@phdthesis{Wu2007,
  author    = {Wu, Rongxue},
  title     = {Treatment with integrin alpha v inhibitor abolishes compensatory cardiac hypertrophy due to altered signal transduction and ECM gene expression},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21339},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Integrine sind Transmembranrezeptoren, welche mechanische Signale von der extrazellul{\"a}ren Matrix (ECM) zum Zytoskelett {\"u}bermitteln ("outside-in-signaling"). Viele molekulare Defekte in der Verbindung zwischen Zytoskelett und ECM erzeugen bekanntermaßen Kardiomyopathien. alpha v Integrin scheint eine Hauptrolle in verschiedenen Prozessen der kardialen Reorganisation zu spielen, wie z.B. Regulation der Zellproliferation, -migration und -differenzierung. Unsere Hypothese war, dass alpha v -Integrin-vermittelte Signale notwendig f{\"u}r die kompensatorische Hypertrophie nach Aortenkonstriktion sind und assoziiert mit der Modulation der Expression von ECM-Proteinen. Dazu wurden M{\"a}use mit einem spezifischen alpha v Integrin-Inhibitor behandelt und einer Aortenkonstriktion (AB) unterzogen. Nach zwei Tagen und nach sieben Tagen wurden die M{\"a}use echokardiographisch untersucht und eingehende h{\"a}modynamische Untersuchungen wurden durchgef{\"u}hrt. Die Behandlung mit dem alpha v -Integrin-Inhibitor f{\"u}hrte zu einer dilatativen Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz in den AB-M{\"a}usen, gekennzeichnet durch einen dilatierten linken Ventrikel, schlechte linksventrikul{\"a}re Funktion und einer Lungenstauung, wohingegen die scheinbehandelten Tiere eine kompensatorische Hypertrophie des linken Ventrikels zeigten. Untersuchungen der beteiligten Signalwege zeigten eine Aktivierung des p38 MAP-Kinase-Signalwegs, von ERK 1 und -2, der Focal Adhesion Kinase FAK und Tyrosin-Phosphorylierung von c-Src in den Kontrollherzen, was in den Inhibitor-behandelten Herzen fehlte. mRNA-Expressionsanalysen f{\"u}r 96 Gene mittels "Micro-Arrays" ermittelten verschiedene genomische Ziele des alpha v -Integrin-aktivierten Signalwegs. 18 f{\"u}r ECM-Proteine codierende Gene wurden mehr als 2-fach hochreguliert, z.B. Kollagen (8,11-fach ± 2,2), Fibronectin (2,32 ± 094), SPARC (3,78 ± 0,12), ADAMTS-1 (3,51 ± 0,81) und TIMP2 (2,23 ± 0,98), wohingegen die Aktivierung dieser Gene in Inhibitor-behandelten Tieren aufgehoben war. Wir folgern daraus, dass Signalwege unterhalb von alpha v -Integrin, mediiert durch MAP-Kinasen, FAK und c-Src, zu einer verst{\"a}rkten Expression von ECM-Komponenten f{\"u}hrt, welche f{\"u}r die kompensatorische Antwort auf Druckbelastung n{\"o}tig sind.},
  subject      = {Antigen},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Vidal2013,
  author    = {Vidal, Marie},
  title     = {b-adrenergic receptors and Erk1/2-mediated cardiac hypertrophy},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-83671},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Chronische Aktivierung von b-Adrenorezeptoren (b-ARs) durch Katecholamine ist ein Stimulus f{\"u}r kardiale Hypertrophie und Herzinsuffizienz. Ebenso f{\"u}hrt die Expression von b1-ARs oder Gas-Proteinen in genetisch modifizierten M{\"a}usen zu Hypertrophie und Herzinsuffizienz. Allerdings f{\"u}hrt die direkte Aktivierung dem Gas nachgeschalteten Komponenten des b-adrenergen Signalwegs wie z.B. die Aktivierung der Adenylylcyclase (AC) oder der Proteinkinase A (PKA) nicht im signifikanten Ausmaß zur Herzhypertrophie. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass zus{\"a}tzlich zu dem klassischen Signalweg, auch weitere durch Gas-Proteine aktivierte Komponenten in die b-adrenerg vermittelte Hypertrophieentwicklung involviert sind. Interessanterweise wurde vor kurzem ein hypertropher Signalweg beschrieben, der eine direkte Involvierung von Gbg-Untereinheiten bei der Induktion von Herzhypertrophie durch die extrazellul{\"a}r-regulierten Kinasen 1 und 2 (ERK1/2) zeigt: Nach Aktivierung Gaq-gekoppelter Rezeptoren binden Gbg-Untereinheiten an die aktivierte Raf/Mek/Erk Kaskade. Die Bindung der freigesetzten Gbg-Untereinheiten an Erk1/2 f{\"u}hrt zu einer Autophosphorylierung von Erk1/2 an Threonin 188 (bzw. Thr208 in Erk1; im folgenden ErkThr188-Phosphorylierung genannt), welche f{\"u}r die Vermittlung kardialer Hypertrophie verantwortlich ist. In dieser Arbeit konnte nun gezeigt werden, dass auch die Aktivierung von b-ARs in M{\"a}usen sowie von isolierten Kardiomyozyten zur Induktion von ErkThr188-Phosphorylierung f{\"u}hrt. Dar{\"u}berhinaus f{\"u}hrte die {\"U}berexpression von Erk2 Mutanten (Erk2T188S und Erk2T188A), die nicht an Threonin 188 phosphoryliert werden k{\"o}nnen, zu einer deutlich reduzierten Hypertrophieantwort von Kardiomyozyten auf Isoproterenol. Auch die kardiale Expression der Erk2T188S Mutante im M{\"a}usen verminderte die Hypertrophieantwort auf eine 2-w{\"o}chige Isoproterenol-Behandlung deutlich: Die linksventrikul{\"a}re Wanddicke, aber auch interstitielle Fibrose und Herzinsuffizienzmarker