@phdthesis{Naser2007,
  author    = {Naser, Heike},
  title     = {Epstein-Barr-Virus positive Lymphoproliferationen und Non-Hodgkin-Lymphome der B-Zellreihe : Eine immunhistochemische und zytogenetische Studie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26047},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurden Lymphoproliferationen und maligne Non-Hodgkin-Lymphome der B-Zellreihe, die eine Infektion der Tumorzellen mit dem Epstein-Barr Virus aufwiesen, hinsichtlich ihres Immunph{\"a}notyps und ihrer zytogenetischen Aberrationen durch Fluoreszenz in-situ Hybridisierung charakterisiert. Von besonderer Bedeutung war es, durch eine detaillierte Analyse der klinischen Daten Vorerkrankungen/Zweiterkrankungen mit einer m{\"o}glichen Immunsuppression zu identifizieren. Die erhaltenen Daten wurden mit denen EBV-negativer diffuser grosszelliger B-Zell Lymphome verglichen. In der Gewebe-Array-Technik konnten letztlich 69 F{\"a}lle detailliert charakterisiert werden. Von 53/69 (77\%) dieser Lymphoproliferationen, die s{\"a}mtlich eine EBV-Assoziation aufwiesen, konnten klinische Daten erhalten werden. Die detaillierte Analyse dieser Daten zeigte, dass in der grossen Mehrzahl der F{\"a}lle eine f{\"u}r eine EBV-Infektion pr{\"a}disponierende Vor- bzw. Grunderkrankung vorlag (44/69 F{\"a}lle, 64\%). Dabei handelte es sich in 9 F{\"a}llen um eine HIV-Infektion, in 12 F{\"a}llen um eine Post-Transplantations lymphoproliferative Erkrankung, in 19 F{\"a}llen um einen Zustand nach vorangegangener, therapierter Lymphomerkrankung und in vier F{\"a}llen um einen Zustand bei Methotrexatbehandlung oder vergleichbarer medikament{\"o}ser Immunsuppression. In neun F{\"a}llen war nachweislich keine zu einer m{\"o}glichen Immunsuppression f{\"u}hrende Grunderkrankung eruierbar; diese Tumoren, die bei Patienten mit einem Durchschnittsalter von 72,7 Jahren auftraten, entsprechen wahrscheinlich den in der Literatur beschriebenen „senilen" EBV-assoziierten Lymphoproliferationen, bei denen eine durch das fortgeschrittenen Lebensalter bedingt reduzierte F{\"a}higkeit des Immunsystems zu einer ad{\"a}quaten Viruskontrolle diskutiert wird. Klinische Angaben, die auf eine m{\"o}gliche Immunsuppression und damit auf eine m{\"o}gliche EBV-Assoziation hindeuten, lagen zum Zeitpunkt der Vorstellung des Falles im Referenzzentrum bemerkenswerterweise nur in 26/69 F{\"a}llen (38\%) vor.EBV-assoziierte Lymphoproliferationen und Lymphome geh{\"o}ren signifikant h{\"a}ufiger dem (immunhistochemisch definierten) non-GCB-Subtyp als dem GCB-Subtyp der DLBCL an (73\% versus 37\%; p<0,0001). Hier lag ein zus{\"a}tzlicher interessanter Aspekt vor: EBV-assoziierte Lymphoproliferationen, die aufgrund ihrer Reaktivit{\"a}t der Tumorzellen f{\"u}r CD10 dem GCB-Typ zugeordnet worden waren, exprimierten nur in einer Minderzahl der F{\"a}lle (1 von 12; 8\%) gleichzeitig auch BCL-6, ein Befund, der bei sporadischen, EBV-negativen DLBCL nur {\"a}ußerst selten zu finden war (1 von 50; 2\%). Weitere immunhistochemische Unterschiede zwischen EBV-assoziierten und EBV-negativen DLBCL lagen f{\"u}r die Expression des Aktivierungsmarkers CD30, der bei EBV-negativen DLBCL eher selten exprimiert wird, aber bei EBV-positiven DLBCL/-Lymphoproliferationen signifikant h{\"a}ufiger positiv ist, und auch f{\"u}r CD138 vor. Auch dieser Marker einer plasmazellul{\"a}ren Differenzierung war bei EBV-positiven DLBCL h{\"a}ufiger exprimiert, wohingegen die Expression von BCL-2 und BCL-6 in den Tumorzellen EBV-assoziierter LPD seltener war. Der h{\"a}ufigere non-GCB-Status, die vermehrte Expression von CD138 und die geringere Reaktivit{\"a}t f{\"u}r BCL-6 legen nahe, dass EBV-assoziierte DLBCL/Lymphoproliferationen offensichtlich aus B-Zellen bestehen oder hervorgegangen sind, die die Keimzentrumsreaktion bereits durchlaufen hatten. Die Analyse der interphasenzytogenetischen Daten und ihr Vergleich zu klassischen zytogenetischen Daten einer Kontrollgruppe von sporadischen DLBCL zeigte, dass chromosomale Bruchereignisse und auch eine TP53 Mutation (ausgewiesen durch die immunhistochemisch nachgewiesene {\"U}berexpression des Gens) nur bei denjenigen F{\"a}llen auftrat, die konventionell-morphologisch als DLBCL charakterisiert worden waren. Im Vergleich zur Kontrollgruppe wurde eine signifikant h{\"a}ufigere Rearrangierung von CMYC in EBV-assoziierten DLBCL gefunden; im Gegensatz hierzu waren Bruchereignisse im BCL2- und im BCL6-Locus ohne signifikanten Unterschied zur Kontrollgruppe. Als „Nebenbefund" konnte in dieser Studie eine Infektion eines - offenbar prim{\"a}r nodalen - DLBCL vom immunoblastisch-plasmoblastischen Subtyp bei einem HIV-positiven Patienten durch das humane Herpesvirus 8 (HHV8) nachgewiesen werden. Diese Konstellation stellt insofern eine Rarit{\"a}t dar, da HHV8-positive DLBCL zumeist extranodal, z.B. in Form des sogenannten „Prim{\"a}ren Effusions-Lymphoms" (PEL) oder in Assoziation zu einer multizentrischen Castleman-Erkrankung bei HIV-positiven Patienten auftreten.},
