@phdthesis{Hoefler2022,
  author    = {H{\"o}fler, Dorina},
  title     = {{\"U}berexpression der katalytischen Na\(^+\)/K\(^+\)-ATPase Untereinheit α2 und nicht α1 verz{\"o}gert kardiales Remodeling nach acht Wochen Myokardinfarkt},
  doi       = {10.25972/OPUS-25077},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-250773},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Die Herzinsuffizienz und damit einhergehend die beeintr{\"a}chtigte kardiale Funktion bei chronischer Isch{\"a}mie nach Myokardinfarkt (MI) wird mit niedrigerer Aktivit{\"a}t der Na+/K+-ATPase (NKA) in Zusammenhang gebracht. Die beiden Isoformen der katalytischen Untereinheit NKA-α1 und α2 unterscheiden sich teilweise in Lokalisation, Funktion und Interaktion mit dem NCX und weiterer Signalpartner. Das Ziel des Projekts war es herauszufinden, ob die Isoform NKA-α2 im Gegensatz zu NKA-α1 einen protektiven Effekt bei chronischer Isch{\"a}mie nach einem Myokardinfarkt aufweist und was die Hintergr{\"u}nde hierf{\"u}r sind. Hierf{\"u}r wurden transgene M{\"a}use verwendet, die kardial entweder NKA-α1 oder NKA-α2 stark {\"u}berexprimieren. Diese M{\"a}use wurden mit WT M{\"a}use verglichen. Ein Myokardinfarkt wurde mittels Legierung der LAD induziert und die Herzen nach acht Wochen entnommen. Um das Remodeling bei chronischer Isch{\"a}mie in M{\"a}usen zu untersuchen, wurden die Zellgr{\"o}ße (WGA F{\"a}rbung) und der Anteil des fibrotisch umgebauten Gewebes (PSR F{\"a}rbung) gemessen. TG α2 Tiere zeigten nach chronischer Isch{\"a}mie einerseits weniger stark hypertrophierte Zellen, andererseits in der kritischen Borderzone zwischen vitalem Gewebe und infarziertem Bereich weniger Fibrose. Dies ging einher mit einem signifikant weniger starkem Verlust der linksventrikul{\"a}ren Verk{\"u}rzungsfraktion nach MI, welche ein Parameter der kardialen Funktion ist. Das Level des oxidativen Stresses (ROS Detektion) {\"a}nderte sich nach acht Wochen MI in TG α2 Tieren im Vergleich zu TG α1 und WT nicht. Nach acht Wochen MI zeigte sich die Expression der totalen NKA reduziert; v.a. TG α2 Tiere zeigten tendenziell sehr niedrige Expressionslevel der totalen NKA. Die geringere NKA Aktivit{\"a}t k{\"o}nnte mit der verbesserten kardialen Funktion zusammenh{\"a}ngen. Da jedoch nach MI in WT M{\"a}usen die NKA-α2 verst{\"a}rkt und NKA-α1 reduziert exprimiert wird, gehen wir davon aus, dass die Expression der NKA-α2 eine f{\"u}r die Zelle protektive Anpassung nach chronischer Isch{\"a}mie ist, um sich vor Remodeling und damit einhergehendem Funktionsverlust zu sch{\"u}tzen. Vermutlich wird NKA so lange auf geringerem Niveau exprimiert, bis die Natrium- und Calciumkonzentration so stark ansteigt, dass die Gefahr der Arrhythmie und die kardiale Dysfunktion zu groß wird. Der Vorteil der TG α2 Tiere entsteht vermutlich aus der Reduzierung der totalen NKA nach acht Wochen MI, um die Inotropie kompensatorisch hoch zu halten, bis spezifisch die Isoform NKA-α2 verst{\"a}rkt exprimiert wird, um den Natrium{\"u}berhang und konsekutiv via NCX den Calcium{\"u}berhang zu reduzieren. Hinzu kommt, dass die Isoform NKA-α2 die pr{\"a}dominierende Isoform ist, die in der Mikrodom{\"a}ne der T-Tubuli mit dem NCX agiert und f{\"u}r den Ausgleich des Natrium- und Calciumhaushalts nach MI sorgt. Die gesteigerte Expression des NCXs nach MI in TG α2 Tieren mit verbessertem Abtransport von Calcium k{\"o}nnte zu der reduzierten Entwicklung von Hypertrophie und Fibrosierung beitragen. Dies wiederum verhindert den Progress der dilatativen Herzinsuffizienz bei chronischer Isch{\"a}mie und bringt somit einen protektiven Effekt auf die Prognose und die kardiale Funktion nach MI mit sich.},
  subject      = {Na+/K+-ATPase},
  language  = {de}
}
@phdthesis{vonderHeide2021,
  author    = {von der Heide, Sina},
  title     = {Zusammenh{\"a}nge zwischen der Immunantwort und den myokardialen Heilungsprozessen (Remodeling) bei Patienten nach akutem transmuralen Erstinfarkt bzw. nach akuter Myokarditis},
  doi       = {10.25972/OPUS-24879},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-248790},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Die h{\"a}ufigste Form der Herzinsuffizienz in Deutschland ist die dilatative Kardiomyopathie, wobei bei ca. 6/100.000 Einwohnern pro Jahr keine eindeutige Ursache erkennbar ist und somit eine idiopathische DCM diagnostiziert wird. Ein Faktor zur Entstehung einer idiopathischen DCM k{\"o}nnten Autoantik{\"o}rper gegen den β1-adrenergen Rezeptor sein. Bei ca. 30\% der Patienten, die an einer DCM ({\"A}quivalent in der ETiCS-Studie: erste akute Myokarditis = AMitis) leiden, sowie bei ca. 13\% der Patienten, die an einer isch{\"a}mischen Kardiomyopathie ({\"A}quivalent in der ETiCS-Studie: erster akuter Myokardinfarkt = FAMI) leiden, konnten in {\"a}lteren Arbeiten β1-AAk nachgewiesen werden. Im Rahmen der ETiCS-Studie erfolgte erstmals eine prospektive Beobachtung entsprechender Patientenkollektive {\"u}ber 12 Monate mit Blutentnahme und klinischen Kontrollen zum Zeitpunkt 0 Monate (=Baseline), 2-3 Monate (Follow-Up 1), 6 Monate (FUP2) und 12 Monate (FUP3). Zu diesen Zeitpunkten wurden anhand der gewonnenen Blutproben der β1-AAk-Status sowie die immunologischen Marker der FAMI- und AMitis-Patienten bestimmt und mit der kardialen LV-Pumpfunktion korreliert. Zentrales Thema dieser Arbeit war es, Zusammenh{\"a}nge zwischen der β1-AAk-Ausbildung in Abh{\"a}ngigkeit von individuellen Zytokinprofilen und der Entwicklung der LV-Pumpfunktion nach dem jeweiligen kardialen Ereignis zu untersuchen, wobei FAMI- und AMitis-Patienten miteinander verglichen wurden. Dar{\"u}ber hinaus wurde auch der Einfluss der CTLA-4-Haplotypen, also die „genetische" Suszeptibilit{\"a}t Autoantik{\"o}rper zu entwickeln, untersucht. W{\"a}hrend bei FAMI-Patienten die Entwicklung von β1-AAk keinen Einfluss auf den Verlauf der LV-Pumpfunktion zu haben scheint, wird diese bei AMitis-Patienten durch hochaffine β1-AAk im Verlauf stark beeintr{\"a}chtigt. Bei FAMI-Patienten konnte nach einer gr{\"o}ßeren Herzsch{\"a}digung (CK-Werte >1000 U/l) eine schlechtere Pumpfunktion im Vergleich zu kleineren Myokardinfarkten (CK-Werte <1000 U/l) nachgewiesen werden, unabh{\"a}ngig von β1-AAk-Status. F{\"u}r die Prognose und die Erholung der LV-Pumpfunktion scheint bei FAMI-Patienten folglich die Infarktgr{\"o}ße, aber nicht die Entwicklung von β1-AAk wichtig zu sein. Hinsichtlich der unterschiedlichen Zytokinprofile bei FAMI- und AMitis-Patienten, die hochaffine β1-AAk entwickeln, scheinen bestimmte Zytokine die Induktion einer kardialen Autoimmunit{\"a}t zu beg{\"u}nstigen, w{\"a}hrend andere Zytokine wohl eher protektive immunologische Reaktionen in Gang setzen: Die proinflammatorischen Zytokine IL-1β, IL-2, IL-7, IL-12, IL-17, GM-CSF, MIP-1α und IFN-γ waren bei β1-AAk-positiven AMitis-Patienten statistisch signifikant erh{\"o}ht. Protektive Effekte k{\"o}nnten dagegen von den antiinflammatorischen Zytokinen IL-1RA, IL-10 und IL-13 ausgehen, deren Serumspiegel bei FAMI- gegen{\"u}ber AMitis-Patienten im Vergleich erh{\"o}ht waren. Beim direkten Vergleich von AMitis-Patienten mit hochaffinen β1-AAk und solchen ohne β1-AAk, zeigten sich bei Patienten mit hochaffinen β1-AAk h{\"o}here Konzentrationen an IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-12, IL-17, GM-CSF, MIP-1α und TNF-α. Bei Patienten ohne Autoantik{\"o}rper waren demgegen{\"u}ber die Spiegel von IL-1RA, IL-10 und IL-13 erh{\"o}ht, was zu einer besseren Erholung der LV-Pumpfunktion f{\"u}hrte. Nach genetischer Typisierung der CTLA-4-Haplotypen (Polymorphismen SNP +49G/A und SNP CT60A/G) fand sich bei Patienten mit dem Allel G/G ein h{\"o}heres Risiko β1-AAk zu entwickeln, w{\"a}hrend das Allel A/A jeweils mit einem geringeren Risiko kardiale Autoantik{\"o}rper zu entwickeln assoziiert war und somit protektiv gegen Autoimmunph{\"a}nomene wirken k{\"o}nnte.},
