@article{ChopraLangSalzmannetal.2013,
  author    = {Chopra, Martin and Lang, Isabell and Salzmann, Steffen and Pachel, Christina and Kraus, Sabrina and B{\"a}uerlein, Carina A. and Brede, Christian and Jord{\´a}n Garrote, Ana-Laura and Mattenheimer, Katharina and Ritz, Miriam and Schwinn, Stefanie and Graf, Carolin and Sch{\"a}fer, Viktoria and Frantz, Stefan and Einsele, Hermann and Wajant, Harald and Beilhack, Andreas},
  title     = {Tumor Necrosis Factor Induces Tumor Promoting and Anti-Tumoral Effects on Pancreatic Cancer via TNFR1},
  series = {PLoS ONE},
  journal   = {PLoS ONE},
  doi       = {10.1371/journal.pone.0075737},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-97246},
  year      = {2013},
  abstract  = {Multiple activities are ascribed to the cytokine tumor necrosis factor (TNF) in health and disease. In particular, TNF was shown to affect carcinogenesis in multiple ways. This cytokine acts via the activation of two cell surface receptors, TNFR1, which is associated with inflammation, and TNFR2, which was shown to cause anti-inflammatory signaling. We assessed the effects of TNF and its two receptors on the progression of pancreatic cancer by in vivo bioluminescence imaging in a syngeneic orthotopic tumor mouse model with Panc02 cells. Mice deficient for TNFR1 were unable to spontaneously reject Panc02 tumors and furthermore displayed enhanced tumor progression. In contrast, a fraction of wild type (37.5\%), TNF deficient (12.5\%), and TNFR2 deficient mice (22.2\%) were able to fully reject the tumor within two weeks. Pancreatic tumors in TNFR1 deficient mice displayed increased vascular density, enhanced infiltration of CD4+ T cells and CD4+ forkhead box P3 (FoxP3)+ regulatory T cells (Treg) but reduced numbers of CD8+ T cells. These alterations were further accompanied by transcriptional upregulation of IL4. Thus, TNF and TNFR1 are required in pancreatic ductal carcinoma to ensure optimal CD8+ T cell-mediated immunosurveillance and tumor rejection. Exogenous systemic administration of human TNF, however, which only interacts with murine TNFR1, accelerated tumor progression. This suggests that TNFR1 has basically the capability in the Panc02 model to trigger pro-and anti-tumoral effects but the spatiotemporal availability of TNF seems to determine finally the overall outcome.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Eckstein2004,
  author    = {Eckstein, Susanne},
  title     = {Stimulation humaner V-Gamma-9-V-Delta-2-T-Lymphozyten : Untersuchungen zur Wirkung Stickstoff-haltiger Bisphosphonate und zu bakteriellen Phosphoantigenen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-12140},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit werden Studien zu verschiedenen Aspekten der Stimulation von humanen Vg9Vd2-T-Lymphozyten vorgestellt. Ein Schwerpunkt war die Charakterisierung der Erkennung von Bisphosphonaten durch Vg9Vd2-T-Zellen. Weder die Alkylmonophosphonate Ethyl- und Propylphosphonat noch 3-Aminopropylphosphonat bewirkten eine Stimulation von Vg9Vd2 T-Lymphozyten. Anscheinend ist also f{\"u}r die gd-T-Zell-stimulierende Aktivit{\"a}t von Aminobisphosphonaten das Vorhandensein sowohl der Methylenbisphosphonat-Gruppe als auch des Amino-Stickstoffs entscheidend. Es wurden verschiedene Pamidronat-Derivate untersucht, die sich durch Substituenten am Stickstoffatom unterscheiden. Die meisten dieser Verbindungen konnten Vg9Vd2-T-Zellen aktivieren, die Art der Substituenten hatte aber großen Einfluss darauf, welche Konzentration des jeweiligen Bisphosphonats f{\"u}r eine gd-T-Zell-Antwort n{\"o}tig war. Besonders negativ auf die gd-T-Zell-stimulierende Aktivit{\"a}t wirkte sich aus, wenn das Stickstoffatom Teil einer S{\"a}ureamidbindung war. Das l{\"a}sst darauf schließen, dass die Gegenwart einer positiven Ladung (durch Protonierung des Stickstoffatoms) von Bedeutung f{\"u}r die Bioaktivit{\"a}t dieser Verbindungen ist. Beim Vergleich