@phdthesis{Weirather2014,
  author    = {Weirather, Johannes},
  title     = {Role of CD4+ T lymphocytes in cardiac wound healing and remodeling after experimental myocardial infarction in mice},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-107225},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Cardiac healing after myocardial infarction (MI) represents the cardinal prerequisite for proper replacement of the irreversibly injured myocardium. In contrast to innate immunity, the functional role of adaptive immunity in postinfarction healing has not been systematically addressed. The present study focused on the influence of CD4+ T lymphocytes on wound healing and cardiac remodeling after experimental myocardial infarction in mice. Both conventional and Foxp3+ regulatory CD4+ T cells (Treg cells) became activated in heart draining lymph nodes after MI and accumulated in the infarcted myocardium. T cell activation was strictly antigen-dependant as T cell receptor-transgenic OT-II mice in which CD4+ T cells exhibit a highly limited T cell receptor repertoire did not expand in heart-draining lymph nodes post-MI. Both OT-II and major histocompatibility complex class II-deficient mice lacking a CD4+ T cell compartment showed a fatal clinical postinfarction outcome characterized by disturbed scar tissue construction that resulted in impaired survival due to a prevalence of left-ventricular ruptures. To assess the contribution of anti-inflammatory Treg cells on wound healing after MI, the Treg cell compartment was depleted using DEREG mice that specifically express the human diphtheria toxin receptor in Foxp3-positive cells, resulting in Treg cell ablation after diphtheria toxin administration. In a parallel line of experiments, a second model of anti-CD25 antibody-mediated Treg cell immuno-depletion was used. Treg cell ablation prior to MI resulted in adverse postinfarction left-ventricular dilatation associated with cardiac deterioration. Mechanistically, Treg cell depletion resulted in an increased recruitment of pro-inflammatory neutrophils and Ly-6Chigh monocytes into the healing myocardium. Furthermore, Treg cell-ablated mice exhibited an adverse activation of conventional non-regulatory CD4+ and CD8+ T cells that showed a reinforced infiltration into the infarct zone. Increased synthesis of TNFα and IFNγ by conventional CD4+ and CD8+ T cells in hearts of Treg cell-depleted mice provoked an M1-like macrophage polarization characterized by heightened expression of healing-compromising induced NO synthase, in line with a reduced synthesis of healing-promoting transglutaminase factor XIII (FXIII), osteopontin (OPN) and transforming growth factor beta 1 (TGFβ1). Therapeutic Treg cell activation by a superagonistic anti-CD28 monoclonal antibody stimulated Treg cell accumulation in the infarct zone and led to an increased expression of mediators inducing an M2-like macrophage polarization state, i.e. interleukin-10, interleukin-13 and TGFβ1. M2-like macrophage differentiation in the healing infarct was associated with heightened expression of scar-forming procollagens as well as scar-stabilizing FXIII and OPN, resulting in improved survival due to a reduced incidence of left-ventricular ruptures. Therapeutic Treg cell activation and the induction of a beneficial M2-like macrophage polarization was further achieved by employing a treatment modality of high clinical potential, i.e. by therapeutic administration of IL-2/ anti-IL-2 monoclonal antibody complexes. The findings of the present study suggest that therapeutic Treg cell activation and the resulting improvement of healing may represent a suitable strategy to attenuate adverse infarct expansion, left-ventricular remodeling, or infarct ruptures in patients with MI.},
