@article{SanzMorenoFuhrmannWolfetal.2014,
  author    = {Sanz-Moreno, Adrian and Fuhrmann, David and Wolf, Elmar and von Eyss, Bj{\"o}rn and Eilers, Martin and Els{\"a}sser, Hans-Peter},
  title     = {Miz1 Deficiency in the Mammary Gland Causes a Lactation Defect by Attenuated Stat5 Expression and Phosphorylation},
  series = {PLOS ONE},
  volume    = {9},
  journal   = {PLOS ONE},
  number    = {2},
  doi       = {10.1371/journal.pone.0089187},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-117286},
  pages     = {e89187},
  year      = {2014},
  abstract  = {Miz1 is a zinc finger transcription factor with an N-terminal POZ domain. Complexes with Myc, Bcl-6 or Gfi-1 repress expression of genes like Cdkn2b (p15(Ink4)) or Cd-kn1a (p21(Cip1)). The role of Miz1 in normal mammary gland development has not been addressed so far. Conditional knockout of the Miz1 POZ domain in luminal cells during pregnancy caused a lactation defect with a transient reduction of glandular tissue, reduced proliferation and attenuated differentiation. This was recapitulated in vitro using mouse mammary gland derived HC11 cells. Further analysis revealed decreased Stat5 activity in Miz1 Delta POZ mammary glands and an attenuated expression of Stat5 targets. Gene expression of the Prolactin receptor (PrlR) and ErbB4, both critical for Stat5 phosphorylation (pStat5) or pStat5 nuclear translocation, was decreased in Miz1 Delta POZ females. Microarray, ChIP-Seq and gene set enrichment analysis revealed a down-regulation of Miz1 target genes being involved in vesicular transport processes. Our data suggest that deranged intracellular transport and localization of PrlR and ErbB4 disrupt the Stat5 signalling pathway in mutant glands and cause the observed lactation phenotype.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Engelhardt2001,
  author    = {Engelhardt, Stefan},
  title     = {Transgene Mausmodelle zur Charakterisierung der Funktion kardialer beta-adrenerger Rezeptoren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1181950},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde die Funktion kardialer beta-adrenerger Rezeptoren mit Hilfe einer Kombination aus transgenen Mausmodellen und physiologischen und molekularbiologischen Methoden untersucht. Durch gezielte {\"U}berexpression des humanen beta1-adrenergen Rezeptors im Herzen transgener M{\"a}use konnte gezeigt werden, daß die chronische Aktivierung dieses Rezeptors eine trophische Wirkung auf die Herzmuskelzellen hat. {\"U}ber einen Zeitraum von mehreren Monaten f{\"u}hrte dies zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz. In der menschlichen Herzinsuffizienz kommt es zu einem {\"a}hnlichen Ph{\"a}nomen: Durch deutlich erh{\"o}hte Freisetzung von endogenen Katecholaminen kommt es zu einer chronischen Dauerstimulation kardialer beta1-adrenerger Rezeptoren. Daß diese sch{\"a}dlich ist belegen das hier beschriebene Mausmodell und zudem einige neuere klinische Studien, die zeigen daß eine pharmakologische Blockade beta-adrenerger Rezeptoren zu einer Verminderung der Herzinsuffizienzmortalit{\"a}t f{\"u}hrt. Dieses Mausmodell erlaubte es erstmals den beta1-adrenergen Rezeptor hinsichtlich seiner spontanen Rezeptoraktivit{\"a}t in einem physiologischen Modell zu untersuchen. Dabei zeigte sich, daß der humane beta1-adrenerge Rezeptor spontane Aktivit{\"a}t aufweist, jedoch in einem deutlich geringeren Ausmaß als der beta2-adrenerge Rezeptor. Dies k{\"o}nnte klinisch relevant sein, da klinisch verwendete beta-Rezeptor-Antagonisten die spontane Aktivit{\"a}t des beta1-adrenergen Rezeptors in unserem Modell unterschiedlich stark unterdr{\"u}ckten. In der vorliegenden Arbeit wurde zudem untersucht, ob sich die beiden kardial exprimierten Beta-Rezeptor-Subtypen Beta1 und Beta2 hinsichtlich ihrer Signaltransduktion unterscheiden. Ausgehend von dem Befund, daß die chronische Aktivierung der beiden Subtypen in transgenen Mausmodellen zu deutlich unterschiedlichen Ph{\"a}notypen f{\"u}hrt, wurden verschiedene intrazellul{\"a}re Signalwege auf ihre Aktivierung hin {\"u}berpr{\"u}ft. Abweichend von publizierten, in vitro nach kurzzeitiger Rezeptorstimulation erhobenen Daten zeigte sich, daß die chronische Aktivierung der Rezeptorsubtypen zu einer unterschiedlichen Aktivierung der kardialen MAP-kinasen (ERK) f{\"u}hrt. Die beta1-spezifische Aktivierung dieser Kinasen k{\"o}nnte die beobachtete unterschiedliche Hypertrophieentwicklung in diesen beiden Mausmodellen erkl{\"a}ren. Einen weiteren Schwerpunkt bei der Aufkl{\"a}rung des Mechanismus beta-adrenerg induzierter Hypertrophie bildete die Untersuchung der zellul{\"a}ren Calcium-hom{\"o}ostase. Als fr{\"u}heste funktionelle Ver{\"a}nderung in der Entwicklung einer beta-adrenerg induzierten Herzhypertrophie und -insuffizienz trat dabei eine St{\"o}rung des intrazellul{\"a}ren Calciumtransienten auf. Als m{\"o}glicher Mechanismus f{\"u}r die St{\"o}rung des Calciumhaushalts konnte eine zeitgleich auftretende ver{\"a}nderte Expression des Calcium-regulierenden Proteins Junctin beschrieben werden. Einen neuen therapeutischen Ansatz f{\"u}r die Therapie der Herzinsuffizienz k{\"o}nnten schließlich vielleicht die Untersuchungen zum kardialen Na/H-austauscher ergeben: Es konnte erstmals gezeigt werden, daß der kardiale Na/H-Austauscher maßgeblich an der beta-adrenerg induzierten Herzhypertrophie- und Fibrose-entstehung beteiligt ist und daß die pharmakologische Inhibition dieses Proteins sowohl Hypertrophie als auch die Fibrose wirksam unterdr{\"u}cken kann.},
  subject      = {Beta-Rezeptor},
  language  = {de}
}