wie z.B. BNP waren signifikant reduziert. Weiterhin konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass tats{\"a}chlich ein Zusammenspiel von Ga und Gbg-vermittelten Signalen zur Induktion von ErkThr188-Phosphorylierung und damit zur Induktion von b-adrenerg vermittelter Hypertrophie notwendig ist. W{\"a}hrend die Hemmung von Gbg-Signalen mit dem C-Terminus der GRK2 oder die Hemmung von Adenylylzyklase eine ErkThr188-Phosphorylierung und eine Hypertrophieantwort nach Isoprenalingabe effektiv reduzierten, f{\"u}hrt die alleinige Aktivierung von Adenylylzyklase nicht zu einer Hypertrophieantwort. Diese Ergebnisse k{\"o}nnten bei der Entwicklung neuer m{\"o}glicher therapeutischen Strategien zur Therapie b-adrenerg induzierter Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz helfen.},
  subject      = {Adrenerger Rezeptor},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Michel2020,
  author    = {Michel, Konstanze},
  title     = {Die kardiale Bedeutung des Hormons C-Typ natriuretisches Peptid (CNP) und dessen Guanylylcyclase B (GC-B) Rezeptor},
  doi       = {10.25972/OPUS-20021},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-200211},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {In der vorliegenden Dissertationsarbeit wurden die kardialen Effekte des C-Typ natriuretischen Peptids (CNP) an wildtypischen M{\"a}usen (Studie 1) und an einem neuen genetischen Mausmodell, mit einer Kardiomyozyten-spezifischen Deletion des Guanylyl-Cyclase B (GC-B) Rezeptors (Studie 2) untersucht. In Studie 1 wurden die Wirkungen von exogenem, synthetischem CNP auf eine durch Druckbelastung-induzierte Herzinsuffizienz in wildtypischen M{\"a}usen (C57Bl6 Hintergrund) untersucht. Daf{\"u}r wurde CNP parallel zu einer operativen transversen Aortenkonstriktion (TAC) {\"u}ber osmotische Minipumpen in einer Dosierung von 50 ng/kg/min {\"u}ber 14 Tage appliziert. Die 14 Tage TAC f{\"u}hrten zu einer ausgepr{\"a}gten Linksherzhypertrophie. Diese wurde durch exogenes CNP auf zellul{\"a}rer (verringerte Kardiomyozytenfl{\"a}chen) und molekularer (verringerte BNP mRNA Expression) Ebene signifikant gehemmt. Auch die durch TAC-induzierte linksventrikul{\"a}re Dilatation wurde durch exogenes CNP fast vollst{\"a}ndig verhindert. Diese kardialen protektiven Effekte von CNP traten ohne eine wesentliche Ver{\"a}nderung des arteriellen Blutdrucks auf. M{\"o}gliche mechanistische Ursachen f{\"u}r die sch{\"u}tzende Wirkung von CNP k{\"o}nnte die PKG-abh{\"a}ngige Phosphorylierung des sarkomerischen Proteins Titin sein. Eine gesteigerte Phosphorylierung von Titin an der elastischen N2B-Dom{\"a}ne verringert die Steifigkeit der Kardiomyozyten und verbessert somit deren Relaxationsf{\"a}higkeit (Hudson 2011). Die erh{\"o}hten linksventrikul{\"a}ren Volumina nach TAC (end-diastolische und end-systolische Volumina) wurden m{\"o}glicherweise durch eine erh{\"o}hte Steifigkeit der Kardiomyozyten provoziert. Dies k{\"o}nnte durch den akuten IL-6 mRNA Anstieg nach TAC beg{\"u}nstigt werden, da Kruger et al. einen Zusammenhang zwischen passiver Steifigkeit der Kardiomyozyten und IL-6-Expression postulierten (Kotter 2016, Kruger 2009). Diese Ver{\"a}nderungen wurden durch exogenes CNP verhindert. Es ist wahrscheinlich, dass die CNP-induzierte Phosphorylierung von Titin an Serin 4080 in die Relaxationsf{\"a}higkeit der Kardiomyozyten und somit die diastolische Funktion des linken Ventrikels verbesserte. Aufgrund dieser Beobachtungen wurde in Studie 2 untersucht, ob auch endogenes CNP als parakrines Hormon im Herzen eine TAC-induzierte Herzhypertrophie und die kontraktile Funktion von Kardiomyozyten bei einer hypertensiven Herzerkrankung beeinflussen kann. Daf{\"u}r wurde ein neues genetisches Mausmodell mit einer Kardiomyozyten-spezifischen Deletion des GC-B Rezeptors generiert (CM GC-B KO). Da vorangegangene Studien in unserer Arbeitsgruppe zeigten, dass die basale CNP-Expression im Herzen sehr gering ist, nach 3-t{\"a}giger TAC aber akut ansteigt und nach 14-t{\"a}giger TAC wieder abf{\"a}llt, haben wir CM GC-B KO M{\"a}use und deren Geschwister-Kontrolltiere an beiden Zeitpunkten nach TAC untersucht. Die TAC f{\"u}hrte Genotyp-unabh{\"a}ngig zu einem Anstieg der kardialen Nachlast nach 3 Tagen und weiter nach 14 Tagen. Diese Druckbelastung provozierte eine progressive, signifikante Linksherzhypertrophie. Allerdings reagierten die CM GC-B KO M{\"a}use im Vergleich zu den Kontrolltieren bereits nach 3-t{\"a}giger TAC mit einer ausgepr{\"a}gten Kardiomyozyten-Hypertrophie. Zudem beobachteten wir nach 3-t{\"a}giger TAC in den Knockout-M{\"a}usen eine Abnahme der Ejektionsfraktion und gleichzeitig eine signifikante Zunahme der beiden linksventrikul{\"a}ren Volumina (end-diastolische und end-systolische Volumen). Diese fr{\"u}he linksventrikul{\"a}re Dilatation wurde in den Kontrolltieren nicht beobachtet. Daraus schlussfolgerten wir, dass endogenes kardiales CNP, dessen Expression zu fr{\"u}hen Zeitpunkten nach Druckbelastung