@phdthesis{Uereyen2022, author = {{\"U}reyen, Soner}, title = {Multivariate Time Series for the Analysis of Land Surface Dynamics - Evaluating Trends and Drivers of Land Surface Variables for the Indo-Gangetic River Basins}, doi = {10.25972/OPUS-29194}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-291941}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {The investigation of the Earth system and interplays between its components is of utmost importance to enhance the understanding of the impacts of global climate change on the Earth's land surface. In this context, Earth observation (EO) provides valuable long-term records covering an abundance of land surface variables and, thus, allowing for large-scale analyses to quantify and analyze land surface dynamics across various Earth system components. In view of this, the geographical entity of river basins was identified as particularly suitable for multivariate time series analyses of the land surface, as they naturally cover diverse spheres of the Earth. Many remote sensing missions with different characteristics are available to monitor and characterize the land surface. Yet, only a few spaceborne remote sensing missions enable the generation of spatio-temporally consistent time series with equidistant observations over large areas, such as the MODIS instrument. In order to summarize available remote sensing-based analyses of land surface dynamics in large river basins, a detailed literature review of 287 studies was performed and several research gaps were identified. In this regard, it was found that studies rarely analyzed an entire river basin, but rather focused on study areas at subbasin or regional scale. In addition, it was found that transboundary river basins remained understudied and that studies largely focused on selected riparian countries. Moreover, the analysis of environmental change was generally conducted using a single EO-based land surface variable, whereas a joint exploration of multivariate land surface variables across spheres was found to be rarely performed. To address these research gaps, a methodological framework enabling (1) the preprocessing and harmonization of multi-source time series as well as (2) the statistical analysis of a multivariate feature space was required. For development and testing of a methodological framework that is transferable in space and time, the transboundary river basins Indus, Ganges, Brahmaputra, and Meghna (IGBM) in South Asia were selected as study area, having a size equivalent to around eight times the size of Germany. These basins largely depend on water resources from monsoon rainfall and High Mountain Asia which holds the largest ice mass outside the polar regions. In total, over 1.1 billion people live in this region and in parts largely depend on these water resources which are indispensable for the world's largest connected irrigated croplands and further domestic needs as well. With highly heterogeneous geographical settings, these river basins allow for a detailed analysis of the interplays between multiple spheres, including the anthroposphere, biosphere, cryosphere, hydrosphere, lithosphere, and atmosphere. In this thesis, land surface dynamics over the last two decades (December 2002 - November 2020) were analyzed using EO time series on vegetation condition, surface water area, and snow cover area being based on MODIS imagery, the DLR Global WaterPack and JRC Global Surface Water Layer, as well as the DLR Global SnowPack, respectively. These data were evaluated in combination with further climatic, hydrological, and anthropogenic variables to estimate their influence on the three EO land surface variables. The preprocessing and harmonization of the time series was conducted using the implemented framework. The resulting harmonized feature space was used to quantify and analyze land surface dynamics by means of several statistical time series analysis techniques which were integrated into the framework. In detail, these methods involved (1) the calculation of trends using the Mann-Kendall test in association with the Theil-Sen slope estimator, (2) the estimation of changes in phenological metrics using the Timesat tool, (3) the evaluation of driving variables using the causal discovery approach Peter and Clark Momentary Conditional Independence (PCMCI), and (4) additional correlation tests to analyze the human influence on vegetation condition and surface water area. These analyses were performed at annual and seasonal temporal scale and for diverse spatial units, including grids, river basins and subbasins, land cover and land use classes, as well as elevation-dependent zones. The trend analyses of vegetation condition mostly revealed significant positive trends. Irrigated and rainfed croplands were found to contribute most to these trends. The trend magnitudes were particularly high in arid and semi-arid regions. Considering surface water area, significant positive trends were obtained at annual scale. At grid scale, regional and seasonal clusters with significant negative trends were found as well. Trends for snow cover area mostly remained stable at annual scale, but significant negative trends were observed in parts of the river basins during distinct seasons. Negative trends were also found for the elevation-dependent zones, particularly at high altitudes. Also, retreats in the seasonal duration of snow cover area were found in parts of the river basins. Furthermore, for the first time, the application of the causal discovery algorithm on a multivariate feature space at seasonal temporal scale revealed direct and indirect links between EO land surface variables and respective drivers. In general, vegetation was constrained by water availability, surface water area was largely influenced by river discharge and indirectly by precipitation, and snow cover area was largely controlled by precipitation and temperature with spatial and temporal variations. Additional analyses pointed towards positive human influences on increasing trends in vegetation greenness. The investigation of trends and interplays across spheres provided new and valuable insights into the past state and the evolution of the land surface as well as on relevant climatic and hydrological driving variables. Besides the investigated river basins in South Asia, these findings are of great value also for other river basins and geographical regions.}, subject = {Multivariate Analyse}, language = {en} } @phdthesis{Uenzelmann2022, author = {{\"U}nzelmann, Maximilian}, title = {Interplay of Inversion Symmetry Breaking and Spin-Orbit Coupling - From the Rashba Effect to Weyl Semimetals}, doi = {10.25972/OPUS-28310}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-283104}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Breaking inversion symmetry in crystalline solids enables the formation of spin-polarized electronic states by spin-orbit coupling without the need for magnetism. A variety of interesting physical phenomena related to this effect have been intensively investigated in recent years, including the Rashba effect, topological insulators and Weyl semimetals. In this work, the interplay of inversion symmetry breaking and spin-orbit coupling and, in particular their general influence on the character of electronic states, i.e., on the spin and orbital degrees of freedom, is investigated experimentally. Two different types of suitable model systems are studied: two-dimensional surface states for which the Rashba effect arises from the inherently broken inversion symmetry at the surface, and a Weyl semimetal, for which inversion symmetry is broken in the three-dimensional crystal structure. Angle-resolved photoelectron spectroscopy provides momentum-resolved access to the spin polarization and the orbital composition of electronic states by means of photoelectron spin detection and dichroism with polarized light. The experimental results shown in this work are also complemented and supported by ab-initio density functional theory calculations and simple model considerations. Altogether, it is shown that the breaking of inversion symmetry has a decisive influence on the Bloch wave function, namely, the formation of an orbital angular momentum. This mechanism is, in turn, of fundamental importance both for the physics of the surface Rashba effect and the topology of the Weyl semimetal TaAs.}, subject = {Rashba-Effekt}, language = {en} } @phdthesis{Ueceyler2003, author = {{\"U}ceyler, Nurcan}, title = {Charakterisierung genomischer Polymorphismen und somatischer Mutationen, sowie der Expression der gastrointestinalen Glutathionperoxidase im Rahmen der kolorektalen Karzinogenese}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5815}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {Das kolorektale Karzinom ist in der westlichen Welt die zweith{\"a}ufigste Todesursache bei M{\"a}nner und Frauen. Wichtige Pathomechanismen der kolorektalen Karzinome konnten in den letzten Jahren aufgedeckt werden. Die Anh{\"a}ufung von genetischen Alterationen spielen sowohl bei sporadischen, als auch bei den heredit{\"a}ren Formen eine wichtige Rolle. Zwei molekulargenetische Hauptwege sind bei der kolorektalen Karzinogenese identifiziert worden: erstens der Tumorsuppressor-Pathway, bei dem es zu Alterationen in Tumorsuppresor- und Onkogenen kommt und zweitens der Mutatior-Pathway, der auf genetischen Alterationen in DNA-mismatch-Reparatur-Genen beruht, die zu einer genetischen Instabilit{\"a}t f{\"u}hren mit einer hohen Mutationsrate in repetitiven DNA-Sequenzen (sog. Mikrosatelliten). Es konnte gezeigt werden, dass oxidativer Stress, der durch die Bildung von H2O2 und anderen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) hervorgerufen wird, zur Entstehung von zellul{\"a}ren und DNA-Sch{\"a}den wie z.B. oxidative Basensch{\"a}den, die ihrerseits u.a. die Entstehung von fixen Punktmutationen, Fragmentation der Desoxiribose und DNA-Strangbr{\"u}che initiieren, f{\"u}hren kann. Diese Ver{\"a}nderungen und auch die Mismatch-Reparatur-Defizienz beg{\"u}nstigen die Tumorprogression im Kolon. Es wird gesch{\"a}tzt, dass durch ROS t{\"a}glich ca.20 000 hits pro Zelle verursacht werden. Es existieren sowohl extrazellul{\"a}re, als auch zellul{\"a}re antioxidative Abwhrsysteme, die Biomolek{\"u}le wie u.a. die DNA vor dem oxidativen Stress sch{\"u}tzen. Unter diesen protektiven Enzymen gibt es neben der