@phdthesis{Schlegel2006,
  author    = {Schlegel, Nicolas},
  title     = {Reaktive Ver{\"a}nderungen von R{\"u}ckenmark und Nervenwurzeln nach dorsaler Rhizotomie sowie Ausriss und Replantation der Vorderwurzel im Segment C7 mit Applikation neurotropher Faktoren CNTF und BDNF},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-25325},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Als Therapieversuch bei Plexusl{\"a}sionen wird die Replantation ausgerissener Vorderwurzelfasern durchgef{\"u}hrt. Voraussetzung f{\"u}r die erfolgreiche Regeneration von Motoneuronaxonen sind 1. {\"U}berleben einer ausreichenden Anzahl von Motoneuronen 2. erfolgreiche Wiederherstellung der Kontuit{\"a}t ausgerissener Axone mit dem R{\"u}ckenmark und 3. funktionelle Hochwertigkeit regenerierter Axone. Neurotrophe Faktoren k{\"o}nnen {\"U}berleben und Regenerationsf{\"a}higkeit von Motoneuronen f{\"o}rdern. Gegenstand der vorliegenden Arbeit war die Analyse des Einflusses von CNTF und BDNF auf die Regeneration von Motoneuronaxonen nach Ausriss und Replantation im Segment C7 nach einer {\"U}berlebenszeit von 3 Wochen bzw. 6 Monaten. Vervollst{\"a}ndigt wurden diese Untersuchungen durch detaillierte morphologische Analysen von Spinalganglien, durchtrennter Hinterwurzel und verletztem Hinterhorn. In verschiedenen Gruppen von adulten Kaninchen wurden CNTF, BDNF, oder beide Faktoren auf die ventrolaterale Replantationsstelle appliziert, Kontrollen wurden ohne Faktor belassen (n>5). Die {\"U}berlebenszeit der Versuchstiere lag bei 3 Wochen (n=3 Kontrollen) und 6 Monaten (n=27). Aus dem perfundiertem Gewebe wurden Semid{\"u}nnschnitte durch Vorderwurzel/Spinalganglien und Kryostatserienschnitte durch das Segment C7 angefertigt. DiI-Fluoreszenztracing, Markscheidenf{\"a}rbung, eine modifizierte Kl{\"u}ver-Barrera-F{\"a}rbung der Kryostatschnitte sowie eine Touloidinblauf{\"a}rbung der Semid{\"u}nnschnitte erm{\"o}glichte die morphologische und morphometrische Analyse des Gewebes. Die Anzahl der {\"u}berlebenden Motoneurone lag nach sechs Monaten bei allen Versuchsgruppen bei etwa 30\%. Fluoreszenz-Tracing und Markscheidenf{\"a}rbungen von Serienschnitten zeigten, dass Axone sowohl {\"u}ber die urspr{\"u}nglichen ventralen Austrittstellen als auch {\"u}ber die ventrolaterale Replantationsstelle das R{\"u}ckenmark verließen und im Bereich des Spinalganglions eine kompakte Vorderwurzel bildeten. Ventral austretende Axone zeigten signifikant gr{\"o}ßere Durchmesser als lateral austretende. Ausmaß und Art der Regeneration waren interindividuell unterschiedlich, die besten Ergebnisse zeigte die Replantation nah am urspr{\"u}nglichen Austrittsort der Vorderwurzel. Unterschiede zwischen den Gruppen waren nicht deutlich. In Semid{\"u}nnschnitten durch die regenerierte Vorderwurzel fanden sich nach drei Wochen kaum intakte, myelinisierte Axone, nach sechs Monaten war die Zahl der Axone auf etwa 45\% der Zahl der gesunden Seite angestiegen. Regenerierte Axone waren d{\"u}nn, typische Motoneuronaxone stellten nur einen kleinen Teil der regenerierten Axone. Gruppenunterschiede fanden sich im Axon-Myelinverh{\"a}ltnis, das bei Kontrollen der replantierten Seiten signifikant erniedrigt war. Diese Erniedrigung war noch vorhanden, jedoch nicht mehr signifikant bei Tieren, die mit CNTF- und BDNF-behandelt wurden. Die replantierten Vorderwurzeln der CNTF+BDNF-Gruppe zeigte {\"u}berwiegend eine signifikant bessere Myelinisierung als die replantierten Kontrollen. An der fr{\"u}heren Hinterwurzeleintrittszone am R{\"u}ckenmark wurden in Tieren mit geringem Verletzungsausmaß kleine ZNS-Gewebsprotrusionen beobachtet, in denen sich myelinisierte Axone befanden. Diese Axone zeigten eine Wachstumsrichtung in die Peripherie, was auf eine Sprossung der sensorischen R{\"u}ckenmarksneurone schließen l{\"a}sst. Innerhalb des Spinalganglions waren Neuron- und Axondichte auf den verletzten Seiten nicht wesentlich ver{\"a}ndert. Eine leichte Abnahme