@article{GoeringSchumannMuelleretal.2022,
  author    = {G{\"o}ring, Lukas and Schumann, Sarah and M{\"u}ller, Jessica and Buck, Andreas K. and Port, Matthias and Lassmann, Michael and Scherthan, Harry and Eberlein, Uta},
  title     = {Repair of a-particle-induced DNA damage in peripheral blood mononuclear cells after internal ex vivo irradiation with \(^{223}\)Ra},
  series = {European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging},
  volume    = {49},
  journal   = {European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging},
  number    = {12},
  doi       = {10.1007/s00259-022-05860-3},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-324557},
  pages     = {3981-3988},
  year      = {2022},
  abstract  = {Purpose As α-emitters for radiopharmaceutical therapies are administered systemically by intravenous injection, blood will be irradiated by α-particles that induce clustered DNA double-strand breaks (DSBs). Here, we investigated the induction and repair of DSB damage in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) as a function of the absorbed dose to the blood following internal ex vivo irradiation with [\(^{223}\)Ra]RaCl2. Methods Blood samples of ten volunteers were irradiated by adding [\(^{223}\)Ra]RaCl2 solution with different activity concentrations resulting in absorbed doses to the blood of 3 mGy, 25 mGy, 50 mGy and 100 mGy. PBMCs were isolated, divided in three parts and either fixed directly (d-samples) or after 4 h or 24 h culture. After immunostaining, the induced γ-H2AX α-tracks were counted. The time-dependent decrease in α-track frequency was described with a model assuming a repair rate R and a fraction of non-repairable damage Q. Results For 25 mGy, 50 mGy and 100 mGy, the numbers of α-tracks were significantly increased compared to baseline at all time points. Compared to the corresponding d-samples, the α-track frequency decreased significantly after 4 h and after 24 h. The repair rates R were (0.24 ± 0.05) h-1 for 25 mGy, (0.16 ± 0.04) h-1 for 50 mGy and (0.13 ± 0.02) h-1 for 100 mGy, suggesting faster repair at lower absorbed doses, while Q-values were similar. Conclusion The results obtained suggest that induction and repair of the DSB damage depend on the absorbed dose to the blood. Repair rates were similar to what has been observed for irradiation with low linear energy transfer.},
  language  = {en}
}
@article{DjuzenovaFiedlerMemmeletal.2019,
  author    = {Djuzenova, Cholpon S. and Fiedler, Vanessa and Memmel, Simon and Katzer, Astrid and Sisario, Dmitri and Brosch, Philippa K. and G{\"o}hrung, Alexander and Frister, Svenja and Zimmermann, Heiko and Flentje, Michael and Sukhorukov, Vladimir L.},
  title     = {Differential effects of the Akt inhibitor MK-2206 on migration and radiation sensitivity of glioblastoma cells},
  series = {BMC Cancer},
  volume    = {19},
  journal   = {BMC Cancer},
  doi       = {10.1186/s12885-019-5517-4},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-200290},
  pages     = {299},
  year      = {2019},
  abstract  = {Background Most tumor cells show aberrantly activated Akt which leads to increased cell survival and resistance to cancer radiotherapy. Therefore, targeting Akt can be a promising strategy for radiosensitization. Here, we explore the impact of the Akt inhibitor MK-2206 alone and in combination with the dual PI3K and mTOR inhibitor PI-103 on the radiation sensitivity of glioblastoma cells. In addition, we examine migration of drug-treated cells. Methods Using single-cell tracking and wound healing migration tests, colony-forming assay, Western blotting, flow cytometry and electrorotation we examined the effects of MK-2206 and PI-103 and/or irradiation on the migration, radiation sensitivity, expression of several marker proteins, DNA damage, cell cycle progression and the plasma membrane properties in two glioblastoma (DK-MG and SNB19) cell lines, previously shown to differ markedly in their migratory behavior and response to PI3K/mTOR inhibition. Results We found that MK-2206 strongly reduces the migration of DK-MG but only moderately reduces the migration of SNB19 cells. Surprisingly, MK-2206 did not cause radiosensitization, but even increased colony-forming ability after irradiation. Moreover, MK-2206 did not enhance the radiosensitizing effect of PI-103. The results appear to contradict the strong depletion of p-Akt in MK-2206-treated cells. Possible reasons for the radioresistance of MK-2206-treated cells could be unaltered or in case of SNB19 cells even increased levels of p-mTOR and p-S6, as compared to the reduced expression of these proteins in PI-103-treated samples. We also found that MK-2206 did not enhance IR-induced DNA damage, neither did it cause cell cycle distortion, nor apoptosis nor excessive autophagy. Conclusions Our study provides proof that MK-2206 can effectively inhibit the expression of Akt in two glioblastoma cell lines. However, due to an aberrant activation of mTOR in response to Akt inhibition in PTEN mutated cells, the therapeutic window needs to be carefully defined, or a combination of Akt and mTOR inhibitors should be considered.},