  subject      = {Epstein-Barr-Virus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Eichler2007,
  author    = {Eichler, Thorsten},
  title     = {Analyse struktureller und numerischer Aberrationen peripherer T-Zell-Lymphome (PTCL NOS) und Enteropathie-assozierter T-Zell-Lymphome (EATCL) mittels Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-23476},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Bei T-Zell-Lymphomen sind im Gegensatz zu B-Zell-Lymphomen wenige spezifische genetische Aberrationen bekannt. In dieser Arbeit wurden 39 periphere T-Zell-Lymphome (30 PTCL NOS und 9 EATCL) mit der Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung untersucht. Es wurde ein Screening auf Aberrationen vorgenommen, die zu einem Teil bei B-Zell-Lymphomen eine Rolle spielen, zum anderen bereits f{\"u}r T-Zell-Lymphome beschrieben wurden. Alle untersuchten EATCL wiesen Zugewinne in 9q34 auf. Diese waren signifikant h{\"a}ufiger bei EATCL als bei PTCL NOS. Diese Ergebnisse decken sich mit den CGH-Untersuchungen von Zettl et al.(2002,2004). Ein Vergleich mit Daten aus der Literatur zeigt, daß diese Zugewinne unter peripheren T-Zell-Lymphomen gegenw{\"a}rtig als spezifisch f{\"u}r EATCL anzusehen sind. Dies ist die erste beschriebene spezifische Aberration bei EATCL. Das Philadelphiachromosom mit der Translokation t(9;22)(q34;q11), das bei der chronisch myeloischen Leuk{\"a}mie gefunden wird, wurde bei EATCL nicht nachgewiesen. Welches das relevante Gen in der Region 9q34 ist, ist noch nicht gekl{\"a}rt. Inwiefern Amplifikationen des NOTCH1-Gen f{\"u}r die Pathogenese der EATCL eine Rolle spielen, m{\"u}ssen weitere Untersuchungen zeigen. Bei PTCL NOS fand sich in 30\% der F{\"a}lle eine Deletion im langen Arm von Chromosom 5. Dabei war in jedem Fall die Bande 5q21/22 betroffen. Es zeigte sich eine Tendenz zu h{\"a}ufigeren Deletionen von 81c5 als vom proximal gelegenen APC-Gen und in 5q31. Bei den diploiden F{\"a}llen war dieser Unterschied statistisch signifikant. Es ist somit anzunehmen, daß der Genlocus distal des APC-Gens und proximal von 5q31 in der N{\"a}he von 81c5 liegt. Verluste in 5q21/22 sind bislang bei T-Zell-Lymphomen nur im Rahmen einer CGH-Studie f{\"u}r PTCL NOS beschrieben worden. Nach unseren Daten scheinen sie bei EATCL keine Rolle zu spielen. Deletionen in 6q21 und von TP53 spielen als sekund{\"a}re Aberrationen sowohl bei PTCL NOS als auch bei EATCL eine Rolle. Bei PTCL NOS waren sie signifikant h{\"a}ufiger bei den tetraploiden F{\"a}llen zu finden. So waren Deletionen von TP53 bei allen tetraploiden F{\"a}llen nachzuweisen. Ein Zusammenhang mit der Progression der Tumoren kann vermuten werden. Dieser Unterschied zwischen diploiden und tetraploiden F{\"a}llen fand sich bei EATCL nicht. Aberrationen von ATM, die bei B-Zell-Lymphomen beschrieben wurden, haben bei PTCL NOS und EATCL nach den vorliegenden Daten keine Bedeutung. Bez{\"u}glich Deletionen von ATM unterscheiden sich PTCL NOS und EATCL signifikant von T-PLL, bei denen Deletionen von ATM beschrieben wurden. Deletionen von D13S25 wurden zwar sowohl bei PTCL NOS als auch bei EATCL gefunden. Allerdings zeigt ein Vergleich mit der Literatur, dass die minimale {\"u}berlappende Region der Deletionen eher distal in Bande 13q21 zu suchen ist. Im Rahmen dieser Arbeit konnten erstmals mit der Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung spezifische Aberrationen bei PTCL NOS und EATCL beschrieben werden. Zudem konnten weitere Aberrationen nachgewiesen werden, die bei diesen Entit{\"a}ten eine Rolle in der Pathogenese zu spielen scheinen. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um ihre Bedeutung in der Diagnostik und Therapie der Malignome zu kl{\"a}ren.},
  language  = {de}
}