Superoxidismutase und der Katalase auch zahlreiche Selenoproteine, die Selenocystein in ihrem aktiven Zentrum tragen. Zu diesen Enzymen, die antioxidative Funktionen wahrnehmen geh{\"o}ren u.a. die Glutathionperoxidase, die Thioredoxinreduktase und das Selenoprotein P. Die Glutathionperoxidase-Familie besteht aus der cytosolischen Glutathioperoxidase (cGPx), der plasmatischen Glutathionperoxidase (pGPx), der gastrointestinalen Glutathionperoxidase (GI-GPx) und der Phospholipid-Hydroperoxid-Glutathionperoxidase (PH-GPx). Diese Enzymfamilie ist an der Reduktion von Hydroperoxiden beteiligt, wobei sie Glutathion als Cofaktor benutzt. Die Thioredoxinreduktase-Familie (TrxR-alpha und Trxr-beta) regeneriert oxidiertes Thioresoxin, das in die DNA-Synthese involviert ist und auch in zellul{\"a}re Redox-Regulationssysteme eingreift und Transkriptionsfaktoren beeinflusst. Das Selenoprotein P, das bis zu 10 Seleocysteinreste pro Molek{\"u}l enth{\"a}lt, baut Peroxinitrit ab, das seinerseits ein starkes Agens bei der Nitrosylation von Biomolek{\"u}len ist. Zus{\"a}tzlich reduziert Selenoprotein P auch Phospholipid-Hydroperoxide, wenn auch weniger effektiv als PH-GPx. Es konnte in Vorarbeiten gezeigt werden, dass Selenoproteine im Gastrointestinaltrakt eine differentielle Expression aufweisen. K{\"u}rzlich konnte in unserer Arbeitsgruppe die inverse mRNA-Expression selnocysteinhaltigen Proteine GI-GPx und Selenoprotein P in kolorektalen Adenomen im Vergleich zur Normalmukosa charakterisiert werden. Dabei zeigte sich eine dramatische Abnahme der Selenoprotein P-Expression, w{\"a}hrend die Expression der GI-GPx signifikant erh{\"o}ht war. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit untersuchten wir die Expression der GI-GPx in kolorektalen Karzinomen und Kolonkarzinom-Zelllinien, um auf Ebene der Selenoprotein-kodierenden Gene nach Alterationen zu suchen, die die ver{\"a}nderte Expression mit verursachen k{\"o}nnten.}, language = {de} } @phdthesis{Oezkent2022, author = {{\"O}zkent, Helena}, title = {Untersuchung der Beteiligung der kleinen Nervenfasern bei Patient/-innen mit Antik{\"o}rper-assoziierten Neuropathien}, doi = {10.25972/OPUS-26929}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-269293}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {In der vorliegenden Studie wurden QST, QSART, Hautbiopsien und Frageb{\"o}gen genutzt, um die Beteiligung kleiner Nervenfasern bei verschiedenen Formen der Immunneuropathien zu untersuchen. Wir konnten hierbei eine signifikante Beeintr{\"a}chtigung der thermischen Reizleitung bei CIDP- und MADSAM-Patient/-innen nachweisen sowie eine signifikant reduzierte Schweißproduktion am distalen Unterschenkel bei MADSAM-Patient/-innen. Diese Ergebnisse belegen in allen drei Untergruppen der immunvermittelten Neuropathien eine Beteiligung kleiner auch unmyelinisierter Nervenfasertypen. MADSAM- und CIDP-Patient/-innen wiesen in der QST ein {\"a}hnliches Sch{\"a}digungsmuster auf. Dagegen unterschieden sie sich signifikant in der QSART. Diese Ergebnisse k{\"o}nnen als weiterer Hinweis auf unterschiedliche zugrundeliegende Pathomechanismen verstanden werden. MMN-Patient/-innen wiesen insgesamt die geringste Small-Fiber-Beteiligung in den quantitativen Testungen auf. Auch lagen bei MMN-Patient/-innen durchschnittlich die geringsten Schmerz-Scores und autonomen Symptome vor. Es zeigten sich wenig signifikante Unterschiede zwischen seropositiven und seronegativen Neuropathie-Patient/-innen. Diese jedoch best{\"a}tigten unsere Hypothese einer etwas geringeren Small-Fiber-Beteiligung bei seropositiven Patient/-innen. Bei der Vielzahl an unterschiedlichen Pathomechanismen innerhalb der immunvermittelten Neuropathien erscheinen weitere Subklassifizierungen f{\"u}r eine optimale Diagnosestellung und Therapie unabdingbar. Diese Arbeit konnte mit den oben genannten Untersuchungen einen weiteren Beitrag zur Identifikation von klinischen und quantitativen Unterschieden innerhalb dieser großen Erkrankungsgruppe leisten. K{\"u}nftige, gr{\"o}ßere Studien dieser Art k{\"o}nnen m{\"o}glicherweise hier nur als Tendenzen gesehene Erkenntnisse belegen und sollten durch zus{\"a}tzliche Informationen wie Korrelation zu Krankheitsdauer, Therapie, Laborchemie und elektrophysiologischen Untersuchen weitere interessante Erkenntnisse liefern.}, subject = {Polyneuropathie}, language = {de} } @phdthesis{Oestreicher2012, author = {{\"O}streicher, Sebastian}, title = {Synthese und Eigenschaften neuartiger Di-, Tri- und Tetrametalloboridokomplexe}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73943}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Unter Ausnutzung der Reaktivit{\"a}t von Borylanionen wurden neuartige {\"U}bergangsmetallboridokomplexe synthetisiert, bei denen ein "nacktes" Boratom als Ligand f{\"u}r bis zu vier {\"U}bergangsmetalle vorliegt. Strukturelle und bindungstheoretische Eigenschaften der Boridokomplexe wurden mit g{\"a}ngigen metallorganischen Analysemethoden sowie mit DFT-Methoden untersucht. Dabei zeigte sich, dass die erhaltenen Tetrametalloboridokomplexe eine planare Koordinationsgeometrie um das Borzentrum aufweisen und damit ein {\"A}quivalent zu anti van't Hoff/Le Bel-Verbindungen des Kohlenstoffs darstellen.}, subject = {{\"U}bergangsmetall}, language = {de} } @phdthesis{Oenel2016, author = {{\"O}nel, Ayla}, title = {Synthese und Relevanz von Oxylipinen in Bl{\"a}ttern, Wurzeln und Samen von \(Arabidopsis\) \(thaliana\)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-141647}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2016}, abstract = {Die Lipidoxidation kann sowohl enzymatisch als auch nicht enzymatisch erfolgen. Der erste Schritt der enzymatischen Oxidation wird durch Lipoxygenasen katalysiert, von welchen es in Arabidopsis thaliana sechs verschiedene Isoformen gibt. Dabei werden die Lipoxygenasen nach dem Kohlenstoffatom klassifiziert, welches sie oxidieren. Somit geh{\"o}ren die LOX1 und LOX5 zu den 9-Lipoxygenasen, w{\"a}hrend LOX2, LOX3, LOX4 und LOX6 zu den 13 Lipoxygenasen z{\"a}hlen. W{\"a}hrend der Samenalterung findet vermehrt eine Lipidperoxidation statt, welche mit einem Verfall des Samens sowie einer verringerten Keimrate korreliert. Im Rahmen dieser Arbeit wurde zun{\"a}chst erfolgreich ein System zur k{\"u}nstlichen Samenalterung von Arabidopsis thaliana etabliert. Bei der k{\"u}nstlichen Alterung stiegen {\"a}hnlich wie bei der nat{\"u}rlichen Samenalterung oxidierte Lipide an und die Keimrate fiel ab. Nach Alterung konnte ein Anstieg von sechs verschiedenen oxidierten Triacylglycerolen detektiert werden. Es konnte in dieser Arbeit mit Hilfe von Mutanten mit Defekten in mehreren der Lipoxygenase Gene gezeigt werden, dass die Oxidation dieser veresterten Fetts{\"a}uren zum gr{\"o}ßten Teil nicht enzymatisch erfolgt. Bei der Alterung stiegen zudem enzymatisch gebildete 9 Lipoxygenase Produkte wie freie Hydroxy- und Ketofetts{\"a}uren an. Bei einer Analyse der freien oxidierten Fetts{\"a}uren konnte ebenfalls mit Lipoxygenase Mutanten ermittelt werden, dass diese haupts{\"a}chlich via LOX1 oxidiert werden. Die Untersuchung der Keimraten der Lipoxygenase Mutanten nach Alterung zeigte in mehreren Versuchen eine leicht erh{\"o}hte Keimrate der lox1 im Vergleich zum Wildtyp. Eine exogene Behandlung von Wildtyp Samen mit verschiedenen 9-Lipoxygenase Produkten, welche bei der Alterung ansteigen, f{\"u}hrte allerdings nicht zu einer Keimungshemmung. Somit scheinen Produkte wie Hydroxy- und Ketofetts{\"a}uren der 9-Lipoxygenase LOX1 nicht die Hauptursache f{\"u}r die Keimungshemmung nach Alterung zu sein. Dar{\"u}ber hinaus konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass eine Behandlung der Bl{\"u}ten des Wildtyps mit Methyljasmonat zu einer signifikant h{\"o}heren Keimrate der Samen im Vergleich zu Samen von unbehandelten Pflanzen nach Alterung f{\"u}hrt. Ein „Lipidprofiling" der Samen von mit Methyljasmonat behandelten Pflanzen wies signifikant geringere Gehalte sowohl an freien als auch veresterten oxidierten Fetts{\"a}uren auf, was mit einer erh{\"o}hten Lebensf{\"a}higkeit korrelierte. Diese Erkenntnisse k{\"o}nnten von großer Relevanz f{\"u}r die Landwirtschaft sein, falls eine {\"U}bertragung auf Nutzpflanzen m{\"o}glich ist. Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit war eine eingehende Untersuchung der Rolle und Funktion der LOX6. Mit Hilfe von GUS F{\"a}rbungen konnte eine Lokalisation der LOX6 in Bl{\"a}ttern und Wurzeln nachgewiesen werden. Zudem wurde ein 35SLOX6GFP Konstrukt erstellt und in Arabidopsis thaliana Pflanzen stabil transformiert. Mit den selektionierten Linien k{\"o}nnte in Zukunft auch die intrazellul{\"a}re Lokalisation der LOX6 untersucht werden. Außerdem wurden Konstrukte mit dem Reportergen GFP und AOS sowie LOX2 hinter dem 35S Promotor kloniert, welche ebenfalls f{\"u}r weitere Lokalisations- und Kolokalisationsstudien genutzt werden k{\"o}nnen. Zudem wurde mit der Klonierung eines Konstruktes begonnen, um in Zukunft einen spezifischen LOX6 Antik{\"o}rper herstellen und auch die endogene LOX6 Lokalisation in dem Wildtyp analysieren zu k{\"o}nnen. Um die Produkte der LOX6 zu untersuchen, wurden 35SLOX6 Linien sowie die lox6 Mutante verwendet. Obwohl Hydroxyfetts{\"a}uren und Jasmonate Folgeprodukte der LOX6 sind, wiesen die 35SLOX6 Linien weder basal, noch nach Stress erh{\"o}hte Gehalte dieser im Vergleich zum Wildtyp auf. Somit geben die 35SLOX6 Linien einen Hinweis darauf, dass LOX6 im Wildtyp nicht limitierend f{\"u}r die Produktion von Hydroxyfetts{\"a}uren und Jasmonaten sein k{\"o}nnte. Um zu untersuchen, ob das Substrat der LOX6 der limitierende Faktor sein k{\"o}nnte, wurde eine Behandlung mit α Linolens{\"a}ure durchgef{\"u}hrt. Dabei entstanden allerdings nicht mehr Folgeprodukte der LOX6, sondern es fand sowohl in den 35SLOX6 Linien als auch in dem Wildtyp eine massive nicht enzymatische radikalische Oxidation der Fetts{\"a}uren statt. Um festzustellen, ob sich durch eine LOX6 {\"U}berexpression das Metabolom {\"a}ndert, wurde eine „untargeted Analyse" mit 35SLOX6 Linien durchgef{\"u}hrt. Diese zeigte vier Metabolite, welche in den 35SLOX6 Linien im Vergleich zum Wildtyp unterschiedlich stark vorhanden waren. Zudem sollte untersucht werden, ob sich die Physiologie und Stressresistenz in den {\"U}berexpressionslinien im Vergleich zum Wildtyp unterscheiden. Dabei zeichneten sich die 35SLOX6 Linien durch kleinere, hellere und rundere Bl{\"a}tter aus. Zudem wurden die Wurzeln der 35SLOX6 Linien bei Fraßversuchen mit Pocellio scaber im Vergleich zum Wildtyp weniger bevorzugt gefressen. Diese Erkenntnisse sowie die generierten Konstrukte und Pflanzenlinien k{\"o}nnen in der Zukunft einen weiteren Einblick in die vielf{\"a}ltigen Funktionen und Produkte der LOX6 gew{\"a}hren.