ansteigt, das Herz vor kontraktiler Dysfunktion und Dilatation sch{\"u}tzen kann. Um m{\"o}gliche Mechanismen f{\"u}r die protektive Wirkung von endogenem CNP zu erkl{\"a}ren, untersuchten wir die IL-6 mRNA Expression sowie die Titin-Phosphorylierung im Herzen. Der akute Anstieg der IL-6 mRNA Expression nach 3-t{\"a}giger TAC in den CM GC-B KO M{\"a}usen korreliert mit der verminderten Phosphorylierung von Titin an der PGK-spezifischen Phosphorylierungsstelle (Serin 4080). Somit k{\"o}nnte der CNP/GC-B/cGMP-Signalweg zu einer Inhibition pro-inflammatorischer Gene beitragen, da der akute IL-6 mRNA Anstieg in den Kontrollen nicht beobachtet wurde. Auch die gesteigerte NOX4 Expression 3 Tage nach TAC, k{\"o}nnte zu der fr{\"u}hen dilatativen Kardiomyopathie in den Knockout-M{\"a}usen beigetragen haben. Die verringerte STAT3 Aktivierung in den CM GC-B KO M{\"a}usen w{\"u}rde laut Literatur zu vermehrter Apoptose f{\"u}hren, indem pro-apoptotische Gene wie Bcl oder Bax vermehrt transkribiert werden. Auch die erh{\"o}hte Cxcl-1 mRNA Expression in den Knockout-M{\"a}usen deutet zusammen mit dem IL-6 Anstieg auf vermehrte Entz{\"u}ndungsreaktionen 3 Tage nach TAC hin. Zusammengenommen deuten die Ergebnisse dieser Dissertationsarbeit darauf hin, dass der CNP/GC-B/cGMP-Signalweg in fr{\"u}hen Stadien einer erh{\"o}hten kardialen Druckbelastung und der Entstehung einer dilatativen Kardiomyopathie entgegenwirken kann. Die Phosphorylierung des sarkomerischen Proteins Titin und die Hemmung der Expression pro-inflammatorischer Zytokine (speziell IL-6) k{\"o}nnten zu diesem protektiven Effekt beitragen.},
  subject      = {Herzinsuffizienz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kupfer2007,
  author    = {Kupfer, Tobias Johannes},
  title     = {Die funktionelle Bedeutung des beta-1-Integrins bei der Entwicklung einer kardialen Hypertrophie und Insuffizienz am konditionalen Knock-Out-Mausmodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22695},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Integrine sind heterodimere, transmembran{\"o}se, ubiquit{\"a}r vorkommende Glycoproteinrezeptoren, die aus einer alpha und einer beta Untereinheit bestehen und die Extrazellul{\"a}rmatrix {\"u}ber verschiedene Signalwege mit dem Zytoskelett verbinden. In dieser Arbeit wurde die funktionelle Bedeutung des beta-1-Integrins bei der Entwicklung einer kardialen Hypertrophie und Insuffizienz am herzspezifischen konditionalen beta-1-Integrin Knock Out Mausmodell mit morphologischen, histologischen, echokardiographischen, proteinanalytischen und immunhistochemischen Essungen und Methoden untersucht. H{\"a}modynamische Druckbelastung des Myokards ausgel{\"o}st durch transversales Aortic Banding f{\"u}hrte bei den Knock Out Tieren verglichen mit Kontrolltieren zu folgenden Ergebnissen: erh{\"o}hte postoperative Mortalit{\"a}t, Reduktion der linksventrikul{\"a}ren Hypertrophie und Kontraktilit{\"a}t, Reduktion der Src-Aktivit{\"a}t bei unver{\"a}nderter FAK-Aktivit{\"a}t sieben Tage postoperativ, sowie Reduktion der Erk 1/2 und P38 MAP Kinase Aktivit{\"a}t zwei, aber nicht sieben Tage postoperativ. Immunhistochemisch konnten das beta-1-Integrin, FAK und Src in der Kardiomyozytenmembran, im Gef{\"a}ßendothel und teilweise in den Disci Intercalares nachgewiesen werden. Die enorme Bedeutung des beta-1-Integrins bei der Hypertrophieentstehung konnte somit bei M{\"a}usen in vivo gezeigt werden. F{\"u}r ein vollkommenes Verst{\"a}ndnis der molekularen Zusammenh{\"a}nge im hypertrophierenden Myokard bedarf es allerdings noch weiterer intensiver Forschung.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Joha2008,
  author    = {Joha, Cornelia},
  title     = {Die Rolle des alphaV-Integrins bei der Entwicklung einer kardialen Hypertrophie am Mausmodell, nach Aortenkonstriktion},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-29040},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {In dieser Arbeit sollen die funktionellen Zusammenh{\"a}nge zwischen Integrinrezeptoren und myokardialer Hypertrophieentwicklung am Maus-Model nach aortic-banding untersucht werden. Durch den Einsatz eines Integrin-alphaV/Beta3 und alphaV/beta5-Inhibitors (EMD 270179 der Fa. Merck) konnten gezielt diese Integrinrezeptoren gehemmt werden. Mittels morphologischen, histologischen, immunhistochemischen, biochemischen und bildgebenden Verfahren konnten bekannte Signalwegskaskaden reproduziert und eben auch eine mangelhaft einsetzende Hypertrophieentwicklung unter Integrin-Blockade nachgewiesen werden. Innerhalb von 2-7 Tagen (Untersuchungszeitraum) setzte in der Gruppe der behandelten Tiere eine myokardiale Dilatation ein, die mit einer deulich eingeschr{\"a}nkten linksventrikul{\"a}ren Funktion einherging. Nahezu die H{\"a}lfte der Tiere verstarben konsekutiv, w{\"a}hrend die unbehandelten Tiere deutlich bessere {\"U}berlebenschancen zeigten. Ein zur transthorakalen Aortenkonstriktion vergleichbares Ereignis beim Menschen w{\"a}re eine langj{\"a}hrig bestehende, unbehandelte arterielle Hypertonie oder eine Aortenstenose. Beides sind jedoch Ereignisse, die in der Regel nicht derart akut einsetzen, sondern sich entwickeln. Demnach w{\"a}re ein m{\"o}glicher Einsatz beim Menschen nach entsprechenden Studien zur Ermittlung des optimalen Therapie-Fensters zu diskutieren.},
