@phdthesis{Eckhardt2021,
  author    = {Eckhardt, Carolin},
  title     = {Sterol O-Acyltransferasen als Zielmolek{\"u}le in der Tumortherapie sowie die klinische Relevanz ihrer Expression beim Prostatakarzinom},
  doi       = {10.25972/OPUS-24300},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-243002},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Sterol O-Acyltransferasen (SOATs) spielen eine zentrale Rolle im Cholesterinstoffwechsel von Zellen, indem sie die Veresterung von freiem Cholesterin und Speicherung in Lipid droplets katalysieren. In Tumorzellen findet h{\"a}ufig eine Aktivierung alternativer Pfade des Energiestoffwechsels, unter anderem des Lipidstoffwechsels statt. Pr{\"a}klinische und klinische Daten unterst{\"u}tzen den Mechanismus der SOAT-Inhibierung als Therapiekonzept f{\"u}r bestimmte Tumore. Eine genaue Kenntnis sowohl dieser Inhibitoren als auch der Expression des Zielmolek{\"u}ls ist Voraussetzung f{\"u}r eine klinische Anwendung. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde ein in-vitro SOAT-Aktivit{\"a}tsassay etabliert und auf Grundlage dessen ein Vergleich der mittleren Hemmst{\"a}rken ausgew{\"a}hlter SOAT-Inhibitoren gezogen. SOAT-transfizierte AD-293 Zellen sowie NCI-H295R Nebennieren-Zellen wurden mit dem fluoreszierenden 22-NBD-Cholesterin sowie den SOAT-Inhibitoren inkubiert und die Veresterung des Lipid-Analogons dann zun{\"a}chst mikroskopisch und anschließend quantitativ mittels chromatographischer Auftrennung untersucht. Mitotane stellte sich mit einer IC50 von 1,3x10⁻⁶ M als schw{\"a}chster SOAT-Inhibitor dar, gefolgt von Sandoz58-035 (IC50=1,4x10\(^{-8}\) M), ATR101 (IC50=3,1x10\(^{-9}\) M) und schließlich AZD3988 (IC50=8,8x10\(^{-10}\) M). Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die SOAT-Expression in Prostatektomiepr{\"a}paraten von Hochrisiko Prostatakarzinom-Patienten mittels Immunhistochemie bestimmt. Eine starke SOAT1 Expression (SOAT H-Score 3) war sowohl in der univariaten als auch in der multivariaten Analyse hoch signifikant mit einem k{\"u}rzeren biochemisch progressfreien {\"U}berleben der Patienten assoziiert unabh{\"a}ngig von etablierten Prognoseparametern [HR f{\"u}r den biochemischen Progress 2,33 (95\%KI 1,48-3,68), p<0,001)]. F{\"u}r SOAT2 war dies erwartungsgem{\"a}ß nicht der Fall. SOAT1 scheint bei diesem bestimmten Kollektiv einen vielversprechenden Stellenwert als prognostischer Marker zu haben und k{\"o}nnte dar{\"u}ber hinaus zuk{\"u}nftig als Zielmolek{\"u}l im Rahmen einer individualisierten Therapie des Prostatakarzinoms in Frage kommen.},
  language  = {de}
}
@article{EckhardtSbieraKrebsetal.2022,
  author    = {Eckhardt, Carolin and Sbiera, Iuliu and Krebs, Markus and Sbiera, Silviu and Spahn, Martin and Kneitz, Burkhard and Joniau, Steven and Fassnacht, Martin and K{\"u}bler, Hubert and Weigand, Isabel and Kroiss, Matthias},
  title     = {High expression of Sterol-O-Acyl transferase 1 (SOAT1), an enzyme involved in cholesterol metabolism, is associated with earlier biochemical recurrence in high risk prostate cancer},
  series = {Prostate Cancer and Prostatic Diseases},
  volume    = {25},
  journal   = {Prostate Cancer and Prostatic Diseases},
  number    = {3},
  issn      = {1476-5608},
  doi       = {10.1038/s41391-021-00431-3},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-271819},
  pages     = {484-490},
  year      = {2022},
  abstract  = {Background Prostate cancer (PCa) is the most frequent cancer in men. The prognosis of PCa is heterogeneous with many clinically indolent tumors and rare highly aggressive cases. Reliable tissue markers of prognosis are lacking. Active cholesteryl ester synthesis has been associated with prostate cancer aggressiveness. Sterol-O-Acyl transferases (SOAT) 1 and 2 catalyze cholesterol esterification in humans. Objective To investigate the value of SOAT1 and SOAT2 tissue expression as prognostic markers in high risk PCa. Patients and Methods Formalin-fixed paraffin-embedded tissue samples from 305 high risk PCa cases treated with radical prostatectomy were analyzed for SOAT1 and SOAT2 protein expression by semi-quantitative immunohistochemistry. The Kaplan-Meier method and Cox proportional hazards modeling were used to compare outcome. Main Outcome Measure Biochemical recurrence (BCR) free survival. Results SOAT1 expression was high in 73 (25\%) and low in 219 (75\%; not evaluable: 13) tumors. SOAT2 was highly expressed in 40 (14\%) and at low levels in 249 (86\%) samples (not evaluable: 16). By Kaplan-Meier analysis, we found significantly shorter median BCR free survival of 93 months (95\% confidence interval 23.6-123.1) in patients with high SOAT1 vs. 134 months (112.6-220.2, Log-rank p < 0.001) with low SOAT1. SOAT2 expression was not significantly associated with BCR. After adjustment for age, preoperative PSA, tumor stage, Gleason score, resection status, lymph node involvement and year of surgery, high SOAT1 but not SOAT2 expression was associated with shorter BCR free survival with a hazard ratio of 2.40 (95\% CI 1.57-3.68, p < 0.001). Time to clinical recurrence and overall survival were not significantly associated with SOAT1 and SOAT2 expression CONCLUSIONS: SOAT1 expression is strongly associated with BCR free survival alone and after multivariable adjustment in high risk PCa. SOAT1 may serve as a histologic marker of prognosis and holds promise as a future treatment target.},
  language  = {en}
}