@phdthesis{Rischer2002, author = {Rischer, Heiko}, title = {Acetogenine Sekund{\"a}rmetabolite und ihre Produzenten: Physiologie und Botanik ausgew{\"a}hlter Vertreter der Ancistrocladaceae, Dioncophyllaceae und Nepenthaceae sowie von Antidesma (Euphorbiaceae)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1182338}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Sekund{\"a}re Pflanzenstoffe sind aufgrund ihrer großen Strukturvielfalt sowohl als Leit- und Wirkstoffe f{\"u}r die Pharma- und Pflanzenschutzforschung in den Industriel{\"a}ndern als auch zur unmittelbaren medizinischen Grundversorgung der Entwicklungsl{\"a}nder von herausragender Bedeutung f{\"u}r den Menschen. Eine Klasse pharmakologisch, biogenetisch und chemotaxonomisch interessanter Sekund{\"a}rmetabolite sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide, die ausschließlich in den eng verwandten tropischen Pflanzenfamilien Ancistrocladaceae und Dioncophyllaceae vorkommen. Der Untersuchung der Biosynthese dieser acetogeninen Metabolite (z.B. Dioncophyllin A), einschließlich einiger Vorstufenderivate (z.B. Plumbagin, Droseron und Isoshinanolon), durch die konsequente Etablierung von in-vitro-Systemen sowie der Biologie ihrer pflanzlichen Produzenten am Naturstandort und in Kultur, wurde das Hauptaugenmerk in dieser Arbeit gewidmet. Außerdem wurden die biologischen Aktivit{\"a}ten der Substanzen getestet. Daneben wurde die Strategie der stabilisotopenmarkierten Vorstufenverf{\"u}tterung exemplarisch auf eine Art aus den nahe verwandten Nepenthaceen ausgeweitet, indem der nat{\"u}rliche Aufnahmemechanismus der carnivoren Pflanze ausgenutzt wurde. Anhand von Verf{\"u}tterungsexperimenten mit ebenfalls neu etablierten Zellkulturen konnte außerdem die Struktur eines neuartigen Pyridon-Alkaloids (Antidesmon) aus Antidesma membranaceum, das urspr{\"u}nglich als Isochinolin beschrieben worden war, revidiert werden und dessen ungew{\"o}hnliche Biosynthese aus Acetat und Glycin aufgekl{\"a}rt werden.}, subject = {Ancistrocladaceae}, language = {de} } @phdthesis{Roschmann2002, author = {Roschmann, Konrad J.}, title = {Mn(salen)- und Fe(porph)-katalysierte enantioselektive Epoxidierungen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1182584}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Ziel der vorliegenden Arbeit war es zum einen, das Potential von chiralen Eisenporphyrin- und Mangansalen-Katalysatoren zur kinetischen Racematspaltung sekund{\"a}rer Allylalkohole durch asymmetrische Epoxidierung auszuloten. Zum anderen sollten Untersuchungen zum Mechanismus der Jacobsen-Katsuki-Epoxidierung durchgef{\"u}hrt werden; ein besonderes Augenmerk lag dabei auf der Fragestellung, welche Faktoren dazu f{\"u}hren, dass bei der Umsetzung von cis-Olefinen ein Gemisch aus cis- und trans-Epoxiden erhalten wird. Eine Auswahl arylsubstituierter Allylalkohole IIa-f wurde mit den Katalysatoren Ia und Ib,c und 0.8 bzw. 0.6 {\"A}quivalenten an Iodosobenzol als Sauerstoffdonor umgesetzt (Gl. I), wobei es zu einer kinetischen Racematspaltung kommt. Die Oxidation verl{\"a}uft f{\"u}r beide Katalysatorsysteme sowohl chemoselektiv (vorwiegend Epoxidierung) als auch diastereoselektiv (dr bis zu > 95:5). Als Hauptprodukte werden f{\"u}r die offenkettigen Allylalkohole IIa,e,f die threo-konfigurierten Epoxyalkohole III erhalten, w{\"a}hrend die cyclischen Allylakohole IIb-d die entsprechenden cis-Epoxyalkohole III lieferen. 1,1-Dimethyl-1,2-dihydro-2-naphthol (IIc) ist hierbei eine Ausnahme, da die CH-Oxidation dieses Substrats eine beachtliche Nebenreaktion darstellt. Der Hauptunterschied zwischen den Fe- und Mn-Katalysatoren liegt in der Enantioselektivit{\"a}t: W{\"a}hrend mit dem Fe(porph*)-Komplex Ia nur Selektivit{\"a}ten von maximal 43 Prozent ee (krel = 2.7) erzielt werden, erwiesen sich die Mn(salen*)-Komplexe Ib,c als geeignete Katalysatoren, mit denen ee-Werte von bis zu 80 Prozent (krel = 12.9) erreicht werden. Die in der kinetischen Racematspaltung erzielten Selektivit{\"a}ten k{\"o}nnen durch ein synergistisches Zusammenwirken von hydroxy-dirigierendem Effekt einerseits und sterischen Wechselwirkungen zwischen Substrat und Eisen-Komplex oder, im Falle des Mangan-Komplexes, Angriff des Olefins entlang der so genannten Katsuki-Trajektorie andererseits erkl{\"a}rt werden. Fazit: Die chiralen Mn(salen*)-Komplexe Ib,c sind wirkungsvolle Katalysatoren f{\"u}r die asymmetrische Epoxidierung racemischer sekund{\"a}rer Allylalkohole II. In exzellenten Chemo- und Diastereoselektivit{\"a}ten entstehen die entsprechenden Epoxyalkohole III mit ee-Werten bis zu 80 Prozent. Die zur{\"u}ckbleibenden Allylalkohole werden dabei bis zu 53 Prozent ee angereichert. Im Vergleich dazu weist der Eisenkomplex Ia eine ungleich geringere Enantioselektivit{\"a}t auf. Mechanistische Untersuchungen mit Vinylcyclopropan Va ergeben, dass die Jacobsen-Katsuki-Epoxidierung nicht {\"u}ber ein kationisches, sondern {\"u}ber ein radikalisches Intermediat abl{\"a}uft. Dies wird anhand von Produktstudien durch reversed phase-HPLC-Analytik belegt. In weitergehenden Untersuchungen mit cis-Stilben (Vb) und cis-\&\#61538;-Methylstyrol (Vc) als Sonden zur cis/trans-Isomerisierung wurde festgestellt, dass die Diastereoselektivit{\"a}t der Epoxidierung nicht nur vom Gegenion des Mangankatalysators Ib, sondern auch von der eingesetzten Sauerstoffquelle [OxD] abh{\"a}ngt. Daher musste der Katalysezyklus (Schema A) um eine diastereoselektivit{\"a}ts-bestimmende Gabelung erweitert werden: Das prim{\"a}r entstehende MnIII(OxD)-Addukt kann entweder unter Abspaltung der Fluchtgruppe zum etablierten MnV(oxo)-Komplex reagieren (Weg 1) oder direkt das Olefin epoxidieren (Weg 2). W{\"a}hrend die Sauerstoff{\"u}bertragung durch die Oxo-Spezies stufenweise {\"u}ber ein Radikalintermediat verl{\"a}uft und damit zu einer Mischung aus cis- und trans-Epoxid f{\"u}hrt, erfolgt der Lewis{\"a}ure-aktivierte Sauerstofftransfer konzertiert. Der Gegenion-Effekt auf die cis/trans-Isomerisierung erkl{\"a}rt sich dahingehend, dass die Natur des Anions (koordinierend oder nicht-koordinierend) die Lebensdauer des Radikalintermediats und/oder die Lage und Selektivit{\"a}t der Energiehyperfl{\"a}chen der verschiedenen Spinzust{\"a}nde des MnV(oxo)-Oxidans beeinflusst. Fazit: In der Jacobsen-Katsuki-Epoxidierung existiert neben dem etablierten MnV(oxo)-Oxidans zumindest noch ein weiteres; dabei handelt es sich um das MnIII(OxD)-Addukt, dessen Sauerstoff Lewiss{\"a}ure-aktiviert {\"u}bertragen wird. Ein unterschiedlicher Anteil der beiden Reaktionskan{\"a}le erkl{\"a}rt die Unterschiede im Ausmaß der cis/trans-Isomerisierung. Auch das Gegenion des Mangan-Komplexes Ib beeinflusst die cis/trans-Diastereoselektivit{\"a}t. Mit koordinierenden Gegenionen dominiert Isomerisierung zum trans-Epoxid, w{\"a}hrend nicht-koordinierende Gegenionen bevorzugt zum cis-Epoxid f{\"u}hren.