@phdthesis{Kalb2005, author = {Kalb, Stefanie}, title = {Wilhelm Neumann (1898 - 1965) - Leben und Werk unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung seiner Rolle in der Kampfstoff-Forschung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16124}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Gegenstand der vorliegenden Untersuchung ist das Leben und Werk des deutschen Pharmakologen und Toxikologen Wilhelm Neumann (11. Februar 1898 - 15. April 1965). Wesentliche Erkenntnisse hierzu konnten aus Aktenbest{\"a}nden des Bundesarchivs der Bundesrepublik Deutschland in Berlin-Lichterfelde, Freiburg im Breisgau, und Koblenz, des Dekanatsarchiv der Medizinischen Fakult{\"a}t der Bayerischen Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg, des Archivs der „Deutschen Gesellschaft f{\"u}r experimentelle und klinische Pharmakologie und Toxikologie" in Mainz, des Scheringianums, dem Archiv der Schering AG in Berlin, des Staatsarchivs W{\"u}rzburg und des Universit{\"a}tsarchivs der Bayerischen Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg gewonnen werden. Von 1919 bis 1923 studierte Wilhelm Neumann in Berlin Chemie und promovierte in der chemischen Abteilung des Preußischen Instituts f{\"u}r Infektionskrankheiten „Robert Koch" zum Dr. phil. Im Jahr 1924 trat er eine Stelle als Privatassistent am Pharmakologischen Institut der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg unter der Leitung Ferdinand Flurys an. Parallel zu seiner Arbeit am Pharmakologischen Institut studierte er von 1929 bis 1934 an der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg Humanmedizin und promovierte zum Dr. med. 1937 folgte seine Habilitation und die Ernennung zum Dozenten. Weitere Stationen seiner wissenschaftlichen Laufbahn am Pharmakologischen Institut waren die Ernennungen zum planm{\"a}ßigen Assistenten 1939, zum Konservator 1941 und zum außerplanm{\"a}ßigen Professor 1942. Im Jahr 1937 nahm Wilhelm Neumann als Arzt der Reserve seine milit{\"a}rische Karriere im Sanit{\"a}tsdienst der Wehrmacht auf. W{\"a}hrend des Zweiten Weltkrieges war er als „beratender Arzt" und als Wissenschaftler f{\"u}r die Wehrmacht t{\"a}tig. Neumanns politischer Werdegang begann im Juli 1933 mit seinem Beitritt zur Veteranenorganisation Stahlhelm. Im Februar 1934 wurde er Mitglied der SA, und ab dem 1. Mai 1937 geh{\"o}rte er der NSDAP an. Nach Ende des Zweiten Weltkrieges wurde Neumann im Zuge des Entnazifizierungsprozesses 1946 aus dem Staatsdienst entlassen. Das 1947 ergangene Spruchkammerurteil reihte ihn in die Gruppe der „Mitl{\"a}ufer" ein. Infolgedessen konnte er 1948 wieder von der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg eingestellt werden. Im Jahr 1949 wurde er dort zum ordentlichen Professor f{\"u}r Pharmakologie und Toxikologie berufen. Von 1954 bis 1955 {\"u}bte er das Amt des Dekans der Medizinischen Fakult{\"a}t der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg aus. Am Pharmakologischen Institut der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg untersuchte Neumann zun{\"a}chst die Chemie und Pharmakologie der herzwirksamen Glykoside. Ihm gelang auf diesem Gebiet die Reindarstellung eines neuen Wirkstoffs, der 1935 von der Firma Schering im Herzinsuffizienztherapeutikum Folinerin auf den Markt gebracht wurde. Auf toxikologischem Gebiet arbeitete er von 1925 bis 1945 mit Ferdinand Flury an gewerbetoxikologischen Projekten und in der chemischen Kampfstoff-Forschung. Als ordentlicher Professor widmete sich Wilhelm Neumann dann neben eigenen toxikologischen Arbeiten der F{\"o}rderung der Toxikologie als Fachrichtung. Zu Beginn der 1950er Jahre befasste er sich mit tierischen Giften und erforschte die Toxikologie der Reizgase und der Luftverschmutzung. Von 1955 bis 1965 war Wilhelm Neumann Vorsitzender der DFG-Kommission zur Pr{\"u}fung gesundheitssch{\"a}dlicher Arbeitsstoffe.}, language = {de} } @phdthesis{Projahn2005, author = {Projahn, Holger}, title = {Synthese, Stereochemie und pharmakologische Charakterisierung von 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan Derivaten als selektive kappa-Agonisten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-14072}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {In der vorliegenden Arbeit wird die Synthese von verschiedenen bicyclischen Substanzklassen gem{\"a}ß des folgenden Syntheseschemas beschrieben. Es wurden verschiedene 2,4-di-(2-pyridyl)- oder 2,4-di-(3-fluorphenyl)-substituierte 9-Oxo-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-1,5-dicarbons{\"a}urediester (9-Oxo-BNDS: 21-25, 27-55) synthetisiert, welche 1. teilweise als Vorstufen zur Synthese