@phdthesis{FreiherrvonRotenhan2022,
  author    = {Freiherr von Rotenhan, Stefan},
  title     = {Herstellung und Charakterisierung von anti-CD40- und anti-41BB-Fusionsproteinen mit PDL1-abh{\"a}ngiger agonistischer Aktivit{\"a}t},
  doi       = {10.25972/OPUS-28879},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-288794},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {In this work, bispecific antibodies were produced by coupling TNFR-specific antibodies with checkpoint inhibitors, tested for their functionality and compared with each other. This combination should enable a targeted TNFR activation in tumor tissue, where a high PDL1 expression is frequent and therefore the formation of oligomeric transactivating (TNFSF3-TNFRSF3)2 complexes should only occur there by binding to PDL1-expressing cells. These receptor-ligand complexes are a prerequisite for the agonistic activity of the antibodies.},
  subject      = {Immun-Checkpoint},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bergfeld2018,
  author    = {Bergfeld, Arne},
  title     = {Das pH-regulierte Protein 1 (Pra1) von \(Candida\) \(albicans\) moduliert CD4\(^+\) T-Zell-Antworten der Maus in vitro durch direkte Bindung an die T-Zell-Oberfl{\"a}che},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-169716},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Infektionen durch C. albicans auf den Schleimh{\"a}uten sind eine h{\"a}ufige Erkrankung bei Patienten mit einer Schw{\"a}chung der T-Zellimmunit{\"a}t. Blutstrominfektionen mit der Hefe C. albicans (Candid{\"a}mie) stellen, vor allem bei Patienten auf Intensivstationen, eine nach wie vor bedrohliche Komplikation mit hoher Letalit{\"a}t dar. Das pH-regulierte Antigen 1 (Pra1) ist ein Protein, das von C. albicans produziert wird, auf der Oberfl{\"a}che des Pilzes gebunden vorkommt und auch vom Pilz in den {\"U}berstand sezerniert wird. Im humanen System bindet das Protein an T-Zellen an das Oberfl{\"a}chenprotein CD46. Es ist des Weiteren bekannt, dass das Pra1 an bestimmte Immunzellen der Maus (Monozyten und Phagozyten) binden kann. Eine Bindung an T-Zellen der Maus ist bisher nicht beschrieben. Eine genaue Charakterisierung der Interaktion von Pra1 mit Immunzellen der Maus ist interessant, da die Maus als biologischer Modellorganismus zur Erforschung der Infektion mit C. albicans dient. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass rekombinantes Pra1 (rPra1) auch an Maus-CD4+ T-Zellen binden kann. Es wurden Einflussfaktoren auf die gefundene Bindung von Pra1 an CD4+ T- Zellen gesucht. Als ein Einflussfaktor wurde Zink identifiziert. Pra1 kann an freies Zink binden und durch Zugabe von ZnCl2 w{\"a}hrend der Inkubation von Pra1 mit T-Zellen kann das Signal von gebundenem Pra1 an CD4+ T-Zellen erh{\"o}ht werden. Aspf2, ein Protein aus Aspergillus fumigatus mit großer Homologie zu Pra1, kann nicht an diese Zellen binden. Im in-vivo-Experiment mit Tieren, die mit C. albicans infiziert wurden, konnte kein wildtypisches sezerniertes Pra1 gebunden an T-Zellen nachgewiesen werden. Zellkultur{\"u}berst{\"a}nde von C. albicans zeigten nach Inkubation in vitro mit T-Zellen ein Signal f{\"u}r gebundenes Pra1 an CD4+ T-Zellen. Die Bindungskinetik von Pra1 an T-Zellen zeigte eine {\"u}ber die Zeit der Inkubation konstante Zunahme des Signals von zellgebundenem rPra1 an CD4+ T-Zellen. In der off-Kinetik fand sich eine Abnahme des Signals {\"u}ber die Zeit bis an die Grenze der Nachweisbarkeit. Der Bindungspartner von Pra1 auf T-Zellen konnte nicht identifiziert werden. Die strukturell und funktionell verwandten Oberfl{\"a}chenproteine Crry, CD59a und CD55 wurden auf Bindungsf{\"a}higkeit an T-Zellen in