}, subject = {Mangan}, language = {de} } @phdthesis{Froehling2002, author = {Fr{\"o}hling, Bettina}, title = {Reaktionen elektrophiler und nucleophiler Schwefeldonoren mit cyclischen Alkenen und Alkinen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1182609}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {In der vorliegenden Arbeit wurden die Reaktionen elektrophiler und nucleophiler Schwefeldonoren mit cyclischen Alkenen und Alkinen untersucht, wobei ungew{\"o}hnliche und neuartige Schwefelchemie aufgedeckt wurde. Als elektrophile Schwefeldonoren wurden ein Sulten und ein Thiophenendoperoxid eingesetzt. Als Schwefelakzeptoren standen die cyclische Alkene, Enolether und Alkine zur Verf{\"u}gung. Das Sulten {\"u}bertr{\"a}gt unter Lewiss{\"a}ure-Katalyse das Schwefelatom auf verschiedene gespannte cyclische Olefine, wobei diastereoselektiv die entsprechenden Episulfide sowie ein Oxetan und/oder ein Aldehyd gebildet werden. Es kamen dabei verschiedene Lewiss{\"a}uren wie z. B. Metallhalogenide (BF3•Et2O, ZnCl2 und SnCl4), Metallkomplexe [Mn(salen*)PF6] und Porphyrine zum Einsatz. Als beste Lewiss{\"a}ure erweist sich das Zinnporphyrin Sn(tpp)(ClO4)2, mit der die Olefine bei Raumtemperatur in 30 Prozent bis > 95 Prozent Ausbeute episulfidiert werden. Beim Schwefeltransfer vom Sulten auf 1-Methoxycycloocten entsteht das Produkt einer Insertion des Enolethers in die O-S-Bindung des Sultens in 69 Prozent Ausbeute. Wird das Sulten mit Cyclooctin und einem {\"A}quivalent Trifluoressigs{\"a}ure oder einer anderen starken S{\"a}ure umgesetzt, wird ein Thiireniumion erhalten, das in stark saurer L{\"o}sung bis zu 24 h persistent ist und unter neutralen Bedingungen zu einem Dien umlagert. Die Bildung des Thiireniumions ist unter Einwirkung von Base reversibel. Mit Dithiacyclononin wird ein analoges Thiireniumion postuliert, das jedoch nicht direkt beobachtet werden kann. Persistentes Endprodukt dieser Reaktion ist ein Thioacetal. Das Thiophenendoperoxid wurde durch Tieftemperatur-Photooxygenierung des entsprechenden Thiophens in situ generiert. Bei der Thermolyse in Gegenwart von Cyclooctin bildet sich diastereoselektiv in 70 Prozent Ausbeute ein Episulfid. Bei der Reaktion des nucleophilen Schwefeldonors Thiotosylat mit Ninhydrin oder Indantrion in Gegenwart von trans-Cycloocten entsteht ein Cycloaddukt in bis zu 63 Prozent Ausbeute, w{\"a}hrend das Episulfid des trans-Cyclooctens nur in maximal 18 Prozent Ausbeute erhalten wird. Mit dem Schwefelnucleophil Diethylphosphorothioat und Indantrion wird neben dem Cycloaddukt das Diethylphosphat generiert. Wird Alloxanhydrat als Substrat verwendet, entsteht ein analoges Cycloaddukt in 33 Prozent Ausbeute. Indantrion geht mit 1 Methoxycycloocten eine Carbonyl-En-Reaktion ein, bei der ausschließlich ein Regioisomer in 51 Prozent Ausbeute entsteht.}, subject = {Schwefelorganische Verbindungen}, language = {de} } @phdthesis{Marquardt2002, author = {Marquardt, Stefan}, title = {DNA-Sch{\"a}digung durch photochemische Alkoxylradikalquellen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1182591}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Reaktive Sauerstoffspezies induzieren oxidative DNA-Sch{\"a}den (Oxidativer Stress) und spielen daher eine entscheidende Rolle bei Mutagenese, Kanzerogenese und Alterung. Durch die zunehmende terrestrische UV-Strahlung, die die Generierung solcher Spezies f{\"o}rdert, ist dieses Thema von besonderer Aktualit{\"a}t. W{\"a}hrend die Reaktivit{\"a}t von Hydroxylradikalen gegen{\"u}ber DNA bereits intensiv erforscht worden ist, sind die photobiologischen Wirkungen von Alkoxylradikalen bisher kaum untersucht. Vor diesem Hintergrund sollten neue photochemische Alkoxylradikalquellen entwickelt und deren Reaktivit{\"a}t gegen{\"u}ber Nukleins{\"a}uren mit dem bereits etablierten System Perester I verglichen werden. Auf diese Weise sollte ein allgemeines DNA-Schadensprofil von Alkoxylradikalen aufgestellt und deren Wirkungsgrad ermittelt werden. 1. Das wasserl{\"o}sliche Pyridon IIb ist aus dem entsprechenden Hydroxyderivat IIa durch Alkylierung mit tert-Butylbromid unter SN1-Bedingungen synthetisiert worden (Schema I). Seine photolytische Zersetzung f{\"u}hrt zu den Produkten 2-Pyridon IIIa (30 Prozent) und 3-tert-Butoxy-2-pyridon IIIb (27 Prozent). Bei Bestrahlung sowohl in organischen L{\"o}sungsmitteln (Benzol) als auch in w{\"a}ssrigem Medium erfolgt Freisetzung von tert-Butoxylradikalen, die EPR-spektroskopisch durch Spinabfang mit DMPO als DMPO-OtBu-Addukt nachgewiesen werden. In w{\"a}ssrigem Medium, unter Ausschluss von molekularem Sauerstoff werden zus{\"a}tzlich DMPO-Addukte von Methylradikalen (DMPO-Me) detektiert. Mit abnehmender Konzentration an eingesetztem DMPO entsprechen diese den Hauptradikaladdukten. Auch bei Photolyse der bereits etablierten tert-Butoxylradikalquelle Perester I werden unter diesen Bedingungen haupts{\"a}chlich Methylradikale abgefangen. Letztere werden aus den tert-Butoxylradikalen durch \&\#946;-Fragmentierung generiert. In Gegenwart von superhelikaler pBR 322 DNA induzieren die von tert-Butoxypyridon IIb photolytisch freigesetzten Radikale Einzelstrangbr{\"u}che. 2'-Desoxyguanosin (dG) wird durch Pyridon IIb bei Bestrahlung unter aeroben Bedingungen vorwiegend zu Guanidin-freisetzenden Produkten (z.B. Oxazolon) oxidiert, w{\"a}hrend 8-oxodG in nur vernachl{\"a}ssigbaren Mengen gebildet wird. Der Perester I zeigt ein analoges Schadensprofil. Die Reduktion der DNA- und dG-Sch{\"a}digung durch den Zusatz von Radikalf{\"a}ngern manifestiert, dass die von Pyridon IIb freigesetzten Radikale die Oxidantien sind. Photosensibilisierte oxidative Sch{\"a}digung durch die Photoprodukte der Radikalquelle werden durch zeitabh{\"a}ngige Studien ausgeschlossen. Diese ergeben, dass nach vollst{\"a}ndiger photo-lytischer Zersetzung des Pyridons IIb keine Schadensbildung sowohl an dG als auch an pBR 322 DNA mehr erfolgt. Unter Ausschluss von molekularem Sauerstoff induziert die Photolyse von Pyridon IIb und Perester I die Bildung von 8-MedG (2.3 Prozent f{\"u}r Pyridon IIb, 2.0 Prozent f{\"u}r Perester I) in beachtlichen Ausbeuten. Auch N7-MedG (0.3 Prozent) konnte detektiert werden. Daraus wird auf eine erhebliche Schadensbildung durch Methylradikale geschlossen. Unter Ber{\"u}cksichtigung der jeweiligen Geschwindigkeitskonstanten und der verwendeten dG-Konzentration wird ermittelt, dass weniger als 0.3 Prozent der aus Perester I oder Pyridon IIb freigesetzten tert-Butoxylradikale direkt mit dG reagieren, w{\"a}hrend mehr als 99 Prozent zu Methylradikale fragmentieren. Fazit 1: Das Pyridon IIb ist eine photochemische Quelle f{\"u}r tert-Butoxylradikale und zeigt das gleiche Schadensprofil gegen{\"u}ber dG und DNA wie der Perester I. Die tert-Butoxylradikale k{\"o}nnen jedoch als sch{\"a}digende Spezies ausgeschlossen werden, da sie viel effizienter zu Methylradikalen fragmentieren als mit dG reagieren. Die aus den Methylradikalen in Gegenwart von Sauerstoff gebildeten Methylperoxyl-radikale und deren Folgeradikale sind f{\"u}r die beobachteten Sch{\"a}den verantwortlich. 