@phdthesis{Forstner2013,
  author    = {Forstner, Maria Elisabeth},
  title     = {Einfluss des transmembranen H{\"u}llproteins des humanen endogenen Retrovirus K (HERV-K) auf die Zytokinproduktion humaner in-vitro kultivierter unreifer und reifer dendritischer Zellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-102506},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Bei der Implantation des Fetus in den Uterus und w{\"a}hrend der Schwangerschaft kommt es zu einer Interaktion fetaler Trophoblastzellen mit dem m{\"u}tterlichen Immunsystem. Trotz vieler verschiedener Studien ist bis heute nicht grundlegend gekl{\"a}rt, welche Mechanismen zur immunologischen Akzeptanz des (semi-)allogenen Fetus durch die Mutter beitragen. Zur wechselseitigen Kommunikation zwischen Kind und Mutter tragen Zytokine bei, die von allen immunkompetenten Zellen sezerniert werden k{\"o}nnen und regulatorisch auf die Immunantwort wirken. Eine St{\"o}rung im Gleichgewicht der Zytokine kann zu Aborten, Pr{\"a}eklampsie oder anderen Pathologien f{\"u}hren. Eine wichtige Quelle von Zytokinen stellen u.a. die reifen und unreifen dendritischen Zellen (DC), die in der humanen Dezidua nachgewiesen wurden, dar. DC {\"u}bernehmen als effiziente Antigen pr{\"a}sentierende Zellen eine entscheidende Funktion im Immunsystem und k{\"o}nnen inflammatorische Immunantworten induzieren. Jedoch spielen sie auch eine wichtige Rolle bei der Vermittlung immunologischer Toleranz. Die menschliche Plazenta weist eine auff{\"a}llig starke Expression verschiedener humaner endogener Retroviren (HERV) auf. Immunmodulierende Eigenschaften von HERV wurden bereits beschrieben, jedoch nicht die direkte Wirkung von HERV-Proteinen der Plazenta auf Zellen des Immunsystems. Im Rahmen der Arbeit sollte daher die Wirkung des H{\"u}llproteins des HERV-K, das in den Zytotrophoblastenzellen und in den Zellen des extravill{\"o}sen Trophoblasten nachgewiesen wurde, auf die Zytokinproduktion unreifer (iDC) und reifer DC (mDC) untersucht werden. Als Modellsystem wurden in-vitro aus Monozyten des peripheren Blutes differenzierte DC gew{\"a}hlt. Die DC wurden in unreifem und reifem Zustand mit unterschiedlichen Konzentrationen von HERV-K-Peptiden (rekombinante Proteine (TM05.04 und TM12.12) bzw. Peptide aus 22 Aminos{\"a}uren (K120 und K177)) behandelt. Untersucht wurden die Ver{\"a}nderungen der Zytokinspiegel in den Zellkultur{\"u}berst{\"a}nden mittels Cytometric Bead Assay und Durchflusszytometrie. Die Messungen zeigten z.T. signifikante Ver{\"a}nderungen der Zytokinproduktion. So wurde die TNF-α-Sekretion der mDC durch K120 und K177 signifikant vermindert. Dieselben Peptide supprimierten ebenfalls signifikant die IL-8-Sekretion der mDC. Jedoch kam es durch alle vier HERV-Peptide (bei drei Peptiden signifikant) zu einer Steigerung der IL-8-Produktion in den iDC. Auch IL-6 wurde von den iDC durch HERV-K mehrheitlich signifikant vermehrt ausgesch{\"u}ttet. Bzgl. IL-6 ergaben sich jedoch keine signifikanten Ver{\"a}nderungen in den mDC. In allen Ans{\"a}tzen kam es zu einer konzentrationsabh{\"a}ngigen Stimulation der Sekretion des immunsuppressiven IL-10 (bei je drei Peptiden signifikante Ergebnisse). Keine signifikanten Ver{\"a}nderungen ergaben sich f{\"u}r IL1-β und IL-4. Die Erkenntnis, dass die HERV-Peptide die Zytokinproduktion der DC z.T. signifikant modulieren und diese Ver{\"a}nderung in den unterschiedlichen Reifestadien der DC variieren, l{\"a}sst vermuten, dass die in der humanen Plazenta exprimierten Proteine einen Einfluss auf den Verlauf einer Schwangerschaft nehmen. Bei einer Schwangerschaft sind extrem fein abgestimmte, komplexe Vorg{\"a}nge, bei denen viele verschiedene Faktoren eine Rolle spielen, f{\"u}r einen Erfolg vonn{\"o}ten. Eine {\"U}bertragung der in-vitro-Ergebnisse auf in-vivo-Zust{\"a}nde ist nicht leicht zu vollziehen. Die vorliegenden Ergebnisse sprechen jedoch f{\"u}r einen Einfluss des HERV-K auf die Kommunikation zwischen Fetus und Mutter. Inwiefern genau und wie wichtig bzw. essentiell die Expression der HERV-K-Peptide f{\"u}r einen physiologischen Verlauf der Schwangerschaft ist, ob sie einen Einfluss auf Pathologien w{\"a}hrend der Gestation hat und ob dem HERV-K eine Bedeutung in der humanen Evolution zukommt, kann mit dieser Arbeit nicht gekl{\"a}rt werden. Jedoch gibt diese Arbeit Anlass daf{\"u}r, den Einfluss des HERV-K auf die menschliche Fortpflanzung weitergehend zu untersuchen.},