von 1,5-Di-(hydroxymethyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-olen (Triole: 56-65) eingesetzt wurden, 2. teilweise als Vorstufen zur Synthese von 9-Hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-1,5-dicarbons{\"a}uredimethylestern (9-OH-BNDS: 66-69) verwendet wurden, die ihrerseits zu 9-O-Acyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-1,5-dicarbons{\"a}uredimethylestern (9-OAc-BNDS: 70-76) umgesetzt wurden oder 3. als Vorstufe zur Synthese der 9-Oxo-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-1,5-dicarbons{\"a}ure 26 dienten. Die 9-Oxo-BNDS wurden aus den kommerziell erh{\"a}ltlichen Aceton-1,3-dicarbons{\"a}uredimethyl- (ADS-Me), -ethylester (ADS-Et) oder den ADS 1-3 synthetisiert, die ihrerseits ausgehend von ADS-Me und den entsprechenden Alkoholen durch Umesterung hervorgehen. Die ADS wurden durch eine Mannich-Kondensation mit zwei {\"A}quivalenten eines aromatischen Aldehyds und einem {\"A}quivalent eines prim{\"a}ren Amins in MeOH zu den entsprechenden 4-Piperidon-3,5-dicarbons{\"a}ureestern (PDS: 4-20) umgesetzt, die wiederum ebenfalls durch eine Mannich-Kondensation mit zwei {\"A}quivalenten Formaldehyd und einem {\"A}quivalent eines prim{\"a}ren Amins in THF oder Aceton zu den entsprechenden 9-Oxo-BNDS reagieren. Dieser Syntheseschritt wurde hinsichtlich Ausbeute, Vereinfachung und Beschleunigung der Aufarbeitung optimiert. Die Stereochemie der so erhaltenen 9-Oxo-BNDS, die in Abh{\"a}ngigkeit vom Substitutionsmuster als cis- oder trans-Isomere entstehen, konnte mittels NMR-Spektroskopie aufgekl{\"a}rt werden. Der 1,5-Dibenzylester 25 konnte durch katalytische Hydrierung mit Pd/C als Katalysator in EtOAc zur freien 1,5-Dicarbons{\"a}ure 26 umgesetzt werden. Die Triole 56-62 wurden ausgehend von den 9-Oxo-BNDS HZ2, 3FLB, 21-24, 28, 33 in einer Eintopfsynthese mittels NaBH4 in THF/MeOH durch Reduktion hergestellt. Die N3- und/oder N7-benzyl-substituierten Triole 57-59 wurden mittels katalytischer Hydrierung mit Pd/C als Katalysator in MeOH zu den entsprechenden NH-substituierten Triolen 63-65 umgesetzt. Mit Hilfe von selektiven 1D-NOESY-Messungen konnte die Stereochemie der Triole bez{\"u}glich der Stellung der Hydroxygruppe an C9 zugeordnet werden. Die 9-OH-BNDS 66-69 wurden durch Reduktion der entsprechenden 9-Oxo-BNDS HZ2, 3FLB, 32, 33 mit Na(CN)BH3 in MeOH synthetisiert. Die Reduktion verl{\"a}uft nicht stereoselektiv, sodass die dabei entstehenden 9-OH-BNDS als Diastereomerengemische durch syn/anti-Isomerie der C9-OH-Gruppe anfallen. Das Diastereomerengemisch 66 konnte durch pr{\"a}parative S{\"a}ulenchromatographie in die beiden reinen Isomere 66a (anti) und 66b (syn) getrennt werden. Das Gemisch 67 konnte durch Entwicklung einer HPLC-Methode und anschließender {\"U}bertragung auf ein Flashchromatographiesystem pr{\"a}parativ in die diastereomerenreinen Isomere 67a (anti) und 67b (syn) getrennt werden. Die stereochemische Zuordnung der Konfiguration an C9 wurde durch selektive 1D-NOESY-Messungen erreicht. Die Synthese der 9-OAc-BNDS 70-76 erfolgte durch Umsetzen des entsprechenden 9-OH-BNDS 66a, 67a, 67-69 mit einer {\"a}quimolaren Menge eines entsprechenden Carbons{\"a}urechlorids und DBU als Hilfsbase in CHCl3. Im Fall der Synthese von Verbindung 76 musste das eingesetzte Decanoylchlorid mit Zinkstaub aktiviert werden. Die Zuordnung der Stereochemie der so erhaltenen Verbindungen basiert auf selektiven 1D-NOESY-Messungen. Die Verbindungen 25-27, 31, 56, 60, 63-66, 66a/b, 67, 67a/b, 70a, 71, 71a wurden auf pharmakologische Affinit{\"a}t zum kappa-Opioidrezeptor (OR) untersucht. Dadurch konnten die Verbindungen 71, 71a und 67a/b als hochaffine Liganden des kappa-OR identifizert werden. Durch die qualitative Analyse der Struktur-Wirkungs-Beziehungen, die auf dem Vergleich der pharmakologischen Daten dieser Arbeit und vorangegangener Arbeiten basiert, konnten folgende Anforderungen an selektive Liganden des kappa-OR mit 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-Grundger{\"u}st ermittelt werden: 1. Das Grundger{\"u}st sollte an Position 2/4 mit 2-Pyridylresten substituiert sein. 2. An Position N3 und N7 d{\"u}rfen keine Substituenten angebracht sein, die gr{\"o}ßer als ein Methylrest sind. 3. Das Molek{\"u}l sollte an Position 1/5 mit Methylestergruppen versehen sein. 4. Der 3,7-Diazabicyclus kann an Position 9 eine -OH, -OAc oder m{\"o}glicher-weise auch entsprechende, sterisch anspruchsvollere Funktionen besitzen. 5. Die Stellung des Substituenten an Position 9 sollte vorzugsweise anti-konfiguriert sein, bezogen auf den h{\"o}her substituierten Piperidinring.}, subject = {Opioide}, language = {de} }