2. Neben dem tert-Butoxypyridon IIb werden auch die Isopropoxylradikalquellen Pyridon IIc und Thiazolthion IV untersucht. Laserblitz-Studien ergeben, dass f{\"u}r beide Systeme die NO-Bindungsspaltung der dominierende erste photochemische Prozess ist [\&\#1060;N-O = (75 ± 8)Prozent f{\"u}r Pyridon IIc und \&\#1060;N-O = (65 ± 7)Prozent f{\"u}r Thiazolthion IV]. Im Falle des Thiazolthions IV zeigen sowohl Laserblitz-Experimente als auch Produktstudien auf, dass bei der Photolyse zun{\"a}chst das Disulfid V gebildet wird, aus dem dann durch CS-Bindungsspaltung die Produkte VI-VIII hervorgehen. Das Isopropoxypyridon IIc liefert in Analogie zu dem tert-Butoxyderivat IIb die Photoprodukte 2-Pyridon IIIa und 3-Isopropoxy-2-pyridon IIIc. Die photolytische NO-Bindungsspaltung wird f{\"u}r beide Photo-Fenton-Reagenzien dadurch weiter best{\"a}tigt, dass in Gegenwart von DMPO in Benzol die Bildung von Isopropoxylradikal-Addukten EPR-spektroskopisch nachgewiesen wird. In w{\"a}ssrigem Medium (H2O : MeCN = 60 : 40) wird bei Bestrahlung von Pyridon IIc eine Mischung von Isopropoxyl- (DMPO-OiPr) und 2-Hydroxyprop-2-ylradikalen (DMPO-CMe2OH) mit DMPO abgefangen. Letztere Radikale gehen aus dem Isopropoxylradikal durch H-Shift hervor und werden bei Einsatz geringer Konzentrationen an DMPO EPR-spektroskopisch haupts{\"a}chlich detektiert (Schema II). Bei Bestrahlung in reinem Wasser sind diese die einzig abgefangenen Radikalspezies. Im Gegensatz dazu liefert das Thiazolthion IV unter jeglichen Bedingungen ausschließlich die DMPO-Addukte der Isopropoxylradikale. Kontrollexperimente ergeben, dass im Falle des Thiazolthions IV die 2-Hydroxyprop-2-ylradikale schneller von dem Photoprodukt Disulfid V als von DMPO abgefangen werden. Deshalb werden diese Kohlenstoffradikale nicht als DMPO-Addukte bei der Photolyse des Thiazolthions IV im EPR-Spektrum nachgewiesen, sondern ausschließlich die Isopropoxylradikaladdukte DMPO-OiPr. Fazit 2: Sowohl das Pyridon IIc als auch das Thiazolthion IV zerfallen durch photolytischen NO-Bindungsbruch unter Freisetzung von Isopropoxylradikalen, die in w{\"a}ssrigem Medium zu 2-Hydroxyprop-2-ylradikalen umlagern. Im Falle des Thiazolthions IV verhindert das Disulfid V, dass diese Spezies mit DMPO abgefangen werden, im Falle des Pyridons IIc sind sie die dominiernden DMPO-Radikalspezies im EPR-Spektrum. 3. Sowohl das Pyridon IIc (17 Prozent) als auch das Thiazolthion IV (12 Prozent) induzieren unter Bestrahlung in superhelikaler pBR 322 DNA in einem L{\"o}sungsmittelgemisch von H2O : MeCN = 60 : 40 nur geringe Mengen an offen-circularer DNA. In reinem Wasser hingegen, zeigt das Pyridon IIc eine viel h{\"o}here Reaktivi{\"a}t zur Strangbruchbildung (32 Prozent offen-circulare DNA). Da in diesem Medium die 2-Hydroxyprop-2-ylradikale als einzige Spezies detektiert worden sind, sollten unter diesen Bedingungen Oxylradikale f{\"u}r die Strangbruchbildung verantwortlich sein, die aus den 2-Hydroxyprop-2-ylradikalen nach Addition von Luftsauerstoff hervorgehen. Die schwache Induktion von Strangbr{\"u}chen durch das Thiazolthion IV wird auf die Isopropoxylradikale zur{\"u}ckzuf{\"u}hren sein, da diese die einzigen Intermediate sind, die bei Bestrahlung dieses Photo-Fenton-Reagenzes detektiert werden. Fazit 3: Die von Pyridon IIc generierten 2-Hydroxyprop-2-ylradikale zeigen nach Addition von molekularem Sauerstoff eine h{\"o}here Aktivit{\"a}t zur Strangbruchbildung als die von Thiazolthion IV freigesetzten und ausschließlich detektierten Isopropoxylradikale.}, subject = {DNS-Sch{\"a}digung}, language = {de} } @phdthesis{Wohlfarth2002, author = {Wohlfarth, Michael}, title = {Die Aufkl{\"a}rung der Biogenese strukturell ungew{\"o}hnlicher Alkaloide aus Triphyophyllum (Dioncophyllaceae) und Antidesma (Euphorbiaceae) und Entwicklung und Einsatz der "Triade" zur phytochemischen Online-Analytik: HPLC-MS/MS, HPLC-NMR und HPLC-CD}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-298}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Tropische Pflanzen gelten als wertvolle Quellen biologisch aktiver Sekund{\"a}rmetaboliten. Im Rahmen dieser Dissertation wurden mehrere tropische Arten unter verschiedenen naturstoffchemischen Gesichtspunkten bearbeitet. Einen Schwerpunkt bildeten die tropischen Lianenfamilien der Ancistrocladaceen und Dioncophyllaceen. Diese produzieren die Naphthylisochinolin-Alkaloide, Biarylnaturstoffe mit faszinierenden strukturellen und pharmakologischen Eigenschaften. In dieser Arbeit wurde die Biogenese der Naphthylisochinolinalkaloide am Beispiel von Dioncophyllin A aus Triphyophyllum peltatum mittels Verf{\"u}tterung von [13C2]-Acetat untersucht. 13C-NMR-Experimente offenbarten einen Einbau von diskreten [13C2]-Einheiten im ganzen Kohlenstoffger{\"u}st. Damit sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide die ersten bekannten Tetrahydroisochinolin-Alkaloide mit einem polyketidischen Ursprung. Als weiteres Forschungsobjekt diente das strukturell und biogenetisch hochinteressante Pyridon-Alkaloid Antidesmon aus Antidesma membranaceum. Untersuchungen zur Biogenese f{\"u}hrten zur Entdeckung eines neuen Biogeneseweges. Antidesmon wird ebenfalls aus einer Polyketid-Vorstufe gebildet. {\"U}berraschenderweise dient Glycin als Vorstufe f{\"u}r einen C2N-Baustein. Im analytischen Bereich standen der Einsatz und die methodische Verbesserung der online-"Triade" HPLC-MS/MS, HPLC-NMR und HPLC-CD im Vordergrund. Diese neuen Techniken dienten im Anschluß der phytochemischen Untersuchung verschiedener Pflanzenextrakte. Nach der erstmaligen online-Analyse von Ancistrocladus griffithii wurden drei neue Alkaloide, Ancistrogriffin A, B und C, detektiert und strukturell aufgekl{\"a}rt. Weiterhin wurde das erste dimere Naphthylisochinolin-Alkaloid aus einer asiatischen Ancistrocladus-Spezies, Ancistrogriffithin A, detektiert und vor seiner Isolierung strukturell mit online-Methoden aufgekl{\"a}rt.