@phdthesis{Roehrig2015,
  author    = {R{\"o}hrig, Florian},
  title     = {Verbesserung der Medikamenteneinbringung in solide Tumoren durch Modifikation der extrazellul{\"a}ren Matrix},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-117381},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Bei der Behandlung solider Tumoren spielen systemisch verabreichte Chemotherapeutika eine wich- tige Rolle. Allerdings akkumulieren diese Therapeutika besser in normalem Gewebe als in Tumoren. Als Ursache f{\"u}r diesen unzureichenden Transport von Medikamenten in den Tumor wurde bisher vor allem die dysfunktionale Tumorvaskulatur diskutiert. Diese befindet sich in einem chaotischen und unreifen Zustand ohne ausreichende Bedeckung der Gef{\"a}ße mit stabilisierenden Perizyten. Aus dem Zustand der Vaskulatur resultierend erreichen Medikamente den Tumor nur in geringem Ausmaß und werden dort heterogen verteilt. Als Grund f{\"u}r den Zustand der Vaskulatur wur- de ein großer {\"U}berschuss an pro-angiogenetischen Faktoren im Tumor ausgemacht. Durch eine anti-angiogenetische Behandlung konnte in pr{\"a}klinischen Modellen f{\"u}r einen gewissen Zeitraum die Tumorvaskulatur „normalisiert" werden. Dies zeichnete sich vor allem durch Ver{\"a}nderung von zwei wichtigen Parametern f{\"u}r die Medikamenteneinbringung aus: zum Einen kommt es zu einer Reduktion der Gef{\"a}ßdichte. Zum Anderen zu einer Reifung der Blutgef{\"a}ße. In einem Teil von Pati- enten scheint dabei der Effekt der Gef{\"a}ßverbesserung zu {\"u}berwiegen und es kann eine verbesserte Perfusion detektiert werden. Mutmaßlich f{\"u}hrt dies auch zu einer verbesserten Einbringung von Therapeutika in den Tumor und so zu einer erh{\"o}hten Effizienz der Therapie. In einem weiteren Teil der Patienten scheint jedoch der Effekt der Gef{\"a}ßreduktion zu {\"u}berwiegen und die detektierte Perfusion im Tumor wird durch die Behandlung verringert. Das in dieser Arbeit verwendete MT6-Fibrosarkom-Modell reagierte auf eine anti-angiogenetische Therapie nicht mit einer sonst in murinen Modellen beobachteten Wachstumsreduktion. Die- se erm{\"o}glichte eine so bisher nicht m{\"o}gliche Untersuchung der sekund{\"a}ren Effekte einer anti- angiogenetischen Therapie wie die Medikamenteneinbringung in den Tumor. Die Vaskulatur in MT6-Tumoren zeigte dabei nach einer anti-angiogenetischen Vorbehandlung, die erwarteten Merk-male einer „normalisierten" Vaskulatur wie eine Reduktion der Gef{\"a}ßdichte bei gleichzeitiger Rei- fung der verbleibenden Gef{\"a}ße. Dies f{\"u}hrte jedoch nicht zu einer verbesserten Effizienz einer subsequenten Chemotherapie. Durch Vergleich mit einem weiteren Tumor-Modell, dem 4T1-Modell f{\"u}r ein metastasierendes Mammakarzinom, konnten signifikante Unterschiede im Gef{\"a}ßbild beider Modelle ausgeschlossen werden. Durch mikroskopische Methoden konnte dabei beobachtet werden, dass die Diffusion von Medikamenten aus den Blutgef{\"a}ßen des MT6-Modells im Vergleich zum 4T1-Modell verringert war. Weitere Untersuchungen deuten auf eine Differenz in der Qualit{\"a}t der extrazellul{\"a}ren Matrix der verwendeten Tumor-Modelle. Durch mRNA-Expressionsanalysen konnte die Enzymfamilie der Lysyloxidasen als m{\"o}gliche Ursache f{\"u}r diesen Diffusionsunterschied identi- fiziert werden. Lysyloxidasen katalysieren vor allem die Quervernetzung von Proteinen der Extra- zellul{\"a}rmatrix. Im Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Quervernetzung von Matrixproteinen durch Lysyloxidasen urs{\"a}chlich f{\"u}r die Diffusions-Inhibierung kleiner Molek{\"u}le wie das Chemo- therapeutikum Doxorubicin sein kann. Durch spezifische Inhibition der Lysyloxidasen mittels des Inhibitors βAPN konnte diese Diffusions-Inhibition sowohl in vitro als auch im MT6-Tumor-Modell nahezu vollst{\"a}ndig verhindert werden. Die hohe Aktivit{\"a}t von Lysyloxidasen im MT6-Modell stell- te allerdings kein Alleinstellungsmerkmal dieses Modells dar. In weiteren Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Lysyloxidasen in einer Vielzahl von murinen und humanen Tumorzelllinien {\"u}berexprimiert wird. Die Inhibition von Lysyloxidasen durch βAPN konnte dabei in allen unter- suchten Modellen die Einbringung von Medikamenten in den Tumor erh{\"o}hen und k{\"o}nnte so eine sinnvolle adjuvante Maßnahme zur Verbesserung bestehender Chemotherapien darstellen.},
  subject      = {Lysin-Oxidase},
  language  = {de}
}