}, subject = {Jasmonate}, language = {de} } @phdthesis{OenalHartmann2011, author = {{\"O}nal-Hartmann, Cigdem}, title = {Emotional Modulation of Motor Memory Formation}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-64838}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Hintergr{\"u}nde: Wie eine Vielzahl von Studien belegt, kann das explizite Ged{\"a}chtnis, das die bewusste Erinnerung an enkodierte Informationen beinhaltet, durch Emotionen beeinflusst werden, und zwar {\"u}ber den Einfluss auf verschiedene Verarbeitungsebenen (Enkodierung, Konsolidierung, Abruf usw.). Bisher wenig untersucht ist, ob und wie Emotionen Vorg{\"a}nge der motorischen Ged{\"a}chtnisbildung, die nicht auf bewusster Erinnerung beruhen und sich stattdessen durch Ver{\"a}nderungen im Verhalten darstellen, modulieren. Experiment 1: Das Ziel des ersten Experimentes war es, den Einfluss von Emotionen auf motorisches Lernen zu untersuchen. Vier Gruppen von Probanden mussten in einer motorischen Lernaufgabe schnelle, seitliche Bewegungen mit dem Daumen ausf{\"u}hren. W{\"a}hrend dieser Aufgabe h{\"o}rten die Probanden emotionale Kl{\"a}nge, die in Valenz und Arousal variierten: 1. Valenz negativ/ Arousal niedrig (V-/A-), 2. Valenz negativ/ Arousal hoch (V-/A+), 3. Valenz positiv/ Arousal niedrig (V+/A-), 4. Valenz positiv/ Arousal hoch (V+/A+). Die deskriptive Analyse aller Daten sprach f{\"u}r beste Ergebnisse f{\"u}r das motorische Lernen in der Bedingung V-/A-, aber die Unterschiede zwischen den Bedingungen waren nicht signifikant. Die Interaktion zwischen Valenz und Arousal emotionaler T{\"o}ne scheint demnach motorische Enkodierungsprozesse zu modulieren, jedoch m{\"u}ssen zuk{\"u}nftige Studien mit unterschiedlichen emotionalen Stimuli die Annahme weiter untersuchen, dass negative Stimuli mit niedrigem Arousal w{\"a}hrend der Enkodierung einen f{\"o}rdernden Effekt auf das motorische Kurzzeitged{\"a}chtnis haben. Experiment 2: Die Absicht des zweiten Experimentes war es, die Auswirkungen emotionaler Interferenzen auf die Konsolidierung beim Sequenzlernen zu untersuchen. Sechs Gruppen von Probanden trainierten zuerst in getrennten Sitzungen eine SRTT-Aufgabe (serial reaction time task). Um die Konsolidierung der neu erlernten Fertigkeit zu modulieren, wurden die Probanden nach dem Training einer von drei unterschiedlichen Klassen emotionaler Stimuli (positiv, negativ oder neutral) ausgesetzt. Diese bestanden aus einem Set emotionaler Bilder, die mit emotional kongruenten Musikst{\"u}cken oder neutralen Kl{\"a}ngen kombiniert waren. Bei den Probandengruppen wurde die emotionale Interferenz nach zwei unterschiedlichen Zeitintervallen realisiert, entweder direkt nach der Trainingssitzung oder sechs Stunden sp{\"a}ter. 72 Stunden nach der Trainingssitzung wurde jede Gruppe erneut mit der SRTT-Aufgabe getestet. Die Leistung in diesem Nachtest wurde mittels Reaktionszeit und Genauigkeit bei der Ausf{\"u}hrung der Zielsequenz analysiert. Die emotionale Interferenz beeinflusste weder die Nachtestergebnisse f{\"u}r die Reaktionszeit noch die f{\"u}r die Genauigkeit. Allerdings konnte eine Steigerung der expliziten Sequenzerkennung durch erregende negative Stimuli festgestellt werden, wenn diese direkt nach der ersten Trainingseinheit (0h) dargeboten wurden. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass die Konsolidierung der expliziten Aspekte prozeduralen Lernens in einer st{\"a}rkeren Wechselwirkung mit emotionalen Interferenzen stehen k{\"o}nnte als die der impliziten Aspekte. Die Konsolidierung unterschiedlicher Ebenen des Fertigkeitserwerbs k{\"o}nnte demnach von unterschiedlichen Mechanismen gesteuert werden. Da Performanz und explizites Sequenzerkennen nicht korrelierten, vermuten wir, dass implizite und explizite Modalit{\"a}ten bei der Durchf{\"u}hrung der SRTT-Aufgabe nicht komplement{\"a}r sind. Experiment 3: Es sollte untersucht werden, ob es eine Pr{\"a}ferenz der linken Gehirnhemisph{\"a}re bei der Kontrolle von Flexionsreaktionen auf positive Stimuli gibt und der rechten Hemisph{\"a}re bei der Kontrolle von Extensionsreaktionen auf negative Stimuli. Zu diesem Zweck sollten rechtsh{\"a}ndige Probanden einen Joystick zu sich ziehen oder von sich weg dr{\"u}cken, nachdem sie einen positiven oder negativen Stimulus in ihrem linken oder rechten Gesichtsfeld gesehen hatten. Die Flexionsreaktionen waren bei positiven Stimuli schneller, Extensionsreaktion hingegen bei negativen Stimuli. Insgesamt war die Performanz am schnellsten, wenn die emotionalen Stimuli im linken Gesichtsfeld pr{\"a}sentiert wurden. Dieser Vorrang der rechten Gehirnhemisph{\"a}re war besonders deutlich f{\"u}r negative Stimuli, wohingegen die Reaktionszeiten auf positive Bilder keine hemisph{\"a}rische Differenzierung zeigten. Wir konnten keine Interaktion zwischen Gesichtsfeld und Reaktionstyp belegen, auch fand sich keine Dreifachinteraktion zwischen Valenz, Gesichtsfeld und Reaktionstyp. In unserem experimentellen Kontext scheint die Interaktion zwischen Valenz und Gesichtsfeld st{\"a}rker zu sein als die Interaktion zwischen Valenz und motorischem Verhalten. Auf Grund dieser Ergebnisse vermuten wir, dass unter gewissen Bedingungen eine Hierarchisierung der asymmetrischen Muster Vorrang hat, die m{\"o}glicherweise andere vorhandene Asymmetrien maskieren k{\"o}nnte.}, subject = {Motorisches Lernen}, language = {en} } @phdthesis{Oellinger2005, author = {{\"O}llinger, Rupert}, title = {Polymerisationseigenschaften des Synaptonemalkomplexproteins SYCP1 und Charakterisierung von Bindungspartnern : Architektur meiotischer Chromosomen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15456}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Das Synaptonemalkomplexprotein SYCP1 ist eine Strukturkomponente des Synaptonemalkomplexes (SC) von Saeugern, einer meiosespezifischen Struktur, die wesentlich fuer die Synapse, Rekombination und Segregation homologer Chromosomen ist. Der SC besteht aus zwei lateralen Elementen (LEs) und einer zentralen Region (CR), in deren Mitte das zentrale Element (CE) liegt. Dabei sind die LEs den Achsen der homologen Chromosomen aufgelagert und werden in der CR durch Transversalfilamente (TFs) mit dem CE verbunden. Im Protein SYCP1 (125 kDa) flankieren zwei nicht-helikale terminale Domaenen eine ausgedehnte zentrale „Coiled-Coil"-Domaene. Fuer diese Domaene wird angenommen, dass sie die die Kluft zwischen LEs und CE ueberbrueckt, wobei die C-Termini in den LEs verankert sind und die N-Termini im CE lokalisiert wurden. Um die molekulare Architektur des SC besser zu verstehen und die Bedeutung von SYCP1 f\&\#252;r die Zusammenlagerung des SC aufzudecken, wurden die Polymerisationseigenschaften von SYCP1 erforscht. Dazu wurde das Protein in somatischen Zellen exprimiert. In diesem experimentellem Ansatz polymerisierte SYCP1 autonom zu filamentoesen Strukturen, welche sich auf ultrastruktureller Ebene als alternierende elektronendichte Balken offenbarten, die ueber TFs verbunden waren. Dieser Aufbau glich parallel aneinander gereihten Stapeln von SCs, so genannten Polykomplexen (PCs). Die Analyse der Orientierung der SYCP1 Molekuele innerhalb der PCs erwies, dass diese hochorganisiert vorliegen und die Organisation von SYCP1 innerhalb von PCs und SCs identisch ist. Folglich kann sich SYCP1 sogar in Abwesenheit anderer SC-Proteine zu Strukturen zusammenlagern, die der CR entsprechen und muss dementsprechend beim Aufbau der CR des SC den grundlegenden Faktor darstellen. F\&\#252;r eine genauere Analyse wurden ausgewaehlte Mutanten von SYCP1 exprimiert. Molek\&\#252;le mit modifizierter Laenge der zentralen alpha-helikalen Domaene resultierten in der Bildung von PCs mit ver\&\#228;nderter Weite der CR. Dies beweist, dass die „Coiled-Coil"-Domaene den Abstand der CR eines PC bestimmt und impliziert dieselbe Funktion in der SC-Bildung. Darueber hinaus wurde gezeigt, dass SYCP1 Molekuele mit Deletion des nicht-helikalen N-Terminus immer noch in der Lage sind, PCs zu bilden, diese Eigenschaft aber stark eingeschraenkt ist. Das bezeugt die Bedeutung des N-Terminus sowohl in der PC-Bildung als auch im Aufbau des CE von SCs, weist aber dabei auch dem vorderen Teil der „Coiled-Coil"-Domaene eine wichtige Rolle zu. Im Gegensatz dazu war bei Mutanten mit Deletion des nicht-helikalen C-Terminus die PC-Bildung vollstaendig blockiert, was auf eine gro\&\#223;e Bedeutung dieser Domaene fuer die Polymerisation hinweist. Ein weiterer Hauptgegenstand der Arbeit war die Charakterisierung von Bindungspartnern von SYCP1. \&\#220;ber Immungoldlokalisation auf Maushoden konnten die Proteine Syce1 und Cesc1 als erste ausschliessliche Komponenten des CE des SC bestimmt werden. Zusaetzlich wurde die Interaktion dieser Proteine mit dem N-Terminus von SYCP1 verifiziert. SYCP1 bildet also die Grundstruktur des CE aus und rekrutiert Syce1 und Cesc1.