  subject      = {Immunreaktion},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Batroff2018,
  author    = {Batroff, Tamin{\`e}h Jana},
  title     = {Zusammenhang zwischen dem kernspintomographisch ermittelten Verlauf der LV-Pumpfunktion und dem Nachweis von adrenergen Rezeptor-Autoantik{\"o}rpern bei Patienten mit erstem akutem Myokardinfarkt (FAMI) oder akuter Myokarditis (AMitis)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-173421},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Die idiopathische dilatative Kardiomyopathie ist eine eher seltene Herzerkrankung (Inzidenz 8/100.000 Einwohner pro Jahr), jedoch eine der h{\"a}ufigsten Ursache f{\"u}r die Entstehung einer Herzinsuffizienz bei j{\"u}ngeren Patienten und geht immer mit Ver{\"a}nderungen sowohl des humoralen als auch des zellul{\"a}ren Immunsystems einher. Die der vorliegenden Arbeit zugrunde liegende ETiCS-Studie untersucht besonders die Rolle von 1-adrenergen Autoantik{\"o}rpern bei der Ausbildung und Entwicklung einer Herzinsuffizienz sowie deren Einfluss auf den Verlauf der kardialen Pumpfunktion nach einem ersten akuten Myokardinfarkt (FAMI) oder einer ersten Episode einer akuten Myokarditis (AMitis). Nach Studieneinschluss wurden diese beiden klar definierten Patientenkollektive {\"u}ber einen Zeitraum von 12 Monaten beobachtet. Im Fokus der vorliegenden Arbeit stand der Verlauf der mittels MRT erhobenen kardialen Funktionsdaten (LVEF, EDV, ESV, SV, HI und LV-Masse, Baseline und 12 Monats-Follow Up) und ihr Zusammenhang mit Biomarkern der Herzsch{\"a}digung (CK/CK-MB) sowie der Ausbildung/dem Verlauf von 1-Autoantik{\"o}rpern. FAMI-Patienten wiesen innerhalb eines Jahres grunds{\"a}tzlich eine Verbesserung der kardialen Pumpfunktion auf; Patienten mit erstem Hinterwandinfarkt zeigten im Vergleich zu Vorderwandinfarkt-Patienten bei generell besseren Ausgangswerten auch im Verlauf deutlich geringere Funktions- und Volumen{\"a}nderungen. Patienten mit kleineren Myokardinfarkten (CK Werte <1000 U/l) zeigten, unabh{\"a}ngig von der Lokalisation, eine bessere Erholung der LV-Funktion, als Patienten mit gr{\"o}ßeren Herzinfarkten (CK Werte >1000 U/l). Bei den im Rahmen dieser Arbeit analysierten Infarktpatienten konnte allerdings kein wesentlicher Einfluss einer Ausbildung oder Gegenwart von herzspezifischen Autoantik{\"o}rpern auf die Entwicklung der kardialen Pumpfunktion nachgewiesen werden. AMitis-Patienten wiesen innerhalb eines Jahres ebenso grunds{\"a}tzlich eine Verbesserung der kardialen Pumpfunktion auf; In dieser Patienten-Kohorte scheint die mittel- und langfristige Entwicklung der kardialen Funktionsparameter jedoch stark von der Ausbildung 1-adrenerger Autoantik{\"o}rper beeinflusst zu sein: Antik{\"o}rper-negative AMitis-Patienten zeigten zu jedem Beobachtungszeitpunkt deutlich bessere kardiale Funktionsparameter als Antik{\"o}rper-positiv getestete AMitis-Patienten. Dies best{\"a}tigt die initiale Hypothese der ETiCS-Studie und muss durch die abschließende Analyse aller ETiCS-Studienpatienten (erwartet 2019) noch best{\"a}tigt werden. Den Nachweis von 1-adrenergen Autoantik{\"o}rpern in die Routine-Labordiagnostik einzuf{\"u}hren, erscheint aufgrund der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zumindest bei Myokarditispatienten sinnvoll. Bei einem Herzinfarkt sprechen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit jedoch nicht f{\"u}r einen Mehrwert eines routinem{\"a}ßigen 1-Autoantik{\"o}rper-Screenings.},
  subject      = {Myokardinfarkt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Sommer2005,
  author    = {Sommer, Florian},
  title     = {Vorteilhafte Effekte einer sp{\"a}ten Reperfusion auf das Remodeling des Restmyokards nach experimentellem Verschluss eines Koronargef{\"a}ßes am Model der Ratte},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22520},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Einleitung: Der Myokardinfarkt ist mit einer hohen Mortalit{\"a}t und Morbidit{\"a}t belastet. Beide Gegebenheiten lassen sich durch eine fr{\"u}hzeitige Reperfusion senken. Viele Hinweise zeigen einen Benefit einer sp{\"a}ten Reperfusion nach einem Myokardinfarkt, wobei die Mechanismen, die zu diesem Vorteil f{\"u}hren noch unklar sind. Methodik: Operative Myokardinfarktprovokation an weiblichen Ratten mit anschließender Reperfusion nach 2 Std. und 3 Tagen, Messung der h{\"a}modynamischen Parameter nach 12 Wochen, dann Organentnahme und histologische, morphologische und immunhistochemische Auswertung sowie Gewebeaufbereitung, SDS-Page und Proteinnachweis mit Western Blot. Ergebnisse: H{\"a}modynamisch und morphologisch zeigten sich nach 12 Wochen neben bekannten Ver{\"a}nderungen auch eine signifikante Verringerung des Lungengewichts/KG sowie der Infarktexpansion bei Reperfusion nach 2h und 3d. Des weiteren wurde durch 2h-Reperfusion das links- und rechtsventrikul{\"a}re Gewicht, sowie die LV-Cavit{\"a}t vermindert, die LV-Narbendicke nahm zu. F{\"u}r MMP-2 fand sich dagegen nach 12 Wochen nur f{\"u}r die permanente Infarktgruppe eine signifikante Zunahme, nicht f{\"u}r die beiden Reperfusionsgruppen. Zur Untersuchung von m{\"o}glichen Zusammenh{\"a}ngen zwischen h{\"a}modynamischen, bzw. morphologischen Ver{\"a}nderungen und der Expression von MMP`s und TIMP`s wurden Regressionsanalysen durchgef{\"u}hrt. Nach 12 Wochen zeigte sich insbesondere eine signifikant positive Korrelation f{\"u}r die Infarktexpansion mit der MMP-2 Expression. Schlussfolgerung: Die sp{\"a}te Reperfusion 2h und 3d nach Infarkt verbessert das kardiale Remodeling. Einen m{\"o}glichen Mechanismus stellt dabei die differentielle Regulation von MMP-2 dar.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hauck2008,
  author    = {Hauck, Carolin},
