@phdthesis{Vollmers2015,
  author    = {Vollmers, Frederic},
  title     = {Charakterisierung der pulmonalen Pharmakokinetik von Salmeterol und Insulin-like Growth Factor-1},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-118632},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {F{\"u}r inhalativ applizierte Arzneimittel spielt das Ausmaß der pulmonalen Absorption eine entscheidende Rolle. F{\"u}r Substanzen, die lokal in der Lunge wirken sollen, sind f{\"u}r eine gute Wirksamkeit hohe lokale Wirkstoffkonzentrationen, und f{\"u}r eine geringe Nebenwirkungsrate niedrige systemische Plasmaspiegel wichtig. Sollen allerdings Substanzen das Lungenepithel {\"u}berwinden und im systemischen Kreislauf wirken, ist eine hohe systemische Verf{\"u}gbarkeit f{\"u}r eine gute Wirkung gew{\"u}nscht. Das Ziel dieser Studie war es mit in vitro und ex vivo Methoden das Absorptions- und Permeationsverhalten von pulmonal applizierten Substanzen zu studieren. Der Transportmechanismus {\"u}ber das Lungenepithel des langwirksamen ß2-Agonisten Salmeterol wurde mithilfe des humanen ex vivo Lungenperfusionsmodells untersucht. Die Anwendung von L-Carnitin als Hemmstoff von organischen Kationen/Carnitin Transportern (OCT/N) bewirkte eine Verringerung der pulmonalen Absorption von Salmeterol von ca. 90 \%, was auf eine Beteiligung von Transportern, m{\"o}glicherweise des OCTN2 oder OTCN1, f{\"u}r den Transport von Salmeterol {\"u}ber das Lungenepithel hindeutete. Es wurde somit zum ersten Mal erfolgreich gezeigt, dass Salmeterol wahrscheinlich als Substrat der Transportproteine fungiert und der {\"U}bertritt {\"u}ber das Lungenepithel von organischen Kationen/Carnitin Transportern abh{\"a}ngig ist. Bisher wurde eine Interaktion von Salmeterol mit den OCT/N nur in in vitro Versuchen studiert und Salmeterol wurde nur als Hemmstoff und nicht als Substrat untersucht. Die Beteiligung eines Transporters f{\"u}r die pulmonale Absorption von Salmeterol steht außerdem im Einklang mit Untersuchungen {\"u}ber weitere ß2-Agonisten wie das kurzwirksame Salbutamol und das langwirksame GW597901. Somit scheinen sowohl lipophile als auch hydrophile ß2-Agonisten Substrate f{\"u}r die OCT/N zu sein. Die F{\"a}higkeit von IGF-1, nach pulmonaler Applikation in den systemischen Kreislauf zu gelangen, wurde in der vorliegenden Studie mit Hilfe des Lungenperfusionsmodells untersucht. Das IGF-1 wurde gebunden an Trehalose oder an Fibroin als Pulver verabreicht. Die Trehalose sollte eine schnelle Abgabe des IGF 1 bewirken, und das Fibroin sollte zum einen ein Tr{\"a}germaterial mit sch{\"u}tzenden Eigenschaften f{\"u}r das IGF 1 darstellen, und zum anderen sollte eine m{\"o}gliche verz{\"o}gerte Freisetzung von IGF-1 aus Fibroin in einem ex vivo Modell untersucht werden, die in vorausgegangenen in vitro Versuchen {\"u}ber 3 h lang vorhanden war. Das Peptid wurde nach der Applikation sowohl der Trehalosepartikel als auch der Fibroinpartikel pulmonal absorbiert und folgte einer linearen Verteilungskinetik. Dieses lineare Absorptionsverhalten des IGF-1 war vergleichbar mit der Kinetik von inhalativem Insulin, die in in vivo Studien beobachtet wurde. Somit konnte gezeigt werden, dass das IGF-1 nach pulmonaler Applikation systemisch verf{\"u}gbar sein k{\"o}nnte und eine vergleichbare pulmonale Pharmakokinetik wie das strukturell {\"a}hnliche Insulin besitzt. Außerdem unterschied sich das Absorptionsverhalten von IGF-1, gebunden an Trehalose, nicht signifikant von dem von IGF-1/Fibroin, was im Gegensatz zu in vitro Untersuchungen stand, in denen das IGF-1 verz{\"o}gert aus Fibroin