@phdthesis{Tiedge2008,
  author    = {Tiedge, Oliver},
  title     = {Kombinationswirkungen nicht linearer Dosis-Wirkungsbeziehungen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-28522},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Um realistische Risikoabsch{\"a}tzungen von karzinogenen und genotoxischen Expositionen besser bewerten zu k{\"o}nnen, bedarf es Untersuchungen von Kombinationen welche sich von der Einzellstoffbetrachtung losl{\"o}st. Die Zielsetzung der vorliegenden Arbeit bestand darin, herauszufinden, ob die Gentoxizit{\"a}t einer Kombination in ihrer St{\"a}rke vom erwarteten Effekt der normalen Additivit{\"a}t abweicht, wenn die Kurven der Dosis - Wirkungsbeziehung der Einzelkomponenten nicht lineare Verl{\"a}ufe zeigen. Dabei muss zwischen Dosisaddition und Wirkaddition der Kombinationen unterschieden werden, das heißt ob die Einzelkomponenten einen untereinander {\"a}hnlichen oder unabh{\"a}ngigen Wirkmechanismus verfolgen. F{\"u}r nicht lineare Dosis - Wirkungsbeziehungen differieren also die Kurvenverl{\"a}ufe zwischen Dosisaddition und Wirkaddition und bilden einen m{\"o}glichen Bereich der Additivit{\"a}t zwischen ihnen (auch: „H{\"u}lle der Additivit{\"a}t"). Nur Reaktionen welche außerhalb dieses Bereiches ablaufen, d{\"u}rfen als synergistische oder antagonistische Effekte bezeichnet werden. Diese {\"U}berlegungen wurden {\"u}berpr{\"u}ft mit der Analysierung von Mikrokernen, induziert in L5178Y Maus - Lymphom - Zellen durch die methylierenden Substanzen Methylmethansulfonat (MMS) und Methyl-Nitroso-Urea (MNU), sowie dem Topoisomerase II Inhibitor Genistein (GEN). Alle drei Chemikalien erzeugen reproduzierbare sublineare Dosis - Wirkungsbeziehungen. F{\"u}r die Analyse der Kombinationseffekte wurden diese Substanzen in drei bin{\"a}ren Mixturen miteinander gemischt. F{\"u}r MMS + MNU war der Effekt vereinbar mit Dosisaddition und lag signifikant h{\"o}her als der vorkalkulierte Effekt der Netto - Wirkung. F{\"u}r MMS + GEN lag der gemessene Effekt {\"u}ber der Wirkaddition, jedoch unter der Dosisaddition. F{\"u}r MNU + GEN lag der gemessene Effekt unterhalb der Wirkaddition und deutete damit auf einen echten Antagonismus hin. In Unkenntnis des sublinearen Dosis - Wirkungsverhaltens der Einzelsubstanzen w{\"a}re ein synergistischer Effekt von MMS mit beiden Substanzen MNU und GEN f{\"a}lschlicherweise vorausgesagt worden. Der beobachtete Unterschied zwischen MMS und MNU und deren jeweiligen Kombination mit GEN w{\"a}re mit einer stark vereinfachten Interpretation der DNA - Methylierung nicht vorausgesagt worden. Ursachen k{\"o}nnten eine doch zu unterschiedliche Form der DNA - Methylierung und / oder epigentische Faktoren sein. Zusammenfassend kann man sagen, dass Kenntnisse der Nichtlinearit{\"a}t von Dosis - Wirkungskurven der einzelnen Substanzen ausschlaggebend f{\"u}r die Analyse von Synergismus oder Antagonismus in deren Kombinationen ist. Weiterhin ist ein Vorwissen {\"u}ber tiefere mechanistische Vorg{\"a}nge hilfreich f{\"u}r eine Vorhersage von {\"a}hnlichen oder unabh{\"a}ngigen Wirkprozessen.},
  subject      = {Kleinkern},
  language  = {de}
}