  title     = {Verbesserung der Infarktheilung durch sofortige selektive Mineralkortikoidrezeptor-Blockade nach Myokardinfarkt},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-46011},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die Pathophysiologie der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist bestimmt durch neurohumorale Aktivierung und durch Umbauprozesse sowohl in der Infarktregion als auch im {\"u}berlebenden Myokard, dem sog. linksventrikul{\"a}ren (LV) Remodeling. Eine fortschreitende Ausd{\"u}nnung und Vergr{\"o}ßerung des Infarktareals (Infarktexpansion) findet in den ersten Tagen nach Myokardinfarkt statt. Eine Verbesserung der Narben-dicke vermindert die Wandspannung und verhindert die Infarktexpansion, genauso wie das Remodeling in nichtinfarzierten Bereichen. Schon mehrfach wurde beschrieben, dass sich eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems positiv auf das LV Remodeling auswirkt. In der EPHESUS-Studie (Eplerenone Post acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study) f{\"u}hrte eine Mineralkortikoid-rezeptor (MR)-Blockade mit Eplerenon, die zwischen dem 3. und 14. Tag nach Infarkt zus{\"a}tzlich zur optimalen Standardtherapie begonnen wurde, bereits 30 Tage nach Therapiebeginn zu einer Mortalit{\"a}tssenkung von 30\%. In der vorliegenden Studie wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine MR-Blockade in der Akutphase nach Infarkt die Heilung des infarzierten Myokards beg{\"u}nstigt. Ziel dieser Untersuchungen war es herauszufinden, ob eine sofortige MR-Blockade nach experimentellem Myokardinfarkt g{\"u}nstige Auswirkungen auf H{\"a}modynamik, Infarkt-expansion und Neovaskularisation zeigt, mit Betonung auf zugrunde liegenden zellul{\"a}ren und molekularen Ereignissen. Dazu wurden m{\"a}nnliche Wistar-Ratten sofort nach experimenteller Infarzierung durch Koronarligatur oder Scheinoperation (Sham) mit dem selektiven MR-Antagonisten Eplerenon (100 mg/kg/d) oder Placebo f{\"u}r zwei bis sieben Tage behandelt. Nach Ablauf der Behandlungsdauer wurden h{\"a}modynamische Messungen durchgef{\"u}hrt und anschließend Blutproben sowie das Herz f{\"u}r weitere Untersuchungen entnommen. Nach Myokardinfarkt fanden sich Zeichen einer ausgepr{\"a}gten LV Dysfunktion und Ver{\"a}nderungen der Ventrikelmorphologie. Nach sieben Tagen Eplerenontherapie konnte, im Vergleich zur Placebogruppe, eine erheblich reduzierte Ausd{\"u}nnung und Dilatation der infarzierten Wand, eine verbesserte LV Funktion und eine gesteigerte Gef{\"a}ßneubildung im verletzten Myokard beobachtet werden. Der MR-Antagonismus beschleunigte die Infiltration von Monozyten im infarzierten Myokard, verbunden mit einem erh{\"o}hten Spiegel von Monocyte Chemoattractant Protein-1 sowie einem niedrigeren Plasmacorticosteronspiegel zwei Tage nach Infarkt. Dar{\"u}ber hinaus f{\"u}hrte die MR-Blockade zu einer vor{\"u}bergehenden Zunahme von Zytokinen am zweiten und dritten Tag und einer Erh{\"o}hung der Proteinexpression von Faktor XIIIa im heilenden Myokard. Die immunhistochemische F{\"a}rbung zeigte mehr Faktor XIIIa-positive Makrophagen nach MR-Hemmung, die bei der Infarktheilung eine wichtige Rolle spielen. Eine Verhinderung der Makrophagen-infiltration in die Infarktzone durch Behandlung mit Liposom-verkapseltem Clodronat hob die Faktor XIIIa-Expression und die n{\"u}tzlichen Wirkungen von Eplerenon auf die Infarktexpansion und fr{\"u}he LV Dilatation nahezu auf. Diese Ergebnisse zeigen, dass sich eine MR-Blockade mit Eplerenon unmittelbar nach Myokardinfarkt sehr positiv auf die fr{\"u}he Heilungsantwort im verletzten Myokard auswirkt. Dieser Benefit wird durch eine beschleunigte Makrophageninfiltration und eine vor{\"u}bergehend erh{\"o}hte Expression heilungsf{\"o}rdernder Zytokine und Faktor XIIIa im infarzierten Myokard erreicht. Dies f{\"u}hrt zu einer gesteigerten Neovaskularisation sowie zu einer Reduktion der fr{\"u}hen LV Dilatation und Dysfunktion.},
  subject      = {Aldosteron},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Meyer2005,
  author    = {Meyer, Bernd Josef},
  title     = {Untersuchungen {\"u}ber die vorteilhaften und nachteiligen Effekte einer sp{\"a}ten Reperfusion auf das Remodeling im Restmyokard nach Koronarocclusion bei der Ratte},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17723},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Bislang herrscht Unklarheit dar{\"u}ber, in welchem Zeitfenster eine Reperfusion nach Myokardinfarkt noch einen Benefit bringt. Besonders die sp{\"a}te Reperfusion ist noch wenig untersucht und die Mechanismen, die einen m{\"o}glichen positiven Effekt ausmachen noch lange nicht verstanden. In dieser Studie haben wir die Effekte einer sehr sp{\"a}ten Reperfusion drei Tage (3 Tage) nach Myokardinfarkt mit der Reperfusion nach zwei Stunden (2 Stunden), permanentem Infarkt (Permanent) und sham-Operation (Sham) an 73 Ratten verglichen. Die Tiere wurden auf morphologische und h{\"a}modynamische Ver{\"a}nderungen untersucht, sowie auf Unterschiede in der Proteinexpression eine Woche nach Infarkt. Ergebnisse: Die morphologische Untersuchung zeigte innerhalb der Gruppen {\"a}hnliche Infarktgr{\"o}ßen (52-59 \%) und das typische Remodeling. Die Reperfusion erbrachte eine signifikante Erh{\"o}hung des Lunge/KG, LV-Gesamtfl{\"a}che und MI-Ausdehnungsindex gegen{\"u}ber Sham. Weiterhin f{\"u}hrt eine Reperfusion zu einer signifikant niedrigeren LV-Gesamtfl{\"a}che gegen{\"u}ber Permanent, allerdings auch zu einem signifikant gr{\"o}ßerem MI-Ausdehnungsindex nach drei Tagen Reperfusion gegen{\"u}ber 2 Stunden und Permanent. Die Reperfusion zeigte auch bei der H{\"a}modynamik deutliche Ver{\"a}nderungen. Es kommt zu einer signifikanten Erniedrigung des LVSP und des Herzindex, sowie zu einer Erh{\"o}hung des Arbeitsvolumenindex, des Arbeitsvolumen/LV Gewicht und des Wandstress. Die Analyse der Proteinexpression des Restmyokards f{\"u}r Fibronectin (FN), Matrixmetalloproteinasen (MMPs) und Tissue inhibitors of MMPs (TIMPs) zeigte eine unterschiedliche Expression nach Myokardinfarkt und Reperfusion. Eine Woche nach dem Infarkt kam es zu einer signifikanten Reduktion von TIMP-1, nicht aber von TIMP-2 in allen Infarktgruppen. Fibronectin und MMP-2 wurden nach einem Infarkt stark hochreguliert. Die Reperfusion nach zwei Stunden verursachte einen Anstieg der Expression von MMP-2 nach dem Infarkt. Die Immunlokalisation in gefrorenen Schnitten des linken Ventrikels zeigte nach Permanentinfarkt sowie nach drei Tagen Reperfusion einen Anstieg von MMP-2, das in Verbindung mit der Plasmamembran stand, w{\"a}hrend eine 2 Stunden Reperfusion davor sch{\"u}tzt. Weiterhin konnte eine Kolokalisation von MMP-2 mit Fibronectin, Collagen -1 und -3 gezeigt werden. In der Regressionsanalyse fanden sich signifikante positive Korrelationen von MMP-2 mit dem Ausdehnunsindex. Fibronectin korrelierte {\"u}berdies {\"u}ber dies mit dem Arbeitsvolumen und dem LVEDP. Zusammenfassend kann man sagen, dass eine Reperfusion drei Tage nach Myokardinfarkt zu einer deutlichen Verbesserung des morphologischen Remodelings f{\"u}hren kann. Dennoch lassen sich in der Fr{\"u}hphase auch negative Auswirkungen erkennen, die jedoch keinen Einfluss auf die Mortalit{\"a}t haben. Nach einem langen Beobachtungszeitraum von 12 Wochen sind diese nicht mehr zu erkennen und somit ergibt sich langfristig ein positiver Nettoeffekt. M{\"o}glicherweise geschieht dies durch die Regulation von MMP-2.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Nordbeck2005,
  author    = {Nordbeck, Peter Johann},