entsprechenden Knockout- M{\"a}usen getestet, konnten jedoch als Rezeptor f{\"u}r Pra1 ausgeschlossen werden. Durch die Bindung von sezerniertem Pra1 an neutrophile Granulozyten wird die F{\"a}higkeit dieser Zellen zur Phagozytose eingeschr{\"a}nkt. Die Bindung von Pra1 an CD4+ T-Zellen f{\"u}hrt zur Kostimulation der T-Zellen, also zur verst{\"a}rkten Zellaktivierung und Proliferation. Durch die Zugabe von 10 μM Zinkchlorid wird die kostimulatorische Aktivit{\"a}t von Pra1 verst{\"a}rkt. W{\"a}hrend der Zellaktivierung von Effektor-Memory-CD4+ T-Zellen reduziert rPra1 die Sekretion von IFN-γ. Diese Reduktion von IFN-γ-produzierenden Zellen entsteht nicht durch einen Einfluss von Pra1 w{\"a}hrend der Zellaktivierung von naiven CD4+ T-Zellen zu Th1-Zellen und auch nicht durch die Ausl{\"o}sung von Apoptose in IFN-γ-produzierenden Th1-Zellen. Die Bindung von Pra1 an CD4+- T-Zellen, die {\"u}ber den T-Zell-Rezeptor aktiviert werden, reduziert in vitro die Sekretion des Zytokins. Zus{\"a}tzlich werden weitere Zytokine in ihrer sezernierten Menge reduziert wie IL-2 und TNF-α.},
  subject      = {Candida albicans},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hausmann2012,
  author    = {Hausmann, Dominikus},
  title     = {Die Bedeutung von cFLIPlong f{\"u}r die Todesrezeptor-abh{\"a}ngige Regulation der Apoptose in HaCaT-Keratinozyten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75892},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Todesrezeptoren der TNF-Familie sind neben der Vermittlung von Apoptosesignalen auch in der Lage, nicht-apoptotische intrazellul{\"a}re Signalwege zu beeinflussen. Der Caspase-8-Inhibitor cFLIPlong inhibiert dosisabh{\"a}ngig die Prozessierung der Initiator-Caspase-8 am TRAIL-DISC (death inducing signalling complex) und hemmt die Aktivierung des NF-kappa-B-Signalweges {\"u}ber die Modulation der Rekrutierung und Spaltung des f{\"u}r die NF-kappa-B-Aktivierung notwendigen RIP (receptor interactin protein)am DISC.},
  subject      = {Apoptosis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Graulich2011,
  author    = {Graulich, Michael},
  title     = {Spinale Effekte von TNF-α am Modell des tumorinduzierten Knochenschmerzes der Maus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-54439},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Am Modell des tumorinduzierten Schmerzes der Maus wurden sowohl das Schmerzverhalten der Tiere als auch spezifische morphologische Ver{\"a}nderungen im Hinterhorn des R{\"u}ckenmarks (Aktivierung von Astrozyten) und im tumorbefallenen Knochen analysiert. Durch Analyse von M{\"a}usen mit Defizienz f{\"u}r TNF-Rezeptor 1, TNF-Rezeptor 2 oder f{\"u}r beide Rezeptoren konnte die Rolle von TNF-α seiner Rezeptoren bei der Entstehung von tumorinduziertem Schmerz untersucht werden. Im Unterschied zu neuropathischen Schmerzmodellen konnte gezeigt werden, dass beide TNF-Rezeptoren ausgeschaltet werden m{\"u}ssen, um eine signifikante Schmerzreduktion zu erzielen. Die systemische Behandlung mit dem TNF-neutralisierenden Fusionsprotein Etanercept konnte die im genetischen Modell gezeigte Reduktion der mechanischen Allodynie teilweise, aber nicht vollst{\"a}ndig reproduzieren. Eine Hemmung der Mikrogliaaktivierung mittels Minocyclin erbrachte im Tumor-schmerzmodell keinen Effekt auf das Schmerzverhalten der Tiere. Die histologische Analyse der tumoraffizierten Knochen zeigte eine signifikante Zunahme der Osteoklastenaktivit{\"a}t in tumortragenden Tieren. Die Behandlung mit Minocyclin war ohne erkennbaren Effekt auf die Differenzierung und die Aktivit{\"a}t der Osteoklasten. Es ergaben sich jedoch Hinweise, dass TNF-α einen hemmenden Einfluss auf die Osteoklastenaktivit{\"a}t im Knochentumormodell hat, da sowohl in den TNFR-KO-Tieren als auch unter Gabe von Etanercept eine Steigerung der Osteoklastenaktivit{\"a}t nachgewiesen werden konnte. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass TNF-α eine wichtige Rolle, sowohl in der Entstehung, als auch in der Aufrechterhaltung von tumorinduziertem Schmerz spielt. Hier liegt der Ansatzpunkt f{\"u}r weitere Studien mit dem Ziel, eine spezifische Pharmakotherapie zu entwickeln mit wirksamer TNF-α Blockade auch bei Patienten mit Tumorschmerzen. Nach den Erkenntnissen dieser Arbeit mit Etanercept sollte ein spezielles Augenmerk auf die ZNS-G{\"a}ngigkeit dieser Substanzen gelegt werden und die Gefahr der M{\"o}glichkeit eines vermehrten Tumorwachstum bedacht werden.},
  subject      = {Neuralgie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schmidt2010,
  author    = {Schmidt, Michaela},
  title     = {Exzitotoxische Prozesse in der SIV-Enzephalitis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-54526},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Die Glutamat-vermittelte Exzitotoxizit{\"a}t gilt als einer der wichtigsten neuropathologischen Faktoren der HIV-Demenz: W{\"a}hrend Glutamat in physiologischer Konzentration als exzitatorischer Neurotransmitter fungiert, wirkt es in zu hoher Konzentration neurotoxisch. In vorliegender Arbeit wurde mittels Western Blotting die Proteinexpression der exzitatorischen Aminos{\"a}uretransporter EAAT1 und EAAT2 gemessen, die vor allem f{\"u}r den Abtransport von Glutamat aus dem synaptischen Spalt sorgen. Hierzu wurden Gehirne von mit dem simianen Immundefizienz Virus (SIV) infizierten chinesischen und indischen Rhesusaffen verwendet. SIV verursacht im SIV-Rhesusaffenmodell {\"a}hnliche Sch{\"a}den wie das humane Immundefizienz Virus (HIV) beim Menschen. Zur Entstehung der SIV-Enzephalitis tragen, wie auch bei der HIV-Demenz, aktivierte Monozyten und Mikroglia bei, die u.a. das Neurotoxin Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha) sezernieren. Dessen Protein- und Genexpression wurde mittels ELISA und Real-Time-PCR ausgewertet. F{\"u}r die vorliegende Arbeit wurden zwei f{\"u}r die HIV-Demenz besonders relevante Gehirnregionen ausgew{\"a}hlt: das Putamen, das als Teil der Basalganglien f{\"u}r die extrapyramidale Steuerung der Motorik zust{\"a}ndig ist, und der Nucleus Accumbens, der affektives und motivationales Verhalten in Bewegungsabl{\"a}ufe integriert. Als potentielle Pharmaka wurden der MAO-B-Hemmer Selegilin, der NMDAR-Antagonist Memantin sowie die Antioxidantien N-Acetylcystein (NAC) und Melatonin getestet. Es gelang in vorliegender Arbeit erstmals, eine St{\"o}rung der Proteinexpression der glutamatergen Transporter EAAT1 und EAAT2 im Putamen mit zunehmender Dauer der SIV-Infektion und ihren dramatischen Verlust bei Entwicklung von AIDS nachzuweisen. Im Nucleus Accumbens fand sich eine relativ konstante Proteinexpression des EAAT1 und EAAT2 im Verlauf der SIV-Infektion. Weiterhin konnte ein Anstieg des TNF-alpha mit fortschreitender Infektionsdauer hinsichtlich der Genexpression im Putamen und der Proteinexpression im Nucleus Accumbens nachgewiesen werden. Die fehlende Eignung von Selegilin als neuroprotektive Substanz im Rahmen der SIV-Enzephalitis wurde repliziert. Memantin, NAC und Melatonin hingegen verbesserten in weiten Teilen die Expression von EAAT1 und EAAT2 und wirkten immunstimulierend, was sie zu interessanten Kandidaten f{\"u}r eine neuroprotektive Medikation macht. In beiden Hirnregionen zeigte sich bei den indischen Rhesusaffen eine h{\"o}here TNF-alpha-Expression als bei den chinesischen Tieren. Dies entspricht der Beobachtung, dass die SIV-Infektion bei indischen Rhesusaffen meist schneller und schwerer verl{\"a}uft.},