}, subject = {Synaptinemal-Komplex}, language = {de} } @phdthesis{Oechsner2009, author = {{\"O}chsner, Andreas}, title = {Synthese, Struktur und Reaktivit{\"a}t von [2]Borametallocenophanen der Gruppe 4 Metalle : Ihr katalytisches Verhalten und die Eigenschaften der erhaltenen Polymere}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-44444}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {In der vorliegenden Arbeit wird die Darstellung einer Reihe monoarylsubstituierter Bisdimethylamino-1-bromo-2-arlydiborane(4) beschrieben. Sowohl die Umsetzung der monoarylsubstituierten Ligandenvorstufen mit einem weiteren {\"A}quivalent Lithium- oder Natriumaryl in einem Ether/Toluol-Gemisch als auch die Umsetzung von 1,2-Dibrom-bis(dimethylamino)diboran(4) mit einem mehrfachen {\"U}berschuss Lithium- oder Natriumaryl f{\"u}hrte zur Bildung von diarylsubstituierten Diboranen(4). Umsetzung der Ligandenvorstufen mit Lithiumorganylen, wie beispielsweise Li[CH3] oder Li[C4H9] f{\"u}hrt zu doppelt deprotonierten Verbindungen. Werden die dilithiierten Verbindungen mit Metallhalogeniden der Gruppe 4 in einem Toluol/Ether-Gemisch umgesetzt, k{\"o}nnen [2]Borametallocenophane erhalten werden. Von einigen der Verbindungen konnte die Struktur im Festk{\"o}rper mittels Einkristallstrukturanalyse bestimmt werden. Die Verbindungen zeigen in L{\"o}sung ein dynamisches Gleichgewicht, welches durch die Flexibilit{\"a}t der B-B-Br{\"u}cke erm{\"o}glicht wird. Dieses konnte mittels NMR Spektroskopie untersucht werden. Auch die Reaktivit{\"a}t der Verbindungen wurde erforscht. Versuche zur oxidativen Addition von Platin(0) in die B-B-Bindung, wie sie bereits f{\"u}r {\"a}hnliche Systeme beschrieben waren, scheiterten. Ebenfalls nicht erfolgreich war der versuchte Austausch der Dimethylaminogruppen an den Bor-Atomen. Di(fluorenyl)substituierte [2]Borametallocenophane zeigen in der Reihe der dargestellten Verbindungen ein einzigartiges Verhalten. Wird die dilithiierte Liganden-Vorstufe bei der Umsetzung mit den Metallhalogeniden der Gruppe 4 Licht ausgesetzt, so lagert sie zum 1,3-Diboretan um. Auch oxidativ kann diese Umlagerung ausgel{\"o}st werden. Das Umlagerungsprodukt war von anderen Reaktionen bereits bekannt, konnte im Rahmen dieser Arbeit aber erstmals strukturell charakterisiert werden. Die Dichloroverbindungen der [2]Borametallocenophane k{\"o}nnen mittels Li[CH3] in die entsprechenden Dimethylkomplexe {\"u}berf{\"u}hrt werden. Damit besteht die M{\"o}glichkeit, die Verbindungen nicht nur mit MAO, sondern auch mit alternativen Co-Katalysatoren, wie beispielsweise Tris-(pentafluorphenyl)boran f{\"u}r die Olefinpolymerisation zu aktivieren. Die Aktivierung mittels MAO wurde sowohl mittels NMR- als auch mittels UV/Vis-Spektroskopie bei verschiedenen [Al]/[Zr] Verh{\"a}ltnissen untersucht. Neben den [2]Borametallocenonphanen konnte mit Verbindung [(n5-C29H37)2ZrCl2] das erste Metallocen mit dem neuen OctafluH-Liganden und zwei koordinierenden Arylgruppen dargestellt werden. Um die Polymerisationseigenschaften der Verbindungen zu untersuchen, wurde ein neuer Versuchsaufbau entworfen. Zur {\"U}berwachung der Polymerisationen wurde ein Programm entwickelt, was in der Lage war, verbrauchte Gasmenge und Temperatur im Reaktoraufzuzeichnen. Hier wurden die katalytischen Eigenschaften einer Serie von [2]Borametallocenophanen und des dargestellten Metallocens [(n5-C29H37)2ZrCl2] in der Ethen-Homopolymerisation untersucht. Diese Polymere wurden mittels DSC auf ihre thermischen Eigenschaften hin gepr{\"u}ft. Ausgew{\"a}hlte Polymere wurden in Zusammenarbeit mit der LyondellBasell Industries, Basell Polyolefine GmbH, Frankfurt mittels GPC auf ihr mittleres Molekulargewicht und dessen Verteilung hin untersucht. Alle Daten wurden mit denen von industriell verwendeten Katalysatoren und den von Kraft bekannten [1]Borametallocenophanen verglichen. In weiteren Untersuchungen wurde {\"u}berpr{\"u}ft, in wie weit die Polymerisationsbedingungen, wie beispielsweise das [Al]/[Zr]-Verh{\"a}ltnis, die Temperatur oder der Druck Auswirkungen auf die Eigenschaften des Polymers haben. Eine Reihe von Komplexen wurde {\"u}berdies in der Ethen/[1]Hexen-Copolymerisation untersucht. Die erhaltenen Copolymere wurden mittels DSC-, GPC-, IR- und NMR- Spektroskopie analysiert. Zusammenfassend l{\"a}sst sich feststellen, dass eine Reihe neuer Verbindungen dargestellt und charakterisiert werden konnte, wobei insbesondere der neuartige Ligand OctafluH (C29H38) eingesetzt wurde. Die dargestellten [2]Borametallocenophane sind aktive Katalysatoren in der Ziegler-Natta {\"a}hnlichen Olefinpolymerisation. Die dargestellten Polymere wurden mittels verschiedener Methoden untersucht. Es zeigte sich, dass [2]Borametallocenophane langkettige Polyolefine und Ethen/1-Hexen Copolymere liefern k{\"o}nnen.}, subject = {Anorganische Chemie}, language = {de} } @phdthesis{Zuern2015, author = {Z{\"u}rn, Michael}, title = {The Dual Nature of Utility - Categorical and Comparative Evaluations in Economic Decisions}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-120141}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Utility is perhaps the most central concept in modern economic theorizing. However, the behaviorist reduction to Revealed Preference not only removed the psychological content of utility but experimental investigations also exposed numerous anomalies in this theory. This program of research focused on the psychological processes by which utility judgments are generated. For this purpose, the standard assumption of a homogeneous concept is substituted by the Utilitarian Duality Hypothesis. In particular, judgments concerning categorical utility (uCat) infer an object's category based on its attributes which may subsequently allow the transfer of evaluative information like feelings or attitudes. In contrast, comparative utility (uCom) depends on the distance to a reference value on a specific dimension of comparison. Importantly, dimensions of comparison are manifold and context dependent. In a series of experiments, we show that the resulting Dual Utility Model is able to explain several known anomalies in a parsimonious fashion. Moreover, we identify central factors determining the relative weight assigned to both utility components. Finally, we discuss the implications of the Utilitarian Duality for both, the experimental practice in economics as well as the consequences for economic theorizing. In sum, we propose that the Dual Utility Model can serve as an integrative framework for both the rational model and its anomalies.}, subject = {Nutzen}, language = {en} } @phdthesis{Zuern2006, author = {Z{\"u}rn, Christina Anika}, title = {Charakterisierung des Mitochondrialen Tumorsuppressor-Gens 1 (MTUS1) anhand von In-vitro-Untersuchungen und Etablierung eines Knockout-Maus-Modells}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-18951}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Das k{\"u}rzlich publizierte MTUS1-Gen zeigt Eigenschaften eines Tumorsuppressor-Gens. So liegt die MTUS1-Expression in verschiedenen Tumorzelllinien vermindert vor und bei rekombinanter Expression in der schnell wachsenden Pankreaskarzinomzelllinie MiaPaCa-2 konnte die Proliferation signifikant reduziert werden. Dar{\"u}ber hinaus interagiert MTUS1 mit dem AT2-Rezeptor und scheint durch die Inhibierung des RTK-Signalwegs die Zellproliferation zu regulieren. Nach den Untersuchungen der MiaPaCa-2-Zelllinie konnte eine Mutation in der Exonsequenz und der vorhergesagten Promotorregion als Ursache der niedrigen MTUS1-Expression ausgeschlossen werden. Die Analyse des Promotorbereichs hinsichtlich des Methylierungsmusters der CpG- und CpNpG-Inseln brachte deutliche Methylierungsunterschiede in den CpNpG-Inseln der MiaPaCa-2-Zellen gegen{\"u}ber HUVEC-Zellen zu Tage. Die anschließende Untersuchung der vorhergesagten Promotorregion mit Hilfe eines Promotor-Assays brachte die Gewissheit, dass es sich bei der untersuchten Sequenz um einen Transkription regulierenden Genabschnitt handelt. Durch die Transfektion von HUVEC-Zellen mit MTUS1-siRNA konnten nachweislich Zellen mit einem funktionellen MTUS1-Knockout hergestellt werden. Diese Zellen zeigten mit der verminderten MTUS1-Expression ein signifikant erh{\"o}htes Wachstum. Die Ergebnisse der Zellversuche legen die Vermutung nahe, dass MTUS1 deshalb als Tumorsuppressor-Gen agieren kann, weil es die Zellproliferation reguliert und so der funktionelle MTUS1-Knockout mit einem erh{\"o}hten Zellwachstum einhergeht. Als Mechanismus der Geninaktivierung kommt die Hypomethylierung der vorhergesagten Promotorsequenz in Frage. Die Untersuchung der Colontumorgewebe und Normalgewebe von zehn Patienten mit Colonkarzinom zeigte eine deutliche Reduktion der MTUS1-Protein-Expression in 50\% der Tumorgewebe. Bei diesen Patienten konnte ebenfalls eine signifikant reduzierte mRNA-Expression nachgewiesen werden. Wie bereits bei den MiaPaCa-2-Zellen nachgewiesen, zeigte sich eine Hypomethylierung der CpNpG-Inseln in den Geweben mit geringer MTUS1-Expression. Diese ver{\"a}nderte Methylierung k{\"o}nnte die Erkl{\"a}rung f{\"u}r die verminderte Transkription des MTUS1-Gens sein. Mit dem MTUS1-Knockout-Maus-Modell wurde die Grundlage f{\"u}r das bessere Verst{\"a}ndnis der Funktion von MTUS1 in vivo geschaffen. Nach erfolgreicher Blastozysteninjektion und Zucht der homozygoten Knockout-M{\"a}use, konnte auf DNA-, mRNA- und Protein-Ebene die gegl{\"u}ckte Ausschaltung des MTUS1-Gens best{\"a}tigt werden. Bei der Langzeituntersuchung der Tiere zeigten sich vor allem Abweichungen im Blutbild, wonach die homozygoten und heterozygoten Tiere auffallend hohe Werte an Leukozyten und Lymphozyten aufwiesen. Durch die pathologische Untersuchung konnte eine extramedull{\"a}re H{\"a}matopoese und lymphatische Infiltrate in verschiedenen Organen nachgewiesen werden und gaben Hinweise auf eine Bluterkrankung. Nach diesen pathologischen Ergebnissen zeigten 23\% der homozygoten und 17\% der heterozygoten Tiere Symptome eines B-Zell-Lymphoms. Bei den Wildtyp-Tieren konnten keine pathologischen Auff{\"a}lligkeiten gezeigt werden. Fast ein Viertel der homozygoten M{\"a}use wiesen eine Herzhypertrophie auf, oft einhergehend mit einer chronischen Glomerulonephritis und einer Atelektase der Lunge. Eine denkbare Erkl{\"a}rung f{\"u}r die blutdruckunabh{\"a}ngige Entstehung der Herzhypertrophie w{\"a}re eine Beeinflussung von Wachstumsfaktoren, da bereits nachgewiesen wurde, dass eine durch MTUS1 vermittelte Inhibierung von Insulin-, bFGF- und EGF-gesteuerten Signalkaskaden eine Inaktivierung von ERK2 zur Folge hatte. Mit Hilfe einer X-Gal-F{\"a}rbung von verschiedenen Organen einer Wildtyp-, heterozygoten und homozygoten Maus konnten Erkenntnisse {\"u}ber die Genaktivit{\"a}t von MTUS1 in den verschiedenen Organen gewonnen werden. Zusammenfassend l{\"a}sst sich von einer hohen MTUS1-Expression in den meisten Epithelzellen und Endothelzellen sprechen, außerdem weisen die Kardiomyozyten im Herz und die Purkinjefasern im Gehirn eine hohe Expression auf. Bei der Untersuchung von homozygoten und Wildtyp-Bauchhautfibroblasten wurde schließlich eine geringere Zellgr{\"o}ße der homozygoten Fibroblasten festgestellt. Mit der X-Gal-F{\"a}rbung konnte nachgewiesen werden, dass das MTUS1-Protein vorwiegend in der N{\"a}he des Zellkerns lokalisiert ist. Eine der untersuchten homozygoten Fibroblastenlinien zeigte gegen{\"u}ber den anderen Fibroblasten eine deutlich erh{\"o}hte Proliferation. Das k{\"o}nnte ein Hinweis auf eine antiproliferative Wirkung von MTUS1 und eine Erkl{\"a}rung f{\"u}r die kleinere Zellgr{\"o}ße der homozygoten Fibroblasten sein. Als Zusammenfassung aller hier gezeigten Ergebnisse konnte die Hypothese untermauert werden, dass es sich bei MTUS1 um ein Tumorsuppressor-Gen handelt, das seine antiproliferativen Eigenschaften wahrscheinlich in Kooperation mit dem AT2-Rezeptor durch die Inhibierung des RTK-Signalwegs vermittelt.