  subject      = {Integrin aV},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Jentzsch2011,
  author    = {Jentzsch, Claudia},
  title     = {Identifizierung und Charakterisierung funktionell relevanter kardialer Faktoren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66699},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Die chronische Herzinsuffizienz stellt nach wie vor eine der h{\"a}ufigsten Todesursachen weltweit dar. Trotz intensiver Forschung ist es bisher nicht m{\"o}glich die pathophysiologischen Prozesse aufzuhalten. Es wird nach neuen Strategien gesucht, hier therapeutisch eingreifen zu k{\"o}nnen. Kleine nicht-kodierende RNAs, sogenannte microRNAs (miRNAs), wurden als wichtige Faktoren bei verschiedenen Herzkrankheiten beschrieben. Die Mehrzahl der bisherigen Studien fokussierte sich dabei auf die am st{\"a}rksten deregulierten miRNAs im erkrankten Herz. In einer automatisierten Analyse im 96 Well-Format untersuchten wir 230 miRNAs auf ihr Potential, in das Gr{\"o}ßenwachstum von prim{\"a}ren Kardiomyozyten einzugreifen. Aus den miRNAs mit den gr{\"o}ßten Effekten selektierten wir diejenigen, die eine hohe endogene Expression aufwiesen, und unterzogen sie einem Validierungsprozess. Hier konnten wir die Effekte aller pro- (miR-22, miR-30c, miR-30d, miR-212, miR-365) und anti-hypertrophen (miR-27a, miR-27b, miR-133a) miRNAs best{\"a}tigen. Die Mehrzahl dieser miRNAs wurde hiermit erstmalig beschrieben, dass sie eine wichtige Rolle beim Gr{\"o}ßenwachstum von Kardiomyozyten spielen. Sie w{\"a}ren daher interessante Kandidaten f{\"u}r detaillierte funktionelle Studien mit dem Ziel ihr therapeutisches Potential zu evaluieren. In einem fr{\"u}heren genetischen Screen zur Identifizierung von kardialen, sezernierten Faktoren wurde der Protease Inhibitor 16 (PI16) entdeckt, der sich im insuffizienten Herz durch eine starke Akkumulation auszeichnet. Gegenstand des zweiten Teils dieser Arbeit war es, eine Mauslinie zu generieren, in der PI16 global oder konditionell mit Hilfe des Cre/LoxP-Systems ausgeschaltet werden kann. Nach Elektroporation des Pi16floxneo Targeting Vektors in embryonale Stammzellen und Blastozysteninjektion erhielten wir eine Mauslinie, die Tr{\"a}ger der zielgerichteten Modifikation des Pi16 Allels war. Mit der globalen genetischen Deletion des LoxP-flankierten Abschnitts von Exon 3 bis 4 konnten wir die Expression des Pi16 Gens komplett unterbinden. Die PI16 Defizienz f{\"u}hrte weder im Herz noch in anderen Organen per se zu pathologischen Ver{\"a}nderungen. Zudem war unbekannt, dass PI16 in der gesunden Maus in der kardialen Fibroblastenfraktion enthalten sowie in den Zilien der Epididymis und der Trachea und im Lumen der Schilddr{\"u}se lokalisiert ist. Im insuffizienten Herz best{\"a}tigten wir eine Akkumulation von PI16, die sich vor allem auf die fibrotischen Bereiche beschr{\"a}nkte. Das l{\"a}sst Grund zur Annahme, dass die kardiale Funktion von PI16 erst dann offensichtlich wird, wenn man die defizienten M{\"a}use zuk{\"u}nftig entsprechenden Stressmodellen aussetzt. Das wird zu einem umfassenden Verst{\"a}ndnis der kardialen Funktion von PI16 und dessen Potential als therapeutisches Zielmolek{\"u}l f{\"u}hren.},
  subject      = {miRNS},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Govindaraj2009,
  author    = {Govindaraj, Vijayakumar},
  title     = {Improved Cardiac Glucose Uptake: A Potential Mechanism for Estrogens to Prevent the Development of Cardiac Hypertrophy},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35911},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {The incidence of cardiovascular diseases including cardiac hypertrophy and failure in pre-menopausal women is lower compared to age-matched men but the risk of heart disease increases substantially after the onset of menopause. It has been postulated that female sex hormones play an important role in cardiovascular health in pre-menopausal women. In animal studies including spontaneously hypertensive (SHR) rats, the development of cardiac hypertrophy is attenuated by 17\&\#946;-estradiol treatment. Cardiac energy metabolism is crucial for normal function of the heart. In cardiac hypertrophy and heart failure, the myocardium undergoes a metabolic shift from fatty acid as primary cardiac energy source to glucose, which re-introduces the fetal type of metabolism that representing the glucose as a major source of energy. Many studies have reported that the disruption of the balance between glucose and fatty acid metabolism plays an important role in cardiac pathologies including hypertrophy, heart failure, diabetes, dilative cardiomyopathy and myocardial