN genetische Variationen in Schmerz-assoziierten Genen detektiert werden. Solche Ver{\"a}nderungen k{\"o}nnen {\"u}ber Gain- oder Loss-of-Function-Mechanismen die Funktion codierter nozizeptiver Signalpro-teine modulieren und so potentiell zur SFN-Symptomatik f{\"u}hren. Im Rahmen der Studie erfolgte neben der genetischen Diagnostik eine umfangreiche Un-tersuchung der Teilnehmer. In der Diagnostik stachen die potentiell geneti-schen SFN-Patienten nicht heraus und auch klinisch fielen nur dezente Unter-schiede zu den {\"u}brigen Patienten auf: Wir zeigten, dass die Betroffenen h{\"a}ufi-ger von {\"a}ußeren Einflussfaktoren getriggerte Schmerzattacken erleiden und eine tendenziell weitl{\"a}ufigere Symptommanifestation aufwiesen. Dies {\"a}hnelt der Klinik anderer heredit{\"a}rer neuropathischer Schmerzsyndrome wie der pa-roxysmalen extremen Schmerzst{\"o}rung (PEPD) oder den famili{\"a}ren episodi-schen Schmerzsyndromen (FEPS). Die potentiell genetische Grundlage f{\"u}hrte bei unseren Patienten zu einer st{\"a}rkeren Limitation im t{\"a}glichen und berufli-chen Alltag und minderte die Lebensqualit{\"a}t der Betroffenen deutlich. M{\"o}gli-che Ursache hierf{\"u}r war auch die herausfordernde Therapie der Patienten mit Genvariationen: F{\"u}r den gleichen Behandlungserfolg mussten die Patienten mit potentiell genetischer SFN deutlich mehr Wirkstoffe einnehmen und {\"u}ber-haupt versuchen. Obwohl nur minimale klinische Hinweise eine potentiell ge-netische Genese andeuten, sollten diese fr{\"u}hzeitig durch eine strukturierte Anamnese erkannt werden. Die Sammlung von Daten zu betroffenen Familien kann die pathogenetische Relevanz der Variationen erh{\"a}rten. Auch wird im Feld der genetischen Schmerzforschung rasant an zielgerichteten Analgetika gearbeitet, die fehlregulierte Rezeptoren blockieren sollen. Damit k{\"o}nnte Be-troffenen k{\"u}nftig gezielt geholfen werden. Wir empfehlen auf Grundlage unse-rer Studie bei Vorliegen genannter hinweisender Charakteristika eine geneti-sche Testung und Beratung zus{\"a}tzlich zur weiteren {\"a}tiologischen Diagnostik. Das zu untersuchende Panel sollte m{\"o}glichst viele Schmerz-assoziierte Gene umfassen - vorrangig die Gene codierend f{\"u}r die spannungsabh{\"a}ngigen Nat-riumkan{\"a}le SCN9A, -10A und 11A und die TRP-Kanalproteine TRPA1, TRPV1 und -3.}, subject = {Neuropathie}, language = {de} } @phdthesis{Messinger2023, author = {Messinger, Julia}, title = {Die Effekte von IVIG auf die Antik{\"o}rperbindung und Komplementablagerung bei Anti-Neurofascin-positiver Nodo-Paranodopathie}, doi = {10.25972/OPUS-32110}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-321109}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Autoantik{\"o}rper gegen nodo-paranodale Proteine des Ranvier'schen Schn{\"u}rrings wie Neurofascin-155 (NF-155), Contactin-1 und Caspr wurden in der Literatur bei Patienten/Patientinnen mit Immunneuropathien beschrieben. Bei zwei bis zehn Prozent der Patienten/Patientinnen mit Immunneuropathien k{\"o}nnen Autoantik{\"o}rper gegen Isoformen des Neurofascin detektiert werden. Patienten/Patientinnen mit Autoantik{\"o}rpern gegen NF-155 weisen gemeinsame klinische Merkmale auf, unter anderem einen schweren Verlauf mit subakutem Beginn, vorwiegend motorischen Defiziten, Tremor und einem schlechten Ansprechen auf eine Therapie mit intraven{\"o}sen Immunglobulinen (IVIG). Ein Grund f{\"u}r Letzteres k{\"o}nnte sein, dass es sich {\"u}berwiegend um Autoantik{\"o}rper der Subklasse IgG4 handelt, die als anti-inflammatorisch gelten und kein Komplement aktivieren. Neben der IgG4-Subklasse k{\"o}nnen bei manchen Erkrankten auch die proinflammatorischen IgG-Subklassen 1 bis 3 nachgewiesen werden. Bei der Anti-Pan-Neurofascin (155/140/186) Polyneuropathie zeigt sich klinisch h{\"a}ufig ein fulminanter Ph{\"a}notyp mit IgG3 Pr{\"a}dominanz. Das Ziel dieser Studie war, die Autoantik{\"o}rper-induzierte Komplementablagerung zu detektieren, sowie die Rolle der IgG Subklasse und die