  title     = {Untersuchungen an Kreatinkinase-Knockout-M{\"a}usen mittels MR-Tomographie : Kardialer Ph{\"a}notyp und Remodeling nach Myokardinfarkt bei Kreatinkinase-Mangel},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-18075},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Transgene Tiermodelle erm{\"o}glichen seit einigen Jahren eine gezielte Untersuchung des Einflusses einzelner Gene, und damit auch ihrer entsprechenden Produkte und deren Substrate, auf die Integrit{\"a}t des Organismus. In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung der verschiedenen Isoenzyme der Kreatinkinase im Herzen untersucht, indem die kardiale Morphologie und Funktion dreier verschiedener St{\"a}mme von Kreatinkinase-Knockout-M{\"a}usen mit der von Wildtyp-M{\"a}usen verglichen wurde. Der Kreatinkinase wird eine wichtige Rolle im intrazellul{\"a}ren System zur Aufrechterhaltung der Energiehom{\"o}ostase zugeschrieben, beim Menschen gehen verschiedene kardiale Erkrankungen mit Ver{\"a}nderungen des Kreatinkinase-Systems einher. Neben der Bestimmung verschiedener kardialer Parameter von M{\"a}usen mit Knockout der kardialen Isoenzyme der Kreatinkinase wurde gepr{\"u}ft, inwieweit sich ein durch permanente Koronarligatur induzierter chronischer Myokardinfarkt auf die Morphologie und Funktion des Herzens bei Kreatinkinase-Knockout auswirkt. Als Methode kam hierzu die Cine-Fast Low Angle Shot (FLASH)-Magnetresonanzbildgebung zur Anwendung, die eine nicht invasive, pr{\"a}zise Erfassung verschiedener kardialer Parameter in vivo erm{\"o}glicht. Myokardmasse, links- und rechtsventrikul{\"a}re Volumina, Ejektionsfraktion, Herzzeitvolumina, Wanddicken sowie die Infarktgr{\"o}ße bei den infarzierten Kreatinkinase-Knockout-M{\"a}usen konnten erstmalig in vivo bestimmt und mit Wildtyp-M{\"a}usen verglichen werden. Es konnte gezeigt werden, dass im Alter von durchschnittlich 41 Wochen ein Knockout des mitochondrialen Isoenzyms der Kreatinkinase eine deutliche linksventrikul{\"a}re Hypertrophie sowie leichtgradige biventrikul{\"a}re Dilatation verursacht. Bei Knockout der M-Untereinheit der zytosolischen Isoenzyme und dadurch bedingtem Fehlen von CK-MM und CK-MB resultiert lediglich eine geringgradige konzentrische linksventrikul{\"a}re Hypertrophie. Der rechte Ventrikel zeigte bei allen Knockout-M{\"a}usen lediglich geringe Ver{\"a}nderungen im Vergleich mit den Wildtypen. Die Herzfunktion war bei allen Tieren unter Normalbedingungen voll erhalten, Zeichen einer Herzinsuffizienz fanden sich nicht. Vier Wochen nach Infarzierung zeigten sich bei Knockout- und Wildtyp-M{\"a}usen keine signifikanten Unterschiede in Herzmorphologie und Funktion. Die Mortalit{\"a}t nach Infarkt war in beiden Gruppen identisch. Die aus einem Fehlen der mitochondrialen Kreatinkinase resultierenden Defizite des Herzens k{\"o}nnen somit durch Ausbildung einer Hypertrophie kompensiert werden. Im Vergleich mit der mitochondrialen Form kommt den zytosolischen Isoenzymen der Kreatinkinase eine geringere Bedeutung bei der Aufrechterhaltung des Metabolismus und damit auch der Funktion des Herzens zu. Ein kombinierter Knockout sowohl der M-Untereinheit der zytosolischen CK als auch der mitochondrialen CK f{\"u}hrt bez{\"u}glich der Morphologie und Funktion des Herzens zu keiner st{\"a}rkeren Pathologie als bei selektiv mitochondrialem Knockout.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Weirather2014,
  author    = {Weirather, Johannes},
  title     = {Role of CD4+ T lymphocytes in cardiac wound healing and remodeling after experimental myocardial infarction in mice},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-107225},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Cardiac healing after myocardial infarction (MI) represents the cardinal prerequisite for proper replacement of the irreversibly injured myocardium. In contrast to innate immunity, the functional role of adaptive immunity in postinfarction healing has not been systematically addressed. The present study focused on the influence of CD4+ T lymphocytes on wound healing and cardiac remodeling after experimental myocardial infarction in mice. Both conventional and Foxp3+ regulatory CD4+ T cells (Treg cells) became activated in heart draining lymph nodes after MI and accumulated in the infarcted myocardium. T cell activation was strictly antigen-dependant as T cell receptor-transgenic OT-II mice in which CD4+ T cells exhibit a highly limited T cell receptor repertoire did not expand in heart-draining lymph nodes post-MI. Both OT-II and major histocompatibility complex class II-deficient mice lacking a CD4+ T cell compartment showed a fatal clinical postinfarction outcome characterized by disturbed scar tissue construction that resulted in impaired survival due to a prevalence of left-ventricular ruptures. To assess the contribution of anti-inflammatory Treg cells on wound healing after MI, the Treg cell compartment was depleted using DEREG mice that specifically express the human diphtheria toxin receptor in Foxp3-positive cells, resulting in Treg cell ablation after diphtheria toxin administration. In a parallel line of experiments, a second model of anti-CD25 antibody-mediated Treg cell immuno-depletion was used. Treg cell ablation prior to MI resulted in adverse postinfarction left-ventricular dilatation associated with cardiac deterioration. Mechanistically, Treg cell depletion resulted in an increased recruitment of pro-inflammatory neutrophils and Ly-6Chigh monocytes into the healing myocardium. Furthermore, Treg cell-ablated mice exhibited an adverse activation of conventional non-regulatory CD4+ and CD8+ T cells that showed a reinforced infiltration into the infarct zone. Increased synthesis of TNFα and IFNγ by conventional CD4+ and CD8+ T cells in hearts of Treg cell-depleted mice provoked an M1-like macrophage polarization characterized by heightened expression of healing-compromising induced NO synthase, in line with a reduced synthesis of healing-promoting transglutaminase factor XIII (FXIII), osteopontin (OPN) and transforming growth factor beta 1 (TGFβ1). Therapeutic Treg cell activation by a superagonistic anti-CD28 monoclonal antibody stimulated Treg cell accumulation in the infarct zone and led to an increased expression of mediators inducing an M2-like macrophage polarization state, i.e. interleukin-10, interleukin-13 and TGFβ1. M2-like macrophage differentiation in the healing infarct was associated with heightened expression of scar-forming procollagens as well as scar-stabilizing FXIII and OPN, resulting in improved survival due to a reduced incidence of left-ventricular ruptures. Therapeutic Treg cell activation and the induction of a beneficial M2-like macrophage polarization was further achieved by employing a treatment modality of high clinical potential, i.e. by therapeutic administration of IL-2/ anti-IL-2 monoclonal antibody complexes. The findings of the present study suggest that therapeutic Treg cell activation and the resulting improvement of healing may represent a suitable strategy to attenuate adverse infarct expansion, left-ventricular remodeling, or infarct ruptures in patients with MI.},
  subject      = {Antigen CD4},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Chen2022,
  author    = {Chen, Mengjia},
  title     = {Right Ventricular Dysfunction contributes to Left Ventricular Thrombus Formation in Patients post Anterior Myocardial Infarction},