infarction. Glucose enters cardiomyocytes via GLUT1 and GLUT4 glucose transporters and GLUT4 is the major glucose transporter which is insulin-dependent. Cardiac-selective GLUT4 deficiency leads to cardiac hypertrophy. This shows that the decrease in cardiac glucose uptake may play a direct role in the pathogenesis of cardiac hypertrophy. Estrogens modulate glucose homeostasis in the liver and the skeletal muscle. But it is not known whether estrogens affect also cardiac glucose uptake which could provide another mechanism to explain the prevention of cardiac hypertrophy by female sex hormones. In the present study, SHR Rats were ovariectomized (OVX), not ovariectomized (sham) or ovariectomized and treated with subcutaneous 17\&\#946;-estradiol. After 6 weeks of treatment, body weight, the serum levels of estrogen, insulin, intra-peritoneal glucose tolerance test (IP-GTT), myocardial glucose uptake by FDG-PET (2-(18F)-fluoro-deoxyglucose (18FDG) and Positron Emission Tomography), cardiac glucose transporter expression and localization and cardiac hexokinase activity were analyzed. As results of this study, PET analysis of female SHR revealed decreased cardiac glucose uptake in OVX animals compared to intact that was normalized by estrogen supplementation. Interestingly, there was no change in global glucose tolerance among the treatment groups. Serum insulin levels and cardiac hexokinase activity were elevated by E2 substitution. The protein content of cardiac glucose transporters GLUT-4 and GLUT-1, and their translocation as determined by fractionation studies and immuno-staining did not show any significant change by ovariectomy and estrogen replacement. Also levels of insulin receptor substrate-1 (IRS-1) and its tyrosine phosphorylation, which is required for activation and translocation of GLUT4, was un-affected in all groups of SHR. Cardiac gene expression analysis in SHR heart showed that ei4Ebp1 and Frap1 genes which are involved in the mTOR signaling pathway, were differentially expressed upon estrogen treatment. These genes are known to be activated in presence of glucose in the heart. As a conclusion of this study, reduced myocardial FDG uptake in ovariectomized spontaneously hypertensive rat is normalized by 17\&\#946;-estradiol treatment. Increased myocardial hexokinase appears as a potential mechanism to explain increased myocardial glucose uptake by 17\&\#946;-estradiol. Increased cardiac glucose uptake in response to 17\&\#946;-estradiol in ovariectomized SHR may provide a novel mechanism to explain the reduction of cardiac hypertrophy in E2 treated SHR. Therefore, 17\&\#946;-estradiol improves cardiac glucose utilization in ovariectomized SHR which may give rise to possible mechanism for its protective effects against cardiac hypertrophy.},
  subject      = {estrogen},
  language  = {en}
}
@article{FrantzKlaiberBabaetal.2013,
  author    = {Frantz, Stefan and Klaiber, Michael and Baba, Hideo A. and Oberwinkler, Heinz and V{\"o}lker, Katharina and Gaßner, Birgit and Bayer, Barbara and Abeßer, Marco and Schuh, Kai and Feil, Robert and Hofmann, Franz and Kuhn, Michaela},
  title     = {Stress-dependent dilated cardiomyopathy in mice with cardiomyocyte-restricted inactivation of cyclic GMP-dependent protein kinase I},
  series = {European Heart Journal},
  volume    = {34},
  journal   = {European Heart Journal},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-134693},
  pages     = {1233-1244},
  year      = {2013},
  abstract  = {Aims: Cardiac hypertrophy is a common and often lethal complication of arterial hypertension. Elevation of myocyte cyclic GMP levels by local actions of endogenous atrial natriuretic peptide (ANP) and C-type natriuretic peptide (CNP) or by pharmacological inhibition of phosphodiesterase-5 was shown to counter-regulate pathological hypertrophy. It was suggested that cGMP-dependent protein kinase I (cGKI) mediates this protective effect, although the role in vivo is under debate. Here, we investigated whether cGKI modulates myocyte growth and/or function in the intact organism. Methods and results: To circumvent the systemic phenotype associated with germline ablation of cGKI, we inactivated the murine cGKI gene selectively in cardiomyocytes by Cre/loxP-mediated recombination. Mice with cardiomyocyte-restricted cGKI deletion exhibited unaltered cardiac morphology and function under resting conditions. Also, cardiac hypertrophic and contractile responses to β-adrenoreceptor stimulation by isoprenaline (at 40 mg/kg/day during 1 week) were unaltered. However, angiotensin II (Ang II, at 1000 ng/kg/min for 2 weeks) or transverse aortic constriction (for 3 weeks) provoked dilated cardiomyopathy with marked deterioration of cardiac function. This was accompanied by diminished expression of the \([Ca^{2+}]_i\)-regulating proteins SERCA2a and phospholamban (PLB) and a reduction in PLB phosphorylation at Ser16, the specific target site for cGKI, resulting in altered myocyte \(Ca^{2+}_i\) homeostasis. In isolated adult myocytes, CNP, but not ANP, stimulated PLB phosphorylation, \(Ca^{2+}_i\)-handling, and contractility via cGKI. Conclusion: These results indicate that the loss of cGKI in cardiac myocytes compromises the hypertrophic program to pathological stimulation, rendering the heart more susceptible to dysfunction. In particular, cGKI mediates stimulatory effects of CNP on myocyte \(Ca^{2+}_i\) handling and contractility.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Eppli2023,