}, subject = {Triphyophyllum peltatum}, language = {de} } @phdthesis{Schmidt2002, author = {Schmidt, Philipp}, title = {Vanadium(V)-katalysierte Oxidationen substituierter Bishomoallylalkohole zur stereoselektiven O-Heterocyclen-Synthese}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3296}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {In der vorligenden Arbeit wurden Vanadium-abh{\"a}ngige Bromidperoxidase- (VBPO-) Modelle zur stereoselektiven Synthese funktionalisierter O-Heterocyclen entwickelt, die durch Vanadium-katalysierte Oxygenierung von Bishomoallylalkoholen mechanistisch untersucht wurden. Weiterhin wurden Bromcyclisierungen von Bishomoallylalkoholen auf enzymatischem (VBPO), oxidativem und radikalischem Weg f{\"u}r Referenzprodukte einer neuen Variante der Bromcyclisierung durch Vanadium-katalysierte Bromidoxidation durchgef{\"u}hrt. Die Selektivit{\"a}tsmuster aus den Synthesen ß-hydroxylierter und ß-bromierter Tetrahydrofurane wurden anschließend innerhalb einfacher Naturstoffsynthesen genutzt. Anhand eigener Vorarbeiten wurden neue Vanadium(V)-Komplexe aus Triethoxyvanadat mit tridentaten Schiffbaseliganden, basierend auf Salicylaldehyd und Aminoalkoholen mit strukturell unterschiedlichen Seitenketten in quantitativen Ausbeuten synthetisiert und charakterisiert (51V-NMR, UV und IR). In Test-Cyclisierungen unterschiedlicher Bishomoallylalkohole eignete sich VO(salin)(OEt) mit hohen Ums{\"a}tzen und guten Regio- wie Stereoselektivit{\"a}ten am besten. Die relative Geschwindigkeitskonstante (krel = 120±20) der Vanadium-katalysierten Oxidation des Testsystems konnte {\"u}ber Konkurrenzkinetik (Alkenol versus Alken) ermittelt werden und weist deutlich auf eine Bindung des Alkenols an Vanadium w{\"a}hrend der Oxidation hin. Um die Regio- und Stereoselektivit{\"a}ten Vanadium-Schiffbase-katalysierter Oxidationen von Bishomoallylalkoholen verstehen zu k{\"o}nnen, wurden stereochemische Studien anhand des Testsystems durchgef{\"u}hrt. Dessen Oxidation wird demnach im selektivit{\"a}tsbestimmenden Schritt dem Metallzentrum abgewandt in like-Position bevorzugt gebildet und f{\"u}hrt zu dem cis-konfigurierten Tetrahydrofuran als Hauptprodukt. Im Folgenden wurden Vanadium-katalysierte Oxidationen unterschiedlich substituierter bishomoallylischer Alkohole durchgef{\"u}hrt, s{\"a}mtliche Oxidationen f{\"u}hrten regioselektiv zu Tetrahydrofuranen als Hauptprodukte, die Oxygenierung Dimethyl-substituierter Pentenole lieferte durch Substitution an C-1 selektiv cis-konfigurierte Tetrahydrofurane, 2-Substitution f{\"u}hrte ebenso wie 3-Substitution zu trans-konfigurierte Oxolanen. Alkohole nicht aktivierter Olefine wurden in der Reihenfolge C-1 ? C-3 mit h{\"o}herer Selektivit{\"a}t zu trans-konfigurierten Tetrahydrofuranen gebildet. Die Regio- und Stereoselektivit{\"a}ten der radikalischen Bromcyclisierungen folgen den schon in fr{\"u}heren Arbeiten unserer Arbeitsgruppe aufgestellten Richtlinien (5-exo-trig; 2,5-trans, 2,4-cis und 2,3-trans). Die ionischen Bromcyclisierungen 5,5-dimethylierter Bishomoallyl-alkohole mittels NBS verliefen komplement{\"a}r zu den Radikal-Cyclisierungen regioselektiv und in Abh{\"a}ngigkeit der Phenylsubstituenten an C-1 - C-3 stereoselektiv zu den 2,5-trans-, 3,5-cis- und 4,5-trans-konfigurierten Tetrahydropyranen. Aus der Bromcyclisierung prochiraler Pentenole in Gegenwart eines Acetonpulvers aus Ascophyllum nodosum (A.n.A.P.) konnte das b-bromierte Tetrahydrofuran racemisch in 87proz. Ausbeute erhalten werden. Ebensowenig f{\"u}hrte der Einsatz chiraler Liganden in der Vanadium-katalysierten Oxygenierung prochiraler Penten-1-ole bei guten Ausbeuten (>80\%) zu Enantiomeren-angereicherten Tatrahydrofuranen. Innerhalb einfacher Naturstoffsynthesen wurden cis-Pityol, Linalooloxid sowie (-)-epi-Bisabololoxid selektiv unter Standardbedingungen der Vanadium-Schiffbase-katalysierten Oxidationen mit VO(salin)(OEt) und TBHP dargestellt. Die Stereoselektivit{\"a}ten steigen proportional zu dem Gr{\"o}ßenunterschied der Substituenten an Position 1 der Bishomoallylalkohole. Abschließend wurde durch Vanadium-katalysierte Bromidoxiadtion mit TBHP eine neue dreistufige Totalsynthese der vier "nat{\"u}rlichen" Muscarin-Isomere ausgearbeitet. Die Gesamtausbeuten dieser Synthesen liegen zwischen 3.0 und 19.9\%.}, subject = {Vanadium}, language = {de} } @phdthesis{Krebs2002, author = {Krebs, Oliver}, title = {En-Reaktion von Nitrosoaren, Triazolindion und Singulettsauerstoff}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3315}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde der Mechanismus der En-Reaktion von Nitrosoaren (ArNO), Triazolindion (TAD) und Singulettsauerstoff (1O2) durch Bestimmung von kinetischen Isotopeneffekten, Regioselektivit{\"a}ten und Diastereoselektivit{\"a}ten mit ausgew{\"a}hlten, deuteriummarkierten Olefinsubstraten untersucht, wobei das Hauptaugenmerk auf dem Nitrosoaren-Enophil 4-Nitronitrosobenzol lag. Ferner wurden diese En-Reaktionen mit chiralen Tiglins{\"a}ureamiden des Oppolzer-Bornansultams untersucht und dabei hervorragende Stereoselektivit{\"a}ten erzielt. F{\"u}r ArNO wurde hiermit eine effiziente Methode zur enantioselektiven Synthese von alpha-Methylen-beta-aminos{\"a}urederivaten entwickelt. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten: Die Nitrosoaren-En-Reaktion verl{\"a}uft {\"u}ber ein reversibel gebildetes Aziridin-N-oxid. Die Reversibilit{\"a}t wurde durch die prim{\"a}ren H/D-Isotopeneffekte aus dem zweiten Reaktionsschritt nachgewiesen. Die hohe twix-Regioselektivit{\"a}t (skew-Effekt) in der Nitrosoaren-En-Reaktion mit trisubstituierten Alkenen wird durch sterische Effekte vom lone-Substituenten kaum beeinflusst (twix/twin bleibt konstant ca. 85:15), außer durch die tert-Butylgruppe (twix/twin > 95:5). F{\"u}r lone-arylsubstituierte Styrole wird durch eine Donor/Akzeptor-Koordination des Enophils mit der lone-Arylgruppe ausschließliche twix-Regioselektivit{\"a}t erreicht. Die En-Reaktion von 1O2, TAD und ArNO mit dem deuteriummarkierten Allylalkohol Z-II-d3 liefert eine hohe threo-Diastereoselektivit{\"a}t f{\"u}r das twix- und twin-Regioisomer. Verantwortlich hierf{\"u}r ist eine Koordination des Enophils durch Wasserstoffbr{\"u}ckenbindung in einem fr{\"u}hen Stadium der Reaktion, noch vor der Intermediatbildung. F{\"u}r PTAD und ArNO wird auch die Regioselektivit{\"a}t durch den hydroxydirigierenden Effekt beeinflusst, aber nicht f{\"u}r 1O2. Mit dem optisch aktiven Oppholzer-Sultam als chirales Auxiliar l{\"a}sst sich in der En-Reaktion von 1O2, TAD und ArNO mit Tiglins{\"a}urederivaten eine hohe asymmetrische Induktion erzielen. F{\"u}r ArNO k{\"o}nnen die En-Produkte effizient zu enantiomerenreinen alpha-Methylen-beta-aminos{\"a}urederivaten umgewandelt werden.