  doi       = {10.25972/OPUS-20414},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-204149},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Our current data demonstrate that besides the known risk factors, including apical aneurysm, reduced left ventricular longitudinal systolic function (MAPSE) and advanced diastolic dysfunction, Right ventricular dysfunction as determined by reduced tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) or right ventricular fractional area change (RV_FAC) is independently associated with left ventricular thrombus formation in acute anterior myocardial infarction patients, especially in the setting of anterior myocardial infarction without the formation of an apical aneurysm. This study suggests that besides left ventricular abnormalities, right ventricular dysfunction likewise contributes LVT formation in patients with acute anterior myocardial infarction.},
  subject      = {Thrombus},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Buchner2003,
  author    = {Buchner, Stefan},
  title     = {Quantitative 31P-MR-Spektroskopie am menschlichen Herzen und Etablierung von SLOOP am Skelettmuskel},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9071},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit setzt sich mit dem Einsatz der 31P-Magnetresonanzspektroskopie (MRS) zur Untersuchung des menschlichen Herz- und Skelettmuskelstoffwechsels auseinander: [1] Mit der Anwendung und Implementierung der akquisitionsgewichteten CSI (AW-CSI) am menschlichen Herzen konnten wir den Einsatz dieser neuen Methode zur 31P-MR-Bildgebung am klinischen MR-Ger{\"a}t etablieren. [2] Mit dem erstmaligen Einsatz von SLOOP am Skelettmuskel zur nicht-invasiven Quantifizierung des Energiestoffwechsels mit 31P-MRS erarbeiteten wir neue Untersuchungsprotokolle und konnten sie erfolgreich bei Probanden anwenden. [3] Mit der 31P-MRs konnten wir durch Bestimmung des PCr/ATP Verh{\"a}ltnisses Einfl{\"u}sse und Ver{\"a}nderungen im Energiestoffwechsel sowohl im infarzierten als auch im nicht-infarzierten Myokard bei Patienten mit vitalem und avitalem anterioren Infarkt nachweisen (FAST). [4] Mit der klinischen Anwendung von SLOOP wurden subklinische Stoffwechselver{\"a}nderungen bei Patienten mit multipler Sklerose (MS) und bei mit Mitoxantron (MX) therapierten MS-Patienten eruiert. [5] Mit dem erstmalig kombinierten Einsatz von SLOOP bei neuromuskul{\"a}ren Erkrankungen wie myotoner Dystrophie (DM1) und proximaler myotoner Myopathie (PROMM/DM2) wurden Zusammenh{\"a}nge zwischen Krankheitsdauer, Krankheitsverlauf, Muskelschw{\"a}che und dem kardialen und skelettmuskul{\"a}ren Energiestoffwechsel untersucht, um zus{\"a}tzliche Informationen zum Verst{\"a}ndnis der Pathogenese und Entwicklung von DM1 und PROMM/DM2 zu gewinnen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Neuser2014,
  author    = {Neuser, Jonas Georg},
  title     = {Pentaerythrityltetranitrat-Therapie bei experimentellem chronischem Herzinfarkt durch Koronarligatur in Ratten : Einfluss auf Remodeling, H{\"a}modynamik und Redox-Stoffwechsel},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-103670},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Obwohl die Herzinsuffizienz eine sehr h{\"a}ufige Erkrankung darstellt, ist deren Entwicklung nicht vollst{\"a}ndig verstanden und die Notwendigkeit f{\"u}r weitere Therapieoptionen gegeben. Die Forschungen der letzten Jahre haben dem Redox-­- Stoffwechsel eine f{\"u}hrende Rolle zugeschrieben. Ziel dieser Arbeit war es, das kardiale Remodeling bei Herzinsuffizienz sowie die M{\"o}glichkeit der therapeutischen Beeinflussung mit dem organischen Nitrat Pentaerythrityltetranitrat zu untersuchen. Hierf{\"u}r wurde bei Ratten ein Infarkt induziert und ab dem achten Tag nach der Infarzierung ein Placebo beziehungsweise das Verum Pentaerythrityltetranitrat verabreicht. Nach neun Wochen wurden h{\"a}modynamische Messungen durchgef{\"u}hrt, in einem Aortensegment die Superoxidanionenspiegel erfasst, Immunhistologische Studien des Myokards angefertigt und Aortengewebe mittels Gelelektrophorese und Western Blotting molekulargenetisch untersucht. Bei letzterem lag ein Schwerpunkt auf am Redox-­-Stoffwechsel beteiligten Enzymen. Bei den Ergebnissen der h{\"a}modynamischen Messungen wiesen die scheinoperierten Tiere in nahezu allen Parametern signifikant bessere Werte als die infarzierten Tiere auf. Jedoch zeigte sich, dass unter Verum Kontraktilit{\"a}t, Ejektionsfraktion sowie das LVESV der infarzierten Tiere signifikant besser waren als unter Placebo. Die Kollagenablagerung war durch die Pentaerythrityltetranitrattherapie vermindert, die Angiogenese erh{\"o}ht. Die Superoxidanionenspiegel im Herzen und der Aorta lagen bei Verumgabe nahezu auf dem Niveau der scheinoperierten Tiere. Die Expression der antioxidativ wirkenden Enzyme HO-­-1, MnSOD und eNOS war durch Pentaerythrityltetranitrat signifikant gesteigert. Die erhobenen Daten lassen somit einen erg{\"a}nzenden therapeutischen Effekt von Pentaerythrityltetranitrat in der Herzinsuffizienztherapie vermuten.},
  subject      = {Pentaerythrityltetranitrat},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Zimmer2005,
  author    = {Zimmer, Sven-O.},
  title     = {Nichtlineare Analysen der QT-Intervalle von Sinusschl{\"a}gen bei Patienten nach Myokardinfarkt und Lysetherapie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20412},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Es hat sich gezeigt, daß bei der Entstehung von Herzrhythmusst{\"o}rungen das autonome Nervensystem eine entscheidende Rolle spielt. In dieser Arbeit wurden LZ-EKG-Aufzeichnungen von Patienten nach Myokardinfarkt und Lysetherapie auf Besonderheiten in der Dynamik der QT-Intervallabfolge untersucht. Ziel war es diesbez{\"u}glich Auff{\"a}lligkeiten im Kollektiv der Patienten aufzudecken, die im Beobachtungszeitraum an einem pl{\"o}tzlichen Herztod verstarben. Es zeigte sich, daß eine herzfrequenzunabh{\"a}ngige Dynamik der QT-Intervalle existiert. Desweiteren ergaben sich Hinweise daf{\"u}r, daß Patienten mit hohem Risiko an einem pl{\"o}tzlichen Herztod zu versterben, typische Auff{\"a}lligkeiten in der Dynamik der QT-Intervalle aufweisen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gmoser2019,
  author    = {Gmoser, Johanna},
  title     = {Korrelation der thermographisch gemessenen Augenoberfl{\"a}chentemperatur mit klinischen und echokardiographischen Parametern im Herzinfarktmodell an der Maus},
  doi       = {10.25972/OPUS-17906},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-179069},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Die Körpertemperatur kann als Marker f{\"u}r den gesundheitlichen Zustand eines Organismus genutzt werden. Auch beim akuten Myokardinfarkt spielt die Körpertemperatur eine Rolle. Die Aussagekraft von Temperaturdaten hängt dabei von der gewählten Körperstelle und thermodynamischen Aspekten ab. Die rektale Standardmessung ist nicht in der Lage, schnelle Veränderungen der Körpertemperatur zu erfassen, was insbesondere in akuten Krankheitsphasen wichtig sein kann. Dagegen kann die in dem vorliegenden Myokardinfarkt- Langzeitversuch genutzte Messung der Augenoberflächentemperatur (OST) mit einer flexiblen Wärmebildkamera auch schnelle Ver{\"a}nderungen der K{\"o}rpertemperatur mit hoher Sensitivit{\"a}t erfassen. In dem murinen MI-Modell wurde ein signifikanter Abfall der OST der MI-Tiere bereits eine Stunde nach Operation beobachtet. Im Vergleich zeigten Sham-Tiere im Anschluss an die Operation einen konstanten Temperaturverlauf. Zwischen den rOSTd-Werten 6 h nach der Operation und an Tag 21 sowie Tag 56 erhobenen echokardiographischen Parametern bestanden deutliche Korrelationen. OST-Verlaufsmessungen im Anschluss an einen MI-Eingriff erlauben somit Aussagen {\"u}ber das Outcome der Versuchsmäuse. Zusammenfassend stellt die hier vorgestellte Wärmebildkamera mit aufgesetzter Makrolinse ein hilfreiches Werkzeug f{\"u}r Tierversuche dar. Das flexible Setup eignet sich nicht nur f{\"u}r OST-Messungen, sondern kann auch f{\"u}r exakte thermische Untersuchungen von Versuchstieren und andere qualitative und quantitative Zwecke genutzt werden. Die durch den vorgestellten Ansatz erzielte Stressreduktion bei Temperaturmessungen folgt den etablierten Regeln der 3 R's f{\"u}r Tierexperimente und erh{\"o}ht so die wissenschaftliche Qualität von Versuchsergebnissen.},