  author    = {Eppli, Nenad},
  title     = {Untersuchung des Einflusses der ERK1/2-Autophosphorylierung an Threonin 188 auf Mausherzen mittels transgener M{\"a}use mit ubiquit{\"a}rer {\"U}berexpression von ERK2\(^{T188D}\)},
  doi       = {10.25972/OPUS-21655},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-216558},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Die ERK2Thr188-Autophosphoylierung stellt einen regulatorischen Signalweg dar, der infolge einer hypertrophen Stimulation die kardiale Hypertrophie beg{\"u}nstigt. Eine Hemmung dieser Phosphorylierung in Kardiomyozyten verhindert die Ausbildung der kardialen Hypertrophie ohne Beeinflussung der kardioprotektiven Funktionen von ERK1/2. Demgegen{\"u}ber f{\"u}hrt die dauerhafte Simulation zu einem gain-of-function-Ph{\"a}notypen mit ausgepr{\"a}gter Hypertophie, Fibrose und einer reduzierten Herzfunktion. In dieser Arbeit wurde die dauerhafte Simulation ERK2Thr188-Phosphorylierung (T188D) in einem Mausmodell mit ubiquit{\"a}rer Expression dieser Mutation untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass sich nach Stimulation durch TAC in diesen Tieren ein etwas st{\"a}rkerer hypertropher Ph{\"a}notyp mit vergr{\"o}ßerten Kardiomyozyten, gesteigerter interstitieller Fibrosierung und reduzierter Herzfunktion ausbildet als in M{\"a}usen mit kardiomyozyten-spezifischer {\"U}berexpression diese Mutante. In Fibroblasten- und VSMC-Zelllinien wurde eine gesteigerte Proliferation der T188D-{\"u}berexprimierenden Zellen im Vergleich zu Kontrollen festgestellt. Somit scheint die ERK2Thr188-Phosphorylierung auch in kardialen Nicht-Myozyten einen maladaptiven Einfluss auf das Herz auszu{\"u}ben.},
  subject      = {Herzhypertrophie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Engelhardt2001,
  author    = {Engelhardt, Stefan},
  title     = {Transgene Mausmodelle zur Charakterisierung der Funktion kardialer beta-adrenerger Rezeptoren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1181950},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde die Funktion kardialer beta-adrenerger Rezeptoren mit Hilfe einer Kombination aus transgenen Mausmodellen und physiologischen und molekularbiologischen Methoden untersucht. Durch gezielte {\"U}berexpression des humanen beta1-adrenergen Rezeptors im Herzen transgener M{\"a}use konnte gezeigt werden, daß die chronische Aktivierung dieses Rezeptors eine trophische Wirkung auf die Herzmuskelzellen hat. {\"U}ber einen Zeitraum von mehreren Monaten f{\"u}hrte dies zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz. In der menschlichen Herzinsuffizienz kommt es zu einem {\"a}hnlichen Ph{\"a}nomen: Durch deutlich erh{\"o}hte Freisetzung von endogenen Katecholaminen kommt es zu einer chronischen Dauerstimulation kardialer beta1-adrenerger Rezeptoren. Daß diese sch{\"a}dlich ist belegen das hier beschriebene Mausmodell und zudem einige neuere klinische Studien, die zeigen daß eine pharmakologische Blockade beta-adrenerger Rezeptoren zu einer Verminderung der Herzinsuffizienzmortalit{\"a}t f{\"u}hrt. Dieses Mausmodell erlaubte es erstmals den beta1-adrenergen Rezeptor hinsichtlich seiner spontanen Rezeptoraktivit{\"a}t in einem physiologischen Modell zu untersuchen. Dabei zeigte sich, daß der humane beta1-adrenerge Rezeptor spontane Aktivit{\"a}t aufweist, jedoch in einem deutlich geringeren Ausmaß als der beta2-adrenerge Rezeptor. Dies k{\"o}nnte klinisch relevant sein, da klinisch verwendete beta-Rezeptor-Antagonisten die spontane Aktivit{\"a}t des beta1-adrenergen Rezeptors in unserem Modell unterschiedlich stark unterdr{\"u}ckten. In der vorliegenden Arbeit wurde zudem untersucht, ob sich die beiden kardial exprimierten Beta-Rezeptor-Subtypen Beta1 und Beta2 hinsichtlich ihrer Signaltransduktion unterscheiden. Ausgehend von dem Befund, daß die chronische Aktivierung der beiden Subtypen in transgenen Mausmodellen zu deutlich unterschiedlichen Ph{\"a}notypen f{\"u}hrt, wurden verschiedene intrazellul{\"a}re Signalwege auf ihre Aktivierung hin {\"u}berpr{\"u}ft. Abweichend von publizierten, in vitro nach kurzzeitiger Rezeptorstimulation erhobenen Daten zeigte sich, daß die chronische Aktivierung der Rezeptorsubtypen zu einer unterschiedlichen Aktivierung der kardialen MAP-kinasen (ERK) f{\"u}hrt. Die beta1-spezifische Aktivierung dieser Kinasen k{\"o}nnte die beobachtete unterschiedliche Hypertrophieentwicklung in diesen beiden Mausmodellen erkl{\"a}ren. Einen weiteren Schwerpunkt bei der Aufkl{\"a}rung