}, subject = {En-Synthese}, language = {de} } @phdthesis{Messer2002, author = {Messer, Kim Sven}, title = {Isolierung, Strukturaufkl{\"a}rung und Beitr{\"a}ge zur Synthese von Naturstoffen aus tropischen Heilpflanzen sowie Etablierung chiraler On-line-Analytik}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3774}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Die Natur er{\"o}ffnet mit der strukturellen Vielfalt ihrer Sekund{\"a}rmetaboliten einen nahezu unersch{\"o}pflichen Pool in der Leit- und Wirkstoffsuche nach pharmazeutisch wirksamen Substanzen. Insbesondere die Alkaloide zeichnen sich durch ihre biologischen Wirksamkeiten aus. Eine noch junge, sehr vielversprechende Substanzklasse stellen die sogenannten Naphthylisochinolin-Alkaloide dar, die bislang ausschließlich in den beiden Pflanzenfamilien der Ancistrocladaceae und Dioncophyllaceae gefunden wurden. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Extrakte von Ancistrocladus congolensis (A.c.), Triphyophyllum peltatum (T.p.) und Dioncophyllum thollonii (D.t.) untersucht. Hierbei gelang die Isolation und Strukturaufkl{\"a}rung des bereits bekannten Korupensamin A (A.c.) sowie von sechs bislang unbekannten Alkaloiden: Ancistrocongolin A-D (A.c.), Habropetalin A (T.p.) und Dioncophyllin E (D.t.). Zu dem letztgenannten wurde ein synthetischer Zugang evaluiert. Alle neu isolierten Naturstoffe wurden einer biologischen Aktivit{\"a}tstestung zugef{\"u}hrt. Im analytischen Bereich der Arbeit gelang die vollst{\"a}ndige Strukturzuordnung des bereits seit mehreren Jahren bekannten Tetralons Isoshinanolon, was somit nun ein einfache Analytik f{\"u}r die Bestimmung der absoluten Konfiguration an die Hand gibt. Des Weiteren wurde die HPLC-CD-Kopplung als schnelle und praktikable chirale on-line-Analytik an mehreren Beispielen (Phyllin, TaClo, Murrastifolin F, Cyclorocaglamid, Thalidomid) sowohl im phytochemischen als auch synthetischen Bereich eingef{\"u}hrt und etabliert.}, subject = {Naphthylisochinolinalkaloide}, language = {de} } @phdthesis{Cohrs2002, author = {Cohrs, Carsten}, title = {Synthese und Reaktionen von 1,2,3,5-Tetrahydro-1,2,3-methenopentalen und Untersuchungen zur Bindungsl{\"a}ngenalternanz in mit gespannten Ringen 1,2-{\"u}berbr{\"u}ckten Aromaten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3681}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden mit gespannten Ringen {\"u}berbr{\"u}ckte p-Elektronensysteme untersucht. Im ersten Teil wurde die Synthese von 1,2,3,5-Tetrahydro-1,2,3-methenopentalen (I) verbessert und die Reaktivit{\"a}t dieses gespannten Cyclopentadiens untersucht. Die Diels-Alder-Addukte von I (Benzvalenderivate) waren bei Raumtemperatur nicht best{\"a}ndig, da sie einer Umlagerung entweder in das aromatische Valenzisomer oder in die formalen [2+2]-Addukte (bei PTAD, Tetracyanoethen) unterliegen. Die Addukte von TCNE und PTAD waren bei 233 K im NMR-Spektrum beobachtbar. Das aus der Reaktion von I mit Singulett-Sauerstoff (1O2) hervorgehende Endoperoxid nahm in f{\"u}r diese Substanzklasse pr{\"a}zedenzloser Weise ein weiteres Molek{\"u}l 1O2 auf. Die dabei gebildete Verbindung konnte nicht beobachtet werden und fragmentiert auf zwei verschiedenen Wegen unter Bildung stabiler Folgeprodukte. Quantenchemische Rechnungen an den unsubstituierten Stammk{\"o}rpern der Diels-Alder-Addukte ergaben eine starke Pyramidalisierung dieser Alkene (21.2° bzw. 20.3°). Die ungew{\"o}hnlichen 13C-NMR-chemischen Verschiebungen dieser Verbindungen sind vermutlich auf diesen Effekt zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Im zweiten Teil wurden die Bindungsl{\"a}ngenalternanz in mit gespannten Ringen 1,2-{\"u}berbr{\"u}ckten Benzolen und Pyridazinen untersucht. Alle durch R{\"o}ntgenstrukturanalyse bestimmten Strukturen weisen gering, aber sigifikant alternierende Bindungsl{\"a}ngen im Aromaten auf. In den Pyridazinen wurde eine Zunahme der Alternanz in der Reihenfolge Cyclopentan- 95\%). Die Produktselektivit{\"a}t der 1,2-Umlagerung des Hausans IV\&\#61537; l{\"a}sst sich durch die Viskosit{\"a}t (\&\#61544;\&\#61481; des verwendeten L{\"o}sungsmittels steuern. Mit zunehmender Viskosit{\"a}t nimmt der Anteil an Methylwanderungsprodukt V\&\#61537; zu, so dass sich das V\&\#61537;/VI\&\#61537; Verh{\"a}ltnis beim {\"U}bergang von Dichlormethan (\&\#61544;\&\#61472; = 0.36 cP) zu 1,4-Butandiol (\&\#61544;\&\#61472; = 89.2 cP) fast verdoppelt. Im Gegensatz dazu zeigt das Produktverh{\"a}ltnis II\&\#61542; / III\&\#61542; der Umlagerung von den diastereomeren Hausanen anti-I\&\#61542; und syn-I\&\#61542; keine Viskosit{\"a}tsabh{\"a}ngigkeit. Anhand der f{\"u}r die Umlagerung beobachteten Produktverh{\"a}ltnissen wird, ausgehend vom Hausanisomer anti-I\&\#61542; einerseits und Hausanisomer syn-I\&\#61542; andererseits, das Ausmaß an Stereoselektivit{\"a}t der 1,2-Umlagerung durch eine detaillierte Kinetikanalyse quantifiziert Die CD3-Wanderung (k2), ausgehend vom vom anti-I\&\#61542;•+(verdrillt) Konformer, erfolgt ca. sieben Mal schneller als die konformationelle anti-zu-syn (k1) Transformation zum Radikalkationkonformer syn-I\&\#61542;•+(verdrillt). Wohingegen die CD3-Wanderung (k3), ausgehend vom syn-I\&\#61542;•+(verdrillt) Konformer, nur ca. drei Mal schneller ist als die syn-zu-anti Transformation (k-1) zum Radikalkation anti-I\&\#61542;•+(verdrillt). F{\"u}r die Umlagerung der aus den Hausanen I generierten Radikalkationen und Carbokationen wird ein stereochemischer Erinnerungseffekt beobachtet. Die Wanderungsselektivit{\"a}t wird durch konformationelle und sterische Effekte bestimmt und ist unabh{\"a}ngig von der Wanderungstendenz des Substituenten R. Die konformationellen Effekte der 1,2-Umlagerung von 1,3-Cyclopentandiyl-Radikalkationen k{\"o}nnen durch eine geeignete Variation der Ringanellierung so gesteuert werden, dass entweder ein stereochemischer Erinnerungseffekt (tricyclische Hausane I) oder ein Curtin/Hammett-Verhalten (tetracyclische Hausane IV) beobachtet wird. Die zus{\"a}tzliche Cyclohexananellierung im Hausan IV l{\"o}scht den stereochemischen Erinnerungseffekt und bewirkt eine f{\"u}r radikalkationische Intermediate erstmalig beobachtete Viskosit{\"a}tsabh{\"a}ngigkeit der Produktselektivit{\"a}t in der Umlagerung.