  subject      = {Affenimmundefizienzvirus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Brackmann2009,
  author    = {Brackmann, Heike},
  title     = {Funktionelle L{\"u}cken zytotoxischer T-Zellen im Laufe einer HIV Infektion - Untersuchung der Zytokinproduktion und diverser Effektorfunktionen CD8+ T-Lymphozyten bei HIV-Infizierten in unterschiedlichen Stadien der Erkrankung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-40066},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Zytotoxische CD8+ T-Zellen spielen eine bedeutende Rolle in der Immunantwort gegen HIV-1. Trotz allem kommt es jedoch im Verlauf der Infektion bei den meisten Betroffenen zum Anstieg der Viruslast und Abfall der CD4 Zellzahl, obwohl auch in diesem fortgeschrittenen Stadium der Infektion virusspezifische CD8+ T-Zellantworten mittels INF-\&\#947;-Produktion nachgewiesen werden k{\"o}nnen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, weitere funktionelle und ph{\"a}notypische Merkmale von CD8+ T-Zellen zu untersuchen, um eine m{\"o}gliche Ursache f{\"u}r die im Verlauf der Infektion ineffizient werdende Immunantwort zu finden. Einen statistisch signifikanten Unterschied der INF-\&\#947; Produktion CD8+ T-Zellen zwischen Progressors und Controllers ließ sich mittels INF-\&\#947; Elispot bei den von uns untersuchten Patienten nicht nachweisen. Es ist also davon auszugehen, dass CD8+-T-Zellen im fortgeschrittenen, chronischen Stadium der Infektion funktionelle L{\"u}cken aufweisen, die sich nicht durch INF\&\#61543;-basierte Untersuchungsmethoden nachweisen lassen. Anhand intrazellul{\"a}rer Zytokinf{\"a}rbung ließ sich unabh{\"a}ngig vom Schweregrad der Infektion eine erhaltene Produktion der Zytokine INF\&\#947; und TNF\&\#945;, nicht hingegen eine Produktion von IL-2 nachweisen. Bei der Untersuchung HIV spezifischer CD8+ T-Zellen mit Hilfe von Tetramerf{\"a}rbungen zeigte sich in Bezug auf den Aktivierungsgrad, gemessen an der CD38-Expression, ein deutlicher Unterschied zwischen Progressors und Controllers, der innerhalb der HIV-spezifischen CD8+ T-Zellen im Vergleich zur gesamten CD8+ T-Zellpopulation noch ausgepr{\"a}gter zu erkennen war. Hier gab es eine signifikante positive Korrelation zur Viruslast und eine signifikante negative Korrelation zur CD4-Zellzahl der HIV-Infizierten. Anhand des Aktivierungsmarkers HLA-DR ließ sich dieser Unterschied nicht nachweisen. Im Bezug auf die Proliferationsf{\"a}higkeit, Apoptoseempfindlichkeit und lytische Funktion HIV-spezifischer Zellen konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Progressors und Controllers ausgemacht werden. Schl{\"u}sse f{\"u}r die Gesamtheit der HIV-spezifischen Zellen eines HIV-Infizierten kann man nat{\"u}rlich nicht ziehen. Man darf nicht außer Acht lassen, dass uns lediglich eine begrenzte Anzahl von Epitopen bei den durchgef{\"u}hrten Untersuchungen zur Verf{\"u}gung stand. Es wurde jedoch deutlich, dass es feine Unterschiede und Trends zu geben scheint, die eine gezielte weiterf{\"u}hrende Untersuchung erfordern. Weiterhin ist auch zu bedenken, dass m{\"o}glicherweise andere Faktoren, als die von uns untersuchten, f{\"u}r den unterschiedlichen Krankheitsverlauf verantwortlich sein k{\"o}nnen. Welche Faktoren nun tats{\"a}chlich die Ursache sind daf{\"u}r, dass das menschliche Immunsystem gegen das HI-Virus in der Regel fr{\"u}her oder sp{\"a}ter verliert, bleibt weiterhin offen. Sehr wahrscheinlich handelt es sich hierbei um das Zusammenspiel mehrerer Mechanismen. Die gezielte Untersuchung HIV-spezifischer Zellen ist bei der weiteren Erforschung der genauen Zusammenh{\"a}nge unerl{\"a}sslich.},
