@phdthesis{Miller2011,
  author    = {Miller, Nadja Katrin},
  title     = {Pleiotrope Effekte der Therapie mit Simvastatin und Ezetimib auf die Endothelfunktion in LDL-Rezeptor-Knockout M{\"a}usen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70010},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Hypercholesterin{\"a}mie und andere Risikofaktoren tragen zur Entstehung von Atherosklerose bei. Ein entscheidendes Merkmal der Pathogenese ist eine gest{\"o}rte Endothelfunktion. Hierbei kommt es zu einer reduzierten Bioverf{\"u}gbarkeit von NO (Stickstoffmonoxid), welches vasodilatativ und atheroprotektiv wirkt. NO kann jedoch auch abh{\"a}ngig vom vaskul{\"a}ren Milieu proatherogen wirken. Es ist Produkt verschiedener NO-Synthasen (NOS). Die potenten Cholesterinsenker Simvastatin und Ezetimib haben vermutlich zus{\"a}tzliche pleiotrope Effekte auf die Endothelfunktion, deren Untersuchung Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist. Hierzu wurden an LDL-R-KO M{\"a}usen - neben Bestimmung der Plasmacholesterinspiegel und atherosklerotischer Plaquel{\"a}sionen - Messungen von NO und eNOS, korrelativen Parametern der endothelialen Funktion, durchgef{\"u}hrt. Endovaskul{\"a}re Messungen von NO zeigten erh{\"o}hte NO-Werte in direkter N{\"a}he atherosklerotischer Plaques. Diese sind am ehesten als Korrelat einer erh{\"o}hten iNOS-Aktivit{\"a}t in den L{\"a}sionen anzusehen. Im Sinne der mehrdimensionalen Funktion von NO ist hier von einer proatherogenen Wirkung des NO auszugehen. Messungen der ubiquit{\"a}ren, im Blut zirkulierenden NO-Mengen dagegen zeigten eine signifikant erh{\"o}hte NO-Bioverf{\"u}gbarkeit in mit Simvastatin behandelten Tieren. Dies belegt die bereits in der Literatur beschriebene Pleiotropie von Statinen, NO kommt hier eine atheroprotektive Bedeutung zu. Die rein quantitative Bestimmung der eNOS-Expression zeigte zum Zeitpunkt der Untersuchung keine signifikanten Unterschiede in allen Versuchsgruppen. Hierbei sind jedoch keine R{\"u}ckschl{\"u}sse auf die Enzymaktivit{\"a}t oder die Genexpression in anderen Zielgeweben m{\"o}glich. Simvastatin und Ezetimib wirken sowohl in Mono- als auch in Kombinationstherapie {\"u}ber ihre cholesterinsenkende Wirkung hinaus atheroprotektiv. Die Untersuchungen zeigen, dass bei der Betrachtung der Endothelfunktion die verschiedenen NO-Produktionsquellen sowie der Funktionszustand des NO von entscheidender Bedeutung sind.},
  subject      = {Atherosklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ruetzel2010,
  author    = {R{\"u}tzel, Sebastian},
  title     = {Ezetimib reduziert Arteriosklerose in eNOS defizienten Apolipoprotein-E-Knockout M{\"a}usen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-50809},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Hypercholesterin{\"a}mie ist ein wichtiger Risikofaktor f{\"u}r die Arteriosklerose und ihre Folgeerkrankungen. Zur Pr{\"a}vention kardiovaskul{\"a}rer Erkrankungen z{\"a}hlt eine cholesterinsenkende Therapie heute zum {\"u}blichen Standard. Die bislang am h{\"a}ufigsten eingesetzte Pr{\"a}parate, die Statine verf{\"u}gen neben der prim{\"a}ren cholesterinsenkenden Wirkung auch {\"u}ber sogenannte pleiotrope Effekte: andere, den Krankheitsverlauf g{\"u}nstig beeinflussende Wirkungen, die unter Anderem {\"u}ber eine verbesserte endotheliale NO-Verf{\"u}gbarkeit vermittelt werden. Ezetimib ist ein neuartiges Medikament, welches die Cholesterinresorption im Darm hemmt, das ebenfalls die Arterioskleroseentwicklung bremst und von dem wenig {\"u}ber zus{\"a}tzliche, von der Cholesterinsenkung unabh{\"a}ngige Effekte bekannt ist. Um die Rolle der endothelialen NO-Synthase f{\"u}r die arterioprotektive Wirkung von Ezetimib n{\"a}her beleuchten zu k{\"o}nnen wurde apoE-Ko und apoE/eNOS-Doppelknockoutm{\"a}usen eine fetthaltige Di{\"a}t mit oder ohne 0,05 \% Ezetimib verabreicht. Sowohl in apoE-Ko, als auch in apoE/eNOS-Dko Tieren bewirkte Ezetimib eine deutliche Senkung der Konzentration des Gesamtcholesterins und