}, subject = {Cyclopentadienderivate}, language = {de} } @phdthesis{Drees2002, author = {Drees, Simone}, title = {Untersuchungen zur stereoselektiven Synthese funktionalisierter Tetrahydrofurane durch Vanadium(V)- und Cobalt(II)-katalysierte Oxidationen substituierter Bishomoallylalkohole}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4843}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Substituierte Tetrahydrofurane sind Bausteine vieler pharmakologisch interessanter Natur- und Wirkstoffe. Deshalb ist die Entwicklung effizienter Methoden zur Darstellung dieser Verbindungsklasse von großer Bedeutung. Bei den {\"U}bergansmetall-katalysierten Verfahren erwiesen sich sowohl Vanadium(V)-, als auch Cobalt(II)-Komplexe als besonders vielversprechende Oxidationskatalysatoren. Bis dato ist allerdings kein universelles Verfahren bekannt, mit welchem nur durch Wahl der Reaktionsbedingungen ein Substrat unter vollst{\"a}ndiger Regio- und Stereokontrolle selektiv in einen definierten cyclischen Ether umgewandelt werden kann. Ziel dieser Arbeit war daher die Ausarbeitung von Vanadium(V)- und Cobalt(II)-Komplex-katalysierten Oxidationen zur selektiven Synthese substituierter Tetrahydrofurane. Die Reaktionen wurden ausgehend von Bishomoallylalkoholen entwickelt, optimiert und mechanistisch untersucht. F{\"u}r die Vanadium(V)-katalysierten Oxidationen wurden Reaktionen evaluiert, die nach dem Peroxo- (H2O2 als Prim{\"a}roxidans) und solche, die nach dem Peroxy-Mechanismus (TBHP als Prim{\"a}roxidans) verlaufen. Bei den Cobalt(II)-katalysierten Oxidationen wurde molekularer Sauerstoff als Prim{\"a}roxidans eingesetzt. Im Zentrum des Interesses stand weiterhin die breit angelegte Synthese neuartiger Komplexe, welche auf ihre Eignung als Katalysatoren hin {\"u}berpr{\"u}ft wurden. Die Metallionen wurden durch strukturell unterschiedliche Liganden stabilisiert, die auf Grund ihrer sterischen und elektronischen Natur Reaktivit{\"a}ts- und Selektivit{\"a}tseinfl{\"u}sse bei den oxidativen Cyclisierungen aus{\"u}ben sollten. Hierbei kamen Picolin- und Hydroxams{\"a}ure-, Diketonat-, sowie macrocyclische Diamin-Schiffbase-Liganden zum Einsatz. In Test-Oxidationen unterschiedlicher Bishomoallylalkohole zur Optimierung der Reaktionsbedingungen hinsichtlich Solvens, Prim{\"a}roxidans und Reaktionstemperatur erwiesen sich f{\"u}r Vanadium-katalysierte Oxidationen TBHP in Dichlormethan und H2O2 in tert-Butanol bei jeweils 25°C am geeignetsten. F{\"u}r Cobalt(II)-katalysierte Oxidationen konnten molekularer Sauerstoff als Prim{\"a}roxidans, Isopropanol als Solvens und eine Reaktionstemperatur von 60°C als Reaktionsparameter der Wahl ermittelt werden. Im Folgenden wurden Vanadium(V)-katalysierte Oxidationen unterschiedlich substituierter bishomoallylischer Alkohole unter optimierten Reaktionsbedingungen durchgef{\"u}hrt. S{\"a}mtliche Oxidationen f{\"u}hrten regioselektiv zu Tetrahydrofuranen als Hauptprodukte. Die gewonnenen Erkenntnisse zur Vanadium(V)-katalysierten Darstellung substituierter Tetrahydrofurane wurden im Rahmen der Synthese eines Naturstoff-Derivats angewandt. Ziel war es dabei in einer vierstufigen Totalsynthese Derivate der nat{\"u}rlich vorkommenden Carboline Cyclocapitellin und Isocyclocapitellin zu synthetisieren. Die auf diese Weise erhaltenen enantiomerenreinen Indolalkaloide werden zur Zeit pharmakologischen Testungen unterzogen. In einem weiteren Projekt wurden aerobe Cobalt(II)-katalysierte Oxidationen unterschiedlich substituierter Bishomoallylalkohole durchgef{\"u}hrt. Wie bei den Vanadium-katalysierten Reaktionen konnten auch hier regioselektiv Tetrahydrofurane als Hauptprodukte erhalten werden. Abschließend wurden durch Oxidation prochiraler Alkenole in Gegenwart chiraler Cobalt(II)-Diketonat-Komplexe enantiomerenangereicherte Tetrahydrofurane dargestellt. Diese Oxidationen lieferten nur geringe Enantioselektivit{\"a}ten, welche durch Verwendung von Propionaldehyddiethylacetal als Solvens gesteigert werden konnten. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass sich f{\"u}r Vanadium(V)- und Cobalt(II)-katalysierte Oxidationen, im Hinblick auf die Substituenten in unmittelbarer N{\"a}he der Alkenol-Doppelbindung, ein komplement{\"a}res Reaktivit{\"a}ts- und Selektivit{\"a}tsbild ergibt. So werden bei Cobalt(II)-katalysierten Oxidationen Alkenole ohne terminale Methylgruppen in h{\"o}heren Ausbeuten und Stereoselektivit{\"a}ten zu Tetrahydrofuranen oxidiert, bei Vanadium(V)-Katalysen hingegen 5,5-Dimethyl-substituierte Alkenole.}, language = {de} } @phdthesis{Rummey2002, author = {Rummey, Christian}, title = {3D-QSAR-Untersuchungen an antimalaria-aktiven Naphthylisochinolin-Alkaloiden}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4599}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Aufbauend auf einen Datensatz von etwa 70 antimalaria-aktiven Verbindungen wurde mit Hilfe des CoMSIA-Verfahrens ein QSAR(Qantitative Structure Activity Relationship)-Modell erstellt, das in der Lage ist antiplasmodiale Aktivit{\"a}ten von Verbindungen aus der Substanzklasse der Naphthylisochinolin-Alkaloide vorherzusagen. Da die behandelten Strukturen ein sehr kompliziertes konformatives Verhalten aufweisen, mussten f{\"u}r ein m{\"o}glichst flexibles Alignment (unter Verwendung von FLEXS und GASP) eigene Abl{\"a}ufe entwickelt werden, die schließlich weitestgehend automatisiert werden konnten. Das erstellte Modell erlaubte es dar{\"u}ber hinaus, die f{\"u}r die Aktivit{\"a}t verantwortlichen strukturellen Merkmale zu identifizieren und so entscheidende Anregungen zur Vereinfachung des relativ komplizierten Grundger{\"u}sts zu geben. Die Vorschl{\"a}ge wurden zu einem großen Teil bereits synthetisch verwirklicht, wobei die anschließend experimentell gefundenen Aktivit{\"a}ten die vorher berechneten sehr gut best{\"a}tigten. Die neu entwickelten Substanzen befinden sich derzeit im Patentpr{\"u}fungsverfahren.}, subject = {Malaria}, language = {de} } @phdthesis{Degen2002, author = {Degen, Hans-Georg}, title = {Asymmetrische Weitz-Scheffer-Epoxidierung mit optisch aktiven Hydroperoxiden oder Phasentransferkatalysatoren}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-567}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {In der vorliegenden Dissertation werden optisch aktive Hydroperoxide I als enantioselektive Oxidationsmittel in der Weitz-Scheffer-Epoxidierung von Enonen II eingesetzt. Dabei sollten zun{\"a}chst die besten Reaktionsbedingungen f{\"u}r eine effektive asymmetrische Induktion gefunden werden, um anhand dieser den Mechanismus des enantioselektiven Sauerstofftransfers aufzukl{\"a}ren. In einer weiteren Studie werden Chinconin- und Chinconidin-abgeleitete optisch aktive Phasentransferkatalysatoren (PTK) IV zur asymmetrischen Epoxidierung von Enonen II mit racemischen Hydroperoxiden I genutzt, wobei vordergr{\"u}ndig die kinetische Racematspaltung der verwendeten Hydroperoxide I untersucht werden sollte. Darauf aufbauend wurde eine h{\"o}chst effektive Methode zur enantioselektiven Epoxidierung von Isoflavonen V mit kommerziell erh{\"a}ltlichen, achiralen Hydroperoxiden entwickelt. 