  subject      = {Myokardinfarkt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Reeh2021,
  author    = {Reeh, Laurens},
  title     = {Immunmodulatorische Effekte CD44-positiver Gef{\"a}ßwand-residenter Stamm- und Vorl{\"a}uferzellen im myokardialen Gewebe},
  doi       = {10.25972/OPUS-25102},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-251020},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Die Identifizierung endogener Stammzellen mit kardiogenem Potenzial und die M{\"o}glichkeit, deren Differenzierung zu steuern, w{\"u}rde einen Meilenstein in der kardioregenerativen Therapie darstellen. Innerhalb der Gef{\"a}ßwand konnten unterschiedliche Stamm- und Vorl{\"a}uferzellen identifiziert werden, die sog. Gef{\"a}ßwand-residenten Stammzellen (VW-SCs). Zuletzt konnten aus CD34(+) VW-SCs, ohne genetische Manipulation, Kardiomyozyten generiert werden. Zus{\"a}tzlich fungiert die Gef{\"a}ßwand als Quelle inflammatorischer Zellen, die essenziell f{\"u}r die kardiogene Differenzierung der VW-SCs zu sein scheinen. Ziel dieser Arbeit war es, das Verhalten von CD44(+) VW-SCs zu untersuchen, um herauszufinden, inwieweit dieser Stammzelltyp eine endogene Generierung von Kardiomyozyten unterst{\"u}tzen k{\"o}nnte. Dabei wurde mit infarzierten M{\"a}useherzen, dem Aortenringassay (ARA) und dem kardialen Angiogeneseassay (CAA) gearbeitet. Sowohl in vivo in isch{\"a}mischen Arealen infarzierter M{\"a}useherzen als auch ex vivo im CAA kam es zu einem signifikanten Anstieg von CD44(+) Zellen. Mittels F{\"a}rbungen auf CD44 und Ki-67 konnte die Teilungsf{\"a}higkeit dieser Zellen demonstriert werden. Ex vivo ließen sich aus CD44(+) Zellen F4/80(+) Makrophagen generieren. Die CD44(+) VW-SCs k{\"o}nnen sich dabei sowohl zu pro-inflammatorischen iNOS(+) M1- als auch zu anti-inflammatorischen IL-10(+) M2-Makrophagen differenzieren. Eine Modulation der kardialen Inflammation k{\"o}nnte einen entscheidenden Einfluss auf die Kardiomyogenese haben. Unter VEGF-A kam es im CAA zu einer deutlichen Zunahme von CD44(+) Zellen. Unter Lenvatinib blieb das kardiale Sprouting g{\"a}nzlich aus, die Anzahl der CD44(+) Zellen stagnierte und die VW-SCs verblieben in ihren physiologischen Nischen innerhalb der Gef{\"a}ßwand. Warum es nach einem MI kaum zu einer funktionellen Herzmuskelregeneration kommt, ist weiterhin unklar. Die therapeutische Beeinflussung koronaradventitieller CD44(+) VW-SCs und inflammatorischer Prozesse k{\"o}nnte dabei zuk{\"u}nftig eine wichtige therapeutische Option darstellen.},
  subject      = {Antigen CD44},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Pfaff2003,
  author    = {Pfaff, Daniela},
  title     = {Histopathologische und immunhistochemische Charakterisierung von Narbenbildung \& Kapillarisierung an chronisch isch{\"a}mischen Rattenherzen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8664},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit verfolgte das Ziel, den Prozess der Narbenbildung infolge chronischer Gef{\"a}ßeinengung (Chronische Koronarstenose) bzw. chronischen Gef{\"a}ßverschlusses (Chronischer Myokardinfarkt)quantitativ zu erfassen und die resultierenden Ver{\"a}nderungen in der myokardialen Mikrozirkulation histopathologisch und immunhistochemisch zu charakterisieren. Als methodische Grundlage dienten die experimentell erzeugte Chronische Koronarstenose (CS) bzw. der Myokardinfarkt (MI) am Tiermodell der Ratte. Am Beispiel der chronischen Koronarstenose (CS) konnte gezeigt werden, dass es bereits bei nur mittelgradiger Gef{\"a}ßeinengung binnen 2 Wochen zu signifikanten poststenotischen Myokardzellunterg{\"a}ngen kommt. Eine Methode wurde entwickelt, die es erm{\"o}glichte, den Grad der Koronargef{\"a}ßstenose und die daraus resultierenden poststenotischen Nekroseareale quantitativ zu erfassen. Damit wurde nachgewiesen, dass beide Gr{\"o}ßen nur ungen{\"u}gend korrelieren, dass also kein R{\"u}ckschluss vom Stenosegrad auf das Ausmaß der Myokardzellunterg{\"a}nge m{\"o}glich ist. F{\"u}r das Rattenmodell des chronischen Myokardinfarkts wurde erstmals nachgewiesen, dass das myokardiale Remodeling auch in der Sp{\"a}tphase (8- 16 Wochen) nach nur mittelgroßen Infarkten anh{\"a}lt. Eine stetig progrediente kompensatorische Hypertrophie der {\"u}berlebenden Myokardzellen geht umgekehrt proportional mit einer relativen Abnahme der Kapillardichte und steigenden Diffusionsstrecken f{\"u}r Sauerstoff einher. Diese Umbauprozesse, die mitverantwortlich f{\"u}r die Progredienz einer Herzinsuffizienz sein k{\"o}nnten, finden dabei nicht nur - wie bisher angenommen - im infarktfernen Hypertrophieareal statt, sondern auch und vor allem in der unmittelbar an die Infarktnarbe angrenzenden Borderzone. Deren Existenz und besondere Isch{\"a}miegef{\"a}hrdung wurde durch die gefundenen Daten zweifelsfrei bewiesen. Ein weiteres Augenmerk der Arbeit galt der Etablierung immunhistochemischer Methoden der Endothelzelldarstellung an Formalin-fixiertem Rattengewebe. F{\"u}r den auf die Erkennung von sterisch intakten Proteinstrukturen als Epitop angewiesenen anti-CD 31-Antik{\"o}rper wurde ein nicht hinreichend konstantes Bindungsverhalten bewiesen. Dagegen konnte mit dem Lectin GSI- B4 der Griffonia simplicifolia, das endst{\"a}ndige Zuckerketten auf Endothelzellmembranen bindet, ein sensitiver und spezifischer Endothelzellmarker f{\"u}r diese schwierigen Fixationsbedingungen eingef{\"u}hrt werden.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gimmler2006,
  author    = {Gimmler, Carsten},