  subject      = {Fetomaternal},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Philipp2002,
  author    = {Philipp, Melanie},
  title     = {Die Rolle von alpha2-adrenergen Rezeptoren w{\"a}hrend der Embryonalentwicklung der Maus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5186},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Alpha2-Rezeptoren, die weiter in alpha2A, alpha2B und alpha2C unterteilt werden, geh{\"o}ren zur Gruppe der adrenergen Rezeptoren innerhalb der Klasse der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Sie sind maßgeblich an der Regulation vieler physiologischer Prozesse beteiligt. Vieles, was heute {\"u}ber alpha2-Rezeptoren bekannt ist, wurde mithilfe von alpha2-defizienten M{\"a}usen, sogenannten „Knock-Out"-M{\"a}usen (KO) herausgefunden, von denen bislang drei Einzel-KOs und der Doppel-KO der Subtypen A und C existieren. Im Rahmen dieser Arbeit wurden durch Kreuzung der vorhandenen KO-Linien Mauslinien generiert, die defizient f{\"u}r alpha2A und alpha2B, f{\"u}r alpha2B und alpha2C oder alle drei alpha2-Rezeptoren sind. W{\"a}hrend alpha2AB-KO-M{\"a}use ungef{\"a}hr entsprechend der Mendelschen Verteilung geboren wurden, zeigte sich, dass alpha2BC-KO-M{\"a}use teilweise und alpha2ABC-KO-M{\"a}use sogar komplett embryonal letal waren. Die morphologischen Unter-suchungen legten den Zeitpunkt der embryonalen Letalit{\"a}t der alpha2ABC-KO-M{\"a}use auf den Tag E10,5 der Embryonalentwicklung fest und konnten zeigen, dass diese Letalit{\"a}t in einem Vaskularisierungsdefekt innerhalb der extraembryonalen Organe Plazenta und Dottersack begr{\"u}ndet lag. Diese Organe stellen die Versorgung des Embryos mit N{\"a}hrstoffen und Sauerstoff sicher und sorgen somit f{\"u}r dessen Entwicklung. Durch RT-PCR-Experimente konnte die mRNS f{\"u}r alle drei alpha2-Rezeptorsubtypen an Tag E10,5 sowohl im Embryo als auch in Plazenta und Dottersack nachgewiesen werden. Autoradiographische Experimente und Radioligandenbindungsstudien an Plazenten machten deutlich, dass der Großteil an alpha2-Rezeptoren im embryonalen Teil der Plazenta exprimiert wird, n{\"a}mlich in den Riesenzellen und in der sich daran anschließenden Spongiotrophoblastschicht, und dass hierbei alpha2-Rezeptoren vom B-Subtyp vorherrschen. In den genannten Zellen konnte mittels Immunhistochemie eine alpha2-Rezeptor-vermittelte Phosphorylierung der MAP-Kinasen ERK1/2 gezeigt werden, die auch in kultivierten WT-Dotters{\"a}cken beobachtet werden konnte. Unter basalen Bedingungen zeigte sich, dass die ERK1/2-Phosphorylierung in Gewebe von alpha2ABC-KO-Embryonen drastisch vermindert war, w{\"a}hrend andere Signalwege, die von alpha2-Rezeptoren angestoßen werden k{\"o}nnen, nicht beeintr{\"a}chtigt waren. Versuche in einem Zellkulturmodell und mit kultivierten WT-Dotters{\"a}cken ergaben eine physiologisch relevante Wechselwirkung zwischen dem alpha2B-Rezeptor und dem PDGFbeta-Rezeptor, einer Rezeptortyrosinkinase, als deren Mechanismus sich in Co-Kultur-Experimenten mit alpha2B-Rezeptor-transfizierten Zellen und alpha2ABC-defizienten Dotters{\"a}cken die Transaktivierung von Rezeptortyrosinkinasen herausstellte. In dieser Arbeit konnte demonstriert werden, dass a2-Rezeptoren bei der Maus {\"u}ber eine Transaktivierung von ERK1/2 die Vaskularisierung der Plazenta und des Dottersacks bedingen und damit eine normale Embryonalentwicklung sicherstellen.},
  subject      = {Maus},
  language  = {de}
}