@phdthesis{Teichgraeber2004,
  author    = {Teichgr{\"a}ber, J{\"u}rgen},
  title     = {Aminosubstituierte Terphenyle als neue Leitstruktur f{\"u}r allostere Modulatoren muscarinischer M2-Acetylcholinrezeptoren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8571},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Die muscarinischen Rezeptoren sind ein wichtiger Bestandteil des parasympathischen Nervensystems. Sie geh{\"o}ren zur großen Gruppe der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die nach ihrer Verwandtschaft in drei große Klassen eingeteilt werden k{\"o}nnen. Die muscarinischen Rezeptoren geh{\"o}ren zur Klasse A, den rhodopsin{\"a}hnlichen Rezeptoren. Durch die im Jahr 2000 vorgenommene Aufkl{\"a}rung der hochaufl{\"o}senden R{\"o}ntgenkristallstruktur des Rinderrhodpsins und die hohe Aminos{\"a}uresequenz{\"a}hnlichkeit der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren hat man eine sehr gute Modellvorstellung {\"u}ber den Aufbau der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Die Rezeptoren bestehen aus sieben transmembranalen Helices, die von drei intrazellul{\"a}ren und drei extrazellul{\"a}ren Loops stabilisiert werden. Bis heute konnten f{\"u}nf Rezeptorsubtypen gentechnisch klassifiziert werden, die sich durch ihre Gewebeverteilung und Funktion unterscheiden. Allen Subtypen ist eine hohe Sequenzhomologie im Bereich der orthosteren Bindungsstelle gemeinsam, so dass die Entwicklung von subtyp-spezifischen orthosteren Liganden sehr schwierig ist. Außer der orthosteren Bindungsstelle konnte noch eine weitere Bindungsstelle am muscarinischen Rezeptor identifiziert werden. Diese befindet sich weiter außerhalb im Rezeptor in einem Bereich, der {\"u}ber die f{\"u}nf Rezeptorsubtypen nicht sehr stark konserviert ist, so dass die Entwicklung von subtyp-spezifischen Liganden m{\"o}glich ist. An dieser zweiten Bindungsstelle binden allostere Modulatoren. Hierbei handelt es sich um Substanzen, die ohne den orthosteren Liganden keinen Effekt am Rezeptor ausl{\"o}sen, daf{\"u}r aber die Gleichgewichtsbindung des orthosteren Liganden beeinflussen k{\"o}nnen. Der Einfluss auf die Gleichgewichtsbindung geschieht wechselseitig und kann positiv, neutral oder negativ kooperativ sein. Zus{\"a}tzlich {\"u}ben allostere Modulatoren einen Effekt auf die Dissoziation des orthosteren Liganden aus. Die meisten bisher gefunden allosteren Modulatoren erniedrigen die Dissoziationsgeschwindikeit des orthosteren Liganden vom Rezeptor. Die Summe dieser Eigenschaften machen die allosteren Modulatoren sehr interessant f{\"u}r die Arzneimitteltherapie. Das Ziel dieser Arbeit war die Synthese strukturell neuer allosterer Modulatoren des muscarinischen Rezeptors unter Anwendung des postulierten Pharmakophormodells. Als Ausgangspunkt sollten gel{\"a}nderhelicale Molek{\"u}le dienen, die strukturell abgewandelt dieses Pharmakophormodell sehr gut erf{\"u}llen. Die gel{\"a}nderhelicalen Molek{\"u}le {\"a}hneln in ihrem dreidimensionalen Aufbau dem Gel{\"a}nder einer Wendeltreppe. Sie sind durch die Br{\"u}cken zwischen den aromatischen Bereichen sehr rigide Molek{\"u}le, so dass es nur wenige genau definierte Konformationen gibt. Grunds{\"a}tzlich k{\"o}nnen drei Atropisomere unterschieden werden, wobei zwei zueinander enantiomer sind. Geplant war die Synthese eine Reihe von terti{\"a}ren Aminen oder quart{\"a}ren Ammoniumsalzen. Die Synthese der Ausgangsverbindung konnte nach der Vorschrift von Kiupel erfolgen, war aber nur mit geringer Ausbeute m{\"o}glich. Deshalb wurde dieser Syntheseweg nicht weiterverfolgt. Als Alternative bot sich an, auf die Br{\"u}cken zwischen den aromatischen Ringen zu verzichten. Die so entstandenen Verbindungen sind weniger rigide und k{\"o}nnen sich deshalb gegebenenfalls besser an den Rezeptor anpassen. Grunds{\"a}tzlich k{\"o}nnen je nach Substitutionsmuster zwei Synthesewege verfolgt werden. Beide Varianten erf{\"u}llen das postulierte Pharmakophormodell. Der Aufbau des Grundger{\"u}stes erfolgt mittels einer nickelkatalysierten Grignard-Kupplung. Danach erfolgen eine Wohl-Ziegler-Seitenkettenbromierung und eine Verl{\"a}ngerung der Seitenkette im Sinne einer Alkylierung mittels Malons{\"a}urediethylester und einer Hilfsbase. Anschließend erfolgen die Decarboxylierung und die Umsetzung zum Amid, das zum Amin reduziert werden kann. Betrachtet man die Lage der Pharmakophorelemente so variiert der Abstand der positiv geladenen Stickstoffe je nach Konformation zwischen 5 {\AA} und 15 {\AA}, so dass ein weiter Bereich abgedeckt werden kann. Der Abstand der aromatischen Bereiche bleibt relativ stabil. Die pharmakologische Testung der Verbindungen auf ihre allostere Potenz und Affinit{\"a}t zum muscarinischen Rezeptor erfolgte in der Arbeitsgruppe von Prof. Mohr in Bonn. Hierzu werden Membranhomogenate vom Herzventrikelgewebe des Hausschweines verwendet. Diese enthalten mit großer Pr{\"a}valenz muscarinische M2-Rezeptoren. Es wurden Gleichgewichtsbindungs- und Dissoziationsexperimente durchgef{\"u}hrt. Bis jetzt sind noch nicht alle Verbindungen getestet worden. Die bisher getesteten Verbindungen weisen alle eine Affinit{\"a}t zum mit [3H]-N-Methylscopolamin besetzten muscarinischen M2-Rezeptor im mikro-molaren Bereich auf. Sie liegen damit im oberen Bereich der bisher synthetisierten allosteren Modulatoren. Das postulierte Pharmakophormodell konnte also mit Hilfe der synthetisierten Substanzen best{\"a}tigt werden.},
  subject      = {Muscarinrezeptor},
  language  = {de}
}
@article{TackeKropfgansTafeletal.1994,
  author    = {Tacke, Reinhold and Kropfgans, Martin and Tafel, Andrea and Wiesenberger, Frank and Sheldrick, William S. and Mutschler, Ernst and Egerer, Hansj{\"o}rg and Rettenmayr, Nikola and Gross, Jan and Waelbroeck, Magali and Lambrecht, G{\"u}nter},
  title     = {(Hydroxymethyl)diphenyl(piperidinoalkyl)silane des Typs (HOCH2)(C6H5)2Si(CH2)nNC5H10 (n = 2,3) und deren Methoiodide: Synthese, Struktur und antimuscarinische Eigenschaften},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-86904},
  year      = {1994},
  abstract  = {No abstract available.},
  language  = {de}
}