@phdthesis{Korte2007,
  author    = {Korte, Gabriele},
  title     = {Flavonoid-induzierte Cytotoxizit{\"a}t, Neuroprotektion und Immunmodulation im Zellmodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26627},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Flavonoide sind weitverbreitete sekund{\"a}re Pflanzeninhaltsstoffe. Ihr Beitrag zur Pr{\"a}vention von chronischen Erkrankungen wird zu großen Teilen auf immunmodulatorische und neuroprotektive Effekte zur{\"u}ckgef{\"u}hrt. Eine Voraussetzung f{\"u}r die Nutzung dieser Eigenschaften der Flavonoide stellt die Erfassung cytotoxischer Effekte dar. Mit Ausnahme von Xanthohumol und Quercetin ist f{\"u}r alle im Rahmen der vorliegenden Arbeit untersuchten Flavonoide, Hispidulin, Baicalein, Scutellarein, Hesperetin, Chrysin, Apigenin, Naringenin, Catechin, Pelargonidinchlorid und EMD 21388, sowohl in T-Zellen (Jurkat) als auch in neuronalen (SK-N-SH)-Zellen nach 24-st{\"u}ndiger Inkubation eine geringgradige Cytotoxizit{\"a}t festzuhalten. F{\"u}r Xanthohumol bzw. Quercetin wird ein halbmaximaler Verlust der Zellvitalit{\"a}t je nach Modell in Konzentrationen von 33-45 µM bzw. 118-208 µM erreicht. Der weiterf{\"u}hrenden Charakterisierung (zVAD, DNA-Laddering) ist zu entnehmen, dass die zellul{\"a}ren Ver{\"a}nderungen substanzabh{\"a}ngig differieren und sowohl nekrotische Mechanismen (Xanthohumol) als auch apoptotische Vorg{\"a}nge (Quercetin) einschließen. Eine erh{\"o}hte Lipidperoxidation im oberen Dosisbereich l{\"a}sst dar{\"u}ber hinaus auf eine Beteiligung von oxidativem Stress an den von Xanthohumol-induzierten nekrotischen Prozessen schließen. Eine positive Einflussnahme auf die Zellvitalit{\"a}t durch Antioxidantien wie GSH und NAC l{\"a}sst des Weiteren vermuten, dass die erfassten Flavonoid-induzierten Prozesse jeweils sensitiv zum Redoxzustand der Zelle sind. W{\"a}hrend die Effekte von Xanthohumol auch in anderen Zellmodellen (HL-60) nachweisbar bleiben, verh{\"a}lt sich Quercetin nicht durchgehend vitalit{\"a}tsmindernd. Unterschiede zwischen den Testsubstanzen bestehen auch hinsichtlich antioxidativer Effekte. Das Eliminieren freier Radikale z{\"a}hlt zu den wichtigsten Mechanismen, die bei Flavonoid-vermittelter Neuroprotektion eine Rolle spielen. Insgesamt sind alle diesbez{\"u}glich untersuchten Substanzen als starke Superoxidanionen-Radikalf{\"a}nger einzustufen. Im Co-Inkubationsversuch zeigt Scutellarein den st{\"a}rksten Effekt, gefolgt von Quercetin, Hispidulin und Xanthohumol. Im Pr{\"a}-Inkubations-Versuchsmodell liegen in der Reihenfolge ihrer Effektst{\"a}rken Xanthohumol vor Quercetin, Hispidulin und schließlich Scutellarein. Die modellabh{\"a}ngigen Konstanten k{\"o}nnen, unter Beteiligung einer passiven Diffusion der hydrophoben Flavonoidaglykone, auf eine substanzgebundene Membranpermeabilit{\"a}t zur{\"u}ckzuf{\"u}hren sein. Das antioxidative Potential der Flavonoide resultiert u.a. aus einer komplexen Einflußnahme auf die Genexpression in der Zelle. In der vorliegenden Arbeit sind anhand von cDNA-Arrays f{\"u}r mehrere Vertreter {\"u}bereinstimmend Wechselwirkungen mit Genen der zellul{\"a}ren Abwehr dargestellt. Demnach f{\"u}hren Scutellarein, Hispidulin, Quercetin und Xanthohumol zu einer deutlich reduzierten Expressionsst{\"a}rke von STK4, CHD4, ARHGDIB, IL16, ISG20, PFN1 und SOD2. Unter den Flavonoid-induzierten Ver{\"a}nderungen ragen die Effekte auf ADAR1 heraus, dessen Genexpression von Scutellarein bis auf ein 0,1-faches der Referenzwerte reduziert wird. Gleichsinnige Auswirkungen von Scutellarein auf die Expression von ADAR1-Protein in Western Blots unterstreichen diese Interaktion und legen nahe, dass ADAR-vermittelte enzymatische Deaminierungen durch Flavonoide moduliert werden k{\"o}nnen. Diese Beobachtung wird erg{\"a}nzt durch den nachgewiesenen Effekt von Flavonoiden auf die Expression einer Reihe weiterer Gene (ADAR2, APOBEC3B, APOBEC3C, APOBEC3F und APOBEC3G), die analoge posttranskriptionale Mechanismen steuern und gleichermaßen in Immunabwehr und Neuroprotektion eingebunden sind. Zu den wichtigsten Substraten von ADAR z{\"a}hlen Glutamatrezeptoren. Erwartungsgem{\"a}ß ist nach der Einwirkung von Scutellarein auf humane Zellen, die Glutamatrezeptoren exprimieren, ein R{\"u}ckgang der Deaminierung im Bereich der Glutamatrezeptoruntereinheit GluR 2 zu verzeichnen (Q/R-Position). Dem entspricht in elektrophysiologischen Modellen eine gesteigerte Ca2+-Permeabilit{\"a}t der jeweiligen Ionenkan{\"a}le und eine ver{\"a}nderte neuronale Exzitabilit{\"a}t. Hieraus ergibt sich ein breites Spektrum zus{\"a}tzlicher Optionen f{\"u}r die Induktion von gesundheitsrelevanten Flavonoidfunktionen in der Zelle. So spielt die Modulation von Deaminierungen zugleich eine entscheidende Rolle im Vermehrungszyklus viraler Erreger. Die Annahme einer m{\"o}glichen antiviralen Qualit{\"a}t von Scutellarein wird durch ein HBV-Infektionsmodell anhand drei Parameter der Virusreplikation (Virus-DNA-Konzentration, HBs- bzw. HBe-Antigenproduktion) best{\"a}tigt. Offen bleibt auch nach ausf{\"u}hrlicher Pr{\"u}fung, ob der deutliche antivirale Effekt als das Produkt von Flavonoid-induzierten Ver{\"a}nderungen der Deaminierungsraten oder als Folge eines Effekts auf die virale Polymerase zu interpretieren ist. Die hier dargestellten Wirkmechanismen leisten einen Beitrag zum Verst{\"a}ndnis der Bedeutung von Flavonoiden f{\"u}r neue Anwendungen in Neuroprotektion und Immunabwehr.},
  subject      = {Flavonoide},
  language  = {de}
}