  subject      = {HIV},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Butters2007,
  author    = {Butters, Marlene},
  title     = {Etablierung und Evaluierung von quantitativen RT-PCR- und ELISA-Verfahren zur Bestimmung muriner Zytokinspiegel bei der Immunantwort gegen{\"u}ber Aspergillus fumigatus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-38890},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {In unserer Studie sollte die Genauigkeit der PCR zur Bestimmung von Zytokinspiegeln ermittelt werden. Mittels Blutproben von mit A. Fumigatus infizierten M{\"a}usen, sollte eine Aussage bez{\"u}glich der Immunantwort getroffen werden. Wir griffen TNF\&\#945;, IL-12p40 und IL-10 heraus, um einsch{\"a}tzen zu k{\"o}nnen, ob die Immunantwort eher humoral oder zellvermittelt abl{\"a}uft. Zur m{\"o}glichen Bestimmung der Sensitivit{\"a}t und Genauigkeit, wurden die crossing points der Standardverd{\"u}nnungsreihen jeweils einmal in einem Lauf dreifach, ausserdem jeweils in drei unabh{\"a}ngigen L{\"a}ufen von einander einfach eingesetzt, und miteinander verglichen. Unsere Ergebnisse decken sich mit den Ergebnissen aktueller Literatur und Etablierungen anderer Zytokine. Die Etablierung des ELISAs sollte dem Vergleich zwischen mRNA-Ebene und Proteinebene dienen. Zur richtigen Einordnung unserer Arbeiten mit dem Immunoassay m{\"u}ssen die Limitierungen der Ergebnisse beachtet werden. Die Versuche zur Quantifizierung der mRNA murinen TNF\&\#945;s aus den Versuchsserien misslang. Auch die erzielten Ergebnisse mit Protein-basierten Nachweisverfahren konnten letztendlich nicht suffizient beurteilt werden. Die großen Schwankungen in der Konzentration und die Widerspr{\"u}chlichkeit im Vergleich der Ergebnisse aktueller Literatur, machen eine Verf{\"a}lschung durch Kontamination mit Proteinen aus lysierten Zellen sehr wahrscheinlich. Die erzielten Ergebnisse der RT-PCR anhand der Inter- und Intra-Assay- Vergleiche jedoch k{\"o}nnen nachfolgenden Projekten dazu dienen, haupts{\"a}chlich das Instrument LightCycler in seiner Sensitivit{\"a}t und Genauigkeit einsch{\"a}tzen zu k{\"o}nnen, und so die ermittelten Daten besser verarbeiten zu k{\"o}nnen.},
  subject      = {Aspergillus fumigatus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rogausch2009,
  author    = {Rogausch, Jan Philipp},
  title     = {Systemische Zytokinexpression bei schmerzhaften und schmerzlosen Polyneuropathien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-37522},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Bislang ist ungekl{\"a}rt, warum PNPs teils schmerzhaft und teils schmerzlos verlaufen. Die in der vorliegenden Arbeit untersuchte Hypothese lautete, dass ein Ungleichgewicht zwischen pro- und anti-inflammatorischen Zytokinen der unterschiedlichen Schmerzauspr{\"a}gung zugrunde liegt.Es wurden 32 Patienten mit schmerzhafter PNP, 20 Patienten mit schmerzloser PNP und 44 Kontrollpersonen auf die Expression und Produktion ausgew{\"a}hlter pro- und anti-inflammatorischer Zytokine untersucht. Zur Messung der Schmerzhaftigkeit wurden etablierte Schmerzfrageb{\"o}gen verwendet. Zus{\"a}tzlich wurden nahezu alle Patienten mit der Allgemeinen Depressionsskala befragt. Die Diagnose, {\"A}tiologie, Dauer, klinische Manifestation der PNP sowie die Medikation der Patienten wurde auf standardisierten Erhebungsb{\"o}gen dokumentiert. Zur Messung der Zytokine wurde morgens Blut in EDTA- und Serummonovetten asserviert und entsprechend der Messmethodik weiterverarbeitet. Die relative Genexpression wurde aus Gesamt-RNA mittels reverser Transkription und quantitativer real-time PCR, die Serumproteine mittels enzyme-linked immunosorbant assay gemessen. Die Patienten