  subject      = {Antigen CD4},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Hummel2015,
  author    = {Hummel, Jonas Florian},
  title     = {H{\"u}llproteine endogener Retroviren interferieren mit der allostimulatorischen Aktivit{\"a}t dendritischer Zellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-118964},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Das humane Genom besteht zu ungef{\"a}hr 8 \% aus humanen endogenen Retroviren (HERVs), jedoch sind viele aufgrund von Mutationen oder Deletionen nicht mehr funktionell. Trotzdem wurden funktionelle HERV-Proteine gefunden, welche offene Leserahmen (ORFs) besitzen und f{\"u}r funktionelle H{\"u}ll-Glykoproteine wie z.B. Syncytin-1, Syncytin-2 und HML-2 kodieren. Diese HERV-H{\"u}llproteine beinhalten eine suppressive Dom{\"a}ne (SU) und induzieren m{\"o}glicherweise eine Immunsuppression diverser Immunzellen w{\"a}hrend einer gesunden Schwangerschaft. In dieser Arbeit wurden spezifisch die modulatorischen Eigenschaften verschiedener HERVH{\"u}llproteine (Syncytin-1, -2 und HML-2) auf Immunzellen untersucht. Wir konnten zeigen, dass die HERV-Bindungsrezeptoren ASCT-1, -2 und MFSD2A auf der Oberfl{\"a}che von T-Zellen und DCs exprimiert werden. F{\"u}r funktionelle Experimente wurden HERV-H{\"u}llproteine transgen in CHO-Zellen exprimiert, die als Effektorzellen in Ko-Kultur- Systemen verwendet wurden. Es konnte keine Hemmung der PMA/Ionomycin-stimulierten T-Zell-Proliferation durch die Effektorzellen gefunden werden. Dar{\"u}ber hinaus beeintr{\"a}chtigten die Effektorzellen nicht die Expression von Reifungsmarkern auf DCs nach LPS-Aktivierung, induzierten jedoch die Produktion der pro-inflammatorischen Zytokine IL- 12 und TNF-α. Dagegen inhibierten die konstitutiv HERV-H{\"u}llprotein-exprimierenden Chorionkarzinom-Zelllinien BeWo und JEG die PMA/Ionomycin-stimulierte T-Zell- Proliferation sehr effektiv. Die Chorionkarzinom-Zelllinien hatten ebenfalls keinen Einfluss auf die ph{\"a}notypische LPS-DC-Reifung, modulierten aber die LPS-DC-Zytokin-Antwort sehr effektiv zu einem suppressiven Profil durch eine Inhibition der pro-inflammatorischen Zytokine IL-12 und TNF-α sowie einen Anstieg von anti-inflammatorischem IL-10. BeWound JEG-Zellen, aber auch HERV-H{\"u}llprotein-exprimierende Effektorzellen ver{\"a}ndern die durch LPS-DC-stimulierte allogene T-Zell-Proliferation. Dies war mit einer verringerten Bildung von DC/T-Zell-Konjugaten sowie mit einer Hemmung der IFN-γ-Sekretion und der Ca2+-Mobilisation dieser T-Zellen assoziiert. Des Weiteren wurden eine reduzierte p-Tyrosin- Akkumulation und kein Ausschluss des F-Aktin-Signals in der immunologischen Synapse, der Kontaktstelle dieser DC/T-Zell-Konjugate, gefunden. Zusammenfassend lassen diese Ergebnisse vermuten, dass HERV-H{\"u}llproteine die T-Zell- Proliferation nicht direkt beeinflussen, sich aber modulierend auf DCs auswirken und dadurch mit deren allogene T-Zell-Proliferation interferieren.},
  subject      = {Syncytin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bergfeld2018,
  author    = {Bergfeld, Arne},