}, subject = {Tumorsuppressor-Gen}, language = {de} } @phdthesis{Zuern2009, author = {Z{\"u}rn, Alexander}, title = {Spezifische Markierungsverfahren von Rezeptoren mit kleinen Fluorophoren zur Analyse der Rezeptoraktivierung mittels FRET}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35961}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Es gibt viele Hinweise, dass G-Protein-gekoppelte Rezeptoren bei ihrer Aktivierung durch einen Agonisten ligandenselektive Konformationen eingehen. Ein tats{\"a}chlichen Beleg hierf{\"u}r konnte bisher in lebenden Zellen noch nicht erbracht werden. Zu diesem Zweck wurde in dieser Arbeit ein Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (FRET)-basierter Ansatz gew{\"a}hlt, um ligandenselektive Konformationen in der dritten intrazellul{\"a}ren Schleife des \&\#945;2a-adrenergen Rezeptors (\&\#945;2a-AR) in lebenden Zellen darzustellen. Dazu wurden Rezeptorsensoren erstellt, welche jeweils ein CFP am Ende des C-Terminus trugen und in der dritten intrazellul{\"a}ren Schleife an verschiedenen Stellen mit einem Tetracysteinmotiv versehen wurden. Drei Konstrukte wurden verglichen, die das Tetracysteinmotiv N-terminal in der N{\"a}he der Transmembrandom{\"a}ne V (I3-N), in der Mitte der dritten intrazellul{\"a}ren Schleife (I3-M) beziehungsweise C-terminal in der N{\"a}he der Transmembrandom{\"a}ne VI (I3-C) trugen. Die drei Rezeptorsensoren unterschieden sich hinsichtlich ihrer Ligandenbindung sowie ihrer G-Proteinaktivierung nicht vom Wildtyp \&\#945;2a-AR. Durch das Tetracysteinmotiv ist es m{\"o}glich, den Rezeptor spezifisch mit dem niedermolekularen Fluorophor FlAsH (fluorescein arsenical hairpin binder) zu markieren, welcher als Akzeptor f{\"u}r den Donor CFP in FRET-Experimenten dient. Die {\"A}nderung des FRET-Signals zwischen den beiden Fluorophoren, das durch den vollen Agonist Norepinephrin ausgel{\"o}st wurde, war bei allen drei Rezeptorsensoren vergleichbar. Der starke partielle Agonist Clonidin war ebenfalls in der Lage, in allen drei Konstrukten ein {\"a}hnliches FRET-Signal hervorzurufen. Dagegen zeigte der partielle Agonist Dopamin an dem Konstrukt I3-N ein signifikant schw{\"a}cheres Signal, als an I3-C. Die schwachen partiellen Agonisten Octopamin und Norphenephrin konnten an den Konstrukten I3-N und I3-M keine {\"A}nderung des FRET-Signals bewirken, wobei an I3-C eine deutliche Signal{\"a}nderung detektiert wurde. Dies legt nahe, dass die Transmembrandom{\"a}ne V bei der Aktivierung des Rezeptors eine kleinere Bewegung eingeht als die Transmembrandom{\"a}ne VI, und best{\"a}tigt damit ein auf R{\"o}ntgenstrukturanlysen basierendes Modell der Rezeptorbewegung. Außerdem wurden die Aktivierungskinetiken f{\"u}r die Agonisten Norepinephrin und Dopamin verglichen. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die durch Norepinephrin ausgel{\"o}ste Bewegung an allen beobachteten Punkten gleich schnell war. Im Gegensatz dazu aktivierte Dopamin I3-C und I3-M ca. 1,5-mal langsamer, als Norepinephrin. F{\"u}r das I3-N Konstrukt wurde sogar eine 3-mal langsamere Aktivierung gemessen. Diese Daten zeigen, dass unterschiedliche Agonisten in der dritten intrazellul{\"a}ren Schleife spezifische Konformationen ausl{\"o}sen k{\"o}nnen. Die Untersuchungen zur Rezeptorbewegung im ersten Teil dieser Arbeit wurde mit dem kleinen Fluorophor FlAsH in Kombination mit einer großen GFP-Variante durchgef{\"u}hrt. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde eine Methode entwickelt, bei der es m{\"o}glich ist Proteine spezifisch mit beiden kleinen Fluorophoren FlAsH und ReAsH in einer lebenden Zelle zu markieren. Hierf{\"u}r wurden zwei Tetracysteinmotive, CCPGCC und FLNCCPGCCMEP, gew{\"a}hlt, an die beide kleine Fluorophore kovalent binden. Durch Verdr{\"a}ngungsexperimente mit BAL konnte gezeigt werden, dass FlAsH f{\"u}r beide Motive eine dreifach h{\"o}here Affinit{\"a}t besitzt, als ReAsH. Dabei besitzt das FLNCCPGCCMEP-Motiv jedoch eine dreifach h{\"o}here Affinit{\"a}t zu dem jeweiligen Fluorophor besitzt als CCPGCC. Durch Ausnutzung dieser Affinit{\"a}tsunterschiede konnte ein Protokoll entwickelt werden, mit dem es m{\"o}glich ist, beide Motive in einer Zelle zu markieren. Dabei werden zun{\"a}chst beide Motive mit ReAsH markiert. Durch anschließendes Waschen mit einer geeigneten Konzentration von BAL wird das ReAsH ausschließlich von der CCPGCC-Sequenz verdr{\"a}ngt, wohingegen die FLNCCPGCCMEP-Sequenz mit ReAsH markiert bleibt. Die nun unbesetzte CCPGCC-Sequenz kann dann anschließend mit FlAsH markiert werden, ohne dabei die Bindung des ReAsH an die FLNCCPGCCMEP-Sequenz zu beeinflussen. Um die Funktionalit{\"a}t dieses Protokolls zu {\"u}berpr{\"u}fen, sollten zwei verschiedene Proteine mit unterschiedlicher subzellul{\"a}rer Lokalisation in einer lebenden Zelle spezifisch mit jeweils einem kleinen Fluorophor markiert werden. Hierzu wurden ein PTH-Rezeptor, in dem im C-Terminus die FLNCCPGCCMEP-Sequenz eingebracht wurde, mit ReAsH und ein \&\#946;-Arrestin-2, dem die CCPGCC-Sequenz eingebracht wurde, in Zellen co-exprimiert und gem{\"a}ß dem Protokoll mit FlAsH und ReAsH markiert. Beide Proteine konnten spezifisch markiert werden, wobei der mit ReAsH markierte PTH-Rezeptor eine deutliche Lokalisation in der Zellmembran zeigte. Durch sequentielle Exzitation konnte in der gleichen Zelle das zytosolisch lokalisierte, mit FlAsH markierte \&\#946;-Arrestin-2 detektiert werden. Wurden die so markierten Zellen mir 1 µM PTH stimuliert, wurde das FlAsH-markierte \&\#946;-Arrestin-2 an die Zellmembran rekrutiert. Somit konnte durch die Entwicklung dieses Protokolls eine duale spezifische Markierung von Proteinen mit zwei kleinen Fluorophoren zu innerhalb einer Zelle erreicht werden.}, subject = {Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer}, language = {de} } @phdthesis{Zuerl2019, author = {Z{\"u}rl, Julian Klaus}, title = {Die Rolle der Calcium-Calmodulinkinase II\(_δ\) bei der Desfluran-induzierten Kardioprotektion gegen den Isch{\"a}mie/Reperfusionsschaden}, doi = {10.25972/OPUS-18529}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185298}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {An{\"a}sthetika-induzierte Pr{\"a}konditionierung (APC) mit Desfluran vermittelt einen endogenen Schutzmechanismus gegen den Isch{\"a}mie/Reperfusionsschaden im Tiermodell mit m{\"a}nnlichen C57BL/6 M{\"a}usen. Die Calcium-Calmodulinkinase IIδ (CamKIIδ) spielt eine zentrale Rolle im intrazellul{\"a}ren Calciumhaushalt und beim Isch{\"a}mie/Reperfusionsschaden. Ein Ergebnis dieser Studie zeigt, dass eine Desfluran-vermittelte Reduktion der Herzinfarktgr{\"o}ße in Wildtyptieren, nicht aber in M{\"a}usen mit homozygotem genetischen Knock-Out (KO) der CaMKIIδ stattfindet. Weiterhin wird gezeigt, dass der CaMKIIδ KO die Expression von Phospholamban (PLB) und die Phosphorylierung von PLB an der Aminos{\"a}urestelle Serin 16 im Vergleich zum Wildtyp mehr als verdoppelt, ermittelt via Western-Immunoblotting. Dar{\"u}ber hinaus wird gezeigt, dass die Expression des β1 -Adrenorezeptors (AR) in Tieren mit homo- und heterozygotem CaMKIIδ KO im Vergleich zum Wildtyp signifikant erh{\"o}ht ist. APC mit Desfluran hebt diese erh{\"o}hte β1 -AR Konzentrationen im homozygoten, aber nicht im heterozygoten KO auf. Dies zeigt, dass sich die β1 -AR Expression entsprechend der CaMKIIδ Verf{\"u}gbarkeit adaptiert, dieser Effekt aber durch APC unterbunden werden kann.}, subject = {Myokardprotektion}, language = {de} } @phdthesis{Zuegner2002, author = {Z{\"u}gner, Sascha}, title = {Untersuchungen zum elastisch-plastischen Verhalten von Kristalloberfl{\"a}chen mittels Kraft-Eindringtiefen-Verfahren}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3447}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Untersuchungen zum elastisch-plastischen Verhalten von Kristalloberfl{\"a}chen mittels Kraft-Eindringtiefen-Verfahren Die 'registrierende H{\"a}rtepr{\"u}fung' nach dem Kraft-Eindringtiefen-Verfahren hat in den letzten Jahren mehr und mehr an Bedeutung gewonnen, um mechanische Materialparameter vor allem d{\"u}nner Filme und beschichteter Oberfl{\"a}chen im Nanometermaßstab zu messen. Das kontrollierte Eindringen einer Meßspitze in eine Oberfl{\"a}che mit definierter Kraft bei gleichzeitiger Registrierung der zur{\"u}ckgelegten Wegstrecke erm{\"o}glicht die Aufzeichnung sogenannter Kraft-Weg-Kurven. Deren Auswertung liefert quantitative Daten der mechanischen Materialeigenschaften wie H{\"a}rte (H), Elastizit{\"a}tsmodul (E), Bruchfestigkeit oder Kriechanteil. Im Laufe eines pharmazeutischen Herstellungsprozesses m{\"u}ssen fast alle eingesetzten Wirk- und Hilfsstoffe zerkleinert werden. Die dabei geforderten Feinheitsgrade lassen sich oft nur durch den Einsatz effizienter Maschinen, wie zum Beispiel der Luftstrahlm{\"u}hlen erreichen. Dieser energie- und kostenaufwendige Zerkleinerungsprozeß ist bis heute noch nicht vollst{\"a}ndig kontrollierbar. Das makroskopische Verhalten von partikul{\"a}ren Sch{\"u}ttg{\"u}tern, wie etwa deren Bruchfestigkeit, ben{\"o}tigte Bruchkraft oder -energie, wird weitgehend von den elastisch-plastischen Materialeigenschaften mitbestimmt. Demnach sollten H{\"a}rte und Elastizit{\"a}t einen entscheidenden Einfluß darauf haben, ob und in welchem Ausmaß ein Partikelkollektiv zerkleinert wird. Die Eindruckexperimente wurden an vier verschiedenen, handels{\"u}blichen, kristallinen Sch{\"u}ttg{\"u}tern durchgef{\"u}hrt (CaCO3, Natriumascorbat, NaCl, Saccharose). Dabei konnte gezeigt werden, daß sich die einzelnen Proben z.T. erheblich in ihren mechanischen Eigenschaften unterscheiden. Alle untersuchten Materialien sind durch ausgepr{\"a}gtes elastoplastisches Verhalten charakterisiert. W{\"a}hrend der elastische Anteil an der Gesamtverformung f{\"u}r Calcit, Natriumascorbat und Saccharose etwa 30\% betr{\"a}gt, zeigt Natriumchlorid nahezu vollst{\"a}ndig plastische Deformation. Die elastische R{\"u}ckfederung in der Entlastungsphase liegt f{\"u}r Kochsalz jeweils unter 10\%. Ebenso schwanken die gemessenen H{\"a}rtewerte der pharmazeutischen Sch{\"u}ttg{\"u}ter in einem Bereich von 0,4GPa und 3,0GPa. Dabei erweist sich das Calciumcarbonat als h{\"a}rtestes und sehr spr{\"o}des Material (H»3,0GPa und E»85GPa). Im Gegensatz dazu ist das Natriumchlorid sehr weich und leicht plastisch verformbar (H»0,5GPa und E»42GPa). Weiterhin kann der bei einer Vielzahl von kristallinen Materialien nachgewiesene 'indentation size effect', also die Abh{\"a}ngigkeit der H{\"a}rte von der Eindruckgr{\"o}ße, best{\"a}tigt werden. Bei geringen Eindringtiefen ist die H{\"a}rte signifikant erh{\"o}ht, wogegen sie mit zunehmender Indenttiefe auf konstante Werte absinkt. Die Energiezufuhr in Form einer {\"a}ußeren mechanischen Beanspruchung beeinflußt ebenfalls die H{\"a}rte. Art und Ausmaß der Beanspruchung spielen dabei die entscheidende Rolle. Partikel, welche in einer Luftstrahlm{\"u}hle zerkleinert wurden, zeigen im Vergleich zu unbeanspruchten Teilchen signifikant h{\"o}here Werte. Der Grund f{\"u}r diesen H{\"a}rtezuwachs liegt in der Kaltverfestigung des Materials. Die hohe Prallenergie und in deren Folge die Ver{\"a}nderung der partikul{\"a}ren Mikrostruktur f{\"u}hren vor allem bei kleinen, stark beanspruchten Partikeln zu einer gesteigerten H{\"a}rte. Die elastisch-plastischen Parameter sind eng mit der Kristallstruktur und der Orientierung der Atome im Kristallgitter verkn{\"u}pft. Jedoch kann eine Anisotropie bez{\"u}glich der mechanischen Kennwerte f{\"u}r die kristallinen Materialien nicht best{\"a}tigt werden. Eindruckexperimente unter wechselnden Rotationswinkeln ergaben keine statistisch unterscheidbaren Meßwerte.