@phdthesis{Jonas2023,
  author    = {Jonas, Wenzel Till},
  title     = {Komparative Analyse des Einflusses zielgerichteter Therapeutika auf den immunologischen Ph{\"a}notyp im BRAF-V600-mutierten Melanom},
  doi       = {10.25972/OPUS-32323},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-323239},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Die Einf{\"u}hrung von zielgerichteter Therapie und Immuntherapie hat die Behandlungsm{\"o}glichkeiten des Melanoms revolutioniert. Jedoch profitieren viele Patienten nicht langfristig von diesen Therapien. Derzeit werden klinische Studien durchgef{\"u}hrt, die zielgerichtete Therapie und Immuntherapie miteinander kombinieren. In dieser Arbeit wurden in vitro Untersuchungen an den drei BRAF-V600E-mutieren Melanomzelllinien UACC 257, Malme 3M und Sk-Mel 5 unter kombinierter MAPK-Inhibitortherapie durchgef{\"u}hrt. Es wurden die aus der klinischen Routine bekannten Kombinationen aus BRAF- und MEK-Inhibitor - Vemurafenib und Cobimetinib, Dabrafenib und Trametinib sowie Encorafenib und Binimetinib - verwendet. Es wurde untersucht, ob obige zielgerichtete Therapeutika einen Effekt auf immunologische Marker im Melanom haben und ob sich eine der Kombinationen in ihrer Wirkung signifikant von den {\"u}brigen unterscheidet. Mittels MTS-Assay und Zellzyklusanalysen konnte eine konzentrationsabh{\"a}ngige Wirkung der Inhibitoren gezeigt und in ihrer Wirkung vergleichbare Inhibitorkonzentrationen eingestellt werden. Unter kombinierter MAPK-Inhibitortherapie zeigte sich ein begrenzter Effekt auf die theoretische Immunogenit{\"a}t des Melanoms. So konnte eine erh{\"o}hte MHC-I-Expression (+14 \%) und eine verminderte PD-L1-Expression (-24 \%) gezeigt werden. Die gew{\"a}hlten Dosen an Inhibitoren induzierten keinen ER-Stress. Ebenso konnte keine Ekto-Calreticulin-Expression auf lebenden Zellen nachgewiesen werden. Zwischen den drei Inhibitorkombinationen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede. Die in dieser Arbeit gezeigten begrenzten immunologischen Effekte unter kombinierter MAPK-Inhibitortherapie legen nahe, dass eine Kombination mit Immuntherapie in Teilen synergistisch wirken k{\"o}nnte. Hier sind die Ergebnisse weiterer Studien abzuwarten, die zielgerichtete und Immuntherapie miteinander kombinieren, um ein tiefgreifenderes Verst{\"a}ndnis bzgl. etwaiger Synergien zu generieren. Da zwischen den Inhibitorkombinationen keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Immunogenit{\"a}t des Melanoms gefunden wurden, ist anzunehmen, dass sie sich grunds{\"a}tzlich alle gleichermaßen f{\"u}r eine Kombination mit einer Immuntherapie eignen. Die gezeigte MHC-I-Erh{\"o}hung trat bereits bei geringen Inhibitorkonzentrationen auf. M{\"o}glicherweise gen{\"u}gt bei einer Kombination mit Immuntherapie bereits eine niedrige Dosis der zielgerichteten Therapie, um die Immuntherapie zu boostern. Um die Frage nach einer m{\"o}glichen Kombinationstherapie fortw{\"a}hrend zu analysieren, sollten zus{\"a}tzliche Aspekte der Immunogenit{\"a}t unter kombinierter MAPK-Inhibitortherapie untersucht und die Inhibitortitration zum Vergleich der zielgerichteten Therapeutika weiter pr{\"a}zisiert werden.},
  subject      = {Melanom},
  language  = {de}
}