1. Die Optimierung der Reaktionsbedingungen an Chalkon IIa zeigt, dass die h{\"o}chste Enantioseitendifferenzierung mit (S)-(-)-1-Phenylethylhydroperoxid (Ia) und KOH in Schema A: Asymmetrische Weitz-Scheffer-Epoxidierung mit optisch aktiven Hydroperoxiden I und den Basen KOH oder DBU als Katalysatoren Acetonitril bei -40 °C m{\"o}glich ist. Dabei bildet sich das (alphaS,betaR)-Epoxid IIIa in 51 Prozent ee. Im Gegensatz dazu wird in Toluol bei 20 °C mit der Base DBU das entgegengesetzt konfigurierte (alphaR,betaS)-Epoxid IIIa in einem Enantiomeren{\"u}berschuss von 40 Prozent gebildet. Die Art der Base beeinflusst demnach grundlegend den stereochemischen Verlauf der Reaktion. Um diesen Effekt mechanistisch zu ergr{\"u}nden wird der elektronische Charakter der Arylreste im Enon II systematisch variiert, was allerdings nur zu einer geringen Ver{\"a}nderung der Enantioselektivit{\"a}t f{\"u}hrt. Einen gr{\"o}ßeren Einfluss auf das Ausmaß der Enantioseitendifferenzierung in dieser asymmetrischen Weitz-Scheffer-Epoxidierung hat, sowohl bei der Reaktionsf{\"u}hrung mit DBU in Toluol als auch mit KOH in CH3CN, der sterische Anspruch des beta-Substituenten im Enon II. Aufgrund der maßgeblichen Signifikanz der Gr{\"o}ße des beta-Substituenten wird eine Templatstruktur T+ (Abbildung A) vorgeschlagen, in der eine sterische Wechselwirkung zwischen dem beta-Substituenten des Enons II und dem Hydroperoxyanion I- den Abbildung A: Bevorzugte Anordnungen in der Templatstruktur f{\"u}r die KON-vermittelte und die DBU-vermittelte Epoxidierung stereochemischen Verlauf der Epoxidierung bestimmt. Das Aggregat aus Substrat, Hydroperoxid und Gegenion wird in Form eines Templats T+ durch das K+-Ion oder das protonierte Amin DBU-H+ zusammengehalten. Dadurch wird den entgegengesetzten Enantioselektivit{\"a}ten Rechnung getragen, die f{\"u}r diese beiden Basen beobachtet werden. Aus Abbildung A wird ersichtlich, dass die unterschiedliche Gr{\"o}ße der K+- oder DBU-H+-Kationen und des beta-Substituenten im Templat wichtig f{\"u}r eine effektive Diskriminierung der beiden m{\"o}glichen Angriffe T+-(Si) und T+-(Re) ist. F{\"u}r das relativ kleine Kaliumion dominiert die Wechselwirkung zwischen dem beta-Substituenten und dem Hydroperoxid I. Diese wird im T+-(Si)-Angriff minimiert, indem das Wasserstoffatom am stereogenen Zentrum des Hydroperoxids I auf der Seite des Enons II steht. In der Epoxidierung mit der sterisch anspruchsvolleren Base DBU tritt die Wechselwirkung zwischen DBU-H+ und dem Hydroperoxid im Templat in den Vordergrund, was den Angriff auf der Re-Seite bedingt. Demnach werden mit KOH die besten Enantioselektivit{\"a}ten f{\"u}r große beta-Substituenten beobachtet, wohingegen f{\"u}r die Amin-vermittelte Epoxidierung eine große Base, wie DBU, vorteilhaft ist. Sowohl f{\"u}r KOH als auch f{\"u}r DBU als Basenkatalysatoren wird die Validit{\"a}t der Templatstruktur durch weitere Variation der Reaktionsbedingungen gepr{\"u}ft. Wenn K+ durch den Kronenether 18-Krone-6 komplexiert wird oder anstelle von DBU-H+ eine nicht-koordinierende Schwesinger Base verwendet wird, das Templat also nicht durch Koordination gebildet werden kann, werden deutlich niedrigere Enantioselektivit{\"a}ten in der Epoxidierung beobachtet. Die Notwendigkeit der S-cis-Konformation des Enons II f{\"u}r die Bildung des Templats, wird durch Untersuchungen mit konformationell fixierten Enonen untermauert. So wird die Enantioselektivit{\"a}t bei der Epoxidierung eines S-cis-fixierten Enons (IIb) auf bis zu 90 Prozent ee erh{\"o}ht, w{\"a}hrend sie bei einer S-trans-Fixierung des Enons deutlich auf < 5 Prozent ee abfiel. Fazit: Mit den optisch aktiven Hydroperoxiden I wird in der Weitz-Scheffer-Epoxidierung durch die Wahl geeigneter Basen, KOH oder DBU, sowohl das (alphaS,betaR)-Epoxid III (bis zu 90 Prozent ee) als auch das (alphaR,betaS)-Epoxid (bis zu 72 Prozent ee) erhalten. Welches Enantiomer {\"u}berwiegt kann dabei allein durch die Wahl der Base gesteuert werden. Die Enantioseitendifferenzierung wird durch sterische Wechselwirkungen in einem Templat aus Enon II, Hydroperoxid I und den Kationen K+ oder DBU-H+ bestimmt. Die kinetische Racematspaltung chiraler Hydroperoxide I durch Weitz-Scheffer-Epoxidierung mit optisch aktiven Chinconin-basierten Phasentransferkatalysatoren (PTK) IV wird untersucht, bei der als willkommenes „Nebenprodukt" optisch aktive Isoflavonepoxide VI (Schema B) mit bis zu 92 Prozent ee entstehen. Die Racematspaltung ist Schema B: Kinetische Racematspaltung des chiralen Hydroperoxids Ia mittels Weitz-Scheffer-Epoxidierung und dem optisch aktiven PTK IV jedoch nicht effektiv, es werden ee-Werte von maximal 33 Prozent erzielt. Auf dieser Basis wird eine Methode zur asymmetrischen Epoxidierung der Isoflavonen (V) (Schema C) mit dem Schema C: Enantioselektivit{\"a}ten f{\"u}r die Epoxidierung der Enone IIb,c und des Isoflavons Vb in Anwesenheit des PTK IV kommerziell verf{\"u}gbaren Cumylhydroperoxid entwickelt, die f{\"u}r das Isoflavon Vb bis zu 98 Prozent ee zu Gunsten des (1aR,7aS)-Epoxids ergibt. Die hohe Enantioselektivit{\"a}t wird mit dem Templat A (Schema D) erkl{\"a}rt, in dem eine H-Br{\"u}cke von der Hydroxy-Funktion des PTK IV Schema D: Wasserstoffbr{\"u}ckengebundene Templatstrukturen A und B zum endocyclischen Ethersauerstoffatom des Isoflavons V ausgeht. Die Relevanz einer solchen H-Br{\"u}cke ist durch Methylierung der Hydroxy-Funktion des PTK IV demonstriert. Zudem ist die Wichtigkeit dieses Ethersauerstoffatoms durch die Tatsache untermauert, dass das konformationell {\"a}hnliche Enon IIc (Schema C) nahezu unselektiv epoxidiert wird (18 Prozent ee). Eine analoge H-Br{\"u}cke nunmehr zum Carbonylsauerstoffatom des S-cis-fixierten Enons IIb wird als Erkl{\"a}rung f{\"u}r dessen hoch enantioselektive Epoxidierung (95 Prozent ee) postuliert (Templat B, Schema D). Fazit: Die asymmetrische Weitz-Scheffer-Epoxidierung mit dem optisch aktiven Phasentransferkatalysator IV wird zur Herstellung fast enantiomerenreiner Epoxide (bis zu 98 Prozent ee) genutzt. F{\"u}r die Enantioseitendifferenzierung zeigt sich die Ausbildung einer H-Br{\"u}cke zwischen PTK IV und Substrat II oder V als essentiell. In der kinetischen Racematspaltung chiraler Hydroperoxide I ist diese Epoxidierung nicht effektiv.