  title     = {Einfluss einer kombinierten Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems auf das kardiale Remodeling nach experimentellem Myokardinfarkt},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-18220},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Bei Ratten mit chronischen Myokardinfarkt wurde der Einfluss des Mineralokortikoidrezeptor (MR)-Anta¬gonisten Spironolacton alleine und in Kombination mit einem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer oder einem Angiotensin II Typ 1 (AT1)-Antagonisten, bzw. der Kombination aller drei Medikamente auf das kardiale Remodeling untersucht. Ab dem zehnten Tag nach Koronarligatur wurden die Tiere f{\"u}r neun Wochen mit Placebo (P), Spironolacton (S, 10mg/kg/d), den Kombi¬na¬tionen aus Spironolacton und Trandolapril (S+T; T:0,3mg/kg/d), Spirono¬lacton und Irbesartan (S+I, I: 50mg/kg/d) bzw. der Dreifach¬kombination aus Spironolacton, Irbesartan und Trandolapril (S+I+T) behandelt. Die Infarktgr{\"o}ße war in allen Behandlungsgruppen vergleichbar. Eine intensivierte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldo¬steron-Systems (RAAS) mittels Dreifachkombination (S+I+T) verbesserte die linksventrikul{\"a}re Dilatation und Fibrose am effektivsten. Die Kollagen Typ I RNA-Expression und die Expression des atrialen natriuretischen Faktors war bei S+I+T signifi¬kant niedriger als bei P (p<0,001) oder als bei S (p<0,05). Auch die sarcoplasmatische retikul{\"a}re Calcium-ATPase- und die ACE-Expression ver¬besserten sich unter S+I+T mehr als unter Mono- oder Zweifachtherapie. Diese positiven Effekte zeigten sich auch in einem verbesserten linksventrikul{\"a}ren systolischen und enddia¬stolischen Druck (P 23,6±2,7 vs. S+I+T 12,7±2,3mmHg), einer h{\"o}heren maximalen Druckanstiegsgeschwindigkeit bzw. maximalen Druckabfallsge¬schwindigkeit des linken Ventrikels bei S+I+T. Das rechtsventrikul{\"a}re Gewicht konnte durch S+I+T gegen{\"u}ber der P-Gruppe (p<0,001) sowie der S-Gruppe (p<0,05) hochsignifikant ge¬senkt werden. Die vorliegende Studie analysiert erstmals systematisch eine Dreifachinhibition des RAAS im Rattenmodell der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt. Das kardiale Remodeling konnte am effektivsten durch die Kombination aus ACE-Hemmer, AT1-Antagonist und MR-Blocker verhindert werden. Systematische klinische Untersuchungen hierzu stehen allerdings noch aus.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Motschenbacher2011,
  author    = {Motschenbacher, Stephanie},
  title     = {Einfluss einer Kombinationstherapie aus dem ACE-Hemmer Ramipril und dem Aktivator der l{\"o}slichen Guanylatzyklase Ataciguat auf das kardiale Remodeling nach experimentellem Myokardinfarkt},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74288},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Die Aktivierung der l{\"o}slichen Guanylatzyklase (sGC) durch Stickstoffmonoxid (NO) ist ein zentraler Mechanismus im NO/sGC/cGMP-Signalweg. Beim Syndrom der chronischen Herzinsuffizienz ist die Signal{\"u}bertragung durch NO jedoch gest{\"o}rt. Daher untersuchten wir die Effekte des NO-unabh{\"a}ngigen sGC-Aktivators Ataciguat-Natrium (vormals HMR1766) auf H{\"a}modynamik und linksventrikul{\"a}res Remodeling in der Postinfarktphase bei Ratten, alleine und in Kombination mit dem ACE-Hemmer Ramipril. 10 Tage nach experimentellem Myokardinfarkt wurden die Tiere f{\"u}r 9 Wochen {\"u}ber eine Sonde entweder mit Placebo, Ataciguat (10 mg/kg, zweimal t{\"a}glich), Ramipril (1 mg/kg/Tag) oder einer Kombination aus beidem gef{\"u}ttert. Die Infarktgr{\"o}ße war in allen Gruppen vergleichbar. Die Monotherapie mit Ataciguat bzw. Ramipril verbesserte die linksventrikul{\"a}re Funktion und f{\"u}hrte zu einem geringeren Anstieg des linksventrikul{\"a}ren F{\"u}llungsdruckes (LVEDP) und -volumens (LVEDV) im Vergleich zu Placebo. Die Kombinationstherapie war den Monotherapien {\"u}berlegen. Weiterhin konnten sowohl die Ventrikelkontraktilit{\"a}t (LV dP/dtmax/IP), als auch -relaxationsf{\"a}higkeit (LV dP/dtmin) verbessert werden und die Lungenfl{\"u}ssigkeit sowie die rechtsventrikul{\"a}re Hypertrophie signifikant durch die Monotherapien, bzw. noch weiter durch die Kombination gesenkt werden. Die in der Placebo-Gruppe erh{\"o}hten Werte f{\"u}r Myozytenquerschnitt und interstitielle Fibrose waren in der Ramipril- und Ataciguat-Gruppe signifikant und in der Kombination noch weiter vermindert. Zus{\"a}tzlich konnte auch der Superoxidanionenspiegel im kardialen Gewebe am besten durch die Kombinationstherapie gesenkt werden. Dabei zeigte sich eine Beeinflussung der NADPH-Oxidase-Untereinheit gp91phox und des mitochondrialen Enzyms UCP3. Eine Langzeitbehandlung mit Ataciguat verbesserte also die linksventrikul{\"a}re Dysfunktion und das kardiale Remodeling bei Ratten nach Myokardinfarkt in vergleichbarem Ausmaß wie die Therapie mit Ramipril. Die Kombination aus Ataciguat und ACE-Hemmer war jedoch wesentlich effektiver. Folglich stellt die sGC-Aktivierung einen vielversprechenden Therapieansatz zur Pr{\"a}vention von kardialem Remodeling und Herzinsuffizienz nach Herzinfarkt dar.},
  subject      = {Herzinfarkt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Witzel2007,
  author    = {Witzel, Catharina-Clara},
  title     = {Effekte von Pioglitazon auf das linksventrikul{\"a}re Remodeling nach Myokardinfarkt an der Maus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-24493},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Thiazolidindione, die zunehmend als gut wirkende Insulinsensitizer in der Diabetestherapie im Einsatz sind, besitzen als indikationslimitierende Nebenwirkung eine starke Fl{\"u}ssigkeitsretention mit Kontraindikation bei Herzinsuffizienz. Andererseits wird ihnen in der derzeitigen experimentellen Studienlage auf Zellebene ein positiver Effekt auf kardiale und vaskul{\"a}r bedingte Erkrankungen zugesprochen. In der vorliegenden Arbeit wird die Hypothese untersucht, inwieweit Pioglitazon einen positiven oder negativen Einfluss auf das Remodeling nach Myokardinfarkt hat und ob sich Folgen f{\"u}r die Entwicklung einer Herzinsuffizienz ergeben. Dazu wird eine Untersuchung an M{\"a}usen nach Myokardinfarktoperation unter Pioglitazonbehandlung, (ab dem siebten Tag nach OP) und einer entsprechenden Sham- Kontrollgruppe durchgef{\"u}hrt. Die Verabreichung von Pioglitazon versus Placebo erfolgt t{\"a}glich k{\"o}rpergewichtsbezogen per Schlundsonde. Im Verlauf der Studie werden die Tiere am siebten, 21. und 42. Tag in apikaler Ebene und in H{\"o}he des Papillarmuskels echokardiographiert und die Daten als M- und B-Mode aufgezeichnet und ausgewertet. Weiterhin wird das Gewicht der Tiere am Operationstag und nachfolgend w{\"o}chentlich erfasst. Nach Studienende werden die entfernten Herzen der Tiere gewogen sowie der Glucose- und GOT-Wert des Blutes erfasst. Weiterhin erfolgt die Messung der Aortenrelaxation, die Infarktgr{\"o}ßenbestimmung und Kollagenmessung sowie die Bestimmung von TNF\&\#945;, NF-\&\#954;B, IL-1\&\#946; und Endothelin-1. Wie erwartet, kann infarktbedingt eine Dilatation des Ventrikels und eine Zunahme des Kollagengehaltes echokardiographisch und polarisationsmikroskopisch dokumentiert werden. Vergleichend lassen sich weder bez{\"u}glich des Gewichtes der Herzen und der Tiere, der Myokardinfarktgr{\"o}ße, des Kollagengehalts im gesunden und infarzierten Myokardgewebe, des Remodeling, der proinflammatorischen Enzyme und Endothelin-1, noch in der Gef{\"a}ßreaktion signifikante Unterschiede feststellen. W{\"a}hrend der Serumglukosewert bei den verwendeten nicht an Diabetes mellitus erkrankten Tieren keinen Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen zeigt, l{\"a}sst sich in der pioglitazon©behandelten Gruppe eine deutliche Senkung der Triglyceridspiegel feststellen. Auf Basis der vorliegenden Messungen zeigt die Pioglitazonbehandlung keinen positiven oder negativen Effekt auf das Remodeling von infarzierten M{\"a}usen.},
  subject      = {Pioglitazon},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schweizer2005,
  author    = {Schweizer, German},