  title     = {Das pH-regulierte Protein 1 (Pra1) von \(Candida\) \(albicans\) moduliert CD4\(^+\) T-Zell-Antworten der Maus in vitro durch direkte Bindung an die T-Zell-Oberfl{\"a}che},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-169716},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Infektionen durch C. albicans auf den Schleimh{\"a}uten sind eine h{\"a}ufige Erkrankung bei Patienten mit einer Schw{\"a}chung der T-Zellimmunit{\"a}t. Blutstrominfektionen mit der Hefe C. albicans (Candid{\"a}mie) stellen, vor allem bei Patienten auf Intensivstationen, eine nach wie vor bedrohliche Komplikation mit hoher Letalit{\"a}t dar. Das pH-regulierte Antigen 1 (Pra1) ist ein Protein, das von C. albicans produziert wird, auf der Oberfl{\"a}che des Pilzes gebunden vorkommt und auch vom Pilz in den {\"U}berstand sezerniert wird. Im humanen System bindet das Protein an T-Zellen an das Oberfl{\"a}chenprotein CD46. Es ist des Weiteren bekannt, dass das Pra1 an bestimmte Immunzellen der Maus (Monozyten und Phagozyten) binden kann. Eine Bindung an T-Zellen der Maus ist bisher nicht beschrieben. Eine genaue Charakterisierung der Interaktion von Pra1 mit Immunzellen der Maus ist interessant, da die Maus als biologischer Modellorganismus zur Erforschung der Infektion mit C. albicans dient. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass rekombinantes Pra1 (rPra1) auch an Maus-CD4+ T-Zellen binden kann. Es wurden Einflussfaktoren auf die gefundene Bindung von Pra1 an CD4+ T- Zellen gesucht. Als ein Einflussfaktor wurde Zink identifiziert. Pra1 kann an freies Zink binden und durch Zugabe von ZnCl2 w{\"a}hrend der Inkubation von Pra1 mit T-Zellen kann das Signal von gebundenem Pra1 an CD4+ T-Zellen erh{\"o}ht werden. Aspf2, ein Protein aus Aspergillus fumigatus mit großer Homologie zu Pra1, kann nicht an diese Zellen binden. Im in-vivo-Experiment mit Tieren, die mit C. albicans infiziert wurden, konnte kein wildtypisches sezerniertes Pra1 gebunden an T-Zellen nachgewiesen werden. Zellkultur{\"u}berst{\"a}nde von C. albicans zeigten nach Inkubation in vitro mit T-Zellen ein Signal f{\"u}r gebundenes Pra1 an CD4+ T-Zellen. Die Bindungskinetik von Pra1 an T-Zellen zeigte eine {\"u}ber die Zeit der Inkubation konstante Zunahme des Signals von zellgebundenem rPra1 an CD4+ T-Zellen. In der off-Kinetik fand sich eine Abnahme des Signals {\"u}ber die Zeit bis an die Grenze der Nachweisbarkeit. Der Bindungspartner von Pra1 auf T-Zellen konnte nicht identifiziert werden. Die strukturell und funktionell verwandten Oberfl{\"a}chenproteine Crry, CD59a und CD55 wurden auf Bindungsf{\"a}higkeit an T-Zellen in entsprechenden Knockout- M{\"a}usen getestet, konnten jedoch als Rezeptor f{\"u}r Pra1 ausgeschlossen werden. Durch die Bindung von sezerniertem Pra1 an neutrophile Granulozyten wird die F{\"a}higkeit dieser Zellen zur Phagozytose eingeschr{\"a}nkt. Die Bindung von Pra1 an CD4+ T-Zellen f{\"u}hrt zur Kostimulation der T-Zellen, also zur verst{\"a}rkten Zellaktivierung und Proliferation. Durch die Zugabe von 10 μM Zinkchlorid wird die kostimulatorische Aktivit{\"a}t von Pra1 verst{\"a}rkt. W{\"a}hrend der Zellaktivierung von Effektor-Memory-CD4+ T-Zellen reduziert rPra1 die Sekretion von IFN-γ. Diese Reduktion von IFN-γ-produzierenden Zellen entsteht nicht durch einen Einfluss von Pra1 w{\"a}hrend der Zellaktivierung von naiven CD4+ T-Zellen zu Th1-Zellen und auch nicht durch die Ausl{\"o}sung von Apoptose in IFN-γ-produzierenden Th1-Zellen. Die Bindung von Pra1 an CD4+- T-Zellen, die {\"u}ber den T-Zell-Rezeptor aktiviert werden, reduziert in vitro die Sekretion des Zytokins. Zus{\"a}tzlich werden weitere Zytokine in ihrer sezernierten Menge reduziert wie IL-2 und TNF-α.},
  subject      = {Candida albicans},
  language  = {de}
}