@phdthesis{Leich2009,
  author    = {Leich, Ellen},
  title     = {Characterization of Follicular Lymphoma Lacking the Hallmark Translocation t(14;18)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-38998},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Neoplasien des h{\"a}matopoetischen und lymphoiden Systems k{\"o}nnen in Hodkin Lymphome und in Non-Hodgkin Lymphome (NHL) unterteilt werden. Etwa 80\% der NHL sind B-Zell Lymphome (B-NHL), w{\"a}hrend etwa 20\% T-Zell und NK-Zell Lymphome (T-NHL) umfassen. Genetische Alterationen, insbesondere Translokationen, welche die Immunglobulin (Ig) Rezeptor Gene betreffen, sind f{\"u}r die Klassifikation von B-NHL von großem Nutzen und sind auch in der Pathogenese dieser Neoplasien von erheblicher Bedeutung. Ein Beispiel hierf{\"u}r ist die Translokation t(14;18)(q32.33;q21.3) in follikul{\"a}ren Lymphomen (FL). Analog zu den Ig Rezeptor Genen in B-NHL, sind die T-Zell Rezeptor (TCR) Gene von etwa 30\% der Vorl{\"a}ufer T-Zell Neoplasien von einer Translokation oder Inversion betroffen, die in der Regel mit der {\"U}berexpression eines Onkogens einhergehen. Die Pathogenese von reifen T-NHL, sowie deren zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind jedoch weitestgehend unbekannt. Um das Vorkommen und die H{\"a}ufigkeit von chromosomalen Bruchpunkten im Bereich der TCR Gene in reifen T-NHL detailliert zu charakterisieren, wurden 227 F{\"a}lle im Tissue Microarray Format mit spezifischen Fluoreszenz in situ Hybridisierungs (FISH)-Assays analysiert. Translokationen oder Inversionen konnten in lediglich zwei der untersuchten F{\"a}lle nachgewiesen werden, was darauf hindeutet, dass reife T-NHL nur selten von Bruchpunkten in ihren TCR Loci betroffen sind. FL sind die zweith{\"a}ufigste B-Zell Neoplasie, die durch ein vorwiegend follikul{\"a}res, follikul{\"a}r und diffuses, oder durch ein vorwiegend diffuses Wachstum gepr{\"a}gt sein kann. Die Translokation t(14;18), die in etwa 90\% der F{\"a}lle auftritt, ist mit einer deregulierten Expression des BCL2 Proto-Onkogens assoziiert. W{\"a}hrend bereits eine Vielzahl von Studien die morphologischen, klinischen und molekularen Aspekte dieser Entit{\"a}t definieren konnte, fehlt eine detaillierte Charakterisierung t(14;18)-negativer FL bislang vollst{\"a}ndig. In der vorliegenden Arbeit wurden mittels Polymerase Kettenreaktion und FISH Analyse 184 FL in t(14;18)-positive und t(14;18)-negative F{\"a}lle unterteilt, und die Genexpressionsprofile sowie die nummerischen chromosomalen Aberationen dieser Subgruppen untersucht. Die einzige genetische Alteration, die sich im Vergleich von t(14;18)-negativen und t(14;18)-positiven FL als signifikant erwies, waren Zugewinne und Amplifikationen in 18q11-q21, die in 32\% der t(14;18)-positiven und in 0\% der t(14;18)-negativen FL auftraten. Mit Hilfe von Genexpressionsanalysen und einer Gene Set Enrichment-Analyse (GSEA) konnte eine signifikante Assoziation von Keimzentrums B-Zell (GCB) Signaturen mit t(14;18)-positiven FL nachgewiesen werden, w{\"a}hrend in den t(14;18)-negativen FL eine signifikante Anreicherung von aktivierten B-Zell (ABC)-, NFkB-, Proliferations-, Zell Zyklus-, Interferon- und „Bystander" Zell Signaturen beobachtet wurde. In einem immunhistochemischen Validierungsansatz mit einer unabh{\"a}ngigen FL Studiengruppe konnte gezeigt werden, dass der Keimzentrums Marker CD10/MME in t(14;18)-positiven FL h{\"a}ufiger exprimiert wird als in t(14;18)-negativen FL, w{\"a}hrend h{\"a}ufig eine erh{\"o}hte Expression des Post-Keimzentrums Markers IRF4/MUM1, des Proliferations Markers Ki67 und des zytotoxischen T-Zell Markers GZMB in t(14;18)-negativen FL nachweisbar war. Diese Ergebnisse weisen auf einen Post-Keimzentrums Ph{\"a}notyp in t(14;18)-negativen FL hin. Das Vorkommen von „ongoing" somatischen Hypermutationen in den schweren Ketten der Ig Gene dieser F{\"a}lle spricht jedoch gegen diese Hypothese und deutet darauf hin, dass der Ph{\"a}notyp der t(14;18)-negativen FL eher dem einer B-Zelle im sp{\"a}ten Keimzentrumsstadium entspricht. In einer unabh{\"a}ngigen Studie mit 35 vorwiegend diffus wachsenden FL konnte mittels immunhistochemischer F{\"a}rbungen, klassischer Chromosomenb{\"a}nderung, FISH und Genexpressionsanalysen eine Untergruppe von t(14;18)-negativen FL definiert werden, die sich durch eine chromosomale Deletion in 1p36 und durch spezifische morphologische und klinische Eigenschaften auszeichnete. Das Genexpressionsprofil der diffusen FL f{\"u}gte sich in das Spektrum der klassischen FL ein. Mittels GSEA konnte jedoch eine signifikante Anreicherung von T-Zell-, NK-Zell- und zwei dendritischen Zell Signaturen in diesen F{\"a}llen beobachtet werden, w{\"a}hrend die Kontrollgruppe mit klassischen FL signifikant mit GCB-, Proliferations-, Zell Zyklus- und B-Zell Signaturen assoziiert war. Die diffusen FL zeichneten sich h{\"a}ufig durch ein fr{\"u}hes klinisches Stadium, sowie durch große inguinale Tumoren aus. Zusammenfassend deuten die vorliegenden Ergebnisse darauf hin, dass t(14;18)-negative FL dem Spektrum „klassischer" FL angeh{\"o}ren, aber dennoch spezifische molekulare und klinische Eigenschaften aufweisen. Insbesondere scheinen´t(14;18)-negative diffuse FL, die durch eine Deletion in 1p36, ein fr{\"u}hes klinisches Stadium und große in der Leiste lokalisierte Tumoren charakterisiert sind, eine eigene FL Subgruppe zu repr{\"a}sentieren.},
  subject      = {Keimzentrum},
  language  = {en}
}