}, subject = {Nanostrukturiertes Material}, language = {de} } @phdthesis{Zuefle2022, author = {Z{\"u}fle, Marwin Otto}, title = {Proactive Critical Event Prediction based on Monitoring Data with Focus on Technical Systems}, doi = {10.25972/OPUS-25575}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-255757}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {The importance of proactive and timely prediction of critical events is steadily increasing, whether in the manufacturing industry or in private life. In the past, machines in the manufacturing industry were often maintained based on a regular schedule or threshold violations, which is no longer competitive as it causes unnecessary costs and downtime. In contrast, the predictions of critical events in everyday life are often much more concealed and hardly noticeable to the private individual, unless the critical event occurs. For instance, our electricity provider has to ensure that we, as end users, are always supplied with sufficient electricity, or our favorite streaming service has to guarantee that we can watch our favorite series without interruptions. For this purpose, they have to constantly analyze what the current situation is, how it will develop in the near future, and how they have to react in order to cope with future conditions without causing power outages or video stalling. In order to analyze the performance of a system, monitoring mechanisms are often integrated to observe characteristics that describe the workload and the state of the system and its environment. Reactive systems typically employ thresholds, utility functions, or models to determine the current state of the system. However, such reactive systems cannot proactively estimate future events, but only as they occur. In the case of critical events, reactive determination of the current system state is futile, whereas a proactive system could have predicted this event in advance and enabled timely countermeasures. To achieve proactivity, the system requires estimates of future system states. Given the gap between design time and runtime, it is typically not possible to use expert knowledge to a priori model all situations a system might encounter at runtime. Therefore, prediction methods must be integrated into the system. Depending on the available monitoring data and the complexity of the prediction task, either time series forecasting in combination with thresholding or more sophisticated machine and deep learning models have to be trained. Although numerous forecasting methods have been proposed in the literature, these methods have their advantages and disadvantages depending on the characteristics of the time series under consideration. Therefore, expert knowledge is required to decide which forecasting method to choose. However, since the time series observed at runtime cannot be known at design time, such expert knowledge cannot be implemented in the system. In addition to selecting an appropriate forecasting method, several time series preprocessing steps are required to achieve satisfactory forecasting accuracy. In the literature, this preprocessing is often done manually, which is not practical for autonomous computing systems, such as Self-Aware Computing Systems. Several approaches have also been presented in the literature for predicting critical events based on multivariate monitoring data using machine and deep learning. However, these approaches are typically highly domain-specific, such as financial failures, bearing failures, or product failures. Therefore, they require in-depth expert knowledge. For this reason, these approaches cannot be fully automated and are not transferable to other use cases. Thus, the literature lacks generalizable end-to-end workflows for modeling, detecting, and predicting failures that require only little expert knowledge. To overcome these shortcomings, this thesis presents a system model for meta-self-aware prediction of critical events based on the LRA-M loop of Self-Aware Computing Systems. Building upon this system model, this thesis provides six further contributions to critical event prediction. While the first two contributions address critical event prediction based on univariate data via time series forecasting, the three subsequent contributions address critical event prediction for multivariate monitoring data using machine and deep learning algorithms. Finally, the last contribution addresses the update procedure of the system model. Specifically, the seven main contributions of this thesis can be summarized as follows: First, we present a system model for meta self-aware prediction of critical events. To handle both univariate and multivariate monitoring data, it offers univariate time series forecasting for use cases where a single observed variable is representative of the state of the system, and machine learning algorithms combined with various preprocessing techniques for use cases where a large number of variables are observed to characterize the system's state. However, the two different modeling alternatives are not disjoint, as univariate time series forecasts can also be included to estimate future monitoring data as additional input to the machine learning models. Finally, a feedback loop is incorporated to monitor the achieved prediction quality and trigger model updates. We propose a novel hybrid time series forecasting method for univariate, seasonal time series, called Telescope. To this end, Telescope automatically preprocesses the time series, performs a kind of divide-and-conquer technique to split the time series into multiple components, and derives additional categorical information. It then forecasts the components and categorical information separately using a specific state-of-the-art method for each component. Finally, Telescope recombines the individual predictions. As Telescope performs both preprocessing and forecasting automatically, it represents a complete end-to-end approach to univariate seasonal time series forecasting. Experimental results show that Telescope achieves enhanced forecast accuracy, more reliable forecasts, and a substantial speedup. Furthermore, we apply Telescope to the scenario of predicting critical events for virtual machine auto-scaling. Here, results show that Telescope considerably reduces the average response time and significantly reduces the number of service level objective violations. For the automatic selection of a suitable forecasting method, we introduce two frameworks for recommending forecasting methods. The first framework extracts various time series characteristics to learn the relationship between them and forecast accuracy. In contrast, the other framework divides the historical observations into internal training and validation parts to estimate the most appropriate forecasting method. Moreover, this framework also includes time series preprocessing steps. Comparisons between the proposed forecasting method recommendation frameworks and the individual state-of-the-art forecasting methods and the state-of-the-art forecasting method recommendation approach show that the proposed frameworks considerably improve the forecast accuracy. With regard to multivariate monitoring data, we first present an end-to-end workflow to detect critical events in technical systems in the form of anomalous machine states. The end-to-end design includes raw data processing, phase segmentation, data resampling, feature extraction, and machine tool anomaly detection. In addition, the workflow does not rely on profound domain knowledge or specific monitoring variables, but merely assumes standard machine monitoring data. We evaluate the end-to-end workflow using data from a real CNC machine. The results indicate that conventional frequency analysis does not detect the critical machine conditions well, while our workflow detects the critical events very well with an F1-score of almost 91\%. To predict critical events rather than merely detecting them, we compare different modeling alternatives for critical event prediction in the use case of time-to-failure prediction of hard disk drives. Given that failure records are typically significantly less frequent than instances representing the normal state, we employ different oversampling strategies. Next, we compare the prediction quality of binary class modeling with downscaled multi-class modeling. Furthermore, we integrate univariate time series forecasting into the feature generation process to estimate future monitoring data. Finally, we model the time-to-failure using not only classification models but also regression models. The results suggest that multi-class modeling provides the overall best prediction quality with respect to practical requirements. In addition, we prove that forecasting the features of the prediction model significantly improves the critical event prediction quality. We propose an end-to-end workflow for predicting critical events of industrial machines. Again, this approach does not rely on expert knowledge except for the definition of monitoring data, and