Effekte von IVIG auf Antik{\"o}rperbindung, Komplementaktivierung und Effektorfunktionen zu untersuchen. Hierzu wurde das Serum von 212 Probanden/-innen mit der Verdachtsdiagnose einer entz{\"u}ndlichen Neuropathie auf Autoantik{\"o}rper gegen NF-155 mittels ELISA und Bindungsversuchen an M{\"a}usezupfnerven gescreent. Im Fall eines positiven Ergebnisses dienten zellbasierte Bindungsversuche mit NF-155-transfizierten HEK-293- Zellen als Best{\"a}tigungstest. Die Effekte unterschiedlicher IVIG Konzentrationen auf die Antik{\"o}rperbindung und Komplementablagerung wurden in ELISA, Komplementbindungsassays und zellbasierten Verfahren getestet. Außerdem wurde mithilfe von LDH-Zytotoxizit{\"a}tsmessungen die Komplement-induzierte Zelllyse sowie die Effekte von IVIG untersucht. Klinische Daten wurden retrospektiv ausgewertet. F{\"u}nf Patienten/Patientinnen mit hohen Autoantik{\"o}rpertitern gegen NF-155 und ein Patient mit Anti-Pan-Neurofascin Autoantik{\"o}rpern konnten in der Studie detektiert werden. Der Patient mit Autoantik{\"o}rpern gegen alle drei Isoformen des Neurofascins und IgG3-Pr{\"a}dominanz zeigte die deutlichste Komplementablagerung. Bei drei Patienten/Patientinnen, die IgG1, IgG2 und IgG4 aufwiesen, war eine Aktivierung des Komplementsystems zu beobachten, w{\"a}hrend bei zwei Patienten mit pr{\"a}dominanter IgG4-Antik{\"o}rpersubklasse keine Komplementablagerung nachweisbar war. Bei Letzteren war eine Therapie mit IVIG in der Vorgeschichte erfolglos, w{\"a}hrend es bei zwei der Patienten/Patientinnen mit anderen IgG-Subklassen und Komplementbindung unter IVIG Therapie zu einer m{\"a}ßigen bis deutlichen Symptombesserung in der Akutphase kam. Eine Koinkubation mit IVIG f{\"u}hrte in den ELISA basierten und zellbasierten Versuchen zu keinem Effekt auf die Autoantik{\"o}rperbindung an das Zielantigen, jedoch zu einer deutlichen Reduktion der Antik{\"o}rper-vermittelten Komplementbindung. Diese Reduktion war sowohl bei Koinkuabtion von IVIG mit dem Komplementfaktor C1q als auch bei Pr{\"a}inkubation von IVIG vor C1q Gabe zu sehen. Bei zwei der Patienten/Patientinnen mit hohen Komplementablagerungen konnte eine erh{\"o}hte Zytotoxizit{\"a}t nachgewiesen werden, welche bei Zugabe von IVIG verringert wurde. Schlussfolgernd ist die Autoantik{\"o}rper-induzierte Komplementablagerung abh{\"a}ngig von der pr{\"a}dominanten IgG Subklasse. IVIG f{\"u}hrt zu einer deutlichen, konzentrationsabh{\"a}ngigen Reduktion der Komplementablagerung, sowie m{\"o}glicher zytotoxischer Effektorfunktionen wie die Zytolyse myelinisierter Schwannzellen oder Nervenaxonen. Dar{\"u}ber hinaus k{\"o}nnte die Subklassenanalyse von Erkrankten das Therapieansprechen auf IVIG vorhersagen und sollte daher eine wichtige Rolle in der Diagnostik der Nodo-Paranodopathie spielen. IVIG sowie andere {\"u}ber das Komplementsystem wirkende Therapeutika k{\"o}nnen in der Behandlung der schwer betroffenen Patienten/Patientinnen, insbesondere bei Anti-Pan-Neurofascin positiver Neuropathie, in Betracht gezogen werden.}, subject = {Komplement }, language = {de} } @phdthesis{Patzko2012, author = {Patzk{\´o}, {\´A}gnes}, title = {CSF-1 receptor as a target for the treatment of Charcot-Marie-Tooth disease 1}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-85325}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Previous studies by our group revealed that chronic low grade inflammation implicating phagocytosing macrophages is a highly relevant mechanism in the pathogenesis of Charcot-Marie-Tooth disease. The lack of CSF-1, the primary regulator of macrophage function and survival, led to a robust and persistent amelioration of the phenotype in two authentic mouse models of CMT. Moreover, a close contact between CSF-1 producing fibroblasts and endoneurial macrophages carrying CSF-1R has been confirmed in nerve biopsies of CMT patients, further supporting the clinical significance of this pathway. In the current study we treated 3 distinct mouse models of CMT1: the PMP22tg