freigesetzt wurde. Somit wirkte sich die kontrollierte Abgabe in vitro nicht auf die Verteilungskinetik ex vivo aus. Daraus ergibt sich, dass sowohl Trehalose als auch Fibroin als Tr{\"a}germaterial f{\"u}r IGF-1 zur pulmonalen Applikation geeignet w{\"a}ren, und dass IGF-1, gebunden an Fibroin eine Formulierung w{\"a}re, die zum einen das IGF 1 sch{\"u}tzen kann und die zum anderen eine gleiche pulmonale Kinetik wie IGF 1, gebunden an schnell aufl{\"o}sende Tr{\"a}gersubstanzen, besitzt. Außerdem wurde dadurch die Wichtigkeit betont, die Pharmakokinetik von pulmonal verabreichten Substanzen am intakten Organ mit erhaltener Komplexit{\"a}t und Funktionalit{\"a}t zu untersuchen, und dass das Lungenperfusionsmodell hierf{\"u}r eine geeignete Methode darstellt. Dar{\"u}ber hinaus wurde belegt, dass mithilfe des Lungenperfusionsmodells erfolgreich pharmakokinetische Daten f{\"u}r nieder- und h{\"o}hermolekulare Substanzen gesammelt werden k{\"o}nnen, die als Aerosol oder als Pulver appliziert werden. Auch in den in der vorliegenden Arbeit durchgef{\"u}hrten in vitro Permeationsversuchen, die mit der Bronchialepithelzelllinie Calu-3 durchgef{\"u}hrt wurden, zeigte IGF-1 vergleichbare lineare Permeationseigenschaften wie das Insulin, mit einem apparenten Permeationskoeffizienten von 1,49 * 10-8 cm/sec f{\"u}r IGF-1 und 2,11 * 10-8 cm/sec f{\"u}r Insulin. Das IGF 1 schien durch die Calu-3 Zellen sowohl parazellul{\"a}r als auch transzytotisch zu permeieren, wie es f{\"u}r Makromolek{\"u}le generell vermutet wird. Durch die Verwendung von Hemmstoffen der Transzytose bzw. bestimmter endozytotischer Mechanismen in den Permeationsstudien konnte gezeigt werden, dass, wie bereits genannt, der Transport durch die Zellen eine wichtige Rolle f{\"u}r den {\"U}bertritt von IGF-1 {\"u}ber Calu-3 Zellmonolayer spielte. Die Studien ergaben außerdem, dass die zellul{\"a}re Aufnahme des IGF-1 unabh{\"a}ngig von Clathrin und abh{\"a}ngig von Dynamin war. Der Einsatz einer humanen bronchioalveol{\"a}ren Lavage in den Permeationsversuchen bewirkte zum einen eine Erh{\"o}hung des Transportes von IGF 1 durch die Calu-3 Zellen, und zum anderen war die zellul{\"a}re Aufnahme in diesem Fall unabh{\"a}ngig von Dynamin und unterschied sich somit von den vorherigen Untersuchungen, in denen keine Lavage eingesetzt wurde. Das bedeutet, dass Faktoren in einer bronchioalveolaren Lavage enthalten waren, die sowohl das Ausmaß der Permeation als auch den Mechanismus der zellul{\"a}ren Aufnahme von IGF-1 in Calu-3 Zellen beeinflussten. Zusammenfassend konnten in der vorliegenden Arbeit erfolgreich weitere Hinweise f{\"u}r die Beteiligung von Transportern an der pulmonalen Absorption von ß2-Agonisten mithilfe des ex vivo Lungenperfusionsmodells gefunden werden, was somit eine wertvolle Erg{\"a}nzung zu bisher vorhanden in vitro Studien darstellt. Daneben wurde zum ersten Mal gezeigt, dass das IGF-1 nach Applikation in die Lunge pulmonal absorbiert werden k{\"o}nnte. Das belegt den Nutzen der Lunge als Eintrittsort in den systemischen Kreislauf, was vor allem f{\"u}r peptidische Arzneistoffe von Bedeutung ist.},
  subject      = {Lunge},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Riegel2009,
  author    = {Riegel, Christian},