des Mechanismus beta-adrenerg induzierter Hypertrophie bildete die Untersuchung der zellul{\"a}ren Calcium-hom{\"o}ostase. Als fr{\"u}heste funktionelle Ver{\"a}nderung in der Entwicklung einer beta-adrenerg induzierten Herzhypertrophie und -insuffizienz trat dabei eine St{\"o}rung des intrazellul{\"a}ren Calciumtransienten auf. Als m{\"o}glicher Mechanismus f{\"u}r die St{\"o}rung des Calciumhaushalts konnte eine zeitgleich auftretende ver{\"a}nderte Expression des Calcium-regulierenden Proteins Junctin beschrieben werden. Einen neuen therapeutischen Ansatz f{\"u}r die Therapie der Herzinsuffizienz k{\"o}nnten schließlich vielleicht die Untersuchungen zum kardialen Na/H-austauscher ergeben: Es konnte erstmals gezeigt werden, daß der kardiale Na/H-Austauscher maßgeblich an der beta-adrenerg induzierten Herzhypertrophie- und Fibrose-entstehung beteiligt ist und daß die pharmakologische Inhibition dieses Proteins sowohl Hypertrophie als auch die Fibrose wirksam unterdr{\"u}cken kann.},
  subject      = {Beta-Rezeptor},
  language  = {de}
}
@article{DrechslerSchmiedekeNiemannetal.2013,
  author    = {Drechsler, Christiane and Schmiedeke, Benjamin and Niemann, Markus and Schmiedeke, Daniel and Kr{\"a}mer, Johannes and Turkin, Irina and Blouin, Katja and Emmert, Andrea and Pilz, Stefan and Obermayer-Pietsch, Barbara and Wiedemann, Frank and Breunig, Frank and Wanner, Christoph},
  title     = {Potential role of vitamin D deficiency on Fabry cardiomyopathy},
  series = {Journal of Inherited Metabolic Disease},
  volume    = {37},
  journal   = {Journal of Inherited Metabolic Disease},
  number    = {2},
  doi       = {10.1007/s10545-013-9653-8},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-132102},
  pages     = {289-295},
  year      = {2013},
  abstract  = {Patients with Fabry disease frequently develop left ventricular (LV) hypertrophy and renal fibrosis. Due to heat intolerance and an inability to sweat, patients tend to avoid exposure to sunlight. We hypothesized that subsequent vitamin D deficiency may contribute to Fabry cardiomyopathy. This study investigated the vitamin D status and its association with LV mass and adverse clinical symptoms in patients with Fabry disease. 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D) was measured in 111 patients who were genetically proven to have Fabry disease. LV mass and cardiomyopathy were assessed by magnetic resonance imaging and echocardiography. In cross-sectional analyses, associations with adverse clinical outcomes were determined by linear and binary logistic regression analyses, respectively, and were adjusted for age, sex, BMI and season. Patients had a mean age of 40 ± 13 years (42 \% males), and a mean 25(OH)D of 23.5 ± 11.4 ng/ml. Those with overt vitamin D deficiency (25[OH]D ≤ 15 ng/ml) had an adjusted six fold higher risk of cardiomyopathy, compared to those with sufficient 25(OH)D levels >30 ng/ml (p = 0.04). The mean LV mass was distinctively different with 170 ± 75 g in deficient, 154 ± 60 g in moderately deficient and 128 ± 58 g in vitamin D sufficient patients (p = 0.01). With increasing severity of vitamin D deficiency, the median levels of proteinuria increased, as well as the prevalences of depression, edema, cornea verticillata and the need for medical pain therapy. In conclusion, vitamin D deficiency was strongly associated with cardiomyopathy and adverse clinical symptoms in patients with Fabry disease. Whether vitamin D supplementation improves complications of Fabry disease, requires a randomized controlled trial.},
  language  = {en}
}
@article{CuiSchlesingerSchoenhalsetal.2016,
  author    = {Cui, Huanhuan and Schlesinger, Jenny and Schoenhals, Sophia and Tonjes, Martje and Dunkel, Ilona and Meierhofer, David and Cano, Elena and Schulz, Kerstin and Berger, Michael F. and Haack, Timm and Abdelilah-Seyfried, Salim and Bulyk, Martha L. and Sauer, Sascha and Sperling, Silke R.},
  title     = {Phosphorylation of the chromatin remodeling factor DPF3a induces cardiac hypertrophy through releasing HEY repressors from DNA},
  series = {Nucleic Acids Research},
  volume    = {44},
  journal   = {Nucleic Acids Research},
  number    = {6},
  doi       = {10.1093/nar/gkv1244},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-166391},
  pages     = {2538-2553},
  year      = {2016},