mice as a model for CMT1A, the P0+/- mice as a model for CMT1B and the Cx32def mice as a model for CMT1X, with a CSF-1R specific kinase (c-FMS) inhibitor (800-1200 mg PLX5622/ kg chow) according to different treatment regimes mimicking an ideal early onset treatment, a late onset treatment and the withdrawal of the drug. Using the above mentioned doses of PLX5622, we documented a dramatic decrease in macrophage numbers in the PNS of all 3 myelin mutants, except for the quadriceps nerve of Cx32def mice. Fibroblast numbers remained unchanged in treated animals. Surprisingly, in spite of the decrease in the number of detrimental macrophages we could not detect an unequivocal phenotypic improvement. CMAP amplitudes were reduced in both wild type and myelin mutant mice treated with CSF-1R inhibitor in comparison to untreated littermates. Corresponding to the electrophysiological findings, the axon number and the percentage of large diameter axons were reduced in the quadriceps nerve of treated P0+/- and Cx32def mice. By contrast we observed a higher number of fully myelinated axons, in parallel with a decrease in the percentage of demyelinated (and hypermyelinated in PMP22tg mice) fibers in the ventral roots of P0+/- mice treated with CSF-1R inhibitor from 3 months up to 6 months of age and PMP22tg animals treated from 9 months up to 15 months of age. Our results indicate that CSF-1R inhibitor has the potential to improve the demyelinating phenotype of at least two models of CMT1. Nevertheless, further studies are necessary (for example with lower doses of the inhibitor) to minimize or even eliminate the putative neurotoxic effect we observed with high dose treatment conditions.}, subject = {Makrophage}, language = {en} } @phdthesis{Neukirchen2005, author = {Neukirchen, Sebastian}, title = {Borrelienneuropathie - eine histologische und immunhistochemische Charakterisierung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16147}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Die Pathomechanismen der Neuropathie bei Neuroborreliose sind noch immer unklar. In der vorliegenden Studie untersuchten wir 22 Patienten mit einer Neuropathie bei Neuroborreliose (BN) (3 Patienten in Stadium 2, 19 Patienten in Stadium 3) und verglichen diese mit 9 Patienten einer vaskulitischen Neuropathie (VN) und 14 Patienten einer idiopathisch axonalen Neuropathie (AN). Histologische und immunhistochemische F{\"a}rbungen wurden mit Antik{\"o}rpern gegen Leu4, CD68, 27E10 (fr{\"u}hzeitig aktivierte Makrophagen) und 25F9 (sp{\"a}te Makrophagen), Membrane-Attack-Komplex C5b-9, Adh{\"a}sionsmolek{\"u}l ICAM sowie inflammatorische Zytokine Tumor Nekrose-Faktor-alpha (TNF-alpha), Interleukin-1ß (IL-1ß) und Interleukin-6 (IL-6), als auch Metalloproteinase MMP-9 durchgef{\"u}hrt, ferner mit Antik{\"o}rpern gegen das membranassoziierte Glykoprotein HLA-DR3. Zus{\"a}tzlich wurden Semi-D{\"u}nn-Schnitte angefertigt. Klinisch wiesen die meisten BN Patienten eine distal symmetrische sensomotorische Neuropathie auf, nur 6/22 Patienten waren schmerzfrei. Die Mehrzahl (18/22) der BN Neuropathien waren prim{\"a}r axonal mit perivaskul{\"a}ren (6/22), in 8 F{\"a}llen vaskulitischen Infiltraten. Das Perineurium war schwerpunktm{\"a}ßig im Rahmen einer Borrelien-assoziierten Neuropathie betroffen. Das lies sich aus dem gegen{\"u}ber den Kontrollgruppen signifikant verdickten Perineurium, der vermehrten Vaskularisation des Perineuriums und der starken IR f{\"u}r das Zytokin TNF-\&\#945; schliessen, in geringerem Ausmaß f{\"u}r IL-1\&\#946;, und f{\"u}r die terminale Komplementkomponente C5b9. Perivaskul{\"a}re und vaskul{\"a}re Infiltrate sowie die betont perineurale Expression bestimmter inflammatorischer Zytokine und Adh{\"a}sionsmolek{\"u}le erschienen charakteristisch f{\"u}r eine Neuropathie bei Neuroborreliose. Autoimmune Reaktionen mit Angriff am Perineurium k{\"o}nnen f{\"u}r die Pathogenese der Neuropathie bei Neuroborreliose bedeutsam sein.}, language = {de} }