  title     = {Hormonelle Ver{\"a}nderungen bei M{\"a}nnern mit Osteoporose mit speziellem Interesse bez{\"u}glich des Hypophysen-Hypothalamus GH/IGF-1-Systems},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-39547},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Die Osteoporose des Mannes ist eine unterdiagnostizierte Erkrankung. Die Zahl der betroffenen M{\"a}nner in Deutschland wird auf 0,8 bis 1 Million gesch{\"a}tzt, aber die reale Inzidenz ist wahrscheinlich h{\"o}her. Die Osteoporose des Mannes ist Sch{\"a}tzungen zufolge in bis zu 60\% mit Begleiterkrankungen assoziiert. Hypophys{\"a}re St{\"o}rungen wie Hypogonadismus und Wachstumshormonmangel sind starke Risikofaktoren f{\"u}r die Entwicklung einer Osteoporose. Es gibt in der Literatur nur wenige Daten {\"u}ber Hypophysenerkrankungen und Osteoporose, abgesehen davon, dass bei bestehendem Wachstumshormonmangel die Assoziation der Osteopenie / Osteoporose gesichert ist. F{\"u}r die nicht diagnostizierten F{\"a}lle von GH-Defizienz kann jedoch die Manifestation einer Osteoporose ein erstes und f{\"u}hrendes Symptom sein. Es gibt Evidenzen daf{\"u}r, dass IGF-1 im Serum in gesunden Populationen positiv mit der Knochendichte korreliert. Das Ziel dieser Studie ist, eine große Anzahl an Patienten mit Osteoporose auf die Inzidenz niedriger IGF-1-Spiegel hin zu untersuchen.},
  subject      = {Osteoporose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hoeber2008,
  author    = {H{\"o}ber, Sarah},
  title     = {Korrektur der altersbedingten Reduktion von Zahl und Funktion endothelialer Progenitorzellen durch Wachstumshormonbehandlung : Rolle des Insulin-like growth factor-1},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-29710},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Im Alter reduziert sich die Anzahl und Funktion zirkulierender endothelialer Pro-genitorzellen (EPC). Gleichzeitig sinken die Spiegel des Insulin-like growth fac-tor-1 (IGF-1), und das Risiko, arteriosklerotische L{\"a}sionen auszubilden, steigt. Unsere Daten weisen auf einen direkten Zusammenhang zwischen Alter, IGF-1-Spiegeln sowie Zahl und Funktion zirkulierender EPC hin. IGF-1 stimuliert nicht nur die Angiogenese, sondern besitzt auch vasoprotektive Eigenschaften. In dieser Studie wurde die Anzahl und Funktion der EPC ge-sunder m{\"a}nnlicher Probanden (n=16) vor und nach 10t{\"a}giger Behandlung mit humanem rekombinantem Wachstumshormon (0,4 mg s.c./Tag) untersucht. Als Kontrollgruppe dienten junge Studienteilnehmer (n=10). Sowohl ihre IGF-1-Spiegel (223,1±15,7 ng/ ml vs 126,0±7,2 ng/ml) als auch die Anzahl zirkulieren-der CD133+/VEGF-2+ EPC waren im Vergleich mit der {\"a}lteren Teilnehmergrup-pe h{\"o}her. Zus{\"a}tzlich zeigten sich eine bessere EPC-Funktion und eine h{\"o}here Telomeraseaktivit{\"a}t. Die Behandlung mit Wachstumshormon erh{\"o}hte die IGF-1-Spiegel und die Anzahl der zirkulierenden EPC bei den {\"a}lteren Probanden deut-lich. Auch zeigten sie eine erh{\"o}hte F{\"a}higkeit, Kolonien zu bilden und eine ver-mehrte Migrationskapazit{\"a}t. Außerdem war der Einbau in gef{\"a}ß{\"a}hnliche Strukturen durch Wachstumshormon- behandlung verbessert und die Telomeraseakti-vit{\"a}t mit der jungen Kontrollgruppe vergleichbar. In vitro-Untersuchungen zeigten, daß Expression, Phosphorylierung und Aktivi-t{\"a}t der endothelialen NO-Synthase (eNOS) in EPC von IGF-1 mittels des IGF-1-Rezeptors stimuliert werden. IGF-1 erh{\"o}ht in vivo und in vitro die Funktion der EPC {\"u}ber den IGF-1-Rezeptor sowie den Phosphatidyl-Inositol-3- Kinase (PI3K)/Akt-Signalweg. Die durch Wachstumshormon vermittelte Erh{\"o}hung von IGF-1 k{\"o}nnte eine neue Therapiestrategie zur Verminderung vaskul{\"a}rer Defekte bei Patienten mit ver-minderter Anzahl und Funktion von EPC darstellen. Weitere Untersuchungen sowie klinische Studien sollten durchgef{\"u}hrt werden.},
  subject      = {Arteriosklerose},
  language  = {de}
}