der atherogenen Lipoproteine. Aorten von apoE-Ko M{\"a}usen, die mit Ezetimib gef{\"u}ttert wurden, enthielten die gleiche Menge eNOS wie die von Tieren, denen Ezetimib vorenthalten wurde. In allen Gruppen konnte die Krankheitsprogression, gemessen an der Gesamtfl{\"a}che der arteriosklerotischen L{\"a}sionen in den Aorten, durch Ezetimib signifikant g{\"u}nstig beeinflusst werden. Im Vergleich des Ausmaßes der Plaquereduktion zwischen apoE-Ko und apoE/eNOS-Dko Tieren fiel eine deutlich verst{\"a}rkte Wirkung von Ezetimib in den m{\"a}nnlichen apoE-Ko M{\"a}usen auf. Obwohl in weiterf{\"u}hrenden Untersuchungen weder eine Hochregulierung der Expression noch der Aktivit{\"a}t von eNOS durch Ezetimib nachzuweisen war, k{\"o}nnte dieses Ph{\"a}nomen durch eine Verbesserung der Bioverf{\"u}gbarkeit von NO in direkter Plaquen{\"a}he zu erkl{\"a}ren sein.},
  subject      = {Arteriosklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Firnschild2007,
  author    = {Firnschild, Andreas},
  title     = {Verbesserung der Endothelfunktion bei herzinsuffizienten Ratten durch den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Rosuvastatin},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26194},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurden die Wirkungen einer 10-w{\"o}chigen Therapie mit dem 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoenzymA-(HMG-CoA)-Reduktase-Inhibitor Rosuvasta-tin auf die endotheliale Funktion, die Stickstoffmonoxid (NO)-Bioverf{\"u}gbarkeit und die Phosphorylierung des „vasodilator-stimulated phosphoprotein" (VASP) in Thrombozy-ten im Rattenmodell der chronischen Herzinsuffizienz (CHF) nach Koronarligatur un-tersucht. Die Phenylephrin-induzierte Vasokonstriktion war in Gef{\"a}ßringen von Versuchstieren mit CHF im Vergleich zu Tieren ohne Herzinsuffizienz deutlich verst{\"a}rkt, was sich auf eine Reduktion der tonischen NO-Freisetzung in Aortenringen von CHF-Ratten zur{\"u}ck-f{\"u}hren ließ. Die Behandlung mit Rosuvastatin erh{\"o}hte die NO-Freisetzung und normali-sierte die gesteigerte Kontraktionsantwort bei CHF-Tieren. Die durch Acetylcholin in-duzierte endothelabh{\"a}ngige Vasorelaxation war bei CHF signifikant beeintr{\"a}chtigt und wurde durch die Behandlung mit Rosuvastatin ebenfalls deutlich verbessert. Da sich keine Unterschiede in der endothelunabh{\"a}ngigen Relaxation nach Gabe eines NO-Donors zwischen den Untersuchungsgruppen zeigten, ist die Reduktion der Acetylcho-lin-Antwort demnach eindeutig endothelial bedingt und l{\"a}sst sich nicht auf eine vermin-derte NO-Sensitivit{\"a}t der Muskelzellen zur{\"u}ckf{\"u}hren. Diese endotheliale Dysfunktion scheinen Statine zumindest teilweise normalisieren zu k{\"o}nnen. Die Bildung von Super-oxidanionen in Aorten von CHF-Tieren war im Vergleich zu Tieren ohne Herzinsuffi-zienz signifikant gesteigert. Durch chronische Therapie mit Rosuvastatin konnte dies signifikant reduziert werden. Passend hierzu war die intraluminale NO-Bioverf{\"u}gbarkeit, gemessen als basale VASP-Phosphorylierung an Ser239 in Thrombo-zyten, bei CHF-Tieren erniedrigt und wurde durch die Rosuvastatin-Behandlung nor-malisiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass es durch chronische Therapie mit dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Rosuvastatin zu einer Steigerung der NO-Bioverf{\"u}gbarkeit und damit zu einer Verbesserung der Endothelfunktion bei Ratten mit Herzinsuffizienz kommt.},
  subject      = {Herzinsuffizienz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bartsch2007,
  author    = {Bartsch, Colin},