des relativen Anteils großer Neurone und Axone wurde in den verletzten Seiten der Kontrollgruppe beobachtet. F{\"u}r Axone war diese Abnahme statistisch signifikant. Im Gegensatz dazu war dies in Tieren, die mit neurotrophen Faktoren behandelt wurden, nicht zu beobachten. Bei allen Tieren zeigte sich ein betr{\"a}chtliches Auswachsen von Hinterwurzelaxonen aus dem Spinalganglion. Diese Axone fanden keine spontane Verbindung mit dem proximalen Rest der Wurzel, sondern waren durch Bindegewebe eingeh{\"u}llt. Bei etwa der H{\"a}lfte der Tiere zeigte sich, dass einer Untergruppe dieser Axone in Richtung des Narbengewebes der replantierten Vorderwurzel gewachsen war und {\"u}ber Defekte in der Bindegewebsh{\"u}lle teilweise sogar in die Vorderwurzel einwuchsen. Ein m{\"o}glicher Einfluss der applizierten neurotrophen Faktoren auf das quantitative Regenerationsergebnis scheint also in diesem Modell gering zu sein. Auf eine qualitative Verbesserung deutet die Normalisierung des Axon-Myelinverh{\"a}ltnisses großer regenerierter Axone bei Kombinationsbehandlung hin. Die im vorliegenden Modell betr{\"a}chtliche Regenerationskapazit{\"a}t der Hinterwurzel scheint bisher untersch{\"a}tzt worden zu sein. Das unerwartete Einwachsen von Hinterwurzelaxonen in die Vorderwurzel k{\"o}nnte mit einer funktionellen Beeintr{\"a}chtigung der regenerierten Vorderwurzel verbunden sein.},
  subject      = {Nervenregeneration},
  language  = {de}
}
@article{ReschkeSalvadorSchlegeletal.2022,
  author    = {Reschke, Moritz and Salvador, Ellaine and Schlegel, Nicolas and Burek, Malgorzata and Karnati, Srikanth and Wunder, Christian and F{\"o}rster, Carola Y.},
  title     = {Isosteviol sodium (STVNA) reduces pro-inflammatory cytokine IL-6 and GM-CSF in an in vitro murine stroke model of the blood-brain barrier (BBB)},
  series = {Pharmaceutics},
  volume    = {14},
  journal   = {Pharmaceutics},
  number    = {9},
  issn      = {1999-4923},
  doi       = {10.3390/pharmaceutics14091753},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-286275},
  year      = {2022},
  abstract  = {Early treatment with glucocorticoids could help reduce both cytotoxic and vasogenic edema, leading to improved clinical outcome after stroke. In our previous study, isosteviol sodium (STVNA) demonstrated neuroprotective effects in an in vitro stroke model, which utilizes oxygen-glucose deprivation (OGD). Herein, we tested the hypothesis that STVNA can activate glucocorticoid receptor (GR) transcriptional activity in brain microvascular endothelial cells (BMECs) as previously published for T cells. STVNA exhibited no effects on transcriptional activation of the glucocorticoid receptor, contrary to previous reports in Jurkat cells. However, similar to dexamethasone, STVNA inhibited inflammatory marker IL-6 as well as granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) secretion. Based on these results, STVNA proves to be beneficial as a possible prevention and treatment modality for brain ischemia-reperfusion injury-induced blood-brain barrier (BBB) dysfunction.},
  language  = {en}
}
@article{WiegeringKorbThalheimeretal.2014,
  author    = {Wiegering, Armin and Korb, Doreen and Thalheimer, Andreas and K{\"a}mmerer, Ulrike and Allmanritter, Jan and Matthes, Niels and Linnebacher, Michael and Schlegel, Nicolas and Klein, Ingo and Erg{\"u}n, S{\"u}leyman and Germer, Christoph-Thomas and Otto, Christoph},
  title     = {E7080 (Lenvatinib), a Multi-Targeted Tyrosine Kinase Inhibitor, Demonstrates Antitumor Activities Against Colorectal Cancer Xenografts},
  doi       = {10.1016/j.neo.2014.09.008},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-111165},
  year      = {2014},
