@phdthesis{Michel2002,
  author    = {Michel, Tanja Maria},
  title     = {Die Konzentrationen von Brain-Derived-Neurotrophic-Factor (BDNF) und Neurotrophin (NT 3) in humanem Hirngewebe bei der Demenz vom Alzheimer-Typ und Psychosen aus dem schizophrenen Formenkreis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4493},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {In der Vergangenheit wurden zahlreiche Untersuchungen durchgef{\"u}hrt, um die Bedeutung Neurotropher Faktoren (NTF) in der Pathogenese der Alzheimer Demenz bzw. schizophrener Psychosen besser zu verstehen, um daraus therapeutische Schl{\"u}sse zu ziehen (Hefti und Weiner, 1986; Koliatsos et al., 1991; Narisawa-Saito et al., 1996; Thome et al., 1996). Es stand zur Diskussion, ob es zu Ver{\"a}nderungen der BDNF- und NT 3-Konzentrationen in verschiedenen Gehirnregionen von Patienten mit DAT bzw. schizophrener Psychosen verglichen mit neuro-psychiatrisch unauff{\"a}lligen Personen kommt, und dar{\"u}ber hinaus, ob diese urs{\"a}chlich an der Entstehung dieser Erkrankungen beteiligt sein k{\"o}nnten. Wir fanden Ver{\"a}nderungen der NTF-Konzentrationen u.a. im zerebralen Cortex bei Patienten mit DAT. Die Hypothese, daß ein Mangel an NTF zu einer fortschreitenden Atrophie cholinerger Strukturen des basalen Vorderhirns und einer Degeneration hippocampaler Neuronen f{\"u}hrt, wird somit durch unsere Ergebnisse bez{\"u}glich des zerebralen Cortex teilweise gest{\"u}tzt (Conner et al., 1997). Dar{\"u}ber hinaus zeigen sich Hinweise f{\"u}r eine kompensatorische Produktion bestimmter NTF, wie BDNF, in den Pr{\"a}dilektionsstellen der degenerativen Ver{\"a}nderungen, wie dem Hippocampus und der Substantia innominata. Dies wird durch Befunde anderer Arbeitsgruppen gest{\"u}tzt, die nach chronischer Degeneration und Apoptose cholinerger Vorderhirnzellen reaktives Dendritenwachstum erkennen konnten. Weitere Untersuchungen zeigen, daß Neuronen, die auf degenerative Ver{\"a}nderungen in der DAT empfindlich reagierten, ein hohes Maß an struktureller Plastizit{\"a}t zeigten, was als Teil einer kompensatorischen Reaktion bei der DAT interpretiert wird (Arendt et al., 1995c-d). Diese Vorg{\"a}nge werden durch BDNF und NT 3 induziert und beeinflußt (Lindholm et al., 1994; Kang und Schumann, 1996; Bartrup et al., 1997; Canossa et al., 1997). Therapeutisch bewirkt beispielsweise die Infusion von NT 3 und NGF, nicht aber BDNF, eine Verbesserung der Ged{\"a}chtnisleistung von gealterten Ratten (Fischer et al., 1994). Nach zerebralen hypoglyk{\"a}mischen, traumatischen und isch{\"a}mischen Geschehnissen im Gehirn findet sich eine kompensatorisch erh{\"o}hte Produktion der NTF (Lindvall et al., 1992). In der Zusammenschau ist zu erkennen, daß die BDNF-Konzentration im zerebralen Kortex von Patienten mit schizophrener Psychose, verglichen mit neuro-psychiatrisch unauff{\"a}lligen Kontrollpersonen, signifikant erh{\"o}ht und die NT 3-Konzentration erniedrigt ist. Das spricht f{\"u}r eine unterschiedliche Verteilung und Funktionsweise beider Neurotrophine im ZNS, v.a. im zerebralen Cortex. Dies wird durch weitere Befunde der Literatur gest{\"u}tzt (Narisawa-Saito et al., 1996) sowie durch unsere Befunde bei der DAT und w{\"a}hrend des nat{\"u}rlichen Alterungsprozesses best{\"a}tigt. In unserer Arbeit zeigen sich Ver{\"a}nderungen der NTF-Konzentrationen bei Patienten mit schizophrenen Psychosen in Kortex und im limbischen System (Hippocampus: signifikante Erniedrigung der BDNF-Konzentration, Thalamus: signifikante Erh{\"o}hung der NT 3-Konzentration), f{\"u}r das in der Literatur makroskopische, mikroskopische und funktionelle Alterationen im Rahmen schizophrener Psychosen beschrieben sind (Benes et al., 1991; Shenton et al., 1992). In bildgebenden Verfahren sind strukturelle und funktionelle Ver{\"a}nderungen, die mit den Symptomen einer Schizophrenie korrelieren, festgestellt worden. Die meisten dieser Studien wurden an unmedizierten Patienten durchgef{\"u}hrt. Ver{\"a}nderungen im Gehirn dieser Patienten k{\"o}nnen damit direkt mit der Psychose und mit Vulnerabilit{\"a}tsfaktoren, wie einer embryonalen