  language  = {en}
}
@article{MeyerScherzadMoratinetal.2019,
  author    = {Meyer, Till Jasper and Scherzad, Agmal and Moratin, Helena and Gehrke, Thomas Eckert and Killisperger, Julian and Hagen, Rudolf and Wohlleben, Gisela and Polat, B{\"u}lent and Dembski, Sofia and Kleinsasser, Norbert and Hackenberg, Stephan},
  title     = {The radiosensitizing effect of zinc oxide nanoparticles in sub-cytotoxic dosing is associated with oxidative stress in vitro},
  series = {Materials},
  volume    = {12},
  journal   = {Materials},
  number    = {24},
  issn      = {1996-1944},
  doi       = {10.3390/ma12244062},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-193897},
  pages     = {4062},
  year      = {2019},
  abstract  = {Radioresistance is an important cause of head and neck cancer therapy failure. Zinc oxide nanoparticles (ZnO-NP) mediate tumor-selective toxic effects. The aim of this study was to evaluate the potential for radiosensitization of ZnO-NP. The dose-dependent cytotoxicity of ZnO-NP\(_{20 nm}\) and ZnO-NP\(_{100 nm}\) was investigated in FaDu and primary fibroblasts (FB) by an MTT assay. The clonogenic survival assay was used to evaluate the effects of ZnO-NP alone and in combination with irradiation on FB and FaDu. A formamidopyrimidine-DNA glycosylase (FPG)-modified single-cell microgel electrophoresis (comet) assay was applied to detect oxidative DNA damage in FB as a function of ZnO-NP and irradiation exposure. A significantly increased cytotoxicity after FaDu exposure to ZnO-NP\(_{20 nm}\) or ZnO-NP\(_{100 nm}\) was observed in a concentration of 10 µg/mL or 1 µg/mL respectively in 30 µg/mL of ZnO-NP\(_{20 nm}\) or 20 µg/mL of ZnO-NP\(_{100 nm}\) in FB. The addition of 1, 5, or 10 µg/mL ZnO-NP\(_{20 nm}\) or ZnO-NP\(_{100 nm}\) significantly reduced the clonogenic survival of FaDu after irradiation. The sub-cytotoxic dosage of ZnO-NP\(_{100 nm}\) increased the oxidative DNA damage compared to the irradiated control. This effect was not significant for ZnO-NP\(_{20 nm}\). ZnO-NP showed radiosensitizing properties in the sub-cytotoxic dosage. At least for the ZnO-NP\(_{100 nm}\), an increased level of oxidative stress is a possible mechanism of the radiosensitizing effect.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Hoffmann2002,
  author    = {Hoffmann, Ulrike},
  title     = {Auswirkungen ionisierender Strahlung auf das Proliferationsverhalten humaner fetaler Lungenfibroblasten im Ko-Kultur-Modell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4887},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Eine wichtige Therapieform thorakaler Malignome stellt die Strahlenbehandlung dar. Als unerw{\"u}nschte Wirkung kann hierbei eine Sch{\"a}digung des Lungengewebes im Sinne einer Pneumonitis (bei ca. 7-20 \% aller Patienten) oder einer Lungenfibrose (bei bis zu 39 \% der Patienten nach mehreren Jahren) auftreten. Dabei haben die Fibroblasten als ortsst{\"a}ndige Bindegewebszellen einen aktiveren Anteil, als lange Zeit angenommen. Sie k{\"o}nnen auf die Bestrahlung mit einer vorzeitigen Differenzierung in den terminalen Reifezustand reagieren, verbunden mit einer erh{\"o}hten Kollagenproduktion. Desweiteren weisen sie nach Bestrahlung eine vermehrte Syntheseleistung f{\"u}r interzellul{\"a}re Botenstoffe, sogenannte Cytokine, auf. Hierbei ist vor allem das profibrotische Cytokin Transforming Growth Factor beta (TGF-ß) zu nennen. Die vorliegende Arbeit hat sich zum Ziel gesetzt, quantitative Aussagen {\"u}ber das Proliferationsverhalten menschlicher Lungenfibroblasten nach Bestrahlung zu treffen. Um die Wechselwirkungen zwischen bestrahlten und nicht bestrahlten Fibroblasten zu untersuchen, wurde ein Ko-Kultur-Modell verwendet, welches freien Stoffaustausch zwischen den Fibroblasten erm{\"o}glichte, einen direkten Zellkontakt aber verhinderte. Die daf{\"u}r vorgesehenen Fibroblasten wurden mit einer einmaligen Dosis von 4; 7 bzw. 10 Gy bestrahlt. Die Versuchsdauer betrug 12 Tage. Die Ergebnisse zeigten, daß humane fetale Lungenfibroblasten als direkte Reaktion auf die