therefore represents a generalizable workflow for predicting critical events of industrial machines. The workflow includes feature extraction, feature handling, target class mapping, and model learning with integrated hyperparameter tuning via a grid-search technique. Drawing on the result of the previous contribution, the workflow models the time-to-failure prediction in terms of multiple classes, where we compare different labeling strategies for multi-class classification. The evaluation using real-world production data of an industrial press demonstrates that the workflow is capable of predicting six different time-to-failure windows with a macro F1-score of 90\%. When scaling the time-to-failure classes down to a binary prediction of critical events, the F1-score increases to above 98\%. Finally, we present four update triggers to assess when critical event prediction models should be re-trained during on-line application. Such re-training is required, for instance, due to concept drift. The update triggers introduced in this thesis take into account the elapsed time since the last update, the prediction quality achieved on the current test data, and the prediction quality achieved on the preceding test data. We compare the different update strategies with each other and with the static baseline model. The results demonstrate the necessity of model updates during on-line application and suggest that the update triggers that consider both the prediction quality of the current and preceding test data achieve the best trade-off between prediction quality and number of updates required. We are convinced that the contributions of this thesis constitute significant impulses for the academic research community as well as for practitioners. First of all, to the best of our knowledge, we are the first to propose a fully automated, end-to-end, hybrid, component-based forecasting method for seasonal time series that also includes time series preprocessing. Due to the combination of reliably high forecast accuracy and reliably low time-to-result, it offers many new opportunities in applications requiring accurate forecasts within a fixed time period in order to take timely countermeasures. In addition, the promising results of the forecasting method recommendation systems provide new opportunities to enhance forecasting performance for all types of time series, not just seasonal ones. Furthermore, we are the first to expose the deficiencies of the prior state-of-the-art forecasting method recommendation system. Concerning the contributions to critical event prediction based on multivariate monitoring data, we have already collaborated closely with industrial partners, which supports the practical relevance of the contributions of this thesis. The automated end-to-end design of the proposed workflows that do not demand profound domain or expert knowledge represents a milestone in bridging the gap between academic theory and industrial application. Finally, the workflow for predicting critical events in industrial machines is currently being operationalized in a real production system, underscoring the practical impact of this thesis.}, subject = {Prognose}, language = {en} } @phdthesis{Zuechner2003, author = {Z{\"u}chner, Mark}, title = {Auswirkungen einer moderaten Hypothermie auf das neurologische Outcome, das histologische und kernspintomographische Sch{\"a}digungsausmaß nach Induktion einer epiduralen fokalen Raumforderung im Tiermodell}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9034}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {In dieser experimentellen Studie wurde der Einfluss einer moderaten Hypothermie nach Induktion einer epiduralen, extraaxialen Raumforderung auf das neurologische Outcome, auf histopathologische Ver{\"a}nderungen und mittels bildgebender Methoden untersucht. Der Hauptaugenmerk wurde dabei eindeutig auf die neurologischen Verlaufsuntersuchungen mit Hilfe einer neuropsychologischen Testbatterie gelegt.Damit konnte in etwa die Hauptphase der klinischen Rekonvaleszens nach Trauma abgedeckt werden.Zudem hatten die meisten experimentellen Arbeiten bereits nach wesentlich k{\"u}rzeren Zeitr{\"a}umen ihre Nachuntersuchungen abgeschlossen.Die Gesamtmortalit{\"a}t betrug bei den normotherm behandelten Tieren 55\% und bei den hypotherm behandelten Tieren 45\%. Der Unterschied betrug damit nur 10\% und war nicht signifikant. Betrachtet man aber die Mortalit{\"a}tsraten differenzierter, so zeigt sich bez{\"u}glich der rein sch{\"a}digungsbedingten Mortalit{\"a}t als Folge von schweren neurologischen Defiziten wie Hemiparese, Inaktivit{\"a}t und damit verbundenen dramatischen Gewichtsverlust eine Mortalit{\"a}t von 5\% f{\"u}r die Hypothermiegruppe und 30\% in der Normothermiegruppe. Dies findet seine Best{\"a}tigung auch in anderen experimentellen Untersuchungen. F{\"u}r die Anwendung von Hypothermie bei Sch{\"a}del - Hirn -Traumen und zerebralen Isch{\"a}mien in klinischen Studien ist die Datenlage bisher noch widerspr{\"u}chlich. Die bisher gr{\"o}ßte Multicenterstudie in den USA von 1994 -1998 musste bei 392 Patienten mit SHT abgebrochen werden, nachdem kein therapeutischer Effekt unter Hypothermie festzustellen war (Clifton et al., 2001¹). N{\"a}here Analysen zeigten jedoch eine Verbesserung des Outcomes bei Patienten unter 45 Jahren welche bei Aufnahme bereits hypothermen Bedingungen ausgesetzt waren. Damit stellt sich nat{\"u}rlich die Frage nach dem optimalen Zeitfenster f{\"u}r den Beginn einer hypothermen Behandlung. Als therapeutische Konsequenz erscheint damit unter Umst{\"a}nden ein sofortiger Beginn der Hypothermiebehandlung mit Eintreffen des Notarztes als wirkungsvoller. Zus{\"a}tzlich konnten wiederum neueste Untersuchungen bei Patienten mit zerebraler Isch{\"a}mie nach Herz- und Kreislaufstillstand einen protektiven Effekt einer moderater Hypothermie auf das neurologische Outcome aufzeigen (Bernard et al., 2002; Holzer et al., 2002).In unserer Studie sollte aber auf keinen Fall der nur geringe Unterschied in der Gesamtmortalit{\"a}t mit 55 \% in der normothermen und 45 \% in der hypothermen Gruppe vernachl{\"a}ssigt werden. Die Ann{\"a}herung der Gesamtmortalit{\"a}t war hierbei auf eine deutlich erh{\"o}hte Rate systemischer oder lokaler Infektionen unter den hypothermen Tieren zur{\"u}ckzuf{\"u}hren.In klinischen Studien mehren sich allerdings die Hinweise auf eine durch Hypothermie bedingte Immunsuppression und damit verbundenen erh{\"o}hten Infektionsneigung. So konnten erh{\"o}hte Pneumonieraten (Schwab et al., 1998; 2001 ; Shiozaki et al., 2001) aber auch ein vermehrtes Auftreten von Meningitiden (Shiozaki et al.,2001) beobachtet werden. Shiozaki konnte zudem signifikant erh{\"o}hte Raten von Leuko- und Thrombozytopenien sowie Elektrolytentgleisungen im hypothermen Kollektiv finden (Shiozaki et al., 2001). Schwab fand in einer eigens zur {\"U}berpr{\"u}fung der Nebenwirkungen von Hypothermie bei Patienten mit zerebraler Isch{\"a}mie aufgelegten Studie erh{\"o}hte Raten an Pneumonien (48\%), Thrombozytopenien (70\%) und Bradykardien (62\%) (Schwab et al.,2001). Prospektive Studien von Patienten mit kolorektalen Eingriffen wiesen ebenso unter milder Hypothermie signifikant vermehrt Wundheilungsst{\"o}rungen (Kurz et al., 1996) und eine geringere Lymphozytenaktivit{\"a}t auf (Beilin et al., 1998). Angewandt auf unsere Studie zeigte sich ebenfalls eine erh{\"o}hte Rate von Wundheilungsst{\"o}rungen unter Hypothermie, ohne dabeijedoch zu einer Beeinflussung der Ergebnisse in den neuropsychologischen Testreihen zu f{\"u}hren.Abschließend kann festgehalten werden, dass in dieser Studie die Induktion einer moderaten Hypothermie nach epiduraler, extraaxialer Raumforderung, zu einer Verbesserung neurologischer Defizite und damit zu einer Besserung der Lebensqualit{\"a}t jener Versuchstiere f{\"u}hrte, die den Beobachtungszeitraum {\"u}berlebten. Eine Verringerung der Gesamtmortalit{\"a}t konnte nicht erreicht werden.}, language = {de} } @phdthesis{Zoelch2019, author = {Z{\"o}lch, Michael Ludwig}, title = {Effekt der Interleukin-1 Rezeptor-assoziierten Kinase 2 (IRAK2)-Mutation N333D auf den Signalweg von TLR4}, doi = {10.25972/OPUS-18067}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-180678}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {IRAK2 besitzt eine Schl{\"u}sselrolle im Signalweg des TLR4. Fehlregulationen dieses Signalwegs f{\"u}hren zu fehlgeleiteten Immunreaktionen, die auch die Entstehung und Progression von Krebserkrankungen f{\"o}rdern. Bevor IRAK2 als therapeutisches Ziel in Frage kommen kann, muss erst noch weitere Klarheit {\"u}ber die grunds{\"a}tzliche Funktionsweise dieses Proteins bestehen. So ist f{\"u}r IRAK2 aufgrund der Substitution einer Aminos{\"a}ure in der Kinase-Dom{\"a}ne im Vergleich zu IRAK1 noch nicht abschließend gekl{\"a}rt, ob es sich um eine aktive Kinase oder eine Pseudokinase handelt und ob diese Ver{\"a}nderung eine Erh{\"o}hung oder eine Erniedrigung der Funktion im TLR4-Signalweg nach sich zieht. Um diese Fragen anzugehen, wurde in dieser Arbeit Asparagin im vermeintlich aktiven Zentrum (Aminos{\"a}ure 333) wieder zur Asparagins{\"a}ure [N333D] revertiert und damit versucht die Phosphorylierungsaktivit{\"a}t zu steigern bzw. vergleichbar zu IRAK1 wiederherzustellen. Das Einbringen der Mutation in IRAK2 erfolgte mittels ortsspezifischer Mutagenese. Mit dieser und anderen Mutanten und mit wildtypischem IRAK2 wurden durch die CRISPR/Cas9-Methode generierte IRAK2-defiziente 264.7 Makrophagen rekonstituiert und damit ein System etabliert, mit dem der Einfluss der Mutation auf den Signalweg des TLR4 nach Stimulation mit LPS quantitativ analysiert werden konnte. Sowohl die indirekte NF-κB-Messung {\"u}ber CD40-Expression als auch die direkte NF-κB-Messung {\"u}ber die NF-κB-getriebene Expression eines Reportergens (cyan fluorescent protein) ergab, dass IRAK2[N333D] die LPS-abh{\"a}ngige NF-κB-Aktivierung {\"u}ber den TLR4 Signalweg schlechter erm{\"o}glicht als IRAK2. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die in der Entwicklungsgeschichte aufgetretene Ver{\"a}nderung des aktiven Zentrums von IRAK2 im Vergleich zu IRAK1 zu einer besseren Aktivierung der MyD88-abh{\"a}ngigen NF-κB-Aktivit{\"a}t f{\"u}hrte und somit eine erh{\"o}hte und l{\"a}nger anhaltende Signalleitung erm{\"o}glichte. Diese Erkenntnis kann als weiterer Schritt hin zu einem besseren Verst{\"a}ndnis der Funktion des IRAK2-Proteins und zu einer m{\"o}glichen zuk{\"u}nftigen Verwendung von IRAK2 als Ziel therapeutischer Behandlungen gesehen werden.