  title     = {Bestimmung der adulten Neurogenese im Hippocampus von NOS-III-Knockout-M{\"a}usen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-25246},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Bestimmung der adulten Neurogenese im Hippocampus von NOS-III-Knockout-M{\"a}usen Ziel dieser Arbeit war es, einen m{\"o}glichen Effekt von NOS-III auf die adulte Neurogenese (AN) zu erforschen. Einige Hinweise, wie z.B. die Expression dieses Enzyms im Endothel und die damit verbundene r{\"a}umliche N{\"a}he zu neuronalen Stammzellen, weisen darauf hin, dass dieses Enzym und das von ihm synthetisierte NO das Potential besitzen, die AN zu beeinflussen. F{\"u}r die vorliegende Untersuchung wurden deshalb die Gehirne von NOS-III-Knockout-M{\"a}usen im Vergleich zu den Wildtypen und den f{\"u}r dieses Gen heterozygoten M{\"a}use auf Proliferation und Survival neuronaler Stammzellen im Bereich des Gyrus dentatus untersucht. Die Auswertung der Ergebnisse zeigte eine signifikant (23\%) verringerte Proliferationsrate bei NOS-III-Knockout-M{\"a}usen. Bei den Werten f{\"u}r die Survivalrate gab es jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Genotypen. Die Doppelmarkierung der Gehirnschnitte mittels Konfokalmikroskopie und Antik{\"o}rpern gegen BrdU, den neuronalen Marker NeuN bzw. den Astrozytenmarker GFAP zeigten, dass die neu gebildeten Zellen vorwiegend zu reifen Neuronen und kaum zu Astrozyten differenzierten. Geschlechtsspezifische Unterschiede wurden ebenso wenig beobachtet wie morphologische Unterschiede im Gyrus dentatus.},
  subject      = {Neurogenese},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hoffmann2006,
  author    = {Hoffmann, Michael},
  title     = {Linksventrikul{\"a}re Dysfunktion und Remodeling nach Myokardinfarkt bei Ratten : Einfluss des eNOS-Transkriptions-Verst{\"a}rkers AVE9488},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-23200},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Die Pathophysiologie der chronischen Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist bestimmt durch neurohumorale Aktivierung und durch Umbauprozesse sowohl in der Infarktregion als auch im {\"u}berlebenden Myokard, dem sog. ventrikul{\"a}ren Remodeling. Dieses ist charakterisiert durch Myokardhypertrophie, reaktive Fibrose und linksventrikul{\"a}re Dysfunktion und Dilatation. Welche Rolle hierbei einer verminderten Bioverf{\"u}gbarkeit von Stickstoffmonoxid (NO) und einer ver{\"a}nderten Expression der NO-Synthasen (NOS) zukommt, ist Gegenstand intensiver Forschung. Man unterscheidet drei Isoformen der NO-Synthasen, wobei der eNOS im kardiovaskul{\"a}ren System vermutlich die gr{\"o}ßte Bedeutung zukommt. Das neu entwickelte Medikament AVE9488 steigert die eNOS-Transkription. Die vorliegende Arbeit sollte folgende Fragen beantworten: Kann durch die Behandlung mit AVE9488 eine Verbesserung von linksventrikul{\"a}rem Remodeling und Dysfunktion nach Myokardinfarkt bei Ratten erzielt werden, und wie ver{\"a}ndern sich eNOS-Expression und -Aktivit{\"a}t? M{\"a}nnliche Wistar-Ratten wurden ab dem siebten Tag nach Koronarligatur oder Scheinoperation mit AVE9488 oder Placebo behandelt. Nach neun Wochen wurden h{\"a}modynamische Messungen durchgef{\"u}hrt und anschließend das Herz entnommen. Nach Myokardinfarkt fanden sich Zeichen einer ausgepr{\"a}gten linksventrikul{\"a}ren Dysfunktion und charakteristische Ver{\"a}nderungen der linksventrikul{\"a}ren Morphologie im Sinne einer Hypertrophie und Fibrose. Dar{\"u}ber hinaus zeigte sich eine erh{\"o}hte Genexpression von ANP und BNP als Marker einer Herzinsuffizienz. Signifikant reduziert war hingegen die Expression der phosphorylierten und damit aktivierten Form der eNOS nach Myokardinfarkt, ebenso wurde eine verminderte NOS-Aktivit{\"a}t gemessen. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe verbesserte die Behandlung mit AVE9488 zahlreiche Parameter der linksventrikul{\"a}ren Funktion, reduzierte das linksventrikul{\"a}re endsystolische ebenso wie das enddiastolische Volumen und verringerte die rechtsventrikul{\"a}re Hypertrophie. Des Weiteren fanden sich eine reduzierte ANP- und BNP-Expression sowie eine verminderte Kollagenmenge im linken Ventrikel. Insgesamt ließ sich somit eine deutliche Verbesserung von linksventrikul{\"a}rem Remodeling und Dysfunktion feststellen. Die Behandlung mit AVE9488 erh{\"o}hte die Gen- und Proteinexpression der eNOS. Zudem besserte sie die nach Myokardinfarkt reduzierte eNOS-Phosphorylierung und die NOS-Aktivit{\"a}t. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass AVE9488 durch Beeinflussung von Expression, Phosphorylierung und Aktivit{\"a}t der eNOS positive Effekte am erkrankten Herzen nach Myokardinfarkt hervorrufen kann. Dies steht im Einklang mit der in zahlreichen Arbeiten beschriebenen kardioprotektiven Wirkung von eNOS-generiertem NO.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Finter2004,
