@phdthesis{Bender2007,
  author    = {Bender, Florian Lothar Paul},
  title     = {Aufkl{\"a}rung des Pathomechanismus bei der pmn-Mausmutante, einem Mausmodell f{\"u}r Motoneuronerkrankungen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-23711},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Die pmn-Maus dient als Modell f{\"u}r degenerative Motoneuronerkrankungen: W{\"a}hrend heterozygote M{\"a}use klinisch unauff{\"a}llig sind, entwickeln homozygote einige Anzeichen, wie man sie auch bei humanen Motoneuronerkrankungen findet. Ab der 2. postnatalen Woche weisen sie eine progrediente Schw{\"a}che der Hinterl{\"a}ufe auf. Innerhalb kurzer Zeit sind auch andere Muskelgruppen betroffen, was zwischen der 4. und 6. postnatalen Woche zum Tod durch Atemversagen f{\"u}hrt. Verantwortlich f{\"u}r die Erkrankung der pmn-M{\"a}use ist eine Punktmutation im Tubulin-spezifischen Chaperon E (tbce) Gen, die zu einem Aminos{\"a}ureaustausch an einer evolution{\"a}r konservierten Aminos{\"a}ure im TBCE-Protein f{\"u}hrt. TBCE wird ubiquit{\"a}r exprimiert und spielt eine Rolle bei der Assemblierung der Mikrotubuli. Ph{\"a}notypisch sind von der Mutation spezifisch Motoneurone betroffen. Nach der Herstellung und Charakterisierung eines Antiserums gegen TBCE war es m{\"o}glich, nach Unterschieden zwischen pmn-mutierten und wildtypischen Motoneuronen hinsichtlich der Stabilit{\"a}t und der subzellul{\"a}ren Lokalisation des TBCE Proteins zu suchen. Western Blot Analysen mit R{\"u}ckenmarkslysaten von vier Wochen alten pmn-M{\"a}usen zeigen eine deutliche Reduktion der TBCE-Expression. Mittels Immunfluoreszenz waren in isolierten embryonalen Motoneuronen indes keine Unterschiede hinsichtlich der Expressionsst{\"a}rke und der subzellul{\"a}ren Lokalisation festzustellen. Das TBCE-Protein wird {\"u}berwiegend im Zellsoma exprimiert und befindet sich dort im Golgi-Apparat und an den Centrosomen, die als Generatoren der axonalen Mikrotubuli angesehen werden. Obwohl mittels Immunfluoreszenz zu diesem Zeitpunkt keine Unterschiede detektierbar sind, weisen die pmn-mutierten Motoneurone nach sieben Tagen in Kultur einige axonale Pathologien auf, wenn sie in Gegenwart des neurotrophen Faktors BDNF kultiviert werden: Das L{\"a}ngenwachstum der Axone ist deutlich reduziert und entlang der Axone finden sich zahlreiche axonale Schwellungen mit Proteinaggregaten. Elektronenmikroskopisch findet sich eine Reduktion der Mikrotubulianzahl im proximalen Axonabschnitt, w{\"a}hrend die medialen und distalen Teile eine unver{\"a}nderte Anzahl an Mikrotubuli aufweisen. Parallel findet sich in allen Axonabschnitten der pmn-mutierten Motoneurone eine deutliche Zunahme an Neurofilamenten. Neben den morphologischen Ver{\"a}nderungen weisen die Motoneurone aus pmn-M{\"a}usen zu diesem Zeitpunkt auch eine St{\"o}rung im axonalen Transport der Mitochondrien auf, die in den Axonen saltatorisch und bidirektional entlang von Mikrotubuli transportiert werden, auf. So ist die Anzahl station{\"a}rer Mitochondrien in pmn-mutierten Motoneuronen signifikant erh{\"o}ht, w{\"a}hrend die Anzahl an transportierten Mitochondrien und deren maximale Transportgeschwindigkeit reduziert ist. Die morphologischen Ver{\"a}nderungen und die St{\"o}rungen im axonalen Transport k{\"o}nnen kompensiert werden, wenn die pmn-mutierten Motoneurone statt mit BDNF mit dem neurotrophen Faktor CNTF kultiviert werden. Die Effekte von CNTF auf das L{\"a}ngenwachstum der Axone ist STAT3 vermittelt, da pmn-mutierte Motoneurone mit einer STAT3-Defizienz keine Reaktion mehr auf die Gabe von CNTF zeigen. Da STAT3 direkt mit Stathmin interagieren kann und dessen destabilisierende Wirkung auf Mikrotubuli dadurch verhindert, wurde angenommen, dass die STAT3 vermittelten CNTF Effekte auf eine lokale Wirkung von STAT3 in Axonen zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Diese Hypothese wird dadurch gest{\"u}tzt, dass die Herunterregulation der Stathmin Expression in pmn-mutierten Motoneuronen den gleichen Effekt auf das L{\"a}ngenwachstum zeigt, wie eine CNTF Gabe w{\"a}hrend der Kultivierung.},
  language  = {de}
}