}, subject = {Epoxidation}, language = {de} } @phdthesis{Diedering2002, author = {Diedering, Manfred}, title = {Mechanistische Untersuchungen zum Einfluss der Viskosit{\"a}t und Polarit{\"a}t des L{\"o}sungsmittels sowie des Substitutionsmusters auf das Produktverh{\"a}ltnis bei der Photolyse von Azoalkanen vom DBH-Typ}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3551}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Die photolytische Stickstoffabspaltung aus Azoalkanen vom DBH-Typ verl{\"a}uft stereoselektiv unter bevorzugter Bildung des invertierten Hausans. Bei cyclopentenannelierten DBH-Derivaten kann die Selektivit{\"a}t in Abh{\"a}ngigkeit von den Br{\"u}ckenkopfsubstituenten auch umgekehrt sein. Bei der Photolyse von Azoalkan DBH-d2 zeigt sich, dass das Verh{\"a}ltnis von Inversions- zu von der Viskosit{\"a}t des L{\"o}sungsmittels abh{\"a}ngig ist. Die Viskosit{\"a}t wird sowohl durch Verwendung einer Serie von Alkoholen verschiedener Viskosit{\"a}t als auch durch Variation der Temperatur in n-Butanol ge{\"a}ndert. Der Wert f{\"u}r die Photolyse in Acetonitril f{\"u}gt sich in die Reihe der alkoholischen Solventien ein, womit eine Beteiligung von Wasserstoffbr{\"u}cken ausgeschlossen ist. Der Viskosit{\"a}tseffekt ist mit einem schrittweisen Mechanismus der Stickstoffabspaltung vereinbar, der {\"u}ber ein unsymmetrisches Singulettdiazenyldiradikal verl{\"a}uft. Die Abweichung der Viskosit{\"a}tprofile des kinv/kret-Verh{\"a}ltnisses f{\"u}r die Viskosit{\"a}ts{\"a}nderung durch L{\"o}sungsmittel- und Temperaturvariation l{\"a}sst einen kleinen aber messbaren Unterschied in der Aktivierungsenergie f{\"u}r den Inversions- und Retentionsprozess ableiten. Das kinv/kret-Verh{\"a}ltnis bei der Photolyse von DBH-d2 wird auch in Abh{\"a}ngigkeit vom Druck in superkritischem Ethan und Kohlendioxid untersucht, wof{\"u}r zun{\"a}chst eine spezielle Apparatur aufgebaut werden musste. Die Analyse der beobachteten Druckabh{\"a}ngigkeit im Hinblick auf Stoß- (Selbstdiffusionskoeffi-zient) und Reibungseffekte (Viskosit{\"a}t) l{\"a}sst schließen, dass eine Behinderung des Inversionsprozesses durch Reibung mit Mediummolek{\"u}len die experimentellen Beobachtungen am besten erkl{\"a}rt. Dies entspricht den Beobachtungen in fl{\"u}ssiger Phase und best{\"a}tigt den Mechanismus. In einer vergleichenden Untersuchung der Photolyse (bei + 25 °C) von Azaolkan Ib und der thermischen (bei +25 °C) syn-zu-anti-Isomerisierung des entsprechenden Hausans IIb wird festgestellt, dass die kinv/kret-Verh{\"a}ltnisse bei der Photolyse des Azoalkans in einer Serie von Alkoholen und die Geschwindigkeitskonstanten kiso der Isomerisierung in der gleichen Reihe von L{\"o}sungsmitteln einer sehr {\"a}hnlichen Viskosit{\"a}tsabh{\"a}ngigkeit gehorchen. Daraus wird geschlossen, dass die Bewegung bei der Ger{\"u}stinversion in beiden F{\"a}llen durch Reibung mit L{\"o}sungsmittelmolek{\"u}len gehemmt und damit die Stereoselektivit{\"a}t bestimmt wird. Die Photolyse von DBH-d2 in Isooctan/Nujol-Gemischen zeigt die gleiche Viskosit{\"a}tsabh{\"a}ngigkeit des kinv/kret-Verh{\"a}ltnisses wie die in alkoholischen Medien. Aus dem Unterschied der absoluten kinv/kret-Werte der beiden Serien und durch die Verwendung weite-rer aprotischer L{\"o}sungsmittel wird eine Beeinflussung der Selektivit{\"a}t durch die "bulk" Polarit{\"a}t des Mediums festgestellt. Fazit: Durch die Untersuchung des Einflusses der Viskosit{\"a}t und Polarit{\"a}t des L{\"o}sungsmittels auf die Stereoselektivit{\"a}t bei der Photolyse von bicyclischen Azoalkanen und die thermi-sche Isomerisierung der entsprechenden Hausane wird das Auftreten eines Diazenyldiradi-kals als Schl{\"u}sselintermediat best{\"a}tigt und dynamische Effekte werden ausgeschlossen. Bei der Photolyse der cyclopentenannelierten Azoalkane Ic,d mit n-Propyl- und Acetoxy-methylsubstituenten an den Br{\"u}ckenkopfpositionen (Schema IV) entstehen unter Singulettbedingungen (direkte Photolyse bei h{\"o}herer Temperatur) unter Retention haupts{\"a}chlich die anti-IIc,d Hausane. Unter Triplettbedingungen (direkte Photolyse bei tiefer Temperatur oder sensibilisierte Photolyse) wird das Inversionsprodukt syn-IIc,d bevorzugt. Die favorisierte Inversion beim Triplettweg wird mit der unsymmetrischen Natur der Br{\"u}ckenkopfsubstituenten n\&\#64979;Propyl und Acetoxymethyl bei der Rotation um die Br{\"u}ckenkopfposition des planaren Cyclopentan-1,3-diyltriplettdiradikal erkl{\"a}rt. Die rotationsunsymmetrischen Br{\"u}ckenkopfsubstituenten stehen in ihrer Konformation niedrigster Energie (AM1-Rechnungen) auf der gegen{\"u}berliegenden Seite des Diylrings als der annelierte Cyclopentenring. Nach ISC f{\"u}hrt der Ringschluss aufgrund sterischer Wechselwirkungen zwischen den Br{\"u}ckenkopfsubstituenten und der gem-dimethylsubstituierten Methylenbr{\"u}cke bevorzugt zum syn-Hausan. Beim Vergleich des Verh{\"a}ltnisses von Inversion zu Retention bei der Photolyse des unges{\"a}t-tigten und ges{\"a}ttigten Azoalkans Ie und If (Schema IV) zeigt sich, dass bei beiden Derivaten unter Singulettbedingungen das syn-Hausan in etwa gleichem Ausmaß entsteht. Unter Triplettbedingungen f{\"u}hrt die Photolyse zum Retentionsprodukt anti-IIe,f als Hauptdiastereomer, aber mit einem betr{\"a}chtlichen Unterschied im syn/anti-Hausan-Verh{\"a}ltnis f{\"u}r Ie (38 : 62) und If (6 : 94). Dieser signifikante Unterschied der anti-Stereoselektivit{\"a}t im Triplettweg wird mechanistisch durch weitreichende sterische Wechselwirkungen zwischen dem annelierten Ring und der gem-dimethylsubstituierten Methylenbr{\"u}cke w{\"a}hrend des Ringschlusses nach ISC des planaren Cyclopentan-1,3-diyltriplettdiradikals gedeutet. Im Gegensatz dazu ist die Denitrogenierung des intermedi{\"a}ren Diazenyldiradikals Ie,f-1DZ (analog zu Ia-1DZ) im SH2-Prozess (Inversion) des Singulettwegs relativ unempfindlich gegen{\"u}ber solchen sterischen Effekten zwischen den entfernten Substituenten. Fazit: Bei der Photolyse von f{\"u}nfringannelierten Azoalkanen wirken sich kleinere strukturelle Variationen (rotationsunsymmetrische Br{\"u}ckenkopfsubstituenten oder die Hydrierung der Doppelbindung im annelierten Ring) vor allem im Triplettweg {\"u}ber sterische Wechselwirkungen im planaren Cyclopentan-1,3-diyltriplettdiradikal auf das Verh{\"a}ltnis der entstehenden syn/anti-Hausane aus. Der SH2-Prozess im Singulettweg ist relativ unempfindlich gegen{\"u}ber solchen sterischen Effekten.}, subject = {Azoalkene}, language = {de} }