  abstract  = {Clinical prognosis of metastasized colorectal carcinoma (CRC) is still not at desired levels and novel drugs are needed. Here, we focused on the multi-tyrosine kinase inhibitor E7080 (Lenvatinib) and assessed its therapeutic efficacy against human CRC cell lines in vitro and human CRC xenografts in vivo. The effect of E7080 on cell viability was examined on 10 humanCRCcell lines and humanendothelial cells (HUVEC). The inhibitory effect of E7080 on VEGF-induced angiogenesis was studied in an ex vivo mouse aortic ring angiogenesis assay. In addition, the efficacy of E7080 against xenografts derived fromCRC cell lines and CRC patient resection specimenswithmutated KRASwas investigated in vivo. Arelatively low cytotoxic effect of E7080 on CRC cell viabilitywas observed in vitro. Endothelial cells (HUVEC)weremore susceptible to the incubation with E7080. This is in line with the observation that E7080 demonstrated an anti-angiogenic effect in a three-dimensional ex vivo mouse aortic ring angiogenesis assay. E7080 effectively disrupted CRC cell-mediated VEGF-stimulated growth of HUVEC in vitro. Daily in vivo treatment with E7080 (5 mg/kg) significantly delayed the growth of KRAS mutated CRC xenografts with decreased density of tumor-associated vessel formations and without tumor regression. This observation is in line with results that E7080 did not significantly reduce the number of Ki67-positive cells in CRC xenografts. The results suggest antiangiogenic activity of E7080 at a dosage thatwas well tolerated by nudemice. E7080 may provide therapeutic benefits in the treatment of CRC with mutated KRAS.},
  language  = {en}
}
@article{ChenGassnerBoerneretal.2012,
  author    = {Chen, Wen and Gaßner, Birgit and B{\"o}rner, Sebastian and Nikolaev, Viacheslav O. and Schlegel, Nicolas and Waschke, Jens and Steinbronn, Nadine and Strasser, Ruth and Kuhn, Michaela},
  title     = {Atrial natriuretic peptide enhances microvascular albumin permeability by the caveolae-mediated transcellular pathway},
  series = {Cardiovascular Research},
  volume    = {93},
  journal   = {Cardiovascular Research},
  number    = {1},
  doi       = {10.1093/cvr/cvr279},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-126562},
  pages     = {141-151},
  year      = {2012},
  abstract  = {Aims Cardiac atrial natriuretic peptide (ANP) participates in the maintenance of arterial blood pressure and intravascular volume homeostasis. The hypovolaemic effects of ANP result from coordinated actions in the kidney and systemic microcirculation. Hence, ANP, via its guanylyl cyclase-A (GC-A) receptor and intracellular cyclic GMP as second messenger, stimulates endothelial albumin permeability. Ultimately, this leads to a shift of plasma fluid into interstitial pools. Here we studied the role of caveolae-mediated transendothelial albumin transport in the hyperpermeability effects of ANP. Methods and results Intravital microscopy studies of the mouse cremaster microcirculation showed that ANP stimulates the extravasation of fluorescent albumin from post-capillary venules and causes arteriolar vasodilatation. The hyperpermeability effect was prevented in mice with conditional, endothelial deletion of GC-A (EC GC-A KO) or with deleted caveolin-1 (cav-1), the caveolae scaffold protein. In contrast, the vasodilating effect was preserved. Concomitantly, the acute hypovolaemic action of ANP was abolished in EC GC-A KO and Cav-1-/- mice. In cultured microvascular rat fat pad and mouse lung endothelial cells, ANP stimulated uptake and transendothelial transport of fluorescent albumin without altering endothelial electrical resistance. The stimulatory effect on albumin uptake was prevented in GC-A- or cav-1-deficient pulmonary endothelia. Finally, preparation of caveolin-enriched lipid rafts from mouse lung and western blotting showed that GC-A and cGMP-dependent protein kinase I partly co-localize with Cav-1 in caveolae microdomains. Conclusion ANP enhances transendothelial caveolae-mediated albumin transport via its GC-A receptor. This ANP-mediated cross-talk between the heart and the microcirculation is critically involved in the regulation of intravascular volume.},
  language  = {en}
}