@phdthesis{Kerscher2018,
  author    = {Kerscher, Susanne Regina},
  title     = {Die Rolle von Makrophagen an der motorischen Endplatte bei der Pathogenese neuromuskul{\"a}rer Erkrankungen am Beispiel von Tiermodellen peripherer Neuropathien vom Charcot-Marie-Tooth-Typ},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-169412},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Bei den Charcot-Marie-Tooth (CMT) Neuropathien handelt es sich um erbliche Erkrankungen des peripheren Nervensystems, die progredient zu motorischen und sensorischen Defiziten f{\"u}hren und f{\"u}r die bislang keine kausalen Therapieoptionen existieren. In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass Entz{\"u}ndungsreaktionen, insbesondere durch Lymphozyten und Makrophagen vermittelt, eine bedeutende Rolle bei der Pathogenese dieser Erkrankung spielen. Neben neuronaler und axonaler Sch{\"a}digung, sowie Demyelinisierung ist in untersuchten Myelin Mutanten auch eine erh{\"o}hte Anzahl an denervierten neuromuskul{\"a}rer Endplatten zu erkennen. Eine genetische Blockade der Makrophagen-Aktivierung konnte in den Studien eine Verbesserung s{\"a}mtlicher neuropathologischer Merkmale bei gleichzeitig reduzierter Makrophagenanzahl zeigen. Ob und welche Rolle Makrophagen bei der Denervation neuromuskul{\"a}rer Endplatten spielen, blieb bislang ungekl{\"a}rt. In dieser Studie konnte in allen untersuchten Myelin Mutanten im Vergleich zum Wildtyp eine Zunahme an neuromuskul{\"a}ren Synapsen beobachtet werden, die mit Makrophagen r{\"a}umlich assoziiert waren. Daneben zeigten entsprechende Myelin Mutanten eine Zunahme denervierter und partiell denervierter Endplatten und zwar interessanterweise direkt proportional zur Anzahl an Synapsen in Assoziation mit Makrophagen. Das bedeutet, dass die Anzahl an Endplatten in Assoziation mit Makrophagen verh{\"a}ltnism{\"a}ßig parallel zur Anzahl an denervierten Endplatten zunahm, w{\"a}hrend die Anzahl an Makrophagen im gesamten Muskel nahezu unver{\"a}ndert blieb. Dies deutet eine m{\"o}gliche Rolle der r{\"a}umlich mit Endplatten assoziierten Makrophagen an deren Denervation an. Dabei waren alle Synapsen in Assoziation mit Makrophagen innerviert und damit morphologisch intakt. Bei doppel-mutanten M{\"a}usen mit genetischer Blockade der Makrophagen-Aktivierung waren die beschriebenen pathologischen Merkmale an der neuromuskul{\"a}ren Synapse deutlich reduziert bei gleichzeitig signifikanter Abnahme an Makrophagen in Assoziation mit Endplatten. {\"A}hnliche pathologische Auff{\"a}lligkeiten wie bei Myelin Mutanten fanden sich in geringerer Auspr{\"a}gung auch im Wildtyp im Rahmen des Alterungsprozesses sowie auch bei M{\"a}usen mit Defizienz des neurotrophen Faktors CNTF. Zusammenfassend deuten die Ergebnisse darauf hin, dass sowohl in der Pathogenese der CMT Neuropathie wie auch im Rahmen altersbedingter Neurodegeneration ein Makrophagen-vermittelter Schaden an der neuromuskul{\"a}ren Endplatte entsteht. Wesentliche Mediatoren scheinen hierbei das von Fibroblasten und vermutlich auch perisynaptischen Fibroblasten exprimierte CSF-1 zu sein, sowie MCP-1, das durch Schwann Zellen und m{\"o}glicherweise auch von terminalen Schwann Zellen freigesetzt wird. Auch eine Defizienz des neurotrophen Faktors CNTF bewirkt zumindest in geringem Ausmaß eine Zunahme der pathologischen Merkmale Denervation und Makrophagen-Endplatten-Assoziation im Vergleich zum Wildtyp. Diese Ergebnisse erweitern insbesondere das Wissen um Pathomechanismen an der neuromuskul{\"a}ren Endplatte und er{\"o}ffnen neue M{\"o}glichkeiten der Behandlung f{\"u}r CMT und weitere neuromuskul{\"a}re Erkrankungen.},
  subject      = {CMT},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Pausch2017,
  author    = {Pausch, Jonas Franz},
  title     = {Pr{\"a}ferentielle Lokalisation von Makrophagen im r{\"a}umlichen Umfeld von Ranvier'schen Schn{\"u}rringen - Morphologische Analysen zur r{\"a}umlichen Verteilung von Makrophagen in Mausmodellen f{\"u}r erbliche Neuropathien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-143801},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Die Charcot-Marie-Tooth Typ 1 Erkrankungen sind eine genetisch heterogene Gruppe, aktuell nicht kurativ therapierbarer, erblicher Neuropathien des Peripheren Nervensystems. Klinische Manifestationen reichen von Sensibilit{\"a}ts-st{\"o}rungen, verminderten Muskeleigenreflexen, sowie fortschreitenden L{\"a}hmungen, bis hin zu Muskelatrophie und bedeuten f{\"u}r die betroffenen Patienten eine starke Einschr{\"a}nkung der Lebensqualit{\"a}t. Anhand fr{\"u}herer Studien wurde Makrophagen, als Teil des angeborenen Immunsystems, eine entscheidende Rolle in der Pathogenese dreier CMT1-Unterformen zugeschrieben. Abgesehen von den morphologischen