  author    = {Finter, Florian Axel},
  title     = {Wirkung unterschiedlicher NO-Donatoren bei Phorbolester-induzierter akuter pulmonaler Hypertonie am Modell der isolierten, ventilierten und perfundierten Kaninchenlunge},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-13223},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Die pulmonale Hypertonie ist ein pathophysiologisches Syndrom, das in akuten und chronischen Krankheitsbildern vorkommt und mit einer hohen Letalit{\"a}t behaftet ist. Eine Therapie ist schwierig und mit schwerwiegenden Nebenwirkungen sowie teilweise hohen Kosten verbunden. Eine inhalative Anwendung verschiedener Therapeutika hat sich in den letzten Jahren als interessanter und vielversprechender Ansatz in der Therapie der pulmonalen Hypertonie herauskristallisiert. In der vorliegenden Untersuchung wurde der Effekt der inhalativen und systemischen Anwendung von 3 NO-Liberatoren, n{\"a}mlich S-Nitroso-N-Acetyl-D,L-Penicillamin (SNAP) (3 \&\#956;mol), Nitroprussidnatrium (SNP) (3 \&\#956;mol) und Glyceroltrinitrat (TNG) (0,1 \&\#956;mol) an isolierten Kaninchenlungen {\"u}berpr{\"u}ft. Ein pulmonaler Hypertonus wurde mit Hilfe des Phorbolesters Phorbol-Myristat-Acetat (200nM) provoziert. In verschiedenen Versuchsgruppen wurde der drucksenkende Effekt der verwendeten Stoffe bei systemischer und inhalativer Anwendung miteinander verglichen. Dabei zeigte sich bei inhalativer Gabe im Vergleich zur systemischen Anwendung ein guter pulmonalvasodilatativer Effekt aller 3 Substanzen. Ein Ansteigen der Perfusatnitritkonzentration war im Gegensatz zur systemischen Anwendung bei der inhalativen Anwendung nicht zu verzeichnen. Die Auswirkungen auf den pulmonalarteriellen Widerstand verliefen analog der jeweiligen Drucksenkung. Die gute Wirkung des NO-Donors Nitroprussid, welche bereits durch andere experimentelle und eine klinische Studie gesichert ist, k{\"o}nnte somit eine effektive und relativ kosteng{\"u}nstige Alternative, vor allem bei Versagen der bisherigen Standardtherapien, darstellen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Erler2001,
  author    = {Erler, Johannes},
  title     = {Einfluß von Losartan auf das L-Arginin/NO-System im isch{\"a}mischen akuten Nierenversagen der Ratte},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1182500},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit untersucht den Einfluß von Losartan, L-Arginin und L-NMMA auf das akute isch{\"a}mische Nierenversagen der Ratte. Der zentrale Mechanismus ist das L-Arginin/NO-System, in dem durch die NO-Synthetase aus L-Arginin NO abgespalten wird. NO ist {\"u}ber seine vasodilatatierende Wirkung in der Niere in erster Linie an der Durchblutungsregulation beteiligt. Durch die Isch{\"a}mie kommt es in der Niere zu einer reaktiven Vasokonstriktion, die eine wesentliche Rolle im Pathomechanismus des isch{\"a}mischen Nierenversagens spielt. Das zus{\"a}tzliche Angebot von L-Arginin als Ausgangssubstrat sowie von L-NMMA, einem kompetitiven Hemmstoff der NO-Synthetase, soll versucht werden, den Verlauf des Nierenversagens entsprechend zu beeinflussen. Zus{\"a}tzlich wurde Losartan gegeben, ein selektiver AT1-Antagonist. Die AT1-Rezeptoren sind die Zielrezeptoren von Angiotensin-II, das als einer der st{\"a}rksten Vasokonstriktoren im akuten Nierenversagen vermehrt freigesetzt wird. Durch selektive Blockade dieser Rezeptoren durch Losartan soll ebenfalls versucht werden, den Verlauf des Nierenversagens g{\"u}nstig zu beeinflussen.},
  language  = {de}
}