Bestrahlung mit ionisierenden Strahlen dosisabh{\"a}ngig dezimiert wurden. Im Gegensatz dazu reagierten die in Nachbarschaft zu den bestrahlten Fibroblasten ko-kultivierten Zellen mit einer signifikanten Zunahme ihres Zellwachstums. Es kann daraus geschlußfolgert werden, daß Fibroblasten nach Radiatio parakrin wirksame und f{\"u}r benachbarte Zellen wachstumsf{\"o}rdernde Substanzen produzieren. Die vorliegenden Versuche zeigten desweiteren, daß humane fetale Lungenfibroblasten nach Zugabe von exogenem TGF-ß verst{\"a}rkt proliferierten. Bei ko-kultivierten, nicht selbst TGF-ß-exponierten Zellen konnte ebenfalls ein Mehrwachstum {\"u}ber die Dauer bis zu 12 Tagen beobachtet werden. Dies legt die Vermutung nahe, daß nach kurzem Kontakt mit TGF-ß eine autokrine und damit von {\"a}ußeren Stimuli unabh{\"a}ngige Produktion von Wachstumsfaktoren durch Fibroblasten erfolgen kann. Ob es sich dabei um TGF-ß selbst oder nachgeschaltete, synergistisch wirkende Substanzen handelte, konnte mit der angewendeten Versuchsordnung nicht gekl{\"a}rt werden. Somit unterst{\"u}tzen die Resultate dieser Arbeit die Hypothese, daß bestrahlte Fibroblasten {\"u}ber cytokinvermittelte Interaktionen mit benachbarten Zellen diese in einen erh{\"o}hten Aktivierungszustand mit verst{\"a}rkter Proliferation und Produktion von Interzellularsubstanzen versetzen k{\"o}nnen. Dies kann im Verlauf zum bindegewebigen Umbau des betroffenen Gewebes bis zum Vollbild einer Fibrose f{\"u}hren. Die Ursache f{\"u}r die ausbleibende Terminierung der profibrotischen Aktivit{\"a}ten nach Wegfall des traumatischen Agens und damit die Verh{\"a}ltnisse „einer Wunde, die nicht heilt" sind noch unklar. Die L{\"o}sung dieses Problems w{\"u}rde kausale Pr{\"a}ventions- und Therapiemaßnahmen erm{\"o}glichen, welche die Inzidenz und Auspr{\"a}gung von Lungensch{\"a}digungen als Folge thorakaler Bestrahlung vermindern und die Radiotherapie von malignen Tumoren intensivieren helfen k{\"o}nnte.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wueck2002,
  author    = {W{\"u}ck, Daniela Maria},
  title     = {Kombination von Paclitaxel und Bestrahlung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3356},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Paclitaxel wird als antineoplastisches Agenz haupts{\"a}chlich gegen Ovarial- und Brusttumore eingesetzt. Seine Wirkung beruht auf einer St{\"o}rung der mikrotubul{\"a}ren Dynamik und Struktur des Zytoskeletts, die einen Arrest der Zelle in der G2- und Mitosephase des Zellzykluses bewirkt. Da Zellen, die in der G2/M-Phase des Zellzykluses arretiert sind, eine erh{\"o}hte Empfindlichkeit gegen{\"u}ber ionisierender Strahlung aufweisen, k{\"o}nnte Paclitaxel als Strahlensensibilisierer in einer Kombinationstherapie mit Bestrahlung Vorteile in der Tumortherapie haben. In dieser Arbeit wurden daher die gentoxischer Effekte einer Einzelbehandlung und einer Kombinationsbehandlung von Paclitaxel und Strahlung untersucht. Da eine Tumortherapie stark von der Art des Tumors abh{\"a}ngt, wurden verschiedene Tumorzellinien untersucht. Als gentoxischen Endpunkt wurde die Induktion von Mikrokernen in vitro gew{\"a}hlt. Der in vitro Mikrokerntest ist ein valider und empfindlicher Test, der sensitiv gegen{\"u}ber Spindelgiften wie Paclitaxel und chromosomenbrechende Agentien, wie ionisiernder Strahlung ist. In der Maus Lymphom Zellinie L5178Y, den Lungenfibroblasten V79, den humanen Cervixkarzinomzellen HeLa und in den humanen Brustkrebszellen MCF-7 konnte keine Radiosensibilisierung durch Paclitaxel detektiert werden. Die Anzahl der induzierten Mikrokerne lag immer im Bereich der theoretischen Addition der Einzelbehandlung mit Paclitaxel und Bestrahlung. In der humanen Lungenkarzinomzellinie A549, die als f{\"u}nfte Zellreihe untersucht wurde, konnte f{\"u}r eine Kombination von 2,5 nM Paclitaxel und 2 Gy Bestrahlung ein synergistischer Effekt gefunden werden (30 \%ige Erh{\"o}hung der Mikrokernrate bei Kombinationsbehandlung verglichen mit der Summe der Einzelbehandlungen). Dieser Effekt konnte in Wiederholungsexperimenten, in denen h{\"o}here Dosen an Paclitaxel verwendet wurden jedoch nicht reproduziert werden. Insgesamt konnten damit die Ergebnisse des in vitro Mikrokerntestes in f{\"u}nf verschiedenen Zellinien keine eindeutige Radiosensibilisierung von Paclitaxel zeigen. In Folgestudien sollten daher verschiedene Konzentrationen und Behandlunsdauern von Paclitaxel sowie andere Endpunkte untersucht werden, um eine abschließende Beurteilung, ob Paclitaxel als zelltypabh{\"a}ngiger Radiosensibilisierer fungieren k{\"o}nnte, zu erlauben.},
  language  = {de}
}