Entwicklungsst{\"o}rung, in Verbindung gebracht werden und sind eher nicht als Folge einer medikament{\"o}sen Therapie zu sehen (Gur, 1998). In einer anderen Studie wird gezeigt, daß sich keine Ver{\"a}nderungen der NTF-Konzentration von schizophrenen Patienten mit und ohne neuroleptische Therapie zeigen (Schramm et al., 1998; Takahashi et al., 2000). Dar{\"u}ber hinaus gibt es im Tiermodell keinen Anhaltspunkt f{\"u}r eine Ver{\"a}nderung der NTF-Konzentration in den von uns gemessenen Gehirnarealen durch chronische Neuroleptikagabe (Schramm et al., 1998; Takahashi et al., 2000). Dies spricht daf{\"u}r, daß die in unserer Arbeit gefundenen Ver{\"a}nderungen der NTF-Konzentration bei Patienten mit Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis in Zusammenhang mit der Psychose selbst bzw. deren {\"A}tiopathogenese stehen und kein Epiph{\"a}nomen oder psychopharmakologisches Artefakt darstellen, somit findet sich weiter Evidenz f{\"u}r die Neurotrophinhypothese schizophrener Psychosen. Unsere Ergebnisse zeigen unterschiedliche Ver{\"a}nderungen der NTF im Rahmen beider Erkrankungen v.a. in den entsprechenden pathognomonischen Gehirnregionen (SCH und DAT). Dies deutet auf die unterschiedlichen Rollen der NTF im Krankheitsprozeß dieser Erkrankungen hin. Es l{\"a}ßt sich der Schluß daraus ableiten, daß DAT und schizophrene Psychosen vermutlich auf unterschiedliche Pathomechanismen zur{\"u}ck-zuf{\"u}hren sind.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Moetzing2002,
  author    = {M{\"o}tzing, Sandra},
  title     = {Entwicklung von Merkelzellen in der Haut von P0-defizienten M{\"a}usen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-578},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Heredit{\"a}re periphere Neuropathien sind chronische Erkrankungen des peripheren Nervensystems, einhergehend mit Muskelschw{\"a}che und sensorischer Dysfunktion. Die Merkelzelle als Mechanorezeptor der Haut wird von einer myelinisierten langsam adaptierenden Afferenz (Aß) innerviert. Deshalb wurde in der vorliegenden Arbeit als sekund{\"a}rer Indikator f{\"u}r die distale Innervation in P0-defizienten M{\"a}usen, ein Tiermodell der heredit{\"a}ren motorisch-sensorischen D{\´e}j{\´e}rine-Sottas-Neuropathie, die Merkelzellzahl in der Haut dieser Tiere untersucht. Zus{\"a}tzlich wurde untersucht, ob durch den Gendefekt das unmyelinisierte Nervenfasersystem der Haut und das Vorkommen von Neurotrophinen (NT-3, NGF) in den P0-defizienten M{\"a}usen beeinflußt wird. Zur Anwendung kamen 6 Wochen, 4 Monate und 6 Monate alte Wildtyp- und P0-defiziente M{\"a}use. Unter Zuhilfenahme immunhistochemischer F{\"a}rbemethoden, computergest{\"u}tzter und lichtmikroskopischer Auswerteverfahren konnte ein Verlust von Merkelzellen in behaarter als auch in unbehaarter Haut mit fortschreitenden Alter der Tiere gezeigt werden. Die Bestimmung des NT-3- und NGF-Gehaltes mittels enzymgekoppelten Assays ergab keine signifikante Reduktion des Vorkommens dieser Neurotrophine. Neben dem betr{\"a}chtlichen Verlust an Merkelzellen konnte man keinen Effekt auf unmyelinisierte intraepidermale Nervenfasern nachweisen. Im Gegensatz dazu stellte eine parallel durchgef{\"u}hrte Studie an Nervus femoralis und Nervus ischiadicus in 6 Monate alten P0-defizienten Tieren eine 70 Prozent Reduktion myelinisierter Axone fest, so daß wir daraus eine Abh{\"a}ngigkeit der Merkelzelle von ihrer assoziierten myelinisierten SAI-Afferenz sowohl in behaarter als auch in unbehaarter Haut in den P0-defizienten Tieren schlußfolgerten. Der Verlust an Merkelzellen und die Beeintr{\"a}chtigung von myelinisierten Nervenfasern in den P0-defizienten Tieren kann nicht als sekund{\"a}re Wirkung eines ver{\"a}nderten trophischen Gehaltes an NT-3 oder NGF angesehen werden, sondern ist vielmehr durch den axonalen Verlust erkl{\"a}rbar. Die intraepidermalen unmyelinisierten Nervenfasern bleiben durch den Gendefekt unbeeinflußt, so daß die Mutation im P0-Gen eine Spezifit{\"a}t f{\"u}r das myelinisierte Nervenfasersystem zeigt. Wichtige Ergebnisse dieser Arbeit wurden bereits ver{\"o}ffentlicht.},
  language  = {de}
}