}, subject = {Toll-like-Rezeptoren}, language = {de} } @phdthesis{Zwick2022, author = {Zwick, Leonie}, title = {Die Wirksamkeit von Cisplatin und 5-Fluoruracil im Oralen Plattenepithelkarzinom in Abh{\"a}ngigkeit von MAGE-Tumorantigen-Expression mit besonderem Fokus auf MAGE-A11}, doi = {10.25972/OPUS-25495}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-254956}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {In der vorliegenden experimentellen Arbeit wurde in in-vitro-Modellen der Zusammenhang zwischen Expression der Tumorantigene MAGE-A (melanoma-associated antigenes) und der Wirksamkeit von Chemotherapeutika untersucht. Die MAGE-Antigene MAGE-A1 bis MAGE-A12 (ohne A7) kommen in diversen malignen Tumoren vor; neben Melanomen auch in Tumoren der Lunge, Brust, Prostata, Ovarien, Harnblase, des Gastrointestinal-Trakts und des Kopf-Hals-Bereichs. Bereits vielfach wurden Zusammenh{\"a}nge zwischen MAGE-A-Tumorantigen-Expression und einer erh{\"o}hten Tumorinvasivit{\"a}t, Zellproliferation, Metastasierungsrate und k{\"u}rzerem {\"U}berleben hergestellt. In dieser Arbeit gelang nun der erstmalige Nachweis, dass MAGE-A-Tumorantigene die chemotherapeutische Wirksamkeit beeinflussen. Zun{\"a}chst gelang der Nachweis, dass die Expression von MAGE-A11 mit geringer Cisplatin-Wirksamkeit korreliert. Eine im Anschluss generierte MAGE-A11 {\"u}berexprimierende Zelllinie zeigte ein durchschnittlich um 9 \% schlechteres Ansprechen auf Cisplatin als die Kontrollzelllinie.}, subject = {Cisplatin}, language = {de} } @phdthesis{Zwettler2021, author = {Zwettler, Fabian Ulrich}, title = {Expansionsmikroskopie kombiniert mit hochaufl{\"o}sender Fluoreszenzmikroskopie}, doi = {10.25972/OPUS-21236}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-212362}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {Fluorescence microscopy is a form of light microscopy that has developed during the 20th century and is nowadays a standard tool in Molecular and Cell biology for studying the structure and function of biological molecules. High-resolution fluorescence microscopy techniques, such as dSTORM (direct Stochastic Optical Reconstruction Microscopy) allow the visualization of cellular structures at the nanometre scale (10-9 m). This has already made it possible to decipher the composition and function of various biopolymers, such as proteins, lipids and nucleic acids, up to the three-dimensional (3D) structure of entire organelles. In practice, however, it has been shown that these imaging methods and their further developments still face great challenges in order to achieve an effective resolution below ∼ 10 nm. This is mainly due to the nature of labelling biomolecules. For the detection of molecular structures, immunostaining is often performed as a standard method. Antibodies to which fluorescent molecules are coupled, recognize and bind specifcally and with high affnity to the molecular section of the target structure, also called epitope or antigen. The fluorescent molecules serve as reporter molecules which are imaged with the use of a fluorescence microscope. However, the size of these labels with a length of about 10-15 nm in the case of immunoglobulin G (IgG) antibodies, cause a detection of the fluorescent molecules shifted to the real position of the studied antigen. In dense regions where epitopes are located close to each other, steric hindrance between antibodies can also occur and leads to an insuffcient label density. Together with the shifted detection of fluorescent molecules, these factors can limit the achievable resolution of a microscopy technique. Expansion microscopy (ExM) is a recently developed technique that achieves a resolution improvement by physical expansion of an investigated object. Therefore, biological samples such as cultured cells, tissue sections, whole organs or isolated organelles are chemically anchored into a swellable polymer. By absorbing water, this so-called superabsorber increases its own volume and pulls the covalently bound biomolecules isotropically apart. Routinely, this method achieves a magnifcation of the sample by about four times its volume. But protocol variants have already been developed that result in higher expansion factors of up to 50-fold. Since the ExM technique includes in the frst instance only the sample treatment for anchoring and magnifcation of the sample, it can be combined with various standard methods of fluorescence microscopy. In theory, the resolution of the used imaging technique improves linearly with the expansion factor of the ExM treated sample. However, an insuffcient label density and the size of the antibodies can here again impair the effective achievable resolution. The combination of ExM with high-resolution fluorescence microscopy methods represents a promising strategy to increase the resolution of light microscopy. In this thesis, I will present several ExM variants I developed which show the combination of ExM with confocal microscopy, SIM (Structured Illumination Microscopy), STED (STimulated Emission Depletion) and dSTORM. I optimized existing ExM protocols and developed different expansion strategies, which allow the combination with the respective imaging technique. Thereby, I gained new structural insights of isolated centrioles from the green algae Chlamydomonas reinhardtii by combining ExM with STED and confocal microscopy. In another project, I combined 3D-SIM imaging with ExM and investigated the molecular structure of the so-called synaptonemal complex. This structure is formed during meiosis in eukaryotic cells and contributes to the exchange of genetic material between homologous chromosomes. Especially in combination with dSTORM, the ExM method showed its high potential to overcome the limitations of modern fluorescence microscopy techniques. In this project, I expanded microtubules in mammalian cells, a polymer of the cytoskeleton as well as isolated centrioles from C. reinhardtii. By labelling after expansion of the samples, I was able to signifcantly reduce the linkage error of the label and achieve an improved label density. In future, these advantages together with the single molecule sensitivity and high resolution obtained by the dSTORM method could pave the way for achieving molecular resolution in fluorescence microscopy}, subject = {Fluoreszenzmikroskopie}, language = {en} } @phdthesis{Zvada2006, author = {Zvada, Susanne}, title = {Die operative Behandlung des Rezidivklumpfußes und residueller Deformit{\"a}ten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20897}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Zusammenfassung Einleitung: Der idiopathische Klumpfuß ist die h{\"a}ufigste angeborene Fehlbildung der Extremit{\"a}ten. Bei ca. 25\% der Patienten tritt nach initialer operativer Korrektur ein Klumpfußrezidiv auf. In der vorliegenden Arbeit werden anhand einer retrospektiven klinischen Studie die Ergebnisse der operativen Korrektur residueller Deformit{\"a}ten an diesem Krankengut dargestellt. Patienten und Methoden: Es wurden 43 Patienten mit 57 Rezidivklumpf{\"u}ßen, die in der Zeit von 1986-2001 in der orthop{\"a}dischen Klinik, K{\"o}nig-Ludwig-Haus, operativ behandelt wurden, nach einem standardisierten Protokoll klinisch und radiologisch nachuntersucht. Die operative Behandlung erfolgte nach einem standardisierten Schema unter Ber{\"u}cksichtigung der individuellen Deformit{\"a}t der Patienten. Das Durchschnittsalter der Patienten mit einer residuellen Deformit{\"a}t betrug bei der Rezidivoperation 5,1 Jahre, bei der Nachuntersuchung 12,05 Jahre. Die durchschnittliche Nachuntersuchungszeit betrug 6,6 Jahre. Die konservative Vorbehandlung erfolgte bei den in dieser Arbeit evaluierten Patienten nicht einheitlich. Die Patienten wurden prim{\"a}r und bei der Revision nach unterschiedlichen Methoden operiert. Auch die Anzahl der Operationen vor der Revision variierte, wobei 87,7\% der F{\"u}ße nur einmal voroperiert waren. Die klinischen und radiologischen Ergebnisse wurden anhand verschiedener Bewertungssysteme (Simons, Mc Kay, Lehman und W{\"u}rzburger Schema) ausgewertet und in Bezug auf das gesamte nachuntersuchte Patientenkollektiv und einer als Rezidivoperation durchgef{\"u}hrten peritalaren Arthrolyse dargestellt. Ergebnisse: Klinische Ergebnisse: Im Gesamtkollektiv der Rezidivklumpf{\"u}ße wurde nach der Auswertung des klinischen Anamnesebogens durchschnittlich ein gutes Ergebnis erzielt. Im Vergleich der beiden Gruppen (Gruppe 1: Patienten mit einer peritalaren Arthrolyse als Rezidivoperation; Gruppe 2: Patienten, die keine peritalare Arthrolyse als Rezidivoperation hatten) zeigte sich sowohl bei den subjektiven als auch bei den objektiven Parametern der Trend zu einem besseren Ergebnis in der Gruppe 1, ein statistisch signifikanter Unterschied in den beiden Gruppen konnte nicht festgestellt werden. Bewertungsschemata: Die 57 nachuntersuchten Rezidivklumpf{\"u}ße erreichten nach der Auswertung nach Lehman und nach Mc Kay ein zufrieden stellendes Ergebnis, im Gegensatz dazu fiel das Gesamtergebnis nach Simons' Bewertungsschema bei 71,7\% der nachuntersuchten Patienten nicht zufrieden stellend aus. Im Gruppenvergleich zeigt sich bei den Ergebnissen nach Simons und nach Mc Kay der Trend dahingehend, dass die Patienten (F{\"u}ße) der Gruppe 1 besser abschnitten als die Patienten (F{\"u}ße) der Gruppe 2. Radiologische Ergebnisse: Nach der Auswertung aller radiologischen Ergebnisse, war nach dem Rezidiveingriff im Durchschnitt keine statistisch signifikante Verbesserung der gemessenen Winkelwerte festzustellen. Schlussfolgerung: In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass es kein Operationsverfahren gibt, welches im Vergleich zu anderen Verfahren zu einem statistisch signifikant besseren Ergebnis f{\"u}hrt. Jeder Patient - jeder Fuß - muss individuell betrachtet werden. Eine sorgf{\"a}ltige klinische Untersuchung eines erfahrenen Operateurs und die Auswertung standardisierter R{\"o}ntgenbilder im a.-p. und seitlichen Strahlengang sind außerdem f{\"u}r die Entscheidung {\"u}ber die weitere operative Therapie und f{\"u}r das Erreichen eines funktionell guten Ergebnisses von großer Wichtigkeit. Die beste Behandlung eines Rezidiv- bzw. Residualklumpfußes ist jedoch die Prophylaxe durch eine ad{\"a}quate Prim{\"a}rbehandlung und Nachsorge.}, language = {de} }