@phdthesis{Griesmann2008,
  author    = {Griesmann, Heidi},
  title     = {p73 in Differenzierung und Tumorigenese},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-34994},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Um der ungehinderten Vermehrung maligne entarteter Zellen vorzubeugen, besitzt der Organismus Tumorsuppressorgene. Die Blockade von tumorsuppressiven Signalwegen ist Voraussetzung f{\"u}r die neoplastische Transformation von Zellen. W{\"a}hrend die tumorsuppressive Funktion von p53 bestens untersucht ist, war die Bedeutung des p53-Familienmitglieds p73 als Tumorsuppressor umstritten. Komplizierend war hierbei, dass das p73-Gen sowohl ein p53-{\"a}hnliches, putativ tumorsuppressives Protein (TAp73) als auch ein funktionell antagonistisches, potentiell onkogenes Protein (\&\#916;Np73) exprimiert. Die in dieser Arbeit dargestellten Untersuchungen zeigen, dass TAp73 tats{\"a}chlich tumorsuppressiv agiert: zum einen verhindert es zusammen mit p53 und TAp63 durch Induktion von myogener Differenzierung die Entstehung von Rhabdomyosarkomen - zum anderen unterdr{\"u}ckt es substratunabh{\"a}ngiges Wachstum als Charakteristikum von Tumorzellen und bildet so eine Barriere auf dem Weg der malignen Transformation. Eine Inaktivierung der tumorsuppressiven Aktivit{\"a}ten von TAp73 erfolgt bei Tumorpatienten - anders als bei p53 - entweder durch eine Reduktion der p73-Expression aufgrund von Gendeletion bzw. Promotormethylierung oder durch eine verst{\"a}rkte Expression von Inhibitoren wie \&\#916;Np73. Eine reduzierte p73-Expression wird z.B. bei einigen h{\"a}matologischen Neoplasien beobachet. Entsprechend beobachteten wir in einem Myc-induzierten Lymphommodell der Maus eine geringf{\"u}gig aber signifikant beschleunigte Lymphomentstehung nach Deletion eines p73-Allels. Eine verst{\"a}rkte Expression von \&\#916;Np73 ist dagegen die charakteristische Expressionsver{\"a}nderung von p73 in soliden Tumoren. Entsprechend beobachteten wir in >85\% aller Rhabdomyosarkome stark erh{\"o}hte \&\#916;Np73-Spiegel, die sich als essentiell f{\"u}r Tumorentstehung und Tumorprogression erwiesen. Diese Ergebnisse in unterschiedlichen in vitro und in vivo Modellen belegen mechanistisch, dass TAp73 als Tumorsuppressor wirkt, dessen Funktion in Tumoren h{\"a}ufig inaktiviert ist. Proof-of-principle Experimente in dieser Arbeit unterstreichen ferner, dass eine Reaktivierung der Tumorsuppressorfunktion von TAp73, z.B. durch Blockade von \&\#916;Np73, eine M{\"o}glichkeit darstellt, um Tumore auf molekularer Ebene zu therapieren.},
  subject      = {TPp73},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Cam2006,
  author    = {Cam, Hakan},
  title     = {The role of p53 family members in myogenic differentiation and rhabdomyosarcoma development},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20240},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Krebserkrankungen zeichnen sich h{\"a}ufig durch St{\"o}rungen zellul{\"a}rer Differenzierungsprozesse aus. So weisen Rhabdomyosarkome, die aus Muskelvorl{\"a}uferzellen hervorgehen, Differenzierungsdefekte auf, die zur unkontrollierten Proliferation der Tumorzellen f{\"u}hren. Bislang ist ungekl{\"a}rt, ob die Differenzierungsdefekte auf der verst{\"a}rkten Expression von Inhibitoren, der defekten Funktion von Aktivatoren oder einer Kombination von beidem beruht. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass im Unterschied zu normalen Muskelzellen RMS-Zellen verst{\"a}rkt DeltaNp73, einen Pan-Inhibitor der p53-Tumorsuppressorfamilie, exprimieren. Die experimentelle {\"U}berexpression von DeltaNp73 in normalen Myoblasten blockierte die Muskeldifferenzierung und f{\"o}rderte in Kombination mit klassischen RMS-Onkogenen wie IGF2 oder PAX3/FKHR die maligne Transformation. Umgekehrt f{\"u}hrte die Hemmung von DeltaNp73 durch RNAi zur Reduktion der Tumorigenit{\"a}t von RMS-Tumorzellen. Da DeltaNp73 als dominant-negativer Inhibitor der p53-Familie wirkt, lies die Hemmung von Differenzierungsprozessen durch DeltaNp73 vermuten, dass die p53-Familienmitglieder (p53, p63, und p73) an der Regulation der Muskeldifferenzierung beteiligt sind. Tats{\"a}chlich konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die drei p53-Familienmitglieder bei der Induktion sp{\"a}ter Differenzierungsstadien kooperieren, indem sie die Aktivit{\"a}t des Retinoblastoma-Proteins RB regulieren. Die Funktion von RB ist bekanntermassen sowohl f{\"u}r den permanenten Zellzyklusarrest als auch f{\"u}r die Aktivierung Muskel-spezifischer Gene notwendig. W{\"a}hrend p53 die Proteinspiegel von RB reguliert, kontrollieren p63 und p73 den Aktivierungsgrad von RB, indem sie dessen Phoshphorylierungszustand {\"u}ber den Zyklin-abh{\"a}ngigen Kinaseinhibitor p57KIP2 modifizieren. Eine Hemmung dieser Funktionen blockiert das Differenzierungsprogramm und f{\"o}rdert die Tumorentstehung. Die Aktivierung zellul{\"a}rer Differenzierungsprozesse stellt somit einen entscheidenden Bestandteil der Tumorsuppressoraktivit{\"a}t der p53-Familie dar und liefert eine Erkl{\"a}rung f{\"u}r die H{\"a}ufigkeit von Mutationen im p53-Signalweg bei Rhabdomyosarkom-Patienten.},
  subject      = {Rhabdomyosarkom},
  language  = {de}
}