verschiedener Bisphosphonate mit stickstoffenthaltenden Heteroaromaten (F{\"u}nfringe mit ein bis drei Stickstoffatomen) zeigte sich, dass sowohl die Position des basischen Stickstoffatoms im Ring als auch Art und Position von Ringsubstituenten Einfluss auf deren gd-T-Zell-stimulierende Aktivit{\"a}t haben. Es ergaben sich Hinweise, dass sich eine gesteigerte Neigung eine positive Ladung in der Seitenkette zu tragen bei diesen Verbindungen genau wie bei Aminobisphosphonaten g{\"u}nstig auf das gd-T-Zell-aktivierende Potential auswirkt. Durch Behandlung mit Zoledronat wurde die monozyt{\"a}re Zelllinie THP-1 stimulierend f{\"u}r Vg9Vd2-T-Zellen. Auch weitere Zelllinien und Lymphozyten des peripheren Bluts (PBL) konnten nach Vorinkubation mit Zoledronat Vg9Vd2-T-Zellen aktivieren. Dabei gen{\"u}gten bei den PBL deutlich geringere Zoledronat-Konzentrationen um einen Effekt zu erzielen als bei den untersuchten Zelllinien. F{\"u}r die indirekte Stimulation von Vg9Vd2-T-Zellen durch Zoledronat mittels THP-1 Zellen oder PBL war Zell-Zell-Kontakt zwischen den pr{\"a}sentierenden Zellen und den gd-T-Zellen Voraussetzung. Die Anwesenheit von alkalischer Phosphatase hatte keine Auswirkungen auf die gd-T-Zell-Aktivierung durch Zoledronat. Dies spricht daf{\"u}r, dass Vg9Vd2-T-Zellen Oberfl{\"a}chenstrukturen auf anderen Zellen erkennen und dass freie Phosphoantigene bei der gd-T-Zell-Stimulierung durch Stickstoff enthaltende Bisphosphonate keine Rolle spielen. Wurde die Vorinkubation von THP-1 Zellen mit Zoledronat in Gegenwart von Saponin, einem Detergenz das die Durchl{\"a}ssigkeit der Zellmembran reversibel erh{\"o}ht, durchgef{\"u}hrt, reichten deutlich niedrigere Konzentrationen des Bisphosphonats aus, um die THP-1 Zellen stimulierend f{\"u}r gd-T-Lymphozyten zu machen. Das ist ein Hinweis darauf, dass f{\"u}r die Aktivierung von Vg9Vd2-T-Zellen durch Zoledronat intrazellul{\"a}re Vorg{\"a}nge in den „antigenpr{\"a}sentierenden" Zellen verantwortlich sein k{\"o}nnten. Beim Vergleich verschiedener N-BPs hinsichtlich ihrer Aktivit{\"a}t gegen{\"u}ber gd-T-Zellen und ihrer antiresorptiven Potenz ergab sich eine erstaunlich gute Korrelation. Dies k{\"o}nnte darauf hinweisen, dass beide Effekte durch den gleichen Mechanismus - die Hemmung der Farnesylpyrophosphat-Synthase - zustande kommen. Die Gegenwart von Farnesol oder Geranylgeraniol w{\"a}hrend der Vorinkubation von THP-1 Zellen mit Zoledronat verringerte deren gd-T-Zell-stimulierendes Potential nicht, so dass vielleicht nicht die Verarmung an l{\"a}ngerkettigen Isoprenoiden sondern die Anreicherung von Vorl{\"a}ufern zu Ver{\"a}nderungen in den Zellen f{\"u}hrt, die diese schließlich erkennbar f{\"u}r Vg9Vd2-T-Zellen machen. Zus{\"a}tzlich wurden im Rahmen dieser Arbeit einige Versuche zu bakteriellen Phosphoantigenen durchgef{\"u}hrt. Mittels einer selektiven HPLC-MS/MS-Methode gelang uns in einer E. coli-Probe der Nachweis eines Vg9Vd2-T-Zell-stimulierenden Pyrophosphats mit der molekularen Masse von 3-Formyl-1-butyl-pyrophosphat, einem Phosphoantigen das in Mykobakterien gefunden worden war (Belmant und Mitarbeiter, 1999). Eine weitere Strukturaufkl{\"a}rung war aufgrund der {\"a}ußerst geringen Konzentration des Phosphoantigens nicht m{\"o}glich. 2-C-Methyl-D-erythritol-2,4-cyclodiphosphat (MEcPP) ist ein Zwischenprodukt des 2-C-Methylerythritol-4-phosphat- (MEP) Wegs der Isoprenoidbiosynthese. Es wird in manchen Bakterien - z. B. Corynebacterium ammoniagenes - bei oxidativem Stress verursacht durch Benzylviologen (BV) akkumuliert. Es konnte gezeigt werden, dass Extrakte aus C. ammoniagenes, die in Gegenwart von BV kultiviert wurden, in einem h{\"o}herem Maße Vg9Vd2-T-Zellen stimulieren als Proben von Bakterien, die ohne BV-Zusatz wuchsen; MEcPP wirkte selbst nicht als Phosphoantigen. Dies war ein weiterer Hinweis darauf, dass bakterielle Phosphoantigene mit dem MEP-Weg assoziiert sind.},
  subject      = {T-Lymphozyt},
  language  = {de}
}