Manifestationen der demyelinisierenden CMT1-Erkrankungen, wie simultanes Auftreten von Dedifferenzierung, sowie Hypo-, und Demyelinisierung erkrankter Schwann-Zellen, sind pathologische Ver{\"a}nderungen der Dom{\"a}nengliederung der Ranvier'schen Schn{\"u}rringe betroffener Nervenfasern ebenfalls von der Aktivierung pathogener Makrophagen abh{\"a}ngig. Auf der Basis verschiedener ver{\"o}ffentlichter Studien, welche sowohl demyelinisierende Erkrankungen des ZNS, aber auch prim{\"a}r durch axonale Sch{\"a}den gekennzeichnete Erkrankungen des PNS beinhalten, besteht ein m{\"o}glicher r{\"a}umlicher Zusammenhang zwischen Architekturst{\"o}rungen der RS und aktivierten pathogenen Mikrogliazellen bzw. Makrophagen. In dieser Studie konnte, anhand morphologischer Analysen von peripherem Nervengewebe, in Wt-M{\"a}usen erstmals eine unerwartete pr{\"a}ferentielle Lokalisation von Makrophagen im r{\"a}umlichen Umfeld von RS beobachtet werden. Hierbei scheint, trotz des Fehlens einer direkten Zell-Zell-Interaktion zwischen Makrophagen und RS, vor allem im Hinblick auf die ebenfalls im r{\"a}umlichen Umfeld von RS nachweisbare EZM und Fibroblasten, eine funktionelle Relevanz der assoziierten Makrophagen f{\"u}r die Aufrechterhaltung der Dom{\"a}nengliederung bzw. elektrophysiologischen Eigenschaften myelinisierter peripherer Nervenfasern denkbar. Im Gegensatz dazu wurde trotz der signifikanten Zunahme der Makrophagenanzahlen in den drei untersuchten CMT1-Mausmodellen keine erh{\"o}hte r{\"a}umliche Assoziation mit den RS der mutierten Schwann-Zellen beobachtet. Vielmehr konnten anhand des Vergleiches mit wildtypischen Kontrollm{\"a}usen signifikant erniedrigte Assoziationsraten beider Strukturen in den CMT1-Modelltieren festgestellt werden. Folglich scheint die von der Einwanderung und Aktivierung pathogener Makrophagen abh{\"a}ngige St{\"o}rung der Dom{\"a}nengliederung der RS der mutierten Schwann-Zellen, nicht durch eine direkte Interaktion bzw. r{\"a}umliche Assoziation von Makrophagen mit RS ausgel{\"o}st zu werden.},
  subject      = {Makrophagen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kobsar2005,
  author    = {Kobsar, Igor V.},
  title     = {Die Rolle von Immunzellen bei der prim{\"a}r genetisch-vermittelten Demyelinisierung in einem Mausmodell f{\"u}r die Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie, Typ 1X},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17047},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Ziel der vorliegenden Arbeit war, zu untersuchen, ob Immunzellen den Schweregrad einer peripheren Neuropathie im Mausmodell von CMT1X (Cx32def (Cx32-defiziente) Maus) beeinflussen k{\"o}nnen. Mit Hilfe von immunhistochemischen F{\"a}rbemethoden, lichtmikroskopischen, immunelektronenmikroskopischen und computergest{\"u}tzen konventionellen elektronenmikroskopischen Auswertungsverfahren wurde die Anzahl von endoneuralen Makrophagen und CD8+ T-Zellen, sowie die Morphologie von Quadricepsnerven und ventralen Spinalwurzeln analysiert.. Aufgrund der vorliegenden Ergebnissen k{\"o}nnen dabei folgende Aussagen getroffen werden: 1. Makrophagen und CD8+ T-Zellen sind in Quadricepsnerven von Cx32-defizienten M{\"a}usen hochreguliert, wobei die Anzahl der endoneuralen Makrophagen die Anzahl der CD8+ T-Zellen wesentlich {\"u}bersteigt. Die Anzahl war altersabh{\"a}ngig und korrelierte mit dem Schweregrad des pathomorphologischen Bildes der peripheren Neuropathie. 2. Mit Immunelektronenmikroskopie haben wir eindeutig identifizierbare endoneurale Makrophagen innerhalb der endoneuralen R{\"o}hren in engem Kontakt zu demyelinisierten oder in Demyelinisierung begriffenen Axonen nachgewiesen. Endoneurale Makrophagen enthielten h{\"a}ufig Reste von phagozytiertem Myelin. 3. Bei Immun- und konventioneller Elektronenmikroskopie haben wir h{\"a}ufig ausgepr{\"a}gte Kontakte zwischen Makrophagen und Fibroblasten beobachtet. 4. In Cx32def/RAG-1-/- Doppelmutanten, die zus{\"a}tzlich zu der Myelinmutation auch keine reifen Lymphozyten beinhalten, ist eine signifikant geringere Hochregulation der Anzahl von endoneuralen Makrophagen nachweisbar, ebenso eine wesentliche Abmilderung der pathologischen Ver{\"a}nderungen von Quadricepsnerven und ventralen Spinalwurzeln im Vergleich zu Cx32def/ RAG-1+/? Geschwistertieren. Diese Ergebnisse lassen die Schlußfolgerung zu, daß Makrophagen und CD8+ T-Zellen die prim{\"a}r genetisch-bedingte Demyelinisierung im Mausmodell f{\"u}r CMT1X wesentlich verst{\"a}rkend beeinflussen. Aufgrund der {\"a}hnlichen Literaturdaten {\"u}ber das Mausmodell von CMT1B (P0+/- Mutante) k{\"o}nnen wir vermuten, daß die Interaktion zwischen Schwann- und Immunzellen eine wichtige Komponente der peripheren Demyelinisierung in Mausmodellen f{\"u}r CMT1 ist.},
  language  = {de}
}