  abstract  = {DPF3 (BAF45c) is a member of the BAF chromatin remodeling complex. Two isoforms have been described, namely DPF3a and DPF3b. The latter binds to acetylated and methylated lysine residues of histones. Here, we elaborate on the role of DPF3a and describe a novel pathway of cardiac gene transcription leading to pathological cardiac hypertrophy. Upon hypertrophic stimuli, casein kinase 2 phosphorylates DPF3a at serine 348. This initiates the interaction of DPF3a with the transcriptional repressors HEY, followed by the release of HEY from the DNA. Moreover, BRG1 is bound by DPF3a, and is thus recruited to HEY genomic targets upon interaction of the two components. Consequently, the transcription of downstream targets such as NPPA and GATA4 is initiated and pathological cardiac hypertrophy is established. In human, DPF3a is significantly up-regulated in hypertrophic hearts of patients with hypertrophic cardiomyopathy or aortic stenosis. Taken together, we show that activation of DPF3a upon hypertrophic stimuli switches cardiac fetal gene expression from being silenced by HEY to being activated by BRG1. Thus, we present a novel pathway for pathological cardiac hypertrophy, whose inhibition is a long-term therapeutic goal for the treatment of the course of heart failure.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Classen2021,
  author    = {Claßen, Alexandra},
  title     = {The ERK-cascade in the pathophysiology of cardiac hypertrophy},
  doi       = {10.25972/OPUS-22966},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-229664},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {ERK1/2 are known key players in the pathophysiology of heart failure, but the members of the ERK cascade, in particular Raf1, can also protect the heart from cell death and ischemic injury. An additional autophosphorylation (ERK1 at Thr208, ERK2 at Thr188) empowers ERK1/2 translocation to the nucleus and phosphorylation of nuclear targets which take part in the development of cardiac hypertrophy. Thereby, targeting this additional phosphorylation is a promising pharmacological approach. In this thesis, an in silico model of ERK cascade in the cardiomyocyte is introduced. The model is a semi-quantitive model and its behavior was tested with different softwares (SQUAD and CellNetAnalyzer). Different phosphorylation states of ERK1/2 as well as different stimuli can be reproduced. The different types of stimuli include hypertrophic as well as non-hypertrophic stimuli. With the introduced in-silico model time courses and synergistic as well as antagonistic receptor stimuli combinations can be predicted. The simulated time courses were experimentally validated. SQUAD was mainly used to make predictions about time courses and thresholds, whereas CNA was used to analyze steady states and feedback loops. Furthermore, new targets of ERK1/2 which partially contribute, also in the formation of cardiac hypertrophy, were identified and the most promising of them were illuminated. Important further targets are Caspase 8, GAB2, Mxi-2, SMAD2, FHL2 and SPIN90. Cardiomyocyte gene expression data sets were analyzed to verify involved components and to find further significantly altered genes after induced hypertrophy with TAC (transverse aortic constriction). Changes in the ultrastructure of the cardiomyocyte are the final result of induced hypertrophy.},
  subject      = {Herzhypertrophie},
  language  = {en}
}
@article{BerntRangrezEdenetal.2016,
  author    = {Bernt, Alexander and Rangrez, Ashraf Y. and Eden, Matthias and Jungmann, Andreas and Katz, Sylvia and Rohr, Claudia and M{\"u}ller, Oliver J. and Katus, Hugo A. and Sossalla, Samuel T. and Williams, Tatjana and Ritter, Oliver and Frank, Derk and Frey, Norbert},
  title     = {Sumoylation-independent activation of Calcineurin-NFAT-signaling via SUMO2 mediates cardiomyocyte hypertrophy},
  series = {Scientific Reports},
  volume    = {6},
  journal   = {Scientific Reports},
  number    = {35758},
  doi       = {10.1038/srep35758},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-167525},
  year      = {2016},
  abstract  = {The objective of this study was to identify unknown modulators of Calcineurin (Cn)-NFAT signaling. Measurement of NFAT reporter driven luciferase activity was therefore utilized to screen a human cardiac cDNA-library (~10\(^{7}\) primary clones) in C2C12 cells through serial dilutions until single clones could be identified. This extensive screening strategy culminated in the identification of SUMO2 as a most efficient Cn-NFAT activator. SUMO2-mediated activation of Cn-NFAT signaling in cardiomyocytes translated into a hypertrophic phenotype. Prohypertrophic effects were also observed in mice expressing SUMO2 in the heart using AAV9 (Adeno-associated virus), complementing the in vitro findings. In addition, increased SUMO2-mediated sumoylation in human cardiomyopathy patients and in mouse models of cardiomyopathy were observed. To decipher the underlying mechanism, we generated a sumoylation-deficient SUMO2 mutant (ΔGG). Surprisingly, ΔGG replicated Cn-NFAT-activation and the prohypertrophic effects of native SUMO2, both in vitro and in vivo, suggesting a sumoylation-independent mechanism. Finally, we discerned a direct interaction between SUMO2 and CnA, which promotes CnA nuclear localization. In conclusion, we identified SUMO2 as a novel activator of Cn-NFAT signaling in cardiomyocytes. In broader terms, these findings reveal an unexpected role for SUMO2 in cardiac hypertrophy and cardiomyopathy, which may open the possibility for therapeutic manipulation of this pathway.},
  language  = {en}
}