@phdthesis{Eder2010,
  author    = {Eder, Elisabeth Christiane},
  title     = {Die Wirkung von Sildenafil auf das kardiovaskul{\"a}re System in zwei murinen Modellen der Myokardhypertrophie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-54515},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Myokardhypertrophie stellt einen Adaptationsmechanismus des Herzens an erh{\"o}hte Belastungen wie chronische arterielle Hypertonie, Myokardinfarkt, Koronare Herzkrankheit, Myokarditis und Kardiomyopathien dar. Sowohl biomechanische als auch neurohumorale Stimuli f{\"u}hren auf einer Reihe von Signalwegen zur Myokardhypertrophie, die als Gr{\"o}ßenzunahme postmitotischer Kardiomyozyten definiert ist. Zyklisches 3´5´-Guanosinmonophosphat ist ein ubiquit{\"a}rer intrazellul{\"a}rer Signaltr{\"a}ger, der im kardiovaskul{\"a}ren System auf mindestens drei bekannten Wegen aus Guanosintriphosphat durch Abspaltung von Pyrophosphat synthetisiert wird. Die Synthese erfolgt unter anderem durch Aktivierung der partikul{\"a}ren, membranst{\"a}ndigen Guanylylzyklase A durch Atriales Natriuretisches Peptid oder „B-Typ" Natriuretisches Peptid und der Guanylyzyklase B, durch „C-Typ" Natriuretisches Peptid. Des Weiteren wird {\"u}ber neuronale, endotheliale, oder induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase Stickstoffmonoxid synthetisiert, welches die l{\"o}sliche, vorwiegend zytosolisch lokalisierte Guanylyzyklase aktiviert, die wiederum aus Guanosintriphosphat zyklisches 3´5´-Guanosinmonophosphat synthetisiert. Das intrazellul{\"a}re zyklische 3´5´-Guanosinmonophosphat l{\"a}sst sich durch Behandlung mit Sildenafilcitrat, einem unter dem Markennamen Viagra® zur Therapie der Erektilen Dysfunktion und Revatio® zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie zugelassenem Pharmakon, erh{\"o}hen. Sildenafil hemmt die Phosphodiesterase 5A, ein unter anderem in Lunge, Kardiomyozyten, Kleinhirn und glatter Muskulatur vorkommendes Isoenzym. In der vorliegenden Dissertation wurden die kardialen Effekte des Phosphodiesterase 5-Inhibitors Sildenafil an zwei Mausmodellen mit funktionell gut kompensierter Herzhypertrophie getestet. Die mittlere Tagesdosis betrug 150 (Studie 1) bzw. 240 (Studie 2) mg/kg K{\"o}rpergewicht Sildenafil, in Anlehnung an publizierte Studien mit Nagern (Takimoto et al., 2005b). Diese Dosis wurde oral {\"u}ber vier (Studie 1) bzw. neun Wochen (Studie 2) zugef{\"u}hrt. Die mittlere Plasmakonzentration von Sildenafil lag mit 60 nM weit {\"u}ber dessen IC 50 (3,5 nM) zur Hemmung der PDE 5 in vitro. Studie 1 In der ersten Studie wurde die Nachlast des Herzens mittels operativer transverser Aortenkonstriktion um ca. 25 - 35 mmHg {\"u}ber vier Wochen erh{\"o}ht. Vergleichbare Anstiege des systolischen Blutdrucks werden in Patienten mit ausgepr{\"a}gter essenzieller arterieller Hypertonie gemessen. Nekropsie, echokardiographische, histologische und morphometrische Untersuchungen zeigten {\"u}bereinstimmend die Entwicklung einer konzentrischen Herzhypertrophie ohne interstitielle Fibrose. Echokardiographische Bestimmungen der linksventrikul{\"a}ren Funktion zeigten einen leichten Anstieg der Ejektionsfraktion bei unver{\"a}nderter fraktioneller Verk{\"u}rzung der Wand des linken Ventrikels. Proteinchemische Analysen an linksventrikul{\"a}ren Gewebeproben zeigen die Aktivierung von Signalwegen der Herzypertrophie, insbesondere der Mitogen-Aktivierten Protein Kinase ERK 1 / 2. Zusammengenommen belegen diese morphologischen, funktionellen und biochemischen Analysen, dass durch die moderate operative Aortenstenose die Entwicklung einer ausgepr{\"a}gten, aber funktionell gut kompensierten Linksherzhypertrophie induziert wurde. Die Entwicklung dieser Herzhypertrophie wurde durch Sildenafil nicht verhindert. Im Gegenteil, es zeigte sich unter der Gabe des Pharmakons sogar eine leichte Tendenz zur funktionellen Verschlechterung des linken Ventrikels, mit leicht reduzierter Ejektionsfraktion und gesteigertem Lungenfeuchtgewicht. Auch die kardiale Aktivierung des Hypertrophiesignalweges MAPK / ERK wurde durch Sildenafil nicht beeinflusst. Studie 2 In der zweiten Studie wurden die Effekte von Sildenafil an einem monogenetischen Mausmodell mit globaler Deletion der Guanylylzyklase-A (GC-A -/-), dem Rezeptor f{\"u}r Atriales natriuretisches Peptid, getestet. Wie zuvor in publizierten Studien gezeigt wurde, haben GC-A -/- M{\"a}use eine chronische arterielle Hypertonie, mit Anstiegen des systolischen Blutdrucks um 20 - 25 mmHg. Nekropsie, Echokardiographie, Histologie und Morphometrie ergaben {\"u}bereinstimmend, dass diese arterielle Hypertonie von einer ausgepr{\"a}gten globalen, funktionell gut kompensierten Herzhypertrophie mit leichter interstitieller Fibrose begleitet wurde. Unter der neunw{\"o}chigen Behandlung mit Sildenafil kam es zu einem signifikanten aber inkomplettem R{\"u}ckgang der systemischen arteriellen Hypertonie (um ca 8 - 10 mmHg). Trotz dieser hypotensiven Effekte wurden die Rechts- und Linksherzhypertrophie und die kardiale Fibrose der GC-A -/- Tiere durch Sildenafil nicht beeinflusst. Dagegen zeigte sich auch hier mittels Echokardiographie eine leichte Verschlechterung der linksventrikul{\"a}ren Funktion unter Sildenafil, mit Abnahmen der Ejektionsfraktion und der fraktionellen Verk{\"u}rzung des linken Ventrikels sowie einer Zunahme des endsystolischen Kammerdurchmessers. Zusammenfassend wurden die in der Literatur beschriebenen protektiven, kardialen antihypertrophen Effekte von Sildenafil in der vorliegenden experimentellen Dissertation nicht best{\"a}tigt.},
  subject      = {Linksherzhypertrophie},
  language  = {de}
}