mit schmerzhafter PNP hatten in der Mehrzahl Neuropathie-typische Plussymptome und mittelstarke Schmerzen, die eine starke bis sehr starke Behinderung darstellten. Die hier untersuchten Zytokinmuster bei Patienten mit schmerzhafter und schmerzloser PNP zeigten eine Verschiebung zu pro-inflammatorischen Zytokinen bei Patienten mit schmerzhafter PNP. Die Zytokinexpression der Patienten mit schmerzhafter PNP war im Vergleich zu Patienten mit schmerzloser PNP und Kontrollen bez{\"u}glich der IL-2 und TNF Expression und Produktion signifikant erh{\"o}ht. Umgekehrt lagen bei Patienten mit schmerzloser PNP die Produktion und die Expression des IL-4 im Vergleich zu Patienten mit schmerzhafter PNP und Kontrollen h{\"o}her. Die Expression des IL-10 lag bei Patienten mit schmerzloser PNP ebenfalls h{\"o}her als bei Patienten mit schmerzloser PNP und Kontrollen, unterschied sich aber auf Proteinebene nicht in den drei Gruppen. Die einleitend gestellte Hypothese, dass der schmerzhafte oder schmerzlose Verlauf einer PNP durch unterschiedliche Zytokinprofile bedingt ist, kann durch die vorliegenden Ergebnisse gest{\"u}tzt werden. In Zusammenschau mit den Daten aus der Grundlagenforschung scheint einem pro-inflammatorischen Zytokinmuster eine entscheidende Rolle an der Entstehung und Aufrechterhaltung neuropathischer Schmerzen zuzukommen. F{\"u}r TNF sind entsprechende pathophysiologische Wirkungen bekannt. Anti-inflammatorische Zytokine, wie IL-4 und IL-10 zeigten analgetische Wirkungen im Tierversuch. Die Mitwirkung des IL-2 an peripheren Opioid-Rezeptoren l{\"a}sst eine endogene periphere Analgesie vermuten. Hieraus lassen sich Folgerungen f{\"u}r zuk{\"u}nftige Diagnostik und Therapie neuropathischer Schmerzen ziehen. Durch Erkennung von Zytokin-Imbalancen w{\"a}ren schmerzhafte PNPs fr{\"u}her einer ad{\"a}quaten Therapie zuzuf{\"u}hren. Durch die Modulation von Zytokinprofilen im Rahmen schmerzhafter PNPs k{\"o}nnten sich zus{\"a}tzlich therapeutische M{\"o}glichkeiten er{\"o}ffnen.},
  subject      = {Cytokine},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Heuer2007,
  author    = {Heuer, Stefan Matthias},
  title     = {Der Einfluss proinflammatorischer Cytokine (TNF-alpha und IL-1 beta) auf die Mechanik und Energetik in humanem Myokard},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27584},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Die proinflammatorischen Cytokine TNF-alpha und IL-1 beta werden im Myokard bei akuter und chronischer Herzinsuffizienz sezerniert. Ihr negativer Einfluß auf Inotropie und Kontraktions{\"o}konomie des Myokards wurde in zahlreichen In-Vitro und Tiermodellen nachgewiesen. Bisherige Versuche einer therapeutischen Intervention in klinischen Studien waren trotz guter Erfolge in Tiermodellen bislang erfolglos. Um diese Diskrepanz zu untersuchen wurden erstmals Messungen der Kontraktilit{\"a}t und Kontraktions{\"o}konomie an humanem Myokard durchgef{\"u}hrt. Weiterhin wurden Untersuchungen bez{\"u}glich der postulierten Signaltransduktion mittels der Sphingomyelinaseaktivit{\"a}t Ergebnisse Sowohl TNF-alpha; als auch IL-1\&\#61538; zeigen {\"u}bereinstimmend mit In-Vitro Versuchen an nicht-humanem Myokard eine deutlich Minderung der Kontraktilit{\"a}t und Steigerung des kontraktionsabh{\"a}ngigen Sauerstoffverbrauchs. IL-beta f{\"u}hrt dar{\"u}ber hinaus zu einer erh{\"o}hten diastolischen Kraft. Die Relaxationsgeschwindigkeit wird nicht beeintr{\"a}chtigt. Glutathion vermindert diese Effekte in 10 molarer Konzentration fast vollst{\"a}ndig. Eine Steigerung der Aktivit{\"a}t der neutralen oder sauren Sphingomyelinase kann nicht als Bestandteil der Signaltransduktion best{\"a}tigt werden. Schlussfolgerung Alleinig auf TNF-alpha zielende Therapieans{\"a}tze inhibieren die negativen Einfl{\"u}sse von Cytokinen im isch{\"a}mischen und postisch{\"a}mischen Myokard nicht ausreichend. Glutathionapplikation kann TNF-alpha und IL-beta Effekte auf das Myokard inhibieren.},
