@article{HaeusnerHerbstBittorfetal.2021,
  author    = {Haeusner, Sebastian and Herbst, Laura and Bittorf, Patrick and Schwarz, Thomas and Henze, Chris and Mauermann, Marc and Ochs, Jelena and Schmitt, Robert and Blache, Ulrich and Wixmerten, Anke and Miot, Sylvie and Martin, Ivan and Pullig, Oliver},
  title     = {From Single Batch to Mass Production-Automated Platform Design Concept for a Phase II Clinical Trial Tissue Engineered Cartilage Product},
  series = {Frontiers in Medicine},
  volume    = {8},
  journal   = {Frontiers in Medicine},
  issn      = {2296-858X},
  doi       = {10.3389/fmed.2021.712917},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-244631},
  year      = {2021},
  abstract  = {Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP) provide promising treatment options particularly for unmet clinical needs, such as progressive and chronic diseases where currently no satisfying treatment exists. Especially from the ATMP subclass of Tissue Engineered Products (TEPs), only a few have yet been translated from an academic setting to clinic and beyond. A reason for low numbers of TEPs in current clinical trials and one main key hurdle for TEPs is the cost and labor-intensive manufacturing process. Manual production steps require experienced personnel, are challenging to standardize and to scale up. Automated manufacturing has the potential to overcome these challenges, toward an increasing cost-effectiveness. One major obstacle for automation is the control and risk prevention of cross contaminations, especially when handling parallel production lines of different patient material. These critical steps necessitate validated effective and efficient cleaning procedures in an automated system. In this perspective, possible technologies, concepts and solutions to existing ATMP manufacturing hurdles are discussed on the example of a late clinical phase II trial TEP. In compliance to Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines, we propose a dual arm robot based isolator approach. Our novel concept enables complete process automation for adherent cell culture, and the translation of all manual process steps with standard laboratory equipment. Moreover, we discuss novel solutions for automated cleaning, without the need for human intervention. Consequently, our automation concept offers the unique chance to scale up production while becoming more cost-effective, which will ultimately increase TEP availability to a broader number of patients.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Bittorf2021,
  author    = {Bittorf, Patrick},
  title     = {Entwicklung, Herstellung und pr{\"a}klinisches Studienprogramm f{\"u}r ein Arzneimittel f{\"u}r neuartige Therapien zur Behandlung der schweren Form der H{\"a}mophilie A},
  doi       = {10.25972/OPUS-23185},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-231858},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Bevor ein zellbasiertes GTMP erstmalig beim Menschen angewendet werden kann, m{\"u}ssen verschiedene notwendige nicht-klinische Studien durchgef{\"u}hrt werden. Wichtig ist hier u.a. die Untersuchung der Biodistribution im Tiermodel. Diese umfasst die Verteilung, das Engraftment, die Persistenz, die Eliminierung und gegebenenfalls die Expansion der humanen Zellen in verschiedenen Organen, meistens im Mausmodel. Deshalb wurde eine qPCR-basierte Analysenmethode entwickelt, mit der humane genomische DNA innerhalb von muriner genomischer DNA bestimmt werden kann, und entsprechend den regulatorischen Richtlinien der European Medicines Agency und des International Council for Harmonisation validiert. Anschließend wurde diese Methode innerhalb einer pr{\"a}klinischen worst-case Szenario Biodistributionsstudie angewendet. Das Ziel dieser Studie war die Untersuchung des Biodistributionsprofils von genetisch modifizierten Blood Outgrowth Endothelial Cells von H{\"a}mophilie A Patienten 24 Stunden und sieben Tage nach intraven{\"o}ser Applikation einer Dosis von 2x106 Zellen. Die Isolation, genetische Modifikation und die Expansion der Zellen sollte entsprechend den Richtlinien der Guten Herstellungspraxis durchgef{\"u}hrt werden. Hierbei ist die Auswahl und Anwendung geeigneter und essentieller Rohstoffe wichtig. Gleichermaßen ist die Durchf{\"u}hrung einer definierten Qualit{\"a}tskontrollstrategie notwendig und die Patientenzellen sollten nur innerhalb von nicht-klinischen Studien eingesetzt werden, wenn alle Akzeptanzkriterien erf{\"u}llt wurden. Die Validierung der qPCR-Methode zeigte eine hohe Genauigkeit, Pr{\"a}zision und Linearit{\"a}t innerhalb des Konzentrationsintervalls von 1:1x103 bis 1:1x106 humanen zu murinen Genomen. Bei Anwendung dieser Methode f{\"u}r die Biodistributionsstudie konnten nach 24 Stunden humane Genome in vier der acht untersuchten Mausorgane bestimmt werden. Nach sieben Tagen konnten in keinem der acht Organe humane Genome nachgewiesen werden...},
  subject      = {Arzneimittel},
  language  = {de}
}