  title     = {Die Wirkung einer hochdosierten Langzeittherapie mit Cerivastatin auf Letalit{\"a}t, H{\"a}modynamik und linksventrikul{\"a}res Remodeling nach Myokardinfarkt bei weiblichen Ratten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21238},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Die Wirkung einer hochdosierten Langzeittherapie mit Cerivastatin auf Letalit{\"a}t, H{\"a}modynamik und linksventrikul{\"a}res Remodeling nach Myokardinfarkt bei weiblichen Ratten Um die Wirkung einer hochdosierten Statintherapie auf das linksventrikul{\"a}re Remodeling und {\"U}berleben nach Myokardinfarkt zu studieren, behandelten wir weibliche Ratten nach Koronarligatur mit dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Cerivastatin (0.6 mg/kg K{\"o}rpergewicht). Zus{\"a}tzlich wurde einigen Tieren der NO-Synthase Inhibitor N-Nitro-L-Argininmethylesther (L-NAME, 76 mg/100 ml) in Kombination mit Hydralazin (8 mg/100 ml) um den durch L-NAME induzierten Blutdruckanstieg zu verhindern\&\#61533; im Trinkwasser gegeben, um die Rolle von NO bewerten zu k{\"o}nnen. Nach 12 Wochen wurden die linksventrikul{\"a}re H{\"a}modynamik, die maximale Pumpfunktion unter akuter intraven{\"o}ser Volumenbelastung, die maximale isovolumetrische Druckentwicklung, die passiven Druck-Volumen-Beziehungen und die Herzmorphologie untersucht. Durch die experimentelle Koronarligatur wurden Infarktgr{\"o}ßen von 0\% bis 62\% erreicht. Das pathophysiologische Spektrum reichte von Herzen mit normaler H{\"a}modynamik bis hin zu extrem dilatierten Ventrikeln mit allen h{\"a}modynamischen Zeichen einer schweren linksventrikul{\"a}ren Dysfunktion. Die Cerivastatintheraphie f{\"u}hrte zu einer erh{\"o}hten Letalit{\"a}t, verschlechterten Herzfunktion und gesteigertem Remodeling. In dieser Studie konnten wir sowohl bei den mit Cerivastatin behandelten Tieren als auch bei den mit Cerivastatin in Kombination mit L-NAME und Hydralazin behandelten Tieren eine immens gesteigerte Letalit{\"a}t beobachten, die ihr Maximum um den 20. Tag post Myokardinfarkt aufzeigte. Die toten Tiere dieser beiden Behandlungsgruppen zeigten histologisch variable Infarktgr{\"o}ßen, w{\"a}hrend bei toten Placebotieren nur große Infarkte nachgewiesen wurden. Dies l{\"a}sst auf toxische Effekte von Cerivastatin in dieser Dosierung schließen. Darauf weisen auch die geringeren K{\"o}rpergewichte der behandelten Tiere hin. Ebenfalls scheint das weibliche Geschlecht eine große Rolle zu spielen. Es wird angenommen, dass weibliche Ratten empf{\"a}nglicher f{\"u}r toxische Effekte von Cerivastatin sind.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Grimm2006,
  author    = {Grimm, Alexander},
  title     = {Die Rolle von Integrin alpha v nach akutem Myokardinfarkt am Mausmodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22394},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Herzinfarkt und seine Folgen, insbesondere die Herzhypertrophie und die daraus resultierende Herzinsuffizienz stellen trotz großer Fortschritte in der Therapie immer noch die Haupttodesursache in den Industriel{\"a}ndern dar. Man hat in den letzten Jahren viele Pathomechanismen der Entstehung der Hypertrophie entdeckt. Seitdem es m{\"o}glich ist, die molekularen Vorg{\"a}nge einzelner Zellen zu erforschen, hat sich ein Augenmerk der Zellforschung auf enzymatische Signalwege in Zellen gelegt. Man konnte feststellen, dass das Wachstum einer Zelle auf der Induktion verschiedenster Enzymkaskaden unter Beteiligung mannigfaltiger Kinasen und Proteine beruht. Die einzelnen Schritte sind weitestgehend ungekl{\"a}rt und vor allem die Kooperation und das Zusammenwirken einzelner Ausl{\"o}ser und Schl{\"u}sselenzyme sind bisher nur in groben Z{\"u}gen bekannt. Eines der Schl{\"u}sselproteine im Zellwachstum und in der {\"U}bermittlung von Informationen von Zelle zu Zelle und Zellumgebung in das Zellinnere und umgekehrt stellt die Gruppe der Integrine dar. Die Beteiligung dieser bei verschiedensten physiologischen Prozessen wie Organwachstum, Angiogenese und Adaption an neue Anforderungen an den K{\"o}rper wurde nachgewiesen. Sie stehen in enger Kooperation mit anderen intrazellul{\"a}ren und extrazellul{\"a}ren Proteinen und leiten Signale {\"u}ber Kinasen wie beispielsweise die Tyrosinkinasen FAK und Src weiter und stellen somit eine Schaltzentrale zellul{\"a}rer Adaption dar. Dies trifft auch auf zahlreiche pathologische Prozesse zu,so zum Beispiel Neoplasien und eben Herzhypertrophie. Man hat in zahlreichen Forschungsprojekten den Zusammenhang von Integrinen und ihren Subtypen mit der Entstehung von Herzhypertrophie festgestellt. Dies betraf bisher vor allem die Integrine \&\#946;1 und \&\#946;3. In dieser Arbeit nun konnte ein enger Zusammenhang von Herzhypertrophie im Rahmen von Herzinfarkt am Mausmodel und dem Integrin \&\#945;v festgestellt werden. Dies konnte durch direkte Untersuchungen in vivo mittels Herzecho als auch in vitro mittels Histologie am Gewebe gezeigt werden, da eine Hypertrophie nur bei den Tieren vorkam, die keinen Integrin-\&\#945;v-Antagonisten verabreicht bekommen hatten. Die Gruppe ohne funktionsf{\"a}higes Integrin \&\#945;v dagegen entwickelte keine Adaption an die ver{\"a}nderten pathologischen Verh{\"a}ltnisse und hypertrophierte nicht. Weiterhin konnte man die molekularen Ver{\"a}nderungen und die intrazellul{\"a}re Signalverarbeitung im Western Blot und an Gefrierschnitten darstellen und zeigen, dass die Aktivierung von Src, FAK und ERK-1/2-Kinase bei integrin-\&\#945;v\&\#946;5-inhibierten Tieren ausbleibt. Da gleichzeitig bei den Tieren mit funktionst{\"u}chtigem Integrin \&\#946;5 eine Zunahme phosphorylierter Kinasen nachgewiesen werden konnte, muss man von einer entscheidenden Rolle dieses Integrins an der Weiterleitung von Signalen im hypertrophierenden Herz ausgehen. Integrin \&\#945;v hat nach diesen Ergebnissen einen mitentscheidenden Einfluss auf die Entstehung von Herzhypertrophie nach Myokardinfarkt. Dies bietet neue Chancen und Alternativen in der Therapie von Folgesch{\"a}den nach Myokardinfarkt. Das Ausschalten von \&\#945;v f{\"u}hrte zu einer erh{\"o}hten Mortalit{\"a}t der Tiere mit Infarkt. Allerdings war das zu erwarten, da jedwede Kompensierung im kranken Herzen ausblieb. Eine gewisse konsekutive Herzwandverdickung jedoch ist erw{\"u}nscht (LaPlace) und f{\"u}r das {\"U}berleben notwendig. Ebenso konnte man erkennen, dass die Substanz bei gesunden M{\"a}usen keinen Schaden anrichtet. Sie scheint sogar einen positiven Effekt auf die Pumpleistung des Herzens zu haben. Als neue Untersuchung w{\"a}re es daher empfehlenswert, den Tieren die Substanz erst zu verabreichen, wenn die Akutphase des Myokardinfarktes {\"u}berstanden ist und ein gewisser Hypertrophieprozess eingetreten ist. Es ist durchaus plausibel, davon auszugehen, dass die zu einem sp{\"a}teren Zeitpunkt verabreichte Substanz in der Lage sein k{\"o}nnte, eine {\"u}berm{\"a}ßige Hypertrophie zu vermeiden. Dies w{\"u}rde bedeuten, dass man eine neuartige Medikation entwickeln k{\"o}nnte, die einen wichtigen Basispfeiler zur Vermeidung von chronischem Herzversagen nach Herzinfarkt darstellen k{\"o}nnte. Mit gezielter Hemmung einzelner Wachstumsstimulatoren von Zellen w{\"a}re man in der Lage, Zellwachstum gezielt zu regulieren, und somit eine physiologische Adaption an pathologische Prozesse zu erreichen},
  language  = {de}
}