  subject      = {Tumor-Nekrose-Faktor <alpha>},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Warnke2007,
  author    = {Warnke, Clemens},
  title     = {Mechanismen TNF-induzierter Genexpression},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-23989},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {TNF wird zun{\"a}chst als TypII-Transmembranprotein (mTNF) gebildet und erst anschließend durch spezifische Spaltung durch die Metalloprotease TACE zum l{\"o}slichen Zytokin sTNF prozessiert. Da mTNF der alleinige Hauptaktivator des TNFR2 ist und sich bisherige Untersuchungen zum TNF-Signaling weitgehend auf sTNF konzentrierten, ist vergleichsweise wenig {\"u}ber TNFR2-vermittelte Signaltransduktion bekannt. An TNFR1 sind dagegen beide TNF-Varianten bioaktiv. Trotz intensiver Untersuchung des TNFR1-Signaling sind jedoch auch hier viele Fragen noch unbeantwortet. Derzeit existieren deshalb zum TNFR1-Signaling zwei verschiedene Modellvorstellungen nebeneinander. Im ersten Modell, dem Modell der Kompartmentalisation, bindet TRADD erst nach Rezeptorinternalisierung an TNFR1, genauso wie FADD und Caspase-8. Die Rezeptorinternalisierung nach Ligandenbindung gilt hier daher als Voraussetzung f{\"u}r die TRADD-Rekrutierung und f{\"u}r die Apoptoseinduktion. Im zweiten Modell, dem Modell zweier sequentiell arbeitender Signalkomplexe, bindet TRADD dagegen bereits im membrangebundenen Signalkomplex an TNFR1. Anschließend dissoziiert TRADD vom Rezeptor, um im Zytoplasma einen zweiten, apoptoseinduzierenden Komplex mit FADD und Caspase-8 zu formen. Um mehr {\"u}ber TNFR2 zu erfahren und um das TNFR1-Signaling besser zu verstehen, wurden in dieser Arbeit die Signaltransduktion und die Geninduktion {\"u}ber TNFR1 und TNFR2 nach Stimulation mit mTNF untersucht. Ziel war es letztlich, eine Methode zu etablieren, die es erlaubt, membrangebundene TNFR1- und TNFR2-Signalkomplexe getrennt zu isolieren. Dazu wurden zun{\"a}chst nicht zu sTNF spaltbare TNFR1- bzw. TNFR2-spezifische mTNF-Varianten mit GST-Tag hinsichtlich Rezeptorbindung und Rezeptoraktivierung n{\"a}her charakterisiert. Die selektive Bindung dieser mTNF-Varianten an TNFR1 bzw. TNFR2 konnte gezeigt werden. Auch der Nachweis ihre Funktionalit{\"a}t in Versuchen zur IL8-Induktion war m{\"o}glich. Mit Hilfe der TNFR1-spezifischen mTNF-Variante gelang im GST-Fishing die Koimmunopr{\"a}zipitation von TNFR1, TRADD und TRAF2 und damit die Isolierung des membrangebundenen Signalkomplexes des TNFR1. Mit Hilfe einer TNFR2-spezifischen Variante konnten dagegen TNFR2 und TRAF2 koimmunopr{\"a}zipitiert werden, TRADD dagegen nicht. Somit ließen sich mit den rezeptorspezifischen Varianten von mTNF die Rezeptorsignalkomplexe des TNFR1 und TNFR2 getrennt isolieren. Interessant war dabei insbesondere die TRADD-Rekrutierung an TNFR1 im membrangebundenen TNFR1-Signalkomplex. Da die Internalisierung von TNFR1 nach mTNF-Stimulation schwer vorstellbar ist, bindet TRADD offensichtlich an TNFR1, ohne dass eine Rezeptorinternalisierung Voraussetzung w{\"a}re. Damit erscheint das Modell der Kompartmentalisation zumindest f{\"u}r mTNF wenig plausibel. Dagegen sind die bisher f{\"u}r mTNF erhobenen Daten mit einer TRADD-Dissoziation vom Rezeptor vereinbar, weshalb ein Modell zweier sequentiell arbeitender Signalkomplexe durchaus auch f{\"u}r mTNF G{\"u}ltigkeit besitzen k{\"o